含多单位载体的固态软式口溶锭的制作方法

含多单位载体的固态软式口溶锭的制作方法
【专利摘要】本实用新型提供一种含多单位载体的固态软式口溶锭，其包括核心、外壳与携带活性物质的载体。外壳包复核心，载体分布于核心、外壳或上述二者之中。活性物质为具有生物活性的固态或液态物质。本实用新型的固态软式口溶锭经咀嚼后，会在口腔中崩散或溶解，并释出载体所携带的活性物质或营养素，以利身体吸收活性物质或营养素，该固态软式口溶锭可以方便吞咽障碍族群摄取一些具有药理或生物活性的活性物质或营养素。
【专利说明】
含多单位载体的固态软式口溶锭
技术领域
[0001 ]本实用新型是有关于一种口服剂型，且特别是有关于一种固态软式口服剂型。
【背景技术】
[0002] 随着制剂技术的进步，目前药学上的制剂种类越来越多样，从固态的锭剂到液态 的药液，从速溶剂型到各种控制释放的剂型，都可以依据所需的药物作用来做不同的设计。 但是，许多药物都具有令人不悦的味道，因此对于老人与小孩来说，服用药物常成为一种负 担。
[0003] 胶囊最初是用来作为充填药物的剂型，可定量粉状或液状药物的服用单位，并且 可避免药物不愉快的味觉。但是，吞食胶囊对许多吞咽障碍族群，如幼儿、儿童、老人、慢性 病患者及癌症患者，也成为一个负担。 【实用新型内容】
[0004] 为了方便吞咽障碍族群摄取一些具有药理或生物活性的活性物质或营养素，可在 口腔中咀嚼的剂型是一种可尝试的方向。下面提供一种含多单位载体的固态软式口溶锭， 咀嚼后，固态软式口溶锭会在口腔中崩散或溶解，并释出载体所携带的活性物质或营养素， 以利身体吸收活性物质或营养素。
[0005] 因此，本实用新型的一方面是提供一种含多单位载体的固态软式口溶锭。上述的 固态软式口溶锭包含核心、外壳和多个载体。其中外壳包覆在核心之外，载体则分布在核 心、外壳或上述二者之中。上述的核心的主要材料为糖醇、食用胶质或食用淀粉，核心所用 的甜味剂为寡醣或糖醇。上述的载体是用来携带至少一种活性物质，活性物质为具有生物 活性的固态或液态物质。
[0006] 依据一实施例，本实用新型的含多单位载体的固态软式口溶锭，包括:软糖核心； 外壳，包覆所述软糖核心；以及用于携带至少一活性物质的多个载体，分布于所述软糖核 心、所述外壳或其组合内，其中所述活性物质为具有生物活性的固态或液态物质。
[0007] 依据一实施例，上述的载体包括微粒、微球、微脂体、海绵线粒、滴丸或上述的任意 组合。
[0008] 依据一实施例，上述的载体的至少一部分具有包衣。
[0009] 依据一实施例，更包括一高分子位于该些载体的包衣中，该高分子在唾液中形成 粘液，以提尚活性物质留置在口腔内的时间。
[0010] 依据一实施例，上述的高分子包括甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯的 共聚物、甲基丙烯酸酯的共聚物、烷基甲基丙烯酸烷基酯的共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲 基纤维素或其任意组合。
[0011] 依据一实施例，更包括一吸收促进剂位于该核心、该外壳、该些载体或上述的任意 组合之中。
[0012] 依据一实施例，上述的吸收促进剂包括界面活性剂、脂肪酸、酒精、氮酮、几丁聚 醣、磷脂质、引赤剂和胡椒碱或其任意组合。
[0013] 依据一实施例，上述的脂肪酸包括具有8-20个碳的饱和或不饱和脂肪酸。
[0014] 依据一实施例，上述的磷脂质类包括卵磷脂。
[0015] 依据一实施例，上述的界面活性剂包括阴离子型界面活性剂或阳离子型界面活性 剂。
[0016] 依据一实施例，上述的引赤剂包括姜粉或其油萃取物、辣椒粉及或油萃取物、肉桂 粉、薄荷油、冬绿油或桂皮油。
[0017] 依据一实施例，更包括一酸碱缓冲剂位于该核心、该外壳、该些载体或上述的任意 组合中。
[0018] 依据一实施例，上述的酸碱缓冲剂包括弱酸型缓冲剂，该弱酸型缓冲剂包括柠檬 酸、苹果酸、酒石酸、磷酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、维生素C、醋酸或水杨酸。
[0019] 依据一实施例，上述的酸碱缓冲剂包括弱碱型缓冲剂，该弱碱型缓冲剂包括碳酸 氢盐。
[0020] 依据一实施例，更包括一粘性物质位于该载体中。
[0021] 依据一实施例，上述的粘性物质包括明胶、果胶、阿拉伯胶、淀粉、多醣体、羟丙基 甲基纤维素、蛋白质、多肽、死菌或其任意组合。
[0022] 上述【实用新型内容】旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具 备基本的理解。此【实用新型内容】并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本实用 新型实施例的重要/关键元件或界定本实用新型的范围。在参阅下文实施方式后，本实用新 型所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本实用新型的基本精神及其他实用新型 目的，以及本实用新型所采用的技术手段与实施方面。
【附图说明】
[0023]为让本实用新型的下述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图 的说明如下：
[0024] 图1是依据本实用新型一实施例的一种含多单位载体的固态软式口溶锭的剖面结 构示意图；
[0025] 其中，符号说明：
[0026] 100:固态软式口溶锭102 :核心
[0027] 104:外壳 106:载体。
【具体实施方式】
[0028]如上所述，利用在固态软式口溶锭中加入多单位的载体来携带各种在常温下为固 态或液态的活性物质，让固态软式口溶锭的甜味与香味来处理活性物质部分不愉快的味 觉，如苦味及涩味等，让吞咽障碍族群容易口服各种活性物质。
[0029]因此，提供一种含多单位载体的固态软式口溶锭。在下面的叙述中，将会介绍上述 的含多单位载体的固态软式口溶锭的例示结构与其例示的制造方法。为了容易了解所述实 施例之故，下面将会提供不少技术细节。当然，并不是所有的实施例皆需要这些技术细节。 同时，一些广为人知的结构或元件，仅会以示意的方式在附图中绘出，以适当地简化附图内 容。
[0030] 含多单位载体固态软式口溶锭的结构
[0031] 由于软糖在咀嚼一段时间后会在口腔中崩散及溶解，甚至若其尺寸够小的话还可 以直接吞服。因此，若是可以在软糖中加入活性物质，做成固态软式口溶锭，则可以在咀嚼 过程中让活性物质释出于唾液中。但是，要如何让活性物质可以承受固态软式口溶锭的各 种制作条件而不会变质，使用载体是一个可行的解决方案。因此，在此提供一种含有多单位 载体的固态软式口溶锭及其制备方法。
[0032] 依据其所用凝固剂的种类、含水量及制程，固态软式口溶锭大约可分成下述几种 类型:软式咀嚼锭、软式速崩锭、果冻软糖、弹性软糖和速崩软糖。其外型可依所需来决定成 任何形状，其中简单的外型可为锭状或球状。
[0033] 图1是依据本实用新型一实施例的一种含多单位载体的固态软式口溶锭的剖面结 构示意图。在图1中，固态软式口溶锭100的外型可为任何所需的形状，例如球形、方块型或 其他任何所需形状。固态软式口溶锭100的结构包括核心102、包围在核心102表面的外壳 104以及用来携带各种不同活性物质的载体(multi-unit active carriers) 106。上述的载 体106可分布在核心102、外壳104或上述两者之内。
[0034] 上述核心102基本上为一种软糖，含有甜味剂与用来固定形状的凝固剂。核心102 的含水量为5_30wt %，例如可为10wt %。除了上述的甜味剂之外，还可以加入做为矫味剂的 其他各种不同的酸味剂、香料及味觉刺激剂等等。另外，还可以添加吸收促进剂，以增加活 性物质的口腔吸收量。此外，也可以添加弱酸型的酸碱缓冲剂，让某些活性物质的分子处于 电中性的分子态或自由态（free form)之下，以助其可穿透口腔粘膜，经由细胞内 (intracellular)或细胞间（intercellular)的途径而被吸收。
[0035] 上述的外壳104可为单层或多层的结构，可由核心102干燥后自然形成外壳104,或 是让核心102另外包裹糖衣、膜衣或其组合而成外壳104。因此外壳104的材料包括矫味剂， 如甜味剂、酸味剂、香料及味觉刺激剂。此外，也可选择性地在外壳104中加入吸收促进剂以 及弱酸型的酸碱缓冲剂。由于固态软式口溶锭的核心102含水量较高，所以外壳104可以避 免核心102彼此粘结在一起，还可以稳定核心102的含水量，避免核心102变硬。此外，若外壳 104具有各种不透明的颜色，还可以帮位于核心102内的活性物质遮光，避免产生光化学反 应。此外，各种颜色的外壳104还可提供较令人赏心悦目的外观。
[0036] 上述载体106含有活性物质，其可包含人工合成、自天然物萃取或由生物转化的任 何可用的具有生物活性的化学物质(如保健食品、营养补充品或药物)或生物物质(如酶、胞 器或死菌）。因此，在咀嚼固态软式口溶锭100时，可让载体106在贴近口腔粘膜的情况下，释 出高浓度的活性物质，进而提高口腔粘膜对活性物质的吸收量。在核心102中，载体106的添 加量可高达为95wt %。
[0037] 载体106的直径约为0.03-3，000_，依据一实施例其可为100-1，000_。通常，当载 体106的直径小于150_时，口腔及舌头的触觉即难以察觉。当载体106的直径小于450wii时， 在咀嚼时即难以在短时间内被牙齿咬破，因此可以用较长的咀嚼时间来提高口腔传输系统 的吸收率，使其可慢慢释放并慢慢吸收活性物质，所以可在较长时间中维持血液中活性物 质的稳定浓度。
[0038]上述活性物质包括中枢型食欲抑制剂，其例如可为非洲芒果萃取物或苦橙萃取 物，其中苦橙萃取物还可以改善代谢。上述活性物质例如还可为维他命B1的诱导体，例如苯 磷硫胺(benfotiamine) 〇
[0039] 此外，载体106还可选择性地包含吸收促进剂、酸碱缓冲剂、在唾液中可形成粘液 的高分子以及粘性物质。其中，高分子以及粘性物质可以增加活性物质在口腔中停留的时 间，以增加各种不同活性物质的口腔吸收率。例如可增加分别属于生物药剂学分类系统第 一、二及三类(biopharmaceutical classification system I, II and III)的高水溶性且 高粘膜穿透率、低水溶性但高粘膜穿透率以及高水溶性但低粘膜穿透率的活性物质的口腔 吸收率。
[0040] 载体的形式
[0041] 上述的载体106可为任何可以承受固态软式口溶锭制造过程的温度与压力并足以 保护活性物质的载体，例如可为符合上述条件的微粒(pel let)、海绵线粒(Spongel let)、微 球(microsphere)、滴丸(dropping pill)、微脂体(liposome)或上述的任意组合。
[0042] 上述的微粒是一种由活性物质的粉末或液体与赋形剂(excipients)结合而成的 微小球体或类球体，其尺寸通常小于2.5mm。微粒一般是用挤出滚圆方式来制备，还可以使 用液体层叠法、粉体层叠法或其组合来在核心微粒上包覆具有不同功能的多层物质，甚至 在最外层还可再包覆一层或多层的包衣，而达到增加其所携带活性物质的稳定度、控制其 内含活性物质的释放或控制其吸附外界物质的目的。上述包衣的类型可为糖衣或膜衣。
[0043] 以糖衣来说，糖衣的主要材料例如可为单醣、双醣、寡醣或糖醇，因此不仅可以改 善味觉之外，还可增加微粒的安定性及硬度。
[0044] 以膜衣来说，其类型例如可分为时间控释型、pH依赖型、防潮湿型、弹力抗压型、长 效型与大肠释放型。膜衣的材料例如可为高分子，或者是具有5-50个碳的脂肪酸或其酯类。 因此，除了可增加微粒的安定性之外，还可以控制膜衣在特定的环境下崩解，让微粒接触外 在环境，释放出活性物质。
[0045]例如，当膜衣为弹力抗压型时（其材料通常为弹力纤维或弹力蛋白），可帮助抗压 性较小的活性物质（例如活菌、活性蛋白质及多醣体等等），以抵抗固态软式口溶锭在制作 过程与成型时所承受的压力，而仍然能保持其活性。
[0046]例如，当膜衣属于防潮湿型时，也可以保护会对水分敏感而失去活性的活性物质 (例如肉碱等），使活性物质在固态软式口溶锭的制造过程及储存期间都可以维持其活性。 [0047]例如，当膜衣属于pH依赖型，例如酸不溶型，则可以保护对pH敏感的活性物质，使 活性物质在固态软式口溶锭制造过程及储存期间都可以维持其活性。
[0048]例如，当膜衣属于时间控释型时，其可使用不溶于胃液与肠液的多孔膜衣，利用孔 洞数目的多寡来控制活性物质的释放速率。例如为缓释剂型时，可降低活性物质在单位时 间内所释放出的苦味、涩味、腥味等不愉快味觉。若为速释剂型时，则可以较快释放出活性 物质的甜味、酸味、香味的愉悦味觉，使其与具有不愉快味觉的活性物质竞争口腔的味觉。 所以利用此机转，可解决大部分活性物质中的草本萃取物、食品添加物及药物的天生异味。 [0049]上述的海绵线粒是一种多孔的线状药物载体，其制备法一般为让活性物质与高水 溶性物质与适量的水混合并加以挤出成型后，再以各种不同干燥法来形成具有多孔结构的 海绵线粒。因海绵线粒具有多孔结构，所以可以与各种微粒、微脂体与微球形成复合结构。 [0050]海绵线粒的多孔基质的材料通常为纤维素、淀粉、水溶性物质或其组合。上述的纤 维素例如可为轻丙甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose ;HPMC)、轻丙基纤维素 (hydroxypropyl cellulose ;HPC)、轻乙基纤维素(hydroxyethy 1 cellulose ;HEC)、微晶纤 维素(microcrystalline cellulose，MCC)或其任意组合。上述的水溶性物质例如可为氨基 酸或糖醇（分子量多小于200D)。由于海绵线粒具有多孔基质，所以可用来吸附与存纳液态 或固态的活性物质，例如溶解于液态油中的活性物质（如高纯度的叶黄素及玉米黄素的萃 取物或添加物等成分)或纳米到次微米的细粉。因此，对于液态或悬浮态的活性物质，海绵 线粒的结构可以保护其不会在固态软式口溶锭制造过程的挤压动作中流失而留存下来。对 于细粉类的固态活性物质，海绵线粒的结构可以维持其在加工后与咀嚼过程中的活性。上 述的海绵线粒和微粒一样，也可以具有各种不同功能的包衣或膜衣，以达到增加活性物质 的稳定度、控制活性物质的释放以及控制吸附外界物质的目的。
[0051]上述的微球是一种让药物分散在高分子基质中的药物载体，其尺寸通常为纳米到 微米等级，例如小于800wii。常见的高分子基质的材料包括淀粉、白蛋白（albumin)、明胶 (gelatin)、几丁聚醣（chitos an)、聚乳酸（polylactide;PLA)及环聚乳酸（cyclic p〇lylactat e;CPL)等等。其制备方法通常是让活性物质溶解或分散于高分子溶液中，再利 用喷雾干燥的方式形成微球固体。
[0052] 上述的滴丸，是将药物与赋形剂均匀混合或分散成一液体系统后，再滴入难溶液 体中而成形，所以其会在类圆球体的外面形成一层薄膜。因此，滴丸也是一种药物载体，用 来携带适合的活性物质。
[0053] 上述的微脂体是一种球状的囊泡结构，其内部可以用来容纳药物。微脂体可以液 体形式存在于微粒、微球或海绵线粒的孔洞中，或是可以通过加工而存在于微球及滴丸的 主体内。
[0054]承上所述，使用载体106来携带活性物质并进而应用于固态软式口溶锭，至少有下 述好处。首先，可增加活性物质的释放期间。举例来说，当活性物质做成粉剂时的释放期间 一般为小于5分钟;若做成直径1mm微粒时，其释放期间约为10~15分钟;若做成直径0.45_ 微粒时，其释放期间约为7.5~10分钟。
[0055]其次，载体106可增加具有不稳定化学结构的活性物质的化学结构稳定性。对于化 学结构不稳定的活性物质，不论是对氧气、湿气、光线、温度、压力或其他因素敏感的活性物 质，都可以藉由各种不同方式来修饰载体106的各种不同特性，以保护具有各种不同特性的 活性物质，让其在固态软式口溶锭的制作过程中及储存期间不会失去活性，而在咀嚼固态 软式口溶锭时发挥其完整的功效。
[0056]再来，载体106可以用来携带不适合放在一起的活性物质。例如，彼此接触后会进 行化学反应而破坏其活性或产生毒性的活性物质，可以用不同的载体106来分别携带时，就 可以让其在固态软式口溶锭的制作过程中及储存期间彼此不会接触，从而保持其原有的活 性，直至咀嚼固态软式口溶锭时才发挥其完整的功效。
[0057]各成分的材料
[0058]上述凝固剂常用的有糖醇、食用淀粉、食用胶质或上述的任意组合。上述的糖醇， 例如可为甘露醇(mannitol)。常用的食用淀粉例如有树薯淀粉(manioc starch)、玉米淀粉 (corn starch)、马铃薯淀粉(potato starch)和生米淀粉(uncooked rice starch)。常用 的食用胶质依来源可分动物胶和植物胶。常见的动物胶有明胶(gelatin)、阿胶(donkey- hide gelatin)和鱼胶（fish gelatin)。常见的植物胶有洋菜胶（agar)、鹿角菜胶 (carrageenan)、海藻胶（alginate jelly)、阿拉伯胶（Gum arabic)、关华豆胶（guar gum)、 纤维素（cellulose)、角豆果（carob fruit)、懦米胶（glutinous rice glue)、0_葡聚醣(0-glucan)、果胶(pectin)、阿拉伯胶(Acacia gum)和黄原胶(xanthan) 〇
[0059] 上述的甜味剂例如可为单醣、双醣、寡醣、糖醇或上述的任意组合。单醣例如可为 五碳糖或六碳糖，常见的五碳糖有阿拉伯糖和木糖，常见的六碳糖有艾杜糖、葡萄糖、果糖 和半乳糖。双醣例如可为蔗糖、乳糖、麦芽糖或海藻糖。寡醣通常是由3-9个单醣单元所组 成，例如可为果寡醣、低聚半乳糖、聚异麦芽糖、大豆低聚糖或低聚木糖。糖醇通常是糖分子 的醛基或酮基被还原成醇基后所形成，例如可为葡萄糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤 藓醇、乳糖醇或甘露醇。
[0060] 甜味剂的主要功能为提供固态软式口溶锭的甜味，部分甜味剂也有协助凝固的作 用，而且某些甜味剂也具有其他的生理功能。例如部分寡醣或糖醇具有类似水溶性膳食纤 维的功能，可以促进肠胃的健康并帮助繁殖肠内益生菌。而糖醇则可以协助糖尿病患者控 制血糖，并协助肥胖患者控制热量的摄取。
[0061 ]除了甜味剂之外的矫味剂，可为任何可用的酸味剂、香料、味觉刺激剂、咸味剂或 其任意组合。酸味剂例如可为柠檬酸、苹果酸、乳酸、葡萄糖酸等等。香料例如可为各式天然 水果香料、可食用植物香料与可食用的人工香料。味觉刺激剂包括凉味剂与引赤剂，其中凉 味剂例如可为薄荷，而引赤剂可为姜粉或其油萃取物、辣椒粉或油萃取物、花椒粉或油萃取 物、肉桂粉、薄荷油、冬绿油或桂皮油等。咸味剂可以是食盐。最常用者例如可为天然果汁或 牛奶。
[0062] 上述的酸碱缓冲剂可分为弱酸型与弱碱型两类。弱酸型的酸碱缓冲剂例如可为柠 檬酸、苹果酸、酒石酸、磷酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、维生素C、醋酸或水杨酸。弱酸型酸 碱缓冲剂除了可用来控制口腔内的酸碱值，并提高弱酸型或弱碱型活性物质的溶解度之 外，还可降低对异味（如苦味）的味觉敏感度，以及协助某些活性物质的分子处于电中性的 游离态(free from)，以利其穿透口腔粘膜而被吸收。弱碱型的酸碱缓冲剂包括碳酸氢盐， 例如碳酸氢钠或碳酸氢钾。弱碱型的酸碱缓冲剂除了可用来控制口腔内的酸碱值之外，还 可稳定一些活性物质，若是可以产气，还可以增加活性物质的释放速率。当固态软式口溶锭 需同时加入弱酸型及弱碱型缓冲剂时，弱酸型及弱碱型必须存在于固态软式口溶锭的不同 位置中。最常见情形为弱酸存在于固态软式口溶锭、多单位载体，弱碱存在于载体中。
[0063] 上述在唾液中可形成粘液的高分子主要用于形成载体106的包衣，其材料包括甲 基丙稀酸的共聚物（methacrylic acid copolymer)、甲基丙稀酸氨烷基酯的共聚物 (aminoalkyl methacrylate copolymer)、甲基丙稀酸酯的共聚物（methacrylate copolymer)、烷基甲基丙稀酸烷基酯的共聚物（alkyl methacrylate copolymer)、轻丙基 纤维素（hydroxylpropyl cellulose)、轻丙甲基纤维素（hydroxypropyl methy 1 cellulose)或其任意组合。上述的甲基丙稀酸的共聚物例如可为聚（甲基丙稀酸-共-丙稀酸乙酯）1: l[P0ly(methacrylic acid-c0-ethyl acrylate)l: 1]、聚（甲基丙稀酸-共-甲基丙稀酸甲酯）1:1 [Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:1 ]、聚（甲 基丙稀酸-共-甲基丙稀酸甲酯）1:2[Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)l: 2]或聚(丙稀酸甲酯_共-甲基丙稀酸甲酯-共-甲基丙稀酸)7:3: l[Poly(methyl acrylate- co-methyl methacrylate-co-methacrylic acid)7:3:1]。上述包衣物质，可通过不同的处 理包衣步骤，因而形成不同膜衣层或外壳层。
[0064]上述粘性物质例如可为明胶、果胶、阿拉伯胶、淀粉、多醣体、羟丙基甲基纤维素、 蛋白质、多肽、死菌或其任意组合。上述的淀粉例如可为玉米淀粉、木薯淀粉、山药淀粉、番 薯淀粉或生米淀粉。多醣体的来源例如可为植物萃取，或是由酵母菌或真菌发酵而得。上述 的蛋白质例如可为胶原蛋白或醣蛋白。
[0065] 含多单位载体固态软式口溶锭的制备方法
[0066] 含多单位载体固态软式口溶锭核心102的制备方法可用模具法或打锭法。
[0067] 在模具法中，先进行混料搅拌的步骤，将所需的原料(甜味剂、凝固剂、载体以及其 他所需的添加剂）利用搅拌的动作来将其均匀混合在一起。然后进行加热的步骤，煮成糖 浆。接着，在较大的模具中让糖浆冷却到一定温度后，形成固体，再裁切或压制成适当大小， 形成核心102。
[0068] 在打锭法中，将所需需原料的干燥粉末(甜味剂、凝固剂、载体以及其他所需的添 加剂)混合均匀，然后利用打锭机进行打锭，再由外部提高其水分含量，经特定加工程序来 形成核心102。
[0069] 最后，可选择是否要再裹上内含所需添加剂的糖衣或膜衣，形成外壳104,完成固 态软式口溶锭1〇〇的制作。
[0070] 实施例一：
[0071] 在此实施例中，每单位的固态软式口溶锭的核心重量约为0.55g，大小约为1.0 X 0.8 X 0.5mm3的方形微锭。凝固剂为明胶和淀粉的混合物。甜味剂为蔗糖和麦芽糖醇，香料 为焦糖香料。载体为重量比8:1:1的苦橙萃取物复方微球、维他命C微球和吸收促进剂微球， 所用吸收促进剂为重量比1:1的磷脂质丝氨酸和磷脂质胆碱的混合物）。
[0072] 在此实施例中，制备了几种不同的外壳。前三种外壳主要为由麦芽糖醇和蔗糖的 混合物所形成的包衣。依据其他添加成分不同，可分为下述3种包衣:不添加色素的透明单 层包衣、添加焦糖色素的单层包衣、淡粉红色双层包衣(第一层添加lwt%的焦磷酸钙，第二 层包衣为含有〇.5wt%花青素的葡萄籽萃取物的淡粉红色包衣）。而第四种外壳为融化的黑 巧克力单层包衣。加了外壳之后，固态软式口溶锭的重量增加量约为〇.15g(单层）、0.23g (双层)及〇. 18g(巧克力）。此实施例所用的材料列在下面表一中。由上述及表一可知，即使 是同样的核心材料，外壳还是可以有很多种的变化。
[0073] 此外，在此实施例中，还改变载体在固态口溶锭核心中的含量，并测试其口感，将 所得结果列在下面的表二中。由表二的结果可知，载体的含量越高，固态软式口溶锭的口感 会越松软。
[0074] 表一
[0075]
[0076] *吸收促进剂的成分为重量比1:1的磷脂质丝氨酸和磷脂质胆碱
[0077] 表二
[0079] 实施例二：
[0080]在此实施例中，将凝固剂改为属于植物胶的果胶和阿拉伯胶的混合物，取代传统 使用的明胶，让核心成形。固态软式口溶锭的核心大小约为1. 〇 X 0.8 X 0.5mm3的方形，重量 约为1. 〇g。所用的载体为苦橙萃取物复方微球，添加量为l〇wt %。外壳主要为由麦芽糖醇和 蔗糖的混合物所形成的单层包衣。此实施例所用的材料列在下面表三中。
[0081 ] 表三
[0083] 实施例三：
[0084] 在此实施例中，各成分请见下面的表四，但是凝固剂改为甘露醇，甜味剂改为糖尿 病患者可用的山梨醇、麦芽糖醇、果寡醣与麦芽寡醣。所用的载体为苦橙萃取物复方微球， 添加量为l〇wt%。
[0085] 表四
[0087] 实施例四：
[0088] 在此实施例中，所用各成分请看下面的表五，其中载体改为重量比8:1:1的苯磷硫 胺微球、维他命C微球和吸收促进剂微球。上述的苯磷硫胺微球的成分为重量比70:10:8: 1.5:0.5的苯磷硫胺、微晶纤维素、即溶咖啡粉、羟丙甲基纤维素和蔗糖素。而且苯磷硫胺微 球还可以再进一步浸于糖水或其他甜味剂的溶液中，让糖水或甜味剂溶液渗入苯磷硫胺微 球的孔隙中。
[0089] 在此实施例中，用来改善糖尿病患者临床治疗副作用的苯磷硫胺 (Benfotiamine)，其异味可被苯磷硫胺微球的原料及释放特性所修饰，再加上固态软式口 溶锭和其核心中所添加的甜味剂与香料，可将苯磷硫胺的异味几乎完全掩盖。
[0090] 表五
[0092] *苯磷硫胺微球的成分为重量比70:10:8:1.5:0.5的苯磷硫胺、微晶纤维素、即溶 咖啡粉、羟丙甲基纤维素和蔗糖素。
[0093] 实施例五：
[0094]在此实施例中，所用活性物质为20wt%叶黄素酯的油状溶液，所用材料的详细内 容请见下面的表六。经制备成叶黄素酯微球后，由于其硬度大于7H，即使经过固态软式口溶 锭的l〇〇°C和400Kg/cm 2的高温高压制程，微球外观仍然保持良好，足以维持叶黄素酯油状 溶液的安定性。
[0095]表六：
[0097] *叶黄素酯微球的成分为重量比30:65:5的叶黄素酯油状溶液、微晶纤维素和羟丙 基甲基纤维素（hydroxylpropyl methyl cellulose;HPMC)〇 [0098] 实施例六：
[0099] 维他命B2在酸性有水的环境中，会进行异构化反应，因此会变色并有异味。在此实 施例中，实验组的载体的原料为重量比75:5:20的维他命C、维他命B2和微晶纤维素。对照组 则是上述原料的混合物，维他命C、维他命B2和微晶纤维素的重量比也是75:5:20。
[0100] 固态软式口溶锭的制备方法为取100g的载体或上述原料混合物，分别加入6〇g明 胶、270g蔗糖和300g水，搅拌并加热至约100°C，形成均匀的糖浆混合物。在常温下冷却至室 温以及干燥后，再继续冷藏12小时。取出后，切割成大小为1.0X0.8X0.5cm 3的方形，得到 固态软式口溶锭。对照组的原料亦经过相同的制程条件，制成固态软式口溶锭。在下面表七 中列出此实施例所用的各种材料。
[0101] 在下面表八中，观察制造过程以及储存14天后的外观变化，以了解固态软式口溶 锭的制备及储存稳定性。由表八的结果可知，当维他命B2放入载体中，即使在酸性有水的环 境下，也不容易变质，增加其稳定性。
[0102] 表七：
[0104] *成分为重量比75:5:20的维他命C、维他命B2和微晶纤维素。
[0105] 表八：
[0106]
[0107] 实施例七：
[0108] 在此实施例中，测试几种不同口腔释放活性物质的剂型，比较其活性物质在口腔 中可持续释放时间的长短。在此所使用的活性物质为维他命C，所以是测试酸味在口腔中停 留的时间长短。测试前先以饮用水漱口，以维持口腔内有足够及恒定的湿润度与较恒定的 温度。下面叙述各实验例所测试的剂型，所得结果列在下表中。
[0109] 实验组为含有维他命C及维他命B2的微球的固态软式口溶锭。微球的原料与上述 实施例十一的微球相同。固态软式口溶锭的其他原料为重量比7:1:1:1的蔗糖、明胶、淀粉 和水。固态软式口溶锭的大小为1.0 X 0.9 X 0.6cm3，重量约为0.65g。每颗固态软式口溶锭 含有17wt %的维他命C和1. lwt %的维他命B2。详细材料请见下面的表九。
[0110] 表九：
[0112] *成分为重量比75:5:20的维他命C、维他命B2和微晶纤维素。
[0113] 对照组则有下面所述的舌下吸收型胶囊、舌下锭、口崩锭和口含锭。
[0114] 舌下吸收胶囊的胶囊具有6个直径约为0.37mm的孔洞，内含物为115mg的乳糖和 115mg的维他命C。
[0115] 舌下锭的直径约为6mm，其含有115mg的乳糖和115mg的维他命C。
[0116] 口崩锭内含有1 OOmg的乳糖、1 OOmg的维他命C和30mg的崩散剂(羟基乙酸淀粉钠）。
[0117] 口含锭的直径约为10mm，其含有115mg的乳糖和115mg的维他命C。
[0118]所得结果，如下面表十所示。
[0119]表十：
[0120]
[0121 ] 3以舌头触觉感受制剂消散时间
[0122] 舌头触觉感受制剂消散时间
[0123] 。部分微粒随口水吞下
[0124] 实施例八：
[0125] 在此实施例中，测试几种不同口腔释放活性物质的剂型，比较其活性物质的吸收 速率及血液中有效浓度维持的时间长短。在此所使用的活性物质为维他命B2,所以可由尿 液的颜色得知维他命B在体内停留的时间。
[0126] 实验组为固态软式口溶锭，其所用载体为维他命B2复方的海绵线粒或微球。每 450mg的固态软式口溶锭含有25mg的维他命B2。
[0127] 上述维他命B2复方海绵线粒的制备方法如下所述。先将维他命B2与蔗糖素溶解于 60-70°C的甘油酯之中，维他命B2、蔗糖素与甘油酯的重量比为50:5:45，总重为50(^。均匀 混合后，让混合物快速冷却，形成黄色薄块。所得黄色薄块以粉碎机粉碎后过40号筛，而得 到黄色细粉。接着，让黄色细粉和甘胺酸混合，黄色细粉和甘胺酸的重量比为3:7。然后用单 螺杆挤出机再加入原料总重的l〇wt%蒸馏水后挤出，置于防潮箱中阴干约48小时后，形成 含维他命B2(15wt % )的海绵线粒。
[0128] 上述维他命B2复方微球的制备方法如下所述。将重量比为50:5:40:5的维他命B2、 蔗糖素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合，挤出滚圆后干燥，形成维他命B2复方微球。
[0129]对照组为舌下吸收胶囊和口崩锭。舌下吸收胶囊为3号胶囊，具有直径约为0.67_ 的6个孔洞。每个胶囊充填有230mg的维他命B2复方海绵线粒，其中含有25mg的维他命B2。上 述口崩锭是由230mg的维他命B2制剂(甘油酯和维他命B2的混合物）、30mg羟基乙酸淀粉钠 及40mg乳糖混合后打锭而成。锭片的直径为10mm，厚度为2.5mm，硬度约为4H。
[0130]测试方法为让同一人，在不同五天的上午9时，先喝下300mL饮用水，再分别服用实 验例3-1至3-5的各种口服剂型的维他命B2。接着，在不同时间点（09:00、09:15、09:30、10: 30、13:00与15:00)测试尿液颜色。
[0131] 尿液是以呈色法来比较，呈色法的标准品请见表十一。其中标准品E为未服用维他 命B2时的09:00的尿液，而标准品A~D为标准品E再加入不同量的维他命B2所制成。而依据 表十一所列标准品的颜色，所得尿液测试结果请见下面的表十二。
[0132] 表十一:尿液呈色法的比较标准
[0136] 由上面的表十二的结果可知，服用口崩锭及载体是微球的固态软式口溶锭者，其 尿液在90分钟才开始变黄，显示维他命B2多由小肠吸收后，才代谢并经由肾脏排出。而服用 舌下吸收胶囊和载体为速溶性海绵线粒的固态软式口溶锭者，其尿液在15-30分钟就开始 变黄。显示这两者是由舌下粘膜吸收，很快就进入循环系统，所以由肾脏排出的速率较快。
[0137] 由上述可知，溶解于唾液中的活性物质可以局部作用于口腔，或进一步由口腔粘 膜(包括双颊粘膜、舌下粘膜与口腔前庭)吸收。由口腔粘膜吸收活性物质具有如下好处，例 如可在5分钟之内就产生起效作用(onset)，可以用较小的服用剂量来达到血液中的有效浓 度及最高血中浓度，可以不经过肝脏及小肠的首度代谢就进入全身循环产生药理作用，可 以不用经过胃酸及肠胃道消化酶的分解与消化而导致去活化作用，以及在吸收后可直接经 由颈静脉等上腔静脉系统运输与循环至心脏、脑部、肺脏及皮肤等组织中。
[0138]虽然本实用新型已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本实用新型，任何熟 习此技艺者，在不脱离本实用新型的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本实用 新型的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
【主权项】
1. 一种含多单位载体的固态软式口溶锭，包括： 软糖核心； 外壳，包覆所述软糖核心；以及 用于携带至少一活性物质的多个载体，分布于所述软糖核心、所述外壳或其组合内，其 中所述活性物质为具有生物活性的固态或液态物质。2. 如权利要求1所述的固态软式口溶锭，其中所述载体为微粒、微球、海绵线粒、滴丸或 上述的任意组合。3. 如权利要求1所述的固态软式口溶锭，其中所述载体的至少一部分具有包衣。
【文档编号】A61K9/26GK205411710SQ201521039731
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年12月15日
【发明人】张朝翔
【申请人】美佳胜肽科技股份有限公司