一种治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗糖尿病的复方制剂，其包括以下重量配比的原料组分：白豆蔻8～15份；寸冬10～18份；当归8～12份；知母12～18份；五味子20～30份；玉竹12～25份；地骨皮5～12份；龟板胶7～15份；竹茹5～12份；乌梅7～14份；石斛5～12份；鹿角霜7～12份；枸杞子8～15份；楮实子7～12份；阳起石12～20份。本方配伍相宜，肝、脾、肾俱补，以温肾阳为主，痰、瘀、毒均解，既可以降糖、降压、降脂，又可以调节性激素水平，通过多层次、多系统、多环节改善IR状态，从而达到治疗MS的目的。
【专利说明】
一种治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医用药物领域，具体地说，涉及一种治疗糖尿病的复方制剂及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 代谢综合症(Metabolic Syndrome，MS)以膜岛素抵抗（InsulinResistance，IR)为 特征，表现为糖耐量减低、高胰岛素、高TG血症、HDL-C降低、高血压等疾病的一组临床综合 征，是糖尿病、冠心病、脑卒中等高致死致残疾病的病理基础。
[0003] MS通常是在环境因子、免疫及炎症等的刺激下，通过基因易感性产生的，发病与获 得性、环境性及遗传性因素如饮食、吸烟、肥胖、运动、妊娠及子宫内环境等有关。MS的诊断 标准有美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的ATPIII及世界卫生组织的诊断标准。204年中华 医学会糖尿病分会建议适合中国人群的MS诊断标准，包括超重、血压及空腹血糖升高、血脂 (甘油三酯升高、HDL-C降低）等异常，有其中3项以上异常指标即可诊断。205年国际糖尿病 联盟首次在全球统一定义MS，以中心性肥胖为核心，合并血压、血糖、甘油三酯升高及或 HDL-C降低中的2项即可诊断为MS。
[0004] 现有的治疗代谢综合症是依据各组成成分的疾病指南，包括改善饮食结构、锻炼 等治疗，并使用调脂药、降糖药、抗高血压药等治疗，例如使用他汀类调脂药、双胍类降糖 药、抗高血压药等进行治疗，能够针对代谢综合症的某些病理环节，取得一定的治疗效果。 但是由于针对代谢综合症多种代谢异常需要对应多种药物，造成患者用药种类繁多，增加 了药物不良反应及相互间不良反应，治疗成本明显增高。
[0005] 我国MS人群庞大，所以迫切需要寻找和开发方便、有效、相对安全且经济的治疗方 法和药物，尤其是寻找代谢综合症整体及其并发症的中药解决途径。中药具有多靶点药理 作用，服用方便，副作用小，安全性高，价格低廉，便于长期服用的特征，研制一种治疗糖尿 病的复方制剂，对于有效防治代谢综合症具有重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法，其具体的技术方案如下：
[0007] -种治疗糖尿病的复方制剂，其包括以下重量配比的原料组分：
[0008] 白豆蔻8~15份;寸冬10~18份；当归8~12份;知母12~18份;五味子20~30份;玉 竹12~25份;地骨皮5~12份;龟板胶7~15份;竹茹5~12份;乌梅7~14份;石斛5~12份;鹿 角霜7~12份;枸杞子8~15份;楮实子7~12份；阳起石12~20份。
[0009] -种治疗糖尿病的复方制剂，其包括以下重量配比的原料组分：
[0010] 白豆蔻1〇份;寸冬13份；当归12份;知母15份;五味子22份;玉竹15份;地骨皮8份； 龟板胶10份;竹茹8份;乌梅10份;石斛8份;鹿角霜10份;枸杞子10份;楮实子10份；阳起石18 份。
[0011] -种治疗糖尿病的复方制剂的制备方法，包括以下工艺步骤：
[0012]( - )龟板胶、鹿角霜、阳起石加7倍量水煎煮三次，每次3小时，合并煎液，滤过，得 水提液，备用；
[0013](二）白豆蔻、寸冬、当归、知母、五味子、玉竹、地骨皮、竹節、乌梅、石斛、枸杞子、楮 实子加70%乙醇回流提取两次，第一次加10倍量70%乙醇提取1.5小时，第2次加8倍量70% 乙醇提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压(60~70 °C，-0.08Mpa)回收乙醇，得回收乙醇 液；
[0014](三）与回收乙醇液与水提液合并，减压(60~70°C，_0.08Mpa)浓缩至相对密度为 1 · 10-1 · 15 (60 °C)的清膏，继续减压干燥（一0 · 08MPa，65~70 °C)，粉碎成细粉；
[0015](四）加糊精适量，混匀，干燥，制粒。
[0016] -种治疗糖尿病的复方制剂的制备方法，包括以下工艺步骤：
[0017] (一)将按重量配比的原料经过清水清洗，再使用烘干机在86~90°C下干燥至水分 含量3%以下；
[0018] (二)采用药物超微粉碎技术，利用机械式超微粉碎机，对原料进行冲击、碰撞、剪 切、研磨、分散，将物料粉碎至微米级；
[0019] (三)进行分级及装袋。
[0020] 本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0021 ]本方配伍相宜，肝、脾、肾倶补，以温肾阳为主，攻补兼施，补而不滞，攻而不过，使 毒去正复，脏腑恢复平衡，共奏温阳化毒调衡之功。本方正对"肾阳虚衰、毒邪停着"之主要 病机，通过温阳化毒法对整个内分泌和代谢系统进行调衡，起到调畅气机、燮理阴阳、促进 新陈代谢的作用。
[0022] 本发明制剂的制备工艺的确定是在查阅处方药物国内外文献研究的基础上，根据 各味中药现代研究的状况和所含有效成分和主要成分的理化性质，参考相同药物在其他中 成药制剂中的提取工艺及传统用药习惯，将处方药物分为醇提和水煎煮两部分分别提取有 效成分，并对各部分药物提取的最佳工艺条件进行了优选，从而确定了科学合理的提取制 备工艺。在确定工艺时，尽量考虑到既能充分提取各药物的有效物质，保证产品质量，有能 简化工艺、缩短工时，降低成本，有利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明的一种治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法作进一步 详细的说明。
[0024] 实施例1
[0025]按以下药物有效成分的原料及组成重量配药：
[0026]白豆蔻8份;寸冬10份；当归8份;知母12份;五味子20份;玉竹12份;地骨皮5份;龟 板胶7份;竹茹5份;乌梅7份;石斛5份;鹿角霜7份;枸杞子8份;楮实子7份;阳起石12份。 [0027] 实施例2
[0028]白豆蔻15份;寸冬18份；当归12份;知母18份;五味子30份;玉竹25份;地骨皮12份； 龟板胶15份;竹茹12份;乌梅14份;石斛12份;鹿角霜12份;枸杞子15份;楮实子12份;阳起石 20份。
[0029] 实施例3
[0030] 本发明药物有效成分的原料组成及重量为：
[0031] 白豆蔻10份;寸冬13份；当归12份;知母15份;五味子22份;玉竹15份;地骨皮8份； 龟板胶10份;竹茹8份;乌梅10份;石斛8份;鹿角霜10份;枸杞子10份;楮实子10份；阳起石18 份。
[0032] 实施例4
[0033] 龟板胶、鹿角霜、阳起石加7倍量水煎煮三次，每次3小时，合并煎液，滤过，得水提 液，备用；
[0034]白豆蔻、寸冬、当归、知母、五味子、玉竹、地骨皮、竹茹、乌梅、石斛、枸杞子、楮实子 加70%乙醇回流提取两次，第一次加10倍量70%乙醇提取1.5小时，第2次加8倍量70%乙醇 提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压(60~70 °C，-0.08Mpa)回收乙醇，得回收乙醇液； [0035]与回收乙醇液与水提液合并，减压(60~70°C，-0.08Mpa)浓缩至相对密度为1. ΙΟ-? · 15 (60 °C) 的清膏 ，继 续减压干燥 （一 0 · 08MPa ， 65 ~ 70 °C) ， 粉碎成细粉；
[0036]加糊精适量，混匀，干燥，制粒。
[0037] 实施例5
[0038] 1)配料:按配方中中药原料的选货。
[0039] 2)复检、清洗、复火:对上述中药饮片进行复检，要求品质正常，无霉变和异味，重 金属含量和农残指标符合国家相关标准。然后将上述重量配比的原料经过清水清洗，再使 用烘干机在75~85 °C下干燥至水分含量3 %以下。
[0040] 3)粉碎:采用药物超微粉碎技术，该技术提高药材细胞破壁率，增加有效成分的溶 出度，加速体内释药速度、吸收速度和代谢速度，提高生物利用度，增强药物疗效达到了提 高传统产品质量的目的。将上述药物干燥后放入机械式超微粉碎机内，利用冲击、碰撞、剪 切、研磨、分散、分级、表面包覆等机械加工手段，将物料粉碎至微米级。
[0041] 4)包装；
[0042] 5)装盒；
[0043] 6)检验；
[0044] 7)装箱。
[0045] 实施例6:临床资料
[0046] 为了说明本发明一种治疗糖尿病的复方制剂的作用，本实施例选择临床病例113 例。中药组58例，男性31例，女性27例；年龄最大67岁，最小36岁。对照组55例，男性28例，女 性27例;年龄最大66岁，最小38岁。两组性别、年龄、体重、腰围、病程等一般资料比较差异无 统计学意义(P>〇. 05)，具有可比性。
[0047]表6.1两组患者一般临床资料比较
[0049] 1诊断标准
[0050] MS诊断标准
[0051 ] 采用205年国际糖尿病联盟(IDF)的标准：
[0052] ①中心性肥胖（男性腰围彡90cm，女性彡80cm);
[0053] ②甘油三酯（TG)水平升高：彡1.7mmol/L(150mg/dl)，或已经进行针对此项血脂异 常的治疗；
[0054] ③高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)减低：男性彡1.0mmol/L(40mg/dl)，女性彡 1.3mmol/L(50mg/dl)，或已经进行针对此项血脂异常的治疗；
[0055] ④血压升高：收缩压彡130mmHg或舒张压彡85mmHg，或已经诊断高血压并开始治 疗；
[0056] ⑤空腹血糖(FPG)升高：彡5.6mmol/L(10mg/dl)，或已经诊断为2型糖尿病。
[0057]具备①加上②③④⑤中的任意2项可诊断。
[0058] IR诊断标准
[0059] 根据李秀钧《代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)》第二版提出的IR诊断标准和205年 国际糖尿病联盟(IDF)的标准，经专家咨询，最后经讨论而拟定如下诊断标准：
[0060] ①高血糖症（IGT/IFG，SP2hPG>7 · 8mmol/L或FPG>5 · 6mmol/L);
[0061 ]②血脂紊乱(TG升高或TC升高或LDL-C升高或HDL-C降低）；
[0062] ③高血压:收缩压彡130mmHg或舒张压彡85mmHg或已经诊断高血压并开始治疗； [0063] ④超重或肥胖（中心性肥胖，华人男性腰围多90cm，华人女性多80cm) 〇
[0064]为便于课题对照观察，以上诊断标准①-④均为必需项目。
[0065] 中医辨证诊断标准
[0066] 参照《中医病症诊断疗效标准》（国家中医管理局1994年颁布)和"中药新药治疗肾 阳虚证、痰饮证、血瘀证的临床研究指导原则，证型：肾阳虚衰、毒邪停着
[0067]临床表现:体态偏胖，神疲乏力，畏寒肢冷，腰膝酸软，性功能减退，思维迟钝，头身 困重，多食易饥或纳呆腹胀，或肢体浮肿，或夜尿频多，或心悸，或胸闷，或眩晕，舌体胖大边 有齿痕，舌质淡或紫暗，苔腻，脉沉细涩或濡、滑。
[0068] 2治疗方法
[0069]两组患者执行统一的心理疏导、饮食控制、适量运动等生活方式干预方案的同时， 中药治疗组给予本发明的实施例2的调衡饮颗粒(水冲服，日2剂，每剂15g)，西药对照组给 予马来酸罗格列酮片(每次4mg，日1次），均连续服药治疗观察8周。
[0070] 3观察指标 [0071] 3.1代谢控制指标
[0072] ①血糖:包括FPG和2hPG，每两周检测一次。
[0073]②血脂:包括总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度 脂蛋白胆固醇(LDL-C)，分别于治疗前后各检测一次。
[0074]③血压：统一测量病人右上臂，平卧位，且要求病人至少安静5分钟以上。每次随诊 时测量并记录。
[0075] 3.2胰岛素敏感性评价指标
[0076]①空腹胰岛素(FINS):采用酶联免疫测定法测定，分别于治疗前后各检测一次。 [0077] ②胰岛素抵抗指数（IR):采用改良后的HOMA公式，即HOMA-IR= (FPGXFINS)/ 22.5。
[0078] 3.3性激素水平指标
[0079] 血清睾酮(T)、雌二醇(E2)测定:采用放免法测定，分别于治疗前后各检测一次。
[0080] 3.4统计学处理
[0081] 采用CHISS(奇思）统计学软件进行统计分析，计量资料以均数土标准差表 示，计数资料用X2检验。
[0082] 4 结果
[0083] 两组患者治疗前后血糖变化的比较
[0084] 如表6.2所示，治疗后两组病人？？6、21^6均有下降，经检验有统计学差异（？< 0.01)。组间比较，治疗前无统计学差异，治疗后FBG有统计学差异(P<0.05)。提示:两组均 能有效改善血糖，中药组在降低FBG方面优于对照组。
[0085]表6.2两组治疗前后血糖变化的比较
L〇〇87」注：▲表示治疗前后比较P<0.01，Λ表示治疗前后比较P<0.05，*表示治疗后两 组比较P<〇.〇5
[0088] 两组患者治疗前后血脂变化的比较，见表6.3。
[0089] 如表6.3所示，治疗后两组病人1'(：36、0^-(：均有下降，经检验有统计学差异(？< 0.05或P<0.01)。组间比较，治疗前无统计学差异，治疗后LDL-C有统计学差异(P<0.01)。 提示:两组均能有效改善血脂，而对照组在降低LDL-C方面优于中药组。 Γ00901 丰(=；q而钼松片前IS tfn日S亦仆的hk坊
[0092] 注：▲表示治疗前后比较P<0.01，Λ表示治疗前后比较P<0.05，#表示治疗后两 组比较Ρ<〇.〇1
[0093] 两组患者治疗前后血压变化的比较
[0094] 如表6.4所示，治疗后两组SBP、DSP均有下降，经检验有统计学差异(P<0.05或卩< 0.01)。组间比较，治疗前均无统计学差异(P>0.05)，而治疗后均有统计学差异(P<0.05)。 提示:两组均能有效改善血压，中药组优于对照组。
[0095] 表6.4两组治疗前后血压变化的比较
L〇〇97」注：▲表示治疗前后比较P<0.01，Λ表示治疗前后比较P<0.05, *表示治疗后两 组比较P<〇.〇5
[0098] 两组患者治疗前后FINS、H0MA-IR变化的比较
[0099] 如表6.5所示，治疗后两组患者FINS、IR水平均有下降，经检验有统计学差异(P< 0.05或P<0.01)。组间比较，治疗前均无统计学差异(P>0.05)，治疗后HOMA-IR有统计学意 义(P <0.05)。提示:两组均能有效改善IR水平，中药组优于对照组。
[0100] 表6.5两组治疗前后？1吧、麗^-11?的比较
[0102] 注：▲表示治疗前后比较P<0.01，Λ表示治疗前后比较P<0.05
[0103]两组患者治疗前后T、E2变化的比较
[0104]如表6.6所示，中药组治疗后患者T值明显升高，E2值明显降低，经检验有统计学意 义(P<0.01)。组间比较，治疗前均无统计学差异(P>0.05)，而治疗后均有统计学差异(P< 〇. 01)。提示:两组均存在性激素代谢紊乱，中药组能使MS患者的性激素水平趋于正常，而对 照组对调节性激素水平无效。
[0105] 表6.6两组治疗前后T、E2的比较
[0107] 注：▲表示治疗前后比较P<0.01，#表示治疗后两组比较P<0.01
[0108] 近20年我国MS患病率激增且趋于年轻化，MS的直接后果是导致严重心血管病及其 并发症，甚至造成死亡。而IR贯穿于MS的全过程，是MS共同的病理生理基础。目前西医治疗 MS和改善IR状态的药物都有疗效不确切、易产生耐药性和副作用等缺点，无法完全满足临 床的需要。
[0109] 本研究结果显示，调衡中药制剂和马来酸罗格列酮片均能有效改善FPG、2hPG、TC、 TG、LDL-C、SBP、D SP、FI NS、IR水平，其中调衡中药制剂在降低FBG、IR方面优于马来酸罗格 列酮片;而马来酸罗格列酮片在降低LDL-C方面则优于调衡中药制剂，充分表明了调衡中药 制剂不仅在改善MS组分的血糖、血脂、血压方面有显著效果，更重要的是能改善IR这一 MS的 基本病理基础。
[0110] 本研究结果还显示，两组治疗前血清Τ、Ε2水平均异常，治疗后调衡中药制剂能使 血清Τ、Ε2水平趋于正常，表明MS患者普遍存在性激素代谢紊乱，而调衡中药制剂具有调节 性激素水平的作用。
[0111]综上，本发明的调衡中药制剂既可以降糖、降压、降脂，又可以调节性激素水平，通 过多层次、多系统、多环节改善IR状态，从而达到治疗MS的目的。
【主权项】
1. 一种治疗糖尿病的复方制剂，其特征在于:其包括以下重量配比的原料组分： 白豆蔻8~15份;寸冬10~18份；当归8~12份;知母12~18份;五味子20~30份;玉竹12 ~25份;地骨皮5~12份;龟板胶7~15份;竹茹5~12份;乌梅7~14份;石斛5~12份;鹿角霜 7~12份;枸杞子8~15份;楮实子7~12份；阳起石12~20份。2. -种治疗糖尿病的复方制剂，其特征在于:其包括以下重量配比的原料组分： 白豆蔻10份;寸冬13份；当归12份;知母15份;五味子22份;玉竹15份;地骨皮8份;龟板 胶10份;竹茹8份;乌梅10份;石斛8份;鹿角霜10份;枸杞子10份;楮实子10份;阳起石18份。3. -种如权利要求1或2所述的一种治疗糖尿病的复方制剂的制备方法，其特征在于： 包括以下工艺步骤： (一） 龟板胶、鹿角霜、阳起石加7倍量水煎煮三次，每次3小时，合并煎液，滤过，得水提 液，备用； (二） 白豆蔻、寸冬、当归、知母、五味子、玉竹、地骨皮、竹茹、乌梅、石斛、枸杞子、楮实子 加70%乙醇回流提取两次，第一次加10倍量70%乙醇提取1.5小时，第2次加8倍量70%乙醇 提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压(60~70 °C，-0.08Mpa)回收乙醇，得回收乙醇液； (三) 与回收乙醇液与水提液合并，减压(60~70°C，_0.08Mpa)浓缩至相对密度为1.10-1 · 15 (60 °C)的清膏，继续减压干燥（一0 · 08MPa，65~70 °C)，粉碎成细粉； (四） 加糊精适量，混匀，干燥，制粒。4. 一种如权利要求1或2所述的一种治疗糖尿病的复方制剂的制备方法，其特征在于： 包括以下工艺步骤： (一) 将按重量配比的原料经过清水清洗，再使用烘干机在86~90°C下干燥至水分含量 3%以下； (二) 采用药物超微粉碎技术，利用机械式超微粉碎机，对原料进行冲击、碰撞、剪切、研 磨、分散，将物料粉碎至微米级； (三) 进行分级及装袋。
【文档编号】A61K35/586GK106075253SQ201610280756
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年4月29日 公开号201610280756.5, CN 106075253 A, CN 106075253A, CN 201610280756, CN-A-106075253, CN106075253 A, CN106075253A, CN201610280756, CN201610280756.5
【发明人】刘书元
【申请人】青岛源之林农业科技开发有限公司