一种组合物在辅助治疗婴儿湿疹中的用图
【专利摘要】本发明涉及一种组合物在制备与湿疹愈乳膏联合使用来治疗婴儿湿疹的润肤剂中的用途，所述组合物包含红没药醇、姜提取物、母菊提取物、氧化锌和甘草衍生物。
【专利说明】
一种组合物在辅助治疗婴儿湿疹中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及组合物在辅助治疗婴儿湿疹中的用途，尤其涉及组合物在制备与湿疹 愈乳膏联合使用来治疗婴儿湿疹的润肤剂中的用途，所述组合物包含红没药醇、姜提取物、 母菊提取物、氧化锌和甘草衍生物。
【背景技术】
[0002] 婴幼儿湿疹是婴幼儿时期常见皮肤病，中医称之为"奶癣"、"婴儿湿疮"等，发病率 较高。据北京儿童医院统计，湿疹为婴幼儿最常见的皮肤疾病，约占门诊就诊患儿的三分之 一，已经成为困扰儿童皮肤健康的首要疾病 [1]。该病为慢性、复发性、瘙痒性疾病，使患儿情 绪不安而影响睡眠，且病程长，影响婴幼儿正常的生长发育及健康 [2]。
[0003] 湿疹的病因及发病机制复杂。目前认为系多因素综合作用导致，包括内外因和诱 发因素。在众多因素中，湿疹的发病与皮肤屏障受损密切相关 [3]。
[0004] 皮肤屏障是由皮脂膜、角质细胞和细胞间脂质形成的"砖墙结构"等组成的皮肤表 层保护体系，一方面具有对外界机械性、物理性、化学性、细菌等微生物损伤的防护作用，另 一方面可维持皮肤的完整性，防止体内营养物质、水分等的流失，使得皮肤滋润 [3]。湿疹患 儿皮肤屏障功能障碍，主要表现为FLG(filaggrin)基因突变导致皮肤屏障的角质细胞连接 异常，使丝聚合蛋白及天然保湿因子(natural moisturizing factors，NMF)含量降低，表 皮的保水能力、皮肤弹性及机械性能降低，外界变应原及刺激物容易侵入皮肤，使皮肤屏障 功能障碍。婴幼儿相对于成人，表皮层及真皮层发育均不完全，厚度薄、细胞间连接少、结构 不成熟、功能不完善，外观平滑、细嫩，更容易受损伤，造成皮肤屏障功能异常 [4]。湿疹容易 发生在婴幼儿时期，可能与婴幼儿皮肤屏障发育不完善相关。
[0005] 湿疹主要治疗目的是控制症状、减少复发、提高患者生活质量[5]。传统治疗婴儿湿 疹的药物常以外用糖皮质激素制剂控制炎症反应，但此类制剂不宜长期使用且头面部忌 用，可诱发皮肤真菌感染，皮肤萎缩干燥，并易至病情反复或加重 [6]。
[0006] 也可以根据病情辨证施治，选择合理的中药制剂治疗，同时通过保湿润肤剂恢复 皮肤屏障功能，尽量避免外界环境刺激[5]。因此迫切需要提供辅助治疗婴儿湿疹的组合物。
【发明内容】
[0007] 本发明人意外发现一种组合物联合湿疹愈乳膏对婴幼儿湿疹具有治疗效果所述 组合物对婴幼儿湿疹具有辅助治疗作用。
[0008] 因此，本发明提供一种组合物在制备与湿疹愈乳膏联合使用来治疗婴儿湿疹的润 肤剂中的用途，所述组合物包含红没药醇、姜提取物、母菊提取物、氧化锌和甘草衍生物。
[0009] 根据一个优选的实施方式，所述湿疹愈乳膏包含连翘、大黄、麸炒苍术、白鲜皮、五 倍子、大风子、荆芥穗、白和威灵仙。
[0010] 根据一个优选的实施方式，所述甘草衍生物选自甘草酸二钾、硬脂醇甘草亭酸酯 中的一种或多种。
[0011] 根据一个优选的实施方式，所述母菊提取物选自母菊花提取物。
[0012] 根据一个优选的实施方式，所述姜提取物选自姜根提取物。
[0013] 根据一个优选的实施方式，所述组合物还包含油脂、增稠剂和调理剂。
[0014] 根据一个优选的实施方式，所述油脂选自凡士林、白油、石蜡、二甲基甲硅烷基化 硅石和角鲨烷中的一种或多种。
[0015] 根据一个优选的实施方式，所述增稠剂选自糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯。
[0016] 根据一个优选的实施方式，所述调理剂选自聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷中的 一种或多种。
[0017] 根据一个优选的实施方式，所述组合物包含： 矿脂 50-80wt% 矿油 10-3.0wt% 氧化锌 4.9-i4.7wt% 搠精棕榈酸酯/乙基己酸酯 l-lOwt% 石培 l-5wt% 二甲基甲硅烷基化硅石 l-5wt%
[0018] 聚甲基硅氧烷 0. KM wt% 角鲨烷 0.01-lwt% 母菊提取物 0.001 -iwt% 甘草衍生物 0.001-lwt% 红没药醇 o.ooi-iwt% 姜提取物 O.OOKlwt%
[0019]根据一个优选的实施方式，所述组合物由以下组分组成： 矿脂 61.75wt% 矿油 20.00wt% 氧化锌 9.80\vt% 糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯 3.00wt% 石蜡 2.50wt% 二曱基甲硅烷基化硅石 2.50wt%
[0020] 聚甲基娃氧烷 0.20wt% 角鲨烷 0.0996wi% 母菊花提取物 0.0004wt% 甘草衍生物 0.05wt% 红没药醇 0.099wt% 姜根提取物 O.OOlwt%
[0021] 本发明通过实验例证实，本发明组合物有助于湿疹恢复，并减少不良事件发生。研 究结果显示，湿疹愈乳膏联合本发明组合物对婴幼儿湿疹的治疗效果优于单纯使用湿疹 愈乳膏。同时，本发明组合物作为润肤剂有助于湿疹患儿皮肤屏障的恢复，对轻中度婴幼儿 湿疹具有一定辅助治疗功效。
【具体实施方式】
[0022] 以下组合物所用原料中，氧化锌与聚甲基硅氧烷、角鲨烷与母菊花提取物、红没药 醇与姜根提取物，均为复配原料。
[0023]实施例1.制备本发明组合物 [0024]本发明组合物的具体组成如下：
[0026]通过以下工艺可制造利用本发明的润肤剂，以用于与湿疹愈乳膏联合使用来治疗 婴儿湿疹。
[0027]首先，将氧化锌、聚甲基硅氧烷、50 %矿油通过三辊研磨机进行预处理，使三者充 分混合后备用。
[0028] 其次，将矿脂、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯加热至100°C以上，使其溶解混合成透明 液体。再降温至80°C，依次加入石蜡、硬脂醇甘草亭酸酯，混合均匀。
[0029] 然后，加入预处理好的氧化锌、聚甲基硅氧烷、矿油混合物，搅拌均匀。再加入二甲 基甲硅烷基化硅石、剩余50 %矿油，混合均匀。
[0030] 最后，待上述组分全部混合均匀后，降温至40 °C以下，依次加入角鲨烷、母菊花提 取物、红没药醇和姜根提取物，混合均匀后得到白色膏状物
[0031] 实施例2
[0033] 首先，将氧化锌、聚甲基硅氧烷、50%矿油通过三辊研磨机进行预处理，使三者充 分混合后备用。
[0034]其次，将矿脂、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯加热至100°C以上，使其溶解混合成透明 液体。再降温至80°C，依次加入石蜡、硬脂醇甘草亭酸酯，混合均匀。
[0035]然后，加入预处理好的氧化锌、聚甲基硅氧烷、矿油混合物，搅拌均匀。再加入二 甲基甲硅烷基化硅石、剩余50 %矿油，混合均匀。
[0036]最后，待上述组分全部混合均匀后，降温至40°C以下，依次加入角鲨烷、母菊花提 取物、红没药醇和姜根提取物，混合均匀后得到白色膏状物 [0037] 实施例3
LUUJV」 百无，将氧化锌、衆中盎性氧炕、㈧％#油通]Q：二辊埘磨机近仃t贝处埋，使二有允 分混合后备用。
[0040] 其次，将矿脂、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯加热至100°C以上，使其溶解混合成透明 液体。再降温至80°C，依次加入石蜡、硬脂醇甘草亭酸酯，混合均匀。
[0041] 然后，加入预处理好的氧化锌、聚甲基硅氧烷、矿油混合物，搅拌均匀。再加入二甲 基甲硅烷基化硅石、剩余50 %矿油，混合均匀。
[0042] 最后，待上述组分全部混合均匀后，降温至40°C以下，依次加入角鲨烷、母菊花提 取物、红没药醇和姜根提取物，混合均匀后得到白色膏状物
[0043] 实施例4
LUU4&」 百无，将氧化锌、衆中盎性氧烷、50 % C油通]Q：二辊埘磨机进仃预处埋，便二有允 分混合后备用。
[0046]其次，将矿脂、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯加热至100°C以上，使其溶解混合成透明 液体。再降温至80°C，依次加入石蜡、聚二甲基硅氧烷，混合均匀。
[0047]然后，加入预处理好的氧化锌、聚甲基硅氧烷、矿油混合物，搅拌均匀。再加入二甲 基甲硅烷基化硅石、剩余50 %矿油，混合均匀。
[0048]最后，待上述组分全部混合均匀后，降温至40°C以下，依次加入角鲨烷、母菊花提 取物、甘草酸二钾、红没药醇和姜根提取物，混合均匀后得到白色膏状物 [0049] 实施例5
[0052]首先，将氧化锌、聚甲基硅氧烷、50%矿油通过三辊研磨机进行预处理，使三者充 分混合后备用。
[0053]其次，将矿脂、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯加热至100°C以上，使其溶解混合成透明 液体。再降温至80°C，依次加入石蜡、聚二甲基硅氧烷，混合均匀。
[0054]然后，加入预处理好的氧化锌、聚甲基硅氧烷、矿油混合物，搅拌均匀。再加入二甲 基甲硅烷基化硅石、剩余50 %矿油，混合均匀。
[0055]最后，待上述组分全部混合均匀后，降温至40°C以下，依次加入角鲨烷、母菊花提 取物、甘草酸二钾、红没药醇和姜根提取物，混合均匀后得到白色膏状物 [0056]实验例1.湿疹愈乳膏联合本发明实施例1制备得到的组合物治疗婴幼儿面部亚急 性湿疹的临床研究
[0057] 本研究共入组92例婴幼儿湿疹患儿，观察湿疹愈乳膏联合本发明组合物对婴幼儿 面部亚急性湿疹的治疗效果，同时评估本发明组合物对婴幼儿湿疹症状的改善及恢复皮肤 屏障的作用。
[0058] 1对象和方法
[0059] 1.1研究对象和诊断标准
[0060] 1.1.1研究对象：
[0061]采用开放、随机队列研究，共入组92名婴幼儿轻中度湿疹患儿，均来自2014年3月 ~2015年4月北京儿童医院皮肤科门诊就诊患儿。其中试验组入组50例，脱落(失访、因治疗 无效而退出等）15例，完成35例;对照组入组42例，脱落7例，完成35例。入组患儿按照奇数和 偶数的原则，随机分为试验组和对照组两组。两组脱落率分别为30.00%和16.67%，差异无 统计学意义(P>〇.〇5)。
[0062] 1.1.2诊断标准
[0063] 根据《中国临床皮肤病学》第四版中婴儿湿疹诊断标准进行诊断[7]。
[0064] 1.2入选标准及排除标准
[0065] 1.2.1入选标准:①月龄1~36个月，性别不限；②脸颊部湿疹，且皮损严重程度为 轻中度;③监护人签署知情同意书，愿意按照实验要求进行，接受皮肤检测并按时回访;④ 无可以影响皮肤的疾病或异常现象;⑤无全身性系统疾病。
[0066] 1.2.2排除标准:①非脸颊部湿疹患者;②破损、溃烂、渗液、严重瘙痒(指患儿经常 感觉痒、搔抓，影响日常生活和睡眠，患儿不能忍受)等重度湿疹患儿;③就诊前一周内外用 或内服糖皮质激素类药物;④已知对化妆类、护肤类、局部的药物及其成分过敏或敏感;⑤ 参加测试当天使用其他化妆品及护肤品者;⑥重大系统疾病患者;⑦有可能影响皮肤的疾 病或异常现象，或者目前的疾病影响实验研究结果的；⑧其他皮肤科医生认为可能会影响 测试结果的情况。
[0067] 1.2.3剔除标准:凡在患儿入组后，研究者发现:①不符合入选标准者;②具有排除 标准中的任何一项;③研究者发现患儿依从性差，不能严格执行实验方案者，均需剔除。
[0068] 1.2方法 [0069] 1.2.1用药方法
[0070]试验组采用湿疹愈乳膏（京制药字Z20053695)和本发明实施例1制得的组合物联 合治疗，对照组单独采用湿疹愈乳膏治疗。药物与本发明组合物均取适量涂抹于患处，并轻 柔按摩片刻，两组均每日早晚各用1次，共用4周，在0(初诊，未使用药物及本发明组合物）、 7、14、28天时进行随访。
[0071] 1.2.2观察指标及评分
[0072] 每次随访时由研究者对湿疹严重程度进行SCORAD评分，分为干燥程度、红斑程度、 水肿程度、渗液/结痂程度、抓伤程度、瘙痒程度、睡眠情况等指标，其中瘙痒程度和睡眠情 况采用视觉模拟尺评分法，分为〇~10分，分值越高，情况越差。其余指标为〇~3分评分法，0 分=无，1分=轻度，2分=中度，3分=重度，总分0~103分，其中轻度为:0~24分，中度为： 25~50分。
[0073] 1.2.3无创性皮肤屏障功能参数测定
[0074]每次随访时由研究者测定患处角质层含水量、TEWL、皮肤pH值。采用Cu tome ter MPA 580皮肤测试仪，角质层含水量使用皮肤水份测试探头Corneometer CM825测量，TEWL 使用皮肤水分流失测试探头Tewameter TM300测量，pH值使用皮肤酸碱度测试探头Skin-PH-Meter PH905测量，以上设备均来自德国Courage Khazaka公司。
[0075] 1.2.4测量环境及要求
[0076] 测试前控制测试环境无阳光直射、无风，保持温度22~25°C，湿度40~60%。每次 测试前，受试者静息l〇min，并依次进行角质层含水量、pH值、TEWL值的测量，测量部位为患 病部位，测量3次，取平均值。
[0077] 1.3统计学处理
[0078]结果采用均数土标准差(；表示，数据资料采用t检验，性别组成、湿疹类型等 计数构成资料采用卡方检验，所有P值均为双侧检验结果，以P<〇. 05为有统计学意义。 [0079] 2 结果
[0080] 2.1-般情况
[0081 ]两组完成治疗的患儿基本情况见表1。试验组患儿中男孩28例、女孩7例，月龄2~ 36个月，平均月龄15.0± 13.1个月，病程最长0.5~12个月，平均病程4.5±3.4个月，其中干 燥型湿疹13例，混合型22例。对照组患儿中男孩25例、女孩10例，月龄2~36个月，平均月龄 13.8± 12.3个月，病程3天~近36个月，平均病程5.4±7.2个月，其中干燥型湿疹12例，混 合型23例。两组月龄、性别组成、病程长短、湿疹类型差异均无统计学意义(p>0.05)，具有 可比性。
[0082]表1.完成治疗的患儿基本情况表
[0084] 2.2试验组和对照组治疗前后SCORAD评分对比
[0085] 两组患儿初始SCORAD评分差异无统计学意义(p>0.05)，表明两组初始症状无明 显区别。试验组与未使用时相比SCORAD评分明显下降(p<0.01)，说明试验组效果明显。随 着治疗时间增加，试验组SCORAD评分逐渐降低，表明湿疹严重程度均逐渐好转，对照组14 天、28天SCORAD评分无明显变化，表明其14天、28天症状缓解不明显。两组在0天、7天、14天 时SCORAD评分均无明显差异(p>0.05)，28天时试验组得分低于对照组，且两组评分差异具 有统计学意义(P<〇.05)，说明最终试验组恢复程度优于对照组。
[0086] 表2.各观察点SCORAD评分变化（&土 s)
[0088] 2.3试验组和对照组治疗前后TEWL对比
[0089] 两组患儿初始TEWL值差异无统计学意义(p>0.05)，试验组与未使用时相比TEWL 值明显下降（P<〇.01)，说明试验组皮肤屏障功能明显恢复。随着治疗时间增加，两组TEWL 值均逐渐降低。两组在治疗期内无明显差异(P>〇.05)，但从均值看，试验组TEWL值降低速 度快于对照组，表明其皮肤屏障恢复速度优于对照组。28天时，两组均接近相关文献报道的 健康婴幼儿水平 [8]。
[0090] 表3.各观察点TEWL值变化（i±s)
[0094] p<〇.〇5
[0095] 2.4试验组和对照组治疗前后角质层含水量对比
[0096]两组患儿初始角质层含水量差异无统计学意义(p>0.05)，试验组与未使用时相 比角质层含水量明显上升（P<〇. 01)，两组各观察点角质层含水量均无明显差异（P> 0.05)，且从7天起，两组角质层含水量接近甚至高于相关文献报道的健康婴幼儿水平 [8]。
[0097]表5.各观察点角质层含水量变化（^l-S)
[0100] 2.5试验组和对照组治疗前pH值对比
[0101] 两组患儿初始pH值无明显差异(p>0.05)，试验组与未使用相比，28天时pH值明显 降低(p<〇.05)，而对照组与未使用相比，28天时无明显变化(p>0.05)，说明试验组对皮肤 pH调控的效果优于对照组。两组在各观察点pH值均无明显差异(p>0.05)，但试验组pH平均 值随治疗时间增长逐渐降低，且治疗结束时接近于健康婴幼儿水平，说明其恢复情况优于 对照组 [8]。
[0102] 表6·各观察点pH值变化（i±S)
[0104] 2.6不良事件
[0105] 本次试验中不良事件主要为治疗过程中产生的新发湿疹，表现为红斑、丘疹等，主 要原因是口水刺激、热刺激等，所有不良事件判定均与药物及本发明组合物无关，说明药物 及本发明组合物安全性较高。本试验前7天两组无不良事件，14天时两组各1例不良事件，28 天时试验组1例、对照组4例不良事件，两组不良事件比较差异具有统计学意义(p<0.01)， 表明湿疹愈乳膏联合本发明组合物治疗发生的不良事件明显少于单独使用湿疹愈乳膏，说 明本发明组合物作为润肤剂有助于湿疹恢复，减少不良事件发生。
[0106] 3 讨论
[0107] 本次临床试验采用的湿疹愈乳膏是由北京儿童医院自行研制的中药外用制剂，主 要成分为连翘、大黄、麸炒苍术、白鲜皮、五倍子、大风子、荆芥穗、白芷、成灵仙，具有清热、 利湿、止痒的效果，不含糖皮质激素，临床上用于治疗小儿湿疹多年。润肤剂采用本发明实 施例1制得的组合物，含矿脂、矿油、角鲨烷、氧化锌、甘草衍生物、红没药醇、以及姜提取物、 母菊提取物等植物提取物，有助于保湿滋润，收敛肌肤，增强皮肤的修护能力，缓解皮肤发 红发痒、粗糙干裂等现象，适用于轻中度患儿湿疹的辅助治疗。
[0108] 本试验结果表明，试验组SCORAD评分、TEWL、角质层含水量与未使用时相比差异具 有统计学意义，表明试验组效果明确。随着治疗时间增加，试验组疾病严重程度逐渐降低， 表明效果越明显，而对照组14天、28天的SCORAD评分平均值无明显区别，症状缓解不明显。 两组28天时SCORAD评分差异具有统计学意义，试验组总体疗效明显优于对照组。两组TEWL、 角质层含水量差异虽然无统计学意义，但从均值看，试验组TEWL恢复速度优于对照组，而两 组角质层含水量从7天起接近相关文献报道的正常值，这可能与本次临床试验入选的湿疹 患儿病症为轻中度有关。试验组28天时pH值与未使用时差异具有统计学意义，而对照组与 未使用时差异无统计学意义，且治疗结束时试验组PH值更接近于健康婴幼儿，说明湿疹愈 乳膏联合本发明组合物对PH值的调控优于单独使用湿疹愈乳膏。同时，两组不良事件比较 差异具有统计学意义，说明本发明组合物作为润肤剂有助于湿疹恢复，减少不良事件发生。 研究结果显示，湿疹愈乳膏联合本发明组合物对婴幼儿湿疹的治疗效果优于单纯使用湿疹 愈乳膏。同时，本发明组合物作为润肤剂有助于湿疹患儿皮肤屏障的恢复，对轻中度婴幼儿 湿疹具有一定辅助治疗功效。本研究结果为临床医生治疗轻中度湿疹患儿提供参考。
[0109] 【参考文献】
[0110] [1]向欣，申春平，徐子刚，等.北京儿童医院2008年皮肤病初诊病例统计分析[J]. 临床皮肤科杂志，2011，40 (9): 545-547.
[0111] [2]何玉华，康静，刘光珍，等.太原市479名婴幼儿湿疹发病率及相关因素调查 [JL中国中医药信息杂志，2006,13(8): 12-13.
[0112] [3]何黎.重建皮肤屏障在湿疹治疗中的重要性[B].专题讲座文章编号：1002-1310(2009)03-0012-0.
[0113] [4]马琳，申春平.特应性皮炎与皮肤屏障相关性研究进展[J].皮肤病与性病， 2011,33(2):79-86.
[0114] [5]中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.湿疹诊治指南(2011年）[S].中华皮肤 科杂志，2011，44(1)，5-6·
[0115] [6]肖雪梅，杨昌志，钱笑菲.婴幼儿湿疹社区护理的研究现状[J].现代护理， 2008,14(5),596-597.
[0116] [7]赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京:江苏科学技术出版社，2010:733-741.
[0117] [8]刘秋慧，徐子刚，李丽，等.特应性皮炎患儿与健康儿童皮肤屏障功能的对比
[J] ·中国皮肤性病学杂志，2012，26(2)，109-111。
【主权项】
1. 本发明设及一种组合物在制备与湿疹愈乳膏联合使用来治疗婴儿湿疹的润肤剂中 的用途，所述组合物包含红没药醇、姜提取物、母菊提取物、氧化锋和甘草衍生物。2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述湿疹愈乳膏包含连翅、大黄、教炒苍术、 白鲜皮、五倍子、大风子、剂芥穗、白巧和威灵仙。3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述甘草衍生物选自甘草酸二钟、硬脂醇甘 草亭酸醋中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述母菊提取物选自母菊花提取物。5. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述姜提取物选自姜根提取物。6. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述组合物还包含油脂、增稠剂和调理剂。7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述油脂选自矿脂、矿油、石蜡、二甲基甲娃 烷基化娃石和角整烧中的一种或多种。8. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述增稠剂选自糊精栋桐酸醋/乙基己酸 醋。9. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述调理剂选自聚甲基硅氧烷、聚二甲基娃 氧烧中的一种或多种。10. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述组合物包含： 新熊 50-80wt% 矿油 10-30wt% 氧化辞 4,9-14.7wt〇/〇 糊精據摘酸鷄/己基酸醋 140wt% 石蜡 ^5wt。為 二甲基甲珪烷基化磋石 1-5wt% 聚甲基珪氧焼 0.10-1 wt% 鴻盞焼 0.刖-Iwt% 母菊裝取物 O.OOi-lwt% 甘草衍生物 0.001-lwt% 红没药醇 0.00!-Iwt% 姜提祭物 o.ocn-iwt%。
【文档编号】A61K36/9068GK106075334SQ201610469628
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】鲁文嘉, 庄琳懿, 顾晴华
【申请人】贝亲管理（上海）有限公司