调节哺乳动物角质组织状况的方法

专利名称：调节哺乳动物角质组织状况的方法
技术领域：
本发明涉及采用法呢醇调节哺乳动物角质组织状况的方法，其中该方法包括a)使皮肤致密化，和防止和/或阻碍哺乳动物皮肤萎缩，b)防止和/或阻碍哺乳动物皮肤毛细血管和/或红斑的外观，c)防止和/或阻碍哺乳动物眼下黑圈的外观，d)防止和/或阻碍哺乳动物皮肤灰黄的外观，e)防止和/或阻碍哺乳动物皮肤下垂，f)软化和/或光滑哺乳动物的唇部、毛发和指甲，和g)防止和/或减轻哺乳动物皮肤的瘙痒。这些方法是通过向需要处理的哺乳动物的角质组织上局部施用含法呢醇的组合物来完成的。
背景技术：
目前由许多种消费者可以获得的个人护理产品用于改善人类角质组织如皮肤、毛发和指甲的健康和外观，这也同样适用于宠物的卫生和护理。大多数这类产品用于延缓、最少化或甚至消除皮肤皱纹和其它组织性变化，这些状况通常是与皮肤老化或环境对人皮肤的损害相关联的。
哺乳动物角质组织尤其是人的皮肤经受多种外在和内在因素的损害。这些外在因素包括紫外辐射、环境污染、风吹、受热、红外辐射、低湿度、刺激性表面活性剂、磨料等。另一方面，内在因素包括皮肤自身的长期老化和其它生化变化。无论是外在的或内在，这些因素产生皮肤损伤的可见信号。典型的皮肤损伤包括皮肤变松薄，这通常是随着人的老化自然产生的。由于这种变松薄作用，产生了供给皮肤的细胞和毛细血管的减少以及真皮表皮连接处的平坦(flattening)，这导致该连接处的弱的抗机械作用。例如参见Oikarinen的“皮肤老化慢性老化和光老化”，Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.，第7卷，第3～4页，1990年。其它可见的老化或损坏的皮肤的损坏结果包括毛细血管或红斑、面色灰黄、下垂、黑眼圈、和产生瘙痒的皮肤刺激性。其它作为外在和内在因素同时作用出现的损坏结果包括对构成唇、毛发和指甲的角质组织的损坏。
因此，需要能处理这些角质组织状况的产品和方法，使所述如皮肤、毛发和指甲的角质组织的状况得到调节。
现已意外地发现，含有法呢醇的局部用组合物可用于预防性和治疗性地处理这类角质组织状况。例如，已发现这类组合物用于处理皮肤萎缩以及面色灰黄、下垂、毛细血管及缓解瘙痒。也发现组合物用于光滑和/或软化构成唇、毛发和指甲的角质组织。
发明概述本发明涉及调节哺乳动物角质组织状况的方法，其中该方法包括向需要这种处理的哺乳动物角质组织上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a) 安全有效量的法呢醇；和b) 用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
在其它实施方案中，上述组合物适用于使皮肤致密化，和防止和/或阻碍哺乳动物皮肤萎缩，防止和/或阻碍哺乳动物皮肤毛细血管和/或红斑的外观，防止和/或阻碍哺乳动物眼下黑圈的外观，防止和/或阻碍哺乳动物皮肤灰黄的外观，防止和/或阻碍哺乳动物皮肤下垂，软化和/或光滑哺乳动物的唇部、毛发和指甲，和防止和/或减轻哺乳动物皮肤的瘙痒。
发明详述这里所有百分数和比率，按照组合物总重量计，所有测定在25℃下进行，除非另有说明。
本发明的组合物可包含基本成分及这里所述非必选成份，或由这些成分组成或基本上由这些成分组成。这里所述“基本上由这些成分组成”是指组合物或组分可以包含其它成分，只要该其它成分不明显改变要求保护的组合物或方法的基本的和新颖的特性。
这里所引用的出版物因此全文引入作为参考术语“角质组织”在本文中是指含有角蛋白的置于哺乳动物(如人、狗、猫等)的最外层的保护覆盖层，它包括但不限于皮肤、嘴唇、毛发、脚趾、手指、表皮、蹄等部位。
这里“局部施用”指向角质组织表面施用或铺展本发明的组合物。
这里术语“皮肤学上可接受的”指所述组合物或组分适于与人体角质组织接触，没有不当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。
这里术语“安全及有效量”指这样的化合物或组合物用量，它能明显产生有益效果，优选有益的角质组织外观或皮肤效果，独立地或组合地包括这里所说的各种益处，但是能避免严重的副作用，如产生合理益害比，该用量是在技术人员的合理判断的范围内。
术语“下垂”在本文是指皮肤的松弛、松散及类似情况，这是由于皮肤弹性硬蛋白的损失、损坏、改变和/或异常造成的。
术语“光滑”和“软化”在本文是指改变角质组织的表面以改善其触觉效果。
本发明组合物适用于局部施用和适用于调节角质组织状况。调节角质组织状况，即哺乳动物尤其是人的皮肤状况，通常是所需求的，因为身体外和/或体内的各种因素造成这些状况。例如“调节皮肤状况”包括预防性和/或治疗性调节皮肤状况，并可以涉及一种或多种以下益处皮肤致密化(即构造皮肤的表皮和/或真皮和/或皮下(即皮下脂肪或肌肉)层、和可适用时趾/指甲和发干的角质层)以减少皮肤萎缩，增加真皮交界处(也称为脊网)的缠结，防止皮肤弹性的损失(功能性皮肤弹性硬蛋白的损失、损坏和/或失活)，如弹性组织变性、下垂、由于变形的皮肤回弹性丧失；非黑色素皮肤的变色如黑眼圈、斑(如由于酒渣鼻的不均匀的变红)(以下称为“红斑”)、面色灰黄(浅色)、由于毛细血管或其扩张引起的变色。这里使用的预防性调节皮肤状况包括延缓、最少化和/或防止皮肤可见的和/或可触觉的不连续性(如可目测到或触摸到的皮肤质地的不连续性)。这里使用的治疗性调节皮肤状况包括改善如减少、最少化和/或消除皮肤的不连续性。调节皮肤状况涉及改善皮肤外观和/或感受。
这里使用的“调节皮肤状况”包括调节与起源机理无关的这类信号。例如，机理可以是来自环境损伤、辐射(包括紫外辐射)、慢性老化、绝经期后状况(如绝经期后皮肤变化)、紧张、疾病等。
本发明组合物包括基本组分和任选组分，在以下详述。法呢醇本发明局部用组合物可包含安全有效量的法呢醇。法呢醇是天然存在的物质，认为它在角鲨烯和甾醇尤其是胆甾醇的生物合成中用做前体和/或中间体。法呢醇也涉及于蛋白质改性和调整(如蛋白质的法呢基化)，并且存在对法呢醇响应的细胞核受体。
化学上法呢醇是[2E，6E]-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯-1-醇，这里的法呢醇包括异构体和互变体。法呢醇可以法呢醇(异构体混合物，购自Dragoco，10 Gordon Drive，Totowa，New Jersey)和反式-反式-法呢醇(购自Sigma化学公司，P.O.Box 14508，St Louis，Missouri)的名称商购。
在本发明组合物中，法呢醇优选占组合物重量约0.01％至约99.99％，更优选约0.01％至约50％，再优选约0.1％至约20％，再优选约0.2％至约10％，最优选约0.5％至约5％。
皮肤学上可接受的载体本发明局部用组合物还包含用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。这里术语“皮肤学上可接受的载体”指该载体适用于角质组织的局部施用，具有良好的美观性能，与本发明的活性物及任何其它组分相容，并且不会引起任何不期望的安全或毒性问题。安全有效量的载体为组合物重量的约50％至约99.99％，优选约80％至约99.9％，更优选约90％至约98％，最优选约90％至约95％。
载体可以是多种形式。例如，乳液载体包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和聚硅氧烷包水包油乳液适用于此。
优选的载体包括乳液，如水包油乳液、油包水乳液和聚硅氧烷包水乳液。本领域技术人员可以理解，给定组分将主要分布于水或油/聚硅氧烷相，这取决于组合物中组分的水溶性/分散性。法呢醇主要分散在油相中。尤其优选水包油乳液。
本发明乳液一般含上述溶液和脂质或油。脂质和油可来自于动物、植物或石油，可以是天然的或合成的(即人造的)。优选的乳液也含润湿剂，如甘油。乳液优选还含约1％至约10％，更优选约2％至约5％的乳化剂，基于载体重量。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。适宜的乳化剂公开于，例如1973年8月28日授权Dickert等人的USP 3755560；1983年12月20日授权Dixon等人的USP 4421769；和McCutcheon的洗涤剂和乳化剂，北美版，第317-324页(1986)。
乳液还可含有消泡剂，使施用于角质组织时最少泡沫形成。消泡剂包括高分子量聚硅氧烷，和其它本领域已知的用于此的物质。
合适的乳液可以具有大范围的粘度，这取决于所需的产品形式。优选的举例性的低粘度乳液的粘度为约50厘沲或更低，更优选约10厘沲或更低，最优选约5厘沲或更低。
以下更详细描述优选的聚硅氧烷包水和水包油乳液。
a)聚硅氧烷包水乳液聚硅氧烷包水乳液含连续的聚硅氧烷相和分散的水相。
(i)连续的聚硅氧烷相本发明优选的聚硅氧烷包水乳液包含约1％至约60％，优选约5％至约40％，更优选约10％至约20％重的连续聚硅氧烷相。连续的聚硅氧烷相以外相存在，它包含或围绕着下述的不连续的水相。
连续的聚硅氧烷相含聚有机基硅氧烷油。配制优选的聚硅氧烷包油乳液体系以为任选的类视色素提供氧化稳定的载体。这些优选的乳液的连续聚硅氧烷相包含约50％至约99.9％重的有机基聚硅氧烷油和低于约50％重的非聚硅氧烷油。在尤其优选的实施方案中，连续聚硅氧烷相包含至少约50％，优选约60％至约99.9％，更优选约70％至约99.9％，尤其优选80％至约99.9％的聚有机基硅氧烷油，和至多约50％非聚硅氧烷油，优选小于约40％，更优选小于约30％，更优选小于约10％，和再优选小于约2％，基于连续聚硅氧烷相重量。这些优选的乳液体系与可比的含较低浓度聚有机基硅氧烷油的油包水乳液相比，提供了在较长时间内的对类视色素的更强氧化稳定性。在连续聚硅氧烷相中的非聚硅氧烷油的浓度被最低化或避免在一起以进一步增强组合物中所选类视色素的氧化稳定性。这种类型的聚硅氧烷包油乳液描述于1995年12月11日提交的共同待审美国专利申请No.08/570,275，以Joseph Michael Znkowski、Brent William Mason、Larry Richard Robinsin和Greg George Hillebrand的名义。
组合物中聚有机基硅氧烷油可以是挥发性的非挥发性的、或挥发性的与非挥发性的聚硅氧烷的混合物。术语“非挥发性的”在本文指那些在室温下为液态并具有100℃或更高的闪点(在一个大气压下)的聚硅氧烷。术语“挥发性的”在本文指所有其它的聚硅氧烷油。适宜的聚有机基硅氧烷可选自多种聚硅氧烷，跨越宽的挥发性和粘度范围。适合的聚有机基硅氧烷油包括聚烷基硅氧烷、环状聚烷基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷。
该组合物中聚烷基硅氧烷包括在25℃粘度约0.5至约1,000,000厘沲的聚烷基硅氧烷。这类聚烷基硅氧烷可以通式R3SiO[R2SiO]xSiR3代表，其中R为C1-C30的烷基(优选R为甲基或乙基，更优选甲基；在同一分子中也可以存在不同的烷基)，x为0至约10,000的整数，选择x可以获得所需的可达约10,000,000以上的分子量。商购聚烷基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷，也称二甲聚硅氧烷，其实例包括通用电气公司出售的Vicasil系列，和道康宁公司出售的Dow Corning200系列。合适的聚二甲基硅氧烷的具体实例包括Dow Corning200流体，其粘度0.65厘沲，沸点100℃，DowCorning225流体，粘度10厘沲，沸点大于200℃，和Dow Corning200流体，粘度分别为50,350和12,500厘沲，沸点大于200℃。合适的二甲聚硅氧烷包括那些化学式(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[CH3RSiO]ySi(CH3)3代表的，其中R为2至30个碳原子的直链或支链，x和y各为1或更大的整数，选择x和y可以获得可达约10,000,000以上的所需的分子量。这些烷基取代的二甲聚硅氧烷的实例包括鲸蜡基二甲聚硅氧烷和月桂基二甲聚硅氧烷。
适用于组合物的环状聚烷基硅氧烷包括那些化学式[SiR2-O]n代表的，其中R为烷基(优选R为甲基或乙基，更优选甲基)，和n为约3至约8的整数，更优选约3至约7的整数，和最优选约4至约6的整数。当R为甲基时，这些物质一般被称为环甲聚硅氧烷。商购环甲聚硅氧烷包括Dow Corning244流体，粘度2.5厘沲，沸点172℃，它主要含环甲四聚硅氧烷(即n＝4)，DowCorning344流体，粘度2.5厘沲，沸点178℃，它主要含环甲五聚硅氧烷(即n＝5)，Dow Corning245流体，粘度4.2厘沲，沸点205℃，它主要含环甲四聚硅氧烷和环甲五聚硅氧烷(即n＝4和5)的混合物，和DowCorning345流体，粘度4.5厘沲，沸点217℃，它主要含环甲四聚硅氧烷、环甲五聚硅氧烷和环甲六聚硅氧烷(即n＝4、5和6)的混合物。
如三甲基硅氧基硅酸酯的物质也适用，它是对应于通式[(CH2)3SiO1/2]x[SiO2]y的聚合物，其中x为约1至约500的整数，y为约1至约500的整数。商购三甲基硅氧基硅酸酯是作为与二甲聚硅氧烷DowCorning593流体的混合物出售的。
二甲聚硅氧烷醇也适用于组合物。这类化合物可用化学式R3SiO[R2SiO]xSiR2OH和HOR2SiO[R2SiO]xSiR2OH表示，其中R为烷基(优选R为甲基或乙基，更优选甲基)和x为0至约500的整数，选择x以获得所需的分子量。商购二甲聚硅氧烷一般是以与二甲聚硅氧烷或环甲聚硅氧烷的混合物出售(如Dow Corning1401、1402和1403流体)。
聚烷基芳基硅氧烷也适用于组合物。尤其是粘度约15至约65厘沲(25℃)的聚甲基苯基硅氧烷。
这里优选的聚有机基硅氧烷选自聚烷基硅氧烷、烷基取代的二甲聚硅氧烷、环甲聚硅氧烷、三甲基硅氧烷硅酸酯、二甲聚硅氧烷醇、聚烷基芳基硅氧烷及其混合物。这里更优选聚烷基硅氧烷和环甲聚硅氧烷。在聚烷基硅氧烷中优选的是二甲聚硅氧烷。
如上所述，连续聚硅氧烷相可含一种或多种非聚硅氧烷油。在连续聚硅氧烷相中非聚硅氧烷油的浓度优选最小化或被避免在一起，以更进一步增强组合物中所选的类视色素的氧化稳定性。合适的非聚硅氧烷油的在约1个大气压下的熔点为约25℃或更低。用于连续聚硅氧烷相的非聚硅氧烷油的实例是局部用个人护理产品的化学领域中熟知的那些，其中产品是以油包水乳液形式，例如矿物油、植物油、合成油、半合成油等。
(ii)分散的水相本发明的局部用组合物包含约30％至约90％，更优选约50％至约85％，最优选约70％至约80％的分散的水相。在乳液技术中，术语“分散相”是本领域技术人员熟知的术语，它指悬浮于或被包围于连续相中的小颗粒或液滴。分散相也称为内相或不连续相。分散的水相是悬浮于或被包围于上述连续聚硅氧烷相中的小水滴或颗粒分散体。
水相可以是水，或水和一种或多种水可溶或水可分散成分的结合。这类成分的非限制性实例包括增稠剂、酸、碱、盐、螯合剂、胶、水溶性或水分散性醇和多元醇、缓冲剂、防腐剂、防晒剂、色料等。
本发明局部用组合物一般包含约25％至约90％，优选约40％至约80％，更优选约60％至约80％的在分散的水相中的水，按组合物重量计。
(iii)分散水相的乳化剂本发明的聚硅氧烷包水乳液优选包括乳化剂。在优选的实施方案中，组合物含约0.1％至约10％的乳化剂，更优选约0.5％至约7.5％，最优选约1％至约5％的乳化剂，按组合物重量计。乳化剂有助于将水相分散和悬浮于连续的聚硅氧烷相中。
这里可以采用多种乳化剂，以形成优选的聚硅氧烷包水乳液。已知的或传统的乳化剂可用于该组合物，只要所选的乳化剂与组合物的基本成分是化学上和物理上相容的，并且产生了所需的分散性能。合适的乳化剂包括聚硅氧烷乳化剂，不含硅的乳化剂及其混合物，它们是局部用个人护理产品领域的技术人员已知的。优选地，这些乳化剂具有小于约14的HLB值，更优选约2至约14，最优选约4至约14。HLB值不在该范围内的乳化剂可以与其它乳化剂结合使用，以达到落入该范围的组合的有效重均HLB。
优选聚硅氧烷乳化剂。这里使用多种聚硅氧烷乳化剂。这些聚硅氧烷乳化剂一般是有机改性的有机基聚硅氧烷，本领域技术人员也称之为聚硅氧烷表面活性剂。适用的聚硅氧烷乳化剂包括二甲聚硅氧烷共聚多元醇。这些物质是这样的聚二甲基硅氧烷，它们已被改性以包括聚醚侧链，如聚环氧乙烷链、聚环氧丙烷链，这些链的混合物，以及含有同时衍生自环氧乙烷和环氧丙烷的部分的聚醚链。其它实例包括烷基改性的二甲聚硅氧烷共聚多元醇，即含C2-C30侧链的化合物。其它适用的二甲聚硅氧烷共聚多元醇还包括具有各种阳离子、阴离子、两性和两性离子侧基部分的物质。
这里采用的二甲聚硅氧烷共聚多元醇乳化剂可用下式表示 其中R为C1-C30直链、支链或环状烷基，和R2选自由以下组成的基团--(CH2)n--O--(CH2CHR3O)m--H，和--(CH2)n--O--(CH2CHR3O)m--(CH2CHR4O)o--H，其中n为3至约10的整数；R3和R4选自由H和C1-C16直链或支链烷基组成的基团，使得R3和R4不同时一样；和m、o、x和y的选择使得分子具有约200至约10,000,000的整体分子量，并且m、o、x和y各自选自零或更大的整数，使m和o不同时为零，和z独自选自1或更大的整数。认识到可以获得这些共聚多元醇的位置异构体。上述含有R3和R4基团的R2部分的化学代表式并不是限制性的，而是为了方便而示出来的。
上一段落中结构中示出的聚硅氧烷表面活性剂也可以使用，其中R2为-(CH2)n-O-R5，其中R5为阳离子、阴离子、两性的或两性离子的部分，虽然它不被严格的分类为二甲聚硅氧烷共聚多元醇。
这里用做乳化剂的二甲聚硅氧烷共聚多元醇和其它聚硅氧烷表面活性剂的非限制实例包括具有聚环氧乙烷侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有聚环氧丙烷侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有聚环氧乙烷和聚环氧丙烷混合侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有聚氧化(乙烯)(丙烯)混合侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有有机甜菜碱侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有羧酸酯(盐)侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有季铵盐侧链的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、以及含有C2-C30直链、支链或环状烷基部分侧基的上述共聚物的进一步改性物。这里使用的道康宁公司出售的二甲聚硅氧烷共聚多元醇的实例有DowCorning190、193、Q2-5220、2501蜡、2-5324流体和3225C(后者以与环甲聚硅氧烷混合物的形式出售)。商购的鲸蜡基二甲聚硅氧烷共聚多元醇为与聚甘油基-4异硬脂酸酯(和)月桂酸己酯的混合物，商品为ABILWE-09(购自Goldschmidt)。商购的鲸蜡基二甲聚硅氧烷共聚多元醇也为与月桂酸己酯(和)聚甘油基-3油酸酯(和)鲸蜡基二甲聚硅氧烷的混合物，以商品ABILWS-08出售(也购自Goldschmidt)。二甲聚硅氧烷共聚多元醇的其它非限制性实例还包括月桂基二甲聚硅氧烷共聚多元醇、二甲聚硅氧烷共聚多元醇乙酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇己二酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇胺、二甲聚硅氧烷共聚多元醇二十二烷酸酯二甲聚硅氧烷共聚多元醇丁醚、二甲聚硅氧烷共聚多元醇羟基硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇异硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇月桂酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇甲醚、二甲聚硅氧烷共聚多元醇磷酸酯、和二甲聚硅氧烷共聚多元醇硬脂酸酯。见国际化妆品成分词典，第5版，1993。
这里采用的二甲聚硅氧烷共聚多元醇乳化剂例如描述于USP 4960764，1990年10月2日授权Figueroa，Jr.等人；欧洲专利EP330369，1989年8月3日公开，属于SanoGueira；G.H.Dahms等人的“聚硅氧烷共聚多元醇提供的新配方可能性”，化妆品及盥洗用品，第110卷，第91-100页，1995年3月；M.E.Carlotti等人的“W/O-S乳液的最优化及酯结构和乳液性能之间的定量关系研究”，分散体科学与技术杂志，13(3)，315-336(1992)；P.Hameyer的“有机的和有机聚硅氧烷乳化剂在化妆品油包水乳液制剂中的可比性技术研究”，HAPPI 28(4)，第88-128页(1991)；J.Smid-Korbar等人的“聚硅氧烷表面活性剂在乳液中的有效性和适用性”，ProvisionalCommunication，International Journal of Cosmetic Science，12，135-139(1990)；和D.G.Krzysik等人的“用于油包水体系的新聚硅氧烷乳化剂”，药品及化妆品工业，第146(4)卷，第28-81页(1990年4月)。
这里采用的不合硅乳化剂包括各种非离子的和阴离子的乳化剂，如糖酯和多酯，烷氧基化糖酯和多酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯的烷氧基化衍生物、C1-C30脂肪醇的烷氧基化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘油基酯、多元醇的C1-C30酯、多元醇的C1-C30醚、磷酸烷基酯、聚氧化烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酸酯、皂类及其混合物。其它适用的乳化剂例如描述于McCutcheon的洗涤剂和乳化剂，北美版(1986)，Allured出版公司出版；USP 5011681，1991年4月30日授权Ciotti等人；USP4421769，1983年12月20日授权Dixon等人；和USP 3755560，1973年8月28日授权Diekert等人。
这些不含硅乳化剂的非限制性实例包括聚乙二醇20脱水山梨醇单月桂酸酯(Polysorbate 20)、聚乙二醇5大豆甾醇、Steareth-20、Ceteareth-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、Ceteth-10、Polysorbate80、磷酸鲸蜡酯、磷酸钾鲸蜡酯、二乙醇胺磷酸鲸蜡酯、Polysorbate 60、硬脂酸甘油酯、PE6-100硬脂酸酯、聚氧化乙烯20脱水山梨醇三油酸酯(Polysorbate 85)、单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧化乙烯4月桂醚硬脂酸钠、聚甘油基-4异硬脂酸酯、月桂酸己酯、Steareth-20、Ceteareth-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、Ceteth-10、二乙醇胺磷酸鲸蜡酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯及其混合物。
b)水包油乳液其它优选的局部用载体包括水包油乳液，它具有连续的水相和分散其中的憎水水不溶相(油相)。合适的包括水包油乳液的载体的实例描述于1991年12月17日授权Turner，D.J.等的US 5073371和US 5073372。以下详细描述尤其优选的水包油乳液，它含有结构性试剂、亲水表面活性剂和水。
(i)结构性试剂优选的水包油乳液包含结构性试剂以辅助液晶凝胶网络结构的形成。不受理论束缚，认为结构性试剂助于提供组合物以产生组合物稳定性的流变性能。结构性试剂也可以作为乳化剂或表面活性剂。优选的本发明组合物含组合物重量的约0.5％至约20％，更优选约1％至约10％，再优选约1％至约5％的结构性试剂。
本发明优选的结构性试剂选自硬脂酸、棕榈酸、十八烷醇、十六烷醇、二十二烷醇、硬脂酸、棕榈酸、平均大约有1-5个环氧乙烷单元的十八烷醇的聚乙二醇醚、平均大约有1-21个环氧乙烷单元的十六烷醇的聚乙二醇以及它们的混合物。本发明优选的结构性试剂选自十八烷醇、十六烷醇、二十二烷醇、平均大约有2个环氧乙烷单元的十八烷醇的聚乙二醇醚(steareth-2)、平均大约有21个环氧乙烷单元的十八烷醇的聚乙二醇醚(steareth-21)、平均大约有2个环氧乙烷单元的十六烷醇的聚乙二醇醚以及它们的混合物。更优选的结构性试剂选自硬脂酸、棕榈酸、十八烷醇、十六烷醇、二十二烷醇、steareth-2、steareth-21以及它们的混合物。
(ii)亲水的表面活性剂优选的水包油乳液含有至少一种含量大约在0.05％～10％之间，优选的是大约在1％～6％之间，更优选大约在1％～3％之间的亲水的表面活性剂，它可以分散在水相中的憎水性物质(按局部用载体重量的百分数计)。该表面活性剂至少要亲水以能够在水中足够地分散。
适用的表面活性剂包括大量已知的阳离子的、阴离子、两性离子和两性的表面活性剂中的任何一种。参见，1986年由Allured PublishingCorporation出版的McCutcheon的洗涤剂与乳化剂(北美版)；美国专利No.5,011,681；美国专利No.4,421,769；美国专利No.3,755,560；这些文献在这里全文作为参考。选择确切的表面活性剂要根据组合物的PH值和存在的其它成份。
优选的是阳离子表面活性剂，特别是二烷基季铵盐化合物，阳离子表面活性剂的例子在下列文献中都有说明美国专利No.5,151,209；美国专利No.5,151,210；美国专利No.5,120,532；美国专利No.4,387,090；美国专利No.3,155,591；美国专利No.3,929,678；美国专利No.3,959,461；1979年M.C.Publishing Co.出版公司的McCutcheon的洗涤剂与乳化剂(北美版)；1949年Interscience Publishers于纽约出版的Schwartz等人的表面活性剂及其化学与技术。所有这些文献在这里都作为参考。这里有用的阳离子表面活性剂包括有下列分子式的阳离子铵盐 其中，R1是一个含有大约12～30个碳原子的烷基，或者含有大约12～30个碳原子的芳香族的芳基或烷芳基；R2、R3和R4要各自从氢、含有大约1～22个碳原子的烷基或者含有大约12～22个碳原子的芳香族的芳基或烷芳基中选择；X是任何相匹配的阴离子，优选选自氯、溴、碘、乙酸根、磷酸根、硝酸根、硫酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、甲苯磺酸根、乳酸根、柠檬酸根、乙醇酸根以及它们的混合物。另外，烷基R1、R2、R3和R4也可以含有酯键和/或醚键，或者羟基或氨基取代基(例如，烷基可以含有聚乙二醇和聚丙二醇部分)。
更优选的是，R1是一个含有大约12～22个碳原子的烷基；R2从H或含有大约1～22个碳原子的烷基中选择；R3和R4从氢、含有大约1～3个碳原子烷基中选取；X则如前所述。
最优选的是，R1是一个含有大约12～22个碳原子的烷基；R2、R3和R4从氢、含有大约1～3个碳原子烷基中选择；X则如前所述。
作为一个替代的办法，其它有用的阳离子乳化剂包括氨基酰胺，其中上述的结构中R1替换为R5CO-(CH2)n-，其中R5是含有大约12～22个碳原子的烷基，n是大约2～6的一个整数，优选的是大约2～4的一个整数，更优选的是大约2～3的一个整数。非限制性的这些阳离子乳化剂包括硬脂酰胺基丙基氯化磷酸PG-dimonium，二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium、硬脂酰胺基丙基乙硫酸(ethosulfate)乙基dimonium，硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基乙酸)氯化铵，硬脂酰胺基丙基二甲基cetearyl甲苯磺酸铵，硬脂酰胺基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸铵以及它们的混合物。尤其优选二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium。
非限制性的季铵盐阳离子包括选自以下的物质十六烷基氯化铵、十六烷基溴化铵、十二烷基氯化铵、十二烷基溴化铵、硬脂基氯化铵、硬脂基溴化铵、十六烷基二甲基氯化铵、十六烷基二甲基溴化铵、十二烷基二甲基氯化铵、十二烷基二甲基溴化铵、硬脂基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、硬脂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基十六烷基二动物脂基二甲基氯化铵、二-十六烷基氯化铵、二-十六烷基溴化铵、二-十二烷基氯化铵、二-十二烷基溴化铵、二-硬脂基氯化铵、二-硬脂基溴化铵、二-十六烷基甲基氯化铵、二-十六烷基甲基溴化铵、二-十二烷基甲基氯化铵、二-十二烷基甲基溴化铵、二-硬脂基甲基氯化铵、二-硬脂基甲基溴化铵以及它们的混合物。其它的的季铵盐包括那些其中C12-C30烷基碳链是由动物脂脂肪酸或椰油脂肪酸衍生的。其中“动物脂基”一词是指一个由通常含C16～C18范围内的烷基的混合物的动物脂肪酸衍生的烷基(通常是加氢的动物脂肪酸)，而“椰油”一词是指由通常含C12-C14的烷基混合物的椰油脂肪酸衍生的一个烷基。由这些动物脂和椰子得到的季铵盐的例子包括二动物脂基二甲基氯化铵，二动物脂基二甲基甲基硫酸铵、二(加氢动物脂基)二甲基氯化铵、二(加氢动物脂)二甲基醋酸铵、二动物脂二甲基磷酸铵、二动物脂二甲基硝酸铵、二(椰油烷基)二甲基氯化铵、二(椰油烷基)二甲基溴化铵、动物脂氯化铵、椰油基氯化铵、硬脂酰胺基丙基酸PG-dimonium、硬脂酰胺基丙基乙硫酸乙基dimonium、硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基乙酸)氯化铵，硬脂酰胺基丙基二甲基cetearyl甲苯磺酸铵、硬脂酰胺基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸铵以及它们的混合物。具有酯键的烷基的季铵化合物的实例是二动物脂基氧乙基二甲基氯化铵。
更优选的阳离子表面活性剂选自二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium、二-十二烷基二甲基氯化铵、二-硬脂基二甲基氯化铵、二-十四烷基二甲基氯化铵、二-十六烷基二甲基氯化铵、二-硬脂基二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基氯化磷酸PG-dimonium、硬脂酰胺基丙基乙硫酸乙基dimonium、硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基乙酸)氯化铵，硬脂酰胺基丙基二甲基cetearyl甲苯磺酸铵、硬脂酰胺基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸铵以及它们的混合物。
最优选的阳离子表面活性剂选自二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium、二-十二烷基二甲基氯化铵、二-硬脂基二甲基氯化铵、二-十四烷基二甲基氯化铵、二-十六烷基二甲基氯化铵及其混合物。
阳离子表面活性剂与结构性试剂的优选结合是二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium和/或二十二烷基醇，其中优选对其比例进行优化以维持或增强物理和化学稳定性，尤其是当这种结合含有离子和/或极性大的溶剂时。这一结合尤其适用于输送防晒剂，如氧化锌和甲氧基肉桂酸辛酯。
各种阴离子表面活性剂都适用于本发明。见Laughlin等人的美国专利3929678(1975年12月30日授权)该专利内容已全部列入本文供参考。阴离子表面活性剂的非限制性实例包括烷酰基羟乙磺酸盐和烷基硫酸盐与烷基醚硫酸盐。一般烷酰基羟乙磺酸盐可以式RCO-OCH2CH2SO3M表示，其中R是约10-约30个碳原子的烷基或链烯基，M是水溶性阳离子，如铵、钠、钾及三乙醇胺。这些羟乙磺酸盐的非限制性实例包括选自椰油酰基羟乙磺酸铵、椰油酰基羟乙磺酸钠、月桂酰基羟乙磺酸钠、硬脂酰基羟乙磺酸钠及它们的混合物的烷酰基羟乙磺酸盐。
烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐通常可用式ROSO3M和RO(C2H4O)XSO3M表示，式中R是约10-约30个碳原子的烷基或链烯基，x是约1-约10、M是水溶性阳离子如铵、钠、钾及三乙醇胺。另一类适用的阴离子表面活性剂是硫酸与有机物反应产物的水溶性盐，其通式为R1-SO3-M式中R1是选自含约8-约24，优选约10-约16个碳原子直链或支链的饱和脂族烃基，M是阳离子。其它合成的阴离子表面活性剂还包括称为琥珀酰胺酸盐、含约12-约24个碳原子的烯烃磺酸盐及β-烷氧基链烷磺酸盐的一类。这类物质的实例有月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵。
也适用于本发明的阴离子物质是通常含约8-约24个碳原子，优选约10-约20个碳原子的脂肪酸皂(即碱金属盐，如钠盐或钾盐)。制皂用脂肪酸可从天然来源如从植物或动物中取得的甘油酯(如棕榈油、椰子油、大豆油、蓖麻油、牛脂、猪脂等)中获得。脂肪酸也可由合成方法制得。上面引用的美国专利4557853已对皂类作了较详细的说明。
本发明也可以使用两性和两性离子表面活性剂。能用于本发明组合物的两性和两性离子表面活性剂实例包括那些可概括地称为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂基可以是直链或支链，且其中一个脂族取代基含约8-约22个碳原子(优选C8-C18)，一个含阴离子水溶性基团，如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其实例是烷基亚氨基乙酸盐及通式为RN[(CH2)mCO2M]2与RNH(CH2)mCO2M的亚氨基二链烷酸盐与氨基链烷酸盐，其中m是1-4，R是C8-C22烷基或链烯基，M是氢、碱金属、碱土金属、铵或烷醇铵。咪唑啉鎓与铵的衍生物也包括在内。适用的两性表面活性剂的具体实例包括3-十二烷基-氨基丙酸钠，3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠、N-烷基氨基乙磺酸，如根据美国专利2658072提出的十二烷基胺与羟乙磺酸钠反应制得的N-烷基氨基乙磺酸，该专利内容已全部列入本文供参考；N-高级烷基天冬氨酸如根据美国专利2438091制造的，其内容已全部列入本文供参考，以及如美国专利2528378中所述的以商名“Miranol”销售的产品，该专利内容已全部列入本文供参考。其它适用的两性表面活性剂包括磷酸盐，如椰油酰胺基丙基PG-二甲基氯化铵磷酸盐(如从Mona公司商购的Monaquat PTC)。
也适用于本发明的两性或两性离子表面活性剂是甜菜碱。甜菜碱的实例包括高级烷基甜菜碱如椰油基二甲基羧甲基甜菜碱，月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、鲸蜡基二甲基甜菜碱(从Lonza公司购买的Lonzaine 16SP)、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱、椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺基乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺基丙基甜菜碱以及酰胺基甜菜碱与酰胺基磺基甜菜碱(其中RCONH(CH2)3基团连接到甜菜碱的氮原子上)、油基甜菜碱(从Henkel公司购买的两性VelvetexOLB-50)以及椰油酰胺基丙基甜菜碱(从Henkel公司购买的Velvetex BK-35和BA-35)。
其它适用的两性和两性离子表面活性剂包括磺基甜菜碱(sultaine)和羟基磺基甜菜碱，如椰油酰胺基丙基羟基磺基甜菜碱(从Rhone-Poulenc公司购买的MiratainCBS)及对应于式RCON(CH3)CH2CH2CO2M的链烷酰基N-甲基甘氨酸盐，其中R是约10-约20个碳原子的烷基或链烯基，M是水溶性阳离子，如铵、钠、钾和三烷醇胺(如三乙醇胺)，优选的实例是月桂酰基N-甲基甘氨酸钠。
(iii)水优选的水包油乳液本发明的组合物含有大约25％～98％、优选的是大约65％～95％、更优选的是大约70％～90％的水，按局部用载体重量计。
憎水相分散于连续的水相中。憎水相可含水不溶性或部分地水溶性物质，如本领域已知的包括但不限于这里参照水包聚硅氧烷乳液中描述的聚硅氧烷和参照乳液在上面描述的其它油和脂类。
本发明的局部用组合物(包括但不限于水剂和乳膏形式)可含有一种皮肤学上可接受的软化剂。这样的组合物优选的是含有约2％到约50％的软化剂。这里使用的“软化剂”是指用于防止或减轻皮肤干燥，同时也保护皮肤的物质。已知有很多种合适的软化剂可以在此使用。在Sagarin，化妆品科学与技术，第二版，Vol.1.pp.32-43(1972)中介绍了很多适合作为软化剂的物质的实施例，本文在此引用作为参考。优选的软化剂是甘油。甘油的用量为约0.001至约20％，更优选约0.01至10％，再优选约0.1至约5％，例如3％。
根据本发明的水剂和乳膏通常含有一个溶液载体体系和一种或多种软化剂。水剂典型的是含约1％到约20％，优选的是约5％到约10％的软化剂；约50％到约90％，优选的是约60％到约80％的水；和上述用量的法呢醇。乳膏通常含约5％至约50％，优选约10％至约20％的软化剂；约45％至约85％，优选约50％至约75％的水；和上述用量的法呢醇。
根据本发明的油膏可含有一种普通的动物或植物油或半固体烃(油质的)载体基质；可吸收水来形成乳液的吸收油膏基质；或水溶性载体，如水溶性溶液载体。油膏还含有增稠剂，如Sagarin，化妆品科学与技术，第二版，Vol.1.pp.72-73(1972)中描述的增稠剂，本文在此引用作为参考；与/或软化剂。例如，油膏可含有约2％到约10％的软化剂；约0.1％到约2％的增稠剂；及上述用量的法呢醇。
本发明的用于清洗的组合物(“清洗剂”)配方中有合适的载体，例如象上面所描述的，优选的是组合物中除含有上述用量的法呢醇，还含有约1％到约90％，更优选的是约5％到约10％的皮肤学上可接受的表面活性剂。合适的表面活性剂选自阴离子，非离子，两性离子，两性(amphoteric)和两性(ampholytic)表面活性剂，以及这些表面活性剂的混合物。这样的表面活性剂对于洗涤技术的技术人员来说是十分熟知的。可能的表面活性剂的非限制性实施例包括isoceteth-20，甲基椰油酰基牛磺酸钠，甲基油酰牛磺酸钠，和月桂基硫酸钠。1989年1月24日授权Kowez等人的U.S.P.No 4,800,197中介绍了在这里可使用的表面活性剂的实施例，本文在此被完全引用作为参考。Allured出版公司出版的McCutcheon的洗涤剂和乳化剂北美版(1986)中描述了更多种类的在这里可使用的其它表面活性剂的实施例。可选择的是，清洗组合物可含有在清洗组合物中常使用的其它物质，这些物质的用量在其技术已确定的标准上。
清洗组合物的物理形态并不关键。组合物可以是，例如香皂条(toiletbars)，浴液，香波，洗浴凝胶，头发调理剂，头发滋养剂，膏剂，或摩丝。香皂条是最优选的，因为这是清洗剂最常采用清洗皮肤的形式。漂洗型的清洗组合物，如香波需要一个传输系统来使足够量的活性组分附着在皮肤和头皮上。优选的传输系统涉及到不溶性复合物的使用。要了解这样的传输系统的更完全的公开内容，见1989年5月30日授权Barford等人的U.S.P.4,835,148。
这里使用的术语“粉底”指液体，半液体，半固体，或固体皮肤化妆品，其中包括水剂，乳膏，凝胶，糊剂，粉饼，以及类似物质，但并不仅限于此。典型的是粉底在大面积的皮肤上使用，例如在面部，提供特别的外观。粉底典型地是为有色化妆品，如胭脂，腮红，扑面粉以及类似物质提供一个粘附基底，有助于掩盖皮肤缺陷，为皮肤提供一个光滑，平坦的外观。本发明的粉底包含一种皮肤学上可接受的用于法呢醇的载体，而且也包含常用组分，如油，着色剂，色料，软化剂，香料，蜡，稳定剂，以及类似物质。例如，在以Marcia L.Canter、Brain D.Barford和Brian D.Hofrichter的名义于1995年4月28日提交的共同待审美国专利申请No.08/430,961和1993年1月23日公开的英国专利申请GB2274585-A中描述一些举例的载体和在此适用的其它组分。任选组分本发明组合物可包含多种其它成分，如给定产品形式中常使用的那些，只要它们不会不能接受地改变本发明的效果。
在优选的实施方案中，当组合物将与人体角质组织接触时，这些任选组分应适用于角质组织，即当它们引入组合物中时，它们适宜与人体角质组织接触而无合理的医学判断范围内的不当的毒性、不相容性、不稳定性、变性反应等。CTFA化妆品成分手册，第2版(1992)描述了多种常用于护肤工业的非限制性化妆品及药物成分，它们适用于本发明组合物。这些成分类的实例包括磨料、吸收剂、美观组分如香料、颜料、着色剂、精油、皮肤增感剂(skin sensate)、收敛剂等(如丁子香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷醇酯、金缕梅馏出物)、抗痤疮剂、抗结块剂、防泡剂、抗微生物剂(如丁基氨基甲酸碘代丙酯)、抗氧化剂、粘结剂、生物添加剂、缓冲剂、增量剂、螯合剂、化学添加剂、色料、化妆品收敛剂、化妆品杀生剂、变性剂、药物收敛剂、外用止痛剂、成膜剂如有助于组合物的成膜性和亲和性的聚合物(如二十碳烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物)、遮光剂、pH调节剂、推进剂、还原剂、多价螯合剂、皮肤增白和增亮剂(如氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸基磷酸镁、抗坏血酸基葡糖胺)、皮肤调理剂(如湿润剂，包括多种多样的和非闭塞性成分)、皮肤舒适和/或愈合剂(如泛醇和其衍生物如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇、及甘草酸二钾)、皮肤处理剂、增稠剂、和维生素及其衍生物。
但是在本发明任何实施方案中，此处使用的活性物可由其设想的作用模式或由其提供的效果来分类。但是，应理解此处的活性物在某些情况下提供多于一种的效果或通过多于一种的作用模式发生作用。因此该分类是为了方便而不是限制活性物为特定的指出的作用。脱皮屑活性物在本发明的组合物内可以加入安全且有效用量的脱皮屑活性物，更优选的是占组合物重量的约0.1％到约10％，更优选的是约0.2％到约5％，同样优选的是约0.5％到约4％。脱皮屑活性物可增强本发明的改善皮肤外观的优点。例如，脱皮屑活性物有助于改善皮肤质地(如光滑度)。一类适用于此的脱皮屑体系含巯基化合物和两性离子表面活性剂并描述于以Donald L.Bisset的名义于1995年6月7日提交的共同待审申请No.08/480,632，相应于6/29/95提交的PCT申请US 95/08136。另一类适用于此的脱皮屑体系含水杨酸和两性离子表面活性剂，并描述于1995年11月13日提交的共同待审申请08/554,994，它是1994年3月9日提交的08/209,401的继续申请，以Bissett的名义，相应于11/4/94提交、5/18/95公开的PCT申请94/12745。例如这些申请中描述的两性离子表面活性剂也可用作这里的脱皮屑剂，尤其优选鲸蜡基甜菜碱。抗痤疮活性物本发明组合物可包含安全有效量的一种或多种抗痤疮活性物。适用的抗痤疮活性物的例子有间苯二酚、硫黄、水杨酸、红霉素、锌等。其它适用的抗痤疮活性物的实例描述于1997年3月4日授权McAtee等人的USP5607980。抗皱纹活性物/抗萎缩活性物本发明组合物可还包含安全有效量的一种或多种抗皱纹或抗萎缩活性物。这里适用的该活性物的实例有含硫的D和L氨基酸及其衍生物和盐，尤其是N-乙酰基衍生物，其优选的实例是N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫醇，如乙硫醇；羟基醇(如α-羟基酸，如乳酸和乙醇酸，或β-羟基酸，如水杨酸及其衍生物如辛酰基衍生物)、植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸、脱皮剂(如苯酚等)、维生素B3化合物及类视色素，它们增强本发明角质组织外观的益处，尤其是在调节角质组织状况如皮肤状况上。a).维生素B3化合物本发明组合物包含安全和有效量的维生素B3化合物。正如共同待审的US申请No.08/834,010(1997年4月11日申请，对应于国际公开WO97/39733A1，1997年10月30日公开)中描述的，维生素B3化合物尤其适用于调节皮肤状况。当它存在于本发明组合物中时，组合物优选包含其重量的约0.01％至约50％，更优选约0.1％至约10％，更优选约0.5％至约10％，和更优选约1％至约5％，最优选约2％至约5％的维生素B3化合物。
这里的“维生素B3化合物”是指具有下式的化合物 其中R为-CONH2(即烟酰胺)、-COOH(即烟酸)或-CH2OH(即烟醇)；其衍生物；和任何上述物质的盐。
上述维生素B3化合物的举例性衍生物包括烟酸酯，包括烟酸(如烟酸生育酚酯)、烟基氨基酸的非血管扩张性酯、羧酸的烟醇酯、烟酸N-氧化物和烟酰胺N-氧化物。
上述维生素B3化合物的实例是本领域中熟知的，并可购自多种商源，如西格玛化学公司(圣路易斯市，MO)，ICN Biomedicals Inc.(Irvin，CA)和Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)。
包括的维生素B3化合物可以是基本上纯物质，或是从天然源(如植物)的适当物理和化学分离获得的提取物。b)类视色素本发明组合物包含类视色素。这里采用的“类视色素”包括维生素A或视黄醇类化合物的所有天然和/或合成的维生素A的同类物，它们在皮肤内具有维生素A的生物活性，以及这些化合物的几何异构体和立体异构体。类视色素优选为视黄醇、视黄醇酯(如视黄醇的C2-C22烷基酯、包括棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、丙酸视黄醇酯)、视黄醛、和/或视黄酸(包括全反式视黄酸和/或13-顺视黄酸)，更优选除视黄酸外的类视色素。这些化合物是本领域中熟知的并可商购自各种来源，如西格玛化学公司(圣路易斯，MO)，和Boerhinger Mannheim(Indianapolis，IN)。这里采用的其它类视色素描述于USP4677120，1987年6月30日授权Parish等人；4885311，1989年12月5日授权Parish等人；5049584，1991年9月17日授权Purcell等人；5124356，1992年6月23日授权Purcell等人；和Reissue 34075，1992年9月22日授权Purcell等人。其它适用的类视色素为视黄酸生育酚酯[(顺或反)视黄酸生育酚酯、adapalene(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸}和tazarotene(6-[2-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃-6-基)-乙炔基]烟酸乙酯)。优选的类视色素为视黄醇、棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、丙酸视黄醇酯、视黄醛及其结合。
类视色素可以以基本上纯的物质，或以从天然(如植物)源进行适当物理和/或化学分离获得的提取物形式使用。优选类视色素为基本上纯的，更优选为本质上纯的。
本发明的组合物优选可以含有安全及有效量的类视色素，使得对于调节皮肤状况，尤其是调节皮肤可见和/或可触觉的不连续性上是安全和有效的，更优选对于调节皮肤老化信号，再优选对于与皮肤老化相关的可见的和/或可触觉的皮肤质地不连续性是安全和有效的。组合物优选含约0.005％至约2％，更优选0.01％至约2％的类视色素。视黄醇优选的用量是约0.01％至约0.15％；视黄醇酯优选的用量为约0.01％至约2％(如约1％)；视黄酸最优选的用量为约0.01％至约0.25％；视黄酸生育酚酯，adapalene，和tazarotene最优选的用量为约0.01％至约2％。
当本发明组合物既包含类视色素也包含维生素B3化合物，类视色素优选按以上描述的用量使用，维生素B3化合物的优选用量为约0.1％至约10％，更优选约2％至约5％。
肽本发明组合物可以包含安全有效量的肽，包括但不限于二，三，四和五肽及其衍生物。适用的肽包括二肽如肌肽(beta-ala-his)，三肽如Biopeptide CL(购自法国Sederma的棕榈酰基-gly-his-lys)；三元三肽和四肽，包括但不限于Peptide E(Arg-Ser-Arg-Lys)(SEQ IDNO1)，Peptide CK(arg-lys-arg)；Peptide CK+(ac-arg-lys-arg-NH2)；肽his-gly-gly和Iamin，及其结合。五肽或五肽衍生物如Matrixyl(棕榈酰基-lys-thr-thr-lys-ser)(SEQ ID NO2，购自法国的Sederma)也适用于本发明组合物。
肽优选自棕榈酰基-lys-thr-thr-lys-ser、棕榈酰基-gly-his-lys、beta-ala-his、Arg-Ser-Arg-Lys、Arg-Lys-Arg、Ac-Arg-Lys-Arg-NH2、His-Gly-Gly、Iamin、及其衍生物及其组合。更优选地肽选自棕榈酰基-lys-thr-thr-lys-ser，棕榈酰基-gly-his-lys、beta-ala-his、及其衍生物和其组合。再优选地，肽选自棕榈酰基-lys-thr-thr-lys-ser棕榈酰基-gly-his-lys、及其衍生物，和其结合。最优选肽选自棕榈酰基-lys-thr-thr-lys-ser及其衍生物。
当包含于本发明组合物中时，优选肽的含量为组合物重量的约1×10-6％至约10％。在某些肽是肌肤的组合物中，组合物优选含组合物重量的约0.1％至约5％的这类肽。在其它包含Matrixy的实施方案中，组合物优选含约组合物重量约0.0001％至约0.01％的Matrixyl。其它肽及其衍生物在组合物中的含量优选为约0.00001％至约0.01％。抗氧化剂/游离基清除剂本发明组合物可包含安全有效量的抗氧化剂/游离基清除剂。抗氧化剂/游离基清除剂尤其具有防止紫外线侵害和其它环境因素对皮肤的损伤的作用，紫外线可导致鳞片增加或角质层组织变化。
在本发明的组合物内加入安全且有效用量的抗氧化剂/游离基清除剂，优选的是占组合物的约0.1％到约10％，更优选的是约1％到约5％。
可使用的抗氧化剂/游离基清除剂是，如抗坏血酸(维生素C)及其盐，脂肪酸的抗坏血酸酯，抗坏血酸衍生物(如抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、山梨酸抗坏血酸酯)，生育酚(维生素E)，山梨酸生育酚酯，生育酚的其它酯，丁基化的羟基苯甲酸及其盐，6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(市售商品的品名为Trolox，棓酸及其烷基酯，特别是棓酸丙酯，尿酸及其盐和烷基酯，山梨酸及其盐，硫辛酸、胺(如N，N-二乙基羟基胺，氨基胍)，巯基化合物(如谷胱甘肽)和二羟基富马酸及其盐，枸杞碱pidolate、精氨酸pidolate、去甲二氢愈创木酸、生物类黄酮、姜黄素、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、超氧物岐化酶、水飞蓟素、茶提取物、葡萄皮/籽提取物、黑素和迷迭香提取物。优选的抗氧化剂/游离基清除剂选自山梨酸生育酚酯和生育酚的其它酯，更优选山梨酸生育酚酯。例如，1989年7月11日授权Donald L.Bissett，Rodney D.Bush和Ranjit Chatterjee的U.S.P.No.4,847,071中描述了在局部用组合物中使用和适用于本发明的山梨酸生育酚酯。螯合剂本发明组合物可以包含安全有效量的螯合剂或螯合试剂。这里使用的“螯合剂”或“螯合试剂”意为能通过形成配合物来从体系中去除金属离子的活性试剂，这样金属离子就不会轻易地参与或催化化学反应。螯合试剂的加入尤其具有防止紫外线侵害和其它环境因素对皮肤损伤的作用，紫外线可导致过多鳞片或皮肤组织变化。
在本发明的组合物内加入安全且有效用量的螯合试剂，优选的是占组合物的约0.1％到约10％，更优选的是约1％到约5％。在此可用的典型的螯合剂公开在Bissett等的USP5487884，授权日1/30/96；Bush等的国际申请公开91/16035，
公开日10/31/95；和Bush等的国际申请公开91/16034，
公开日10/31/95。本发明的组合物中使用的螯合剂优选的是糠偶酰二肟、糠偶酰单肟及其衍生物。类黄酮本发明组合物可任选地含有类黄酮化合物。类黄酮广泛公开于US5686082和5686367中，它们引入本文供参考。适用于本发明的类黄酮是黄烷酮，选自未取代的黄烷酮、单取代的黄烷酮及其混合物；查耳酮，选自未取代的查耳酮、单取代的、二取代的、和三取代的查耳酮及其混合物；黄酮，选自未取代的黄酮、单取代的、和二取代的黄酮、及其混合物；一种或多种异黄酮；香豆素，选自未取代的香豆素、单取代的、和二取代的香豆素、及其混合物；色酮，选自未取代的色酮、单取代的、和二取代的色酮、及其混合物；一种或多种败坏翘摇素；一种或多种苯并二氢吡喃-4-酮；一种或多种苯并二氢吡喃醇(chromanol)；其异构体(如顺/反异构体)；及其混合物。术语“取代的”在此是指类黄酮的一个或多个氢原子已被羟基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、O-糖苷等及这些取代基的混合物独立地取代的类黄酮。
适合的类黄酮的实例包括但不限于未取代的黄烷酮、单羟基黄烷酮(如2’-羟基黄烷酮、6-羟基黄烷酮、7-羟基黄烷酮等)、单烷氧基黄烷酮(如5-甲氧基黄烷酮、6-甲氧基黄烷酮、7-甲氧基黄烷酮、4’-甲氧基黄烷酮等)、未取代的查耳酮(尤其是未取代的反式查耳酮)、单羟基查耳酮(如2’-羟基查耳酮、4’-羟基查耳酮等)、二羟基查耳酮(如2’，4-二羟基查耳酮、2’，4’-二羟基查耳酮、2，2’-二羟基查耳酮、2’，3-二羟基查耳酮、2’，5’-二羟基查耳酮等)、和三羟基查耳酮(如2’，3’，4’-三羟基查耳酮、4，2’，4’-三羟基查耳酮、2，2’，4’-三羟基查耳酮等)、未取代的黄酮、7，2’-二羟基黄酮、3’，4’-二羟基萘黄酮、4’-羟基黄酮、5，6-苯并黄酮、和7，8-苯并黄酮、未取代的异黄酮、黄豆苷原(7，4’-二羟基异黄酮)、5，7-二羟基-4’-甲氧基异黄酮、大豆异黄酮(大豆的提取混合物)、未取代的香豆素、4-羟基香豆素、7-羟基香豆素、6-羟基-4-甲基香豆素、未取代的色酮、3-甲酰基色酮、3-甲酰基-6-异丙基色酮、未取代的败坏翘摇素、未取代的苯并二氢吡喃-4-酮、未取代的苯并二氢吡喃-4-醇、及其混合物。
这里优选的是未取代的黄烷酮、甲氧基黄烷酮、未取代的查耳酮、2’-4二羟基查耳酮、及其混合物。更优选未取代的黄烷酮、未取代的查耳酮(尤其是反式异构体)、及其混合物。
它们可以是合成物质或是从天然源(如植物)获取的萃取物。天然源物质还可被衍生(如从天然源提取后制备的酯或醚衍生物)。用于此处的类黄酮化合物有多种来源商购，如Indofine化学公司(Somerville，NewJersey)、Steraloids公司(Wilton，New Hampshire)和Aldrich化学公司(Milwaukee，Wisconsin)。
也可以使用上述类黄酮化合物的混合物。
这里描述的类黄酮化合物在本发明中的优选浓度为约0.01％至约20％，更优选约0.1％至约10％，最优选约0.5％至约5％。抗炎症试剂可向本发明的组合物中加入安全且有效用量的抗炎症试剂，优选的是占组合物的约0.1％到约10％，更优选的是约0.5％到约5％。抗炎症试剂可增强本发明的改善皮肤外观的优点，如这样的试剂有助于更均匀和可接受的皮肤色调或颜色。组合物中抗炎症试剂的准确用量取决于使用的具体的抗炎症试剂，因为这类试剂效力变化范围很大。
甾族抗炎剂包括但不限于皮质类甾醇如氢化可的松、羟基氟羟脱氢皮质(甾)醇、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙酮缩羟强的松龙、氟二羟基甲基孕甾二烯二酮、醋酸去氧皮甾酮、地塞米松、二氯去氧强的松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松丙酮化合物、氟氢可的松、三甲基乙酸氟米松、fluosinolone丙酮化合物、肤轻松醋酸酯、二氟美松(flucortine)丁基酯、氟考龙、醋酸氟强的松、丙酮缩氟羟龙、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基氢化泼尼松、曲安西龙丙酮化合物、可的松、可多托松、flucetonide、氢氟可的松、difluorosone diacetate、丙酮缩氟羟龙丙酮化合物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍它米松和其余量的酯、氯强的松、醋酸氯强的松、氯可托龙、clescinolone、二氯去氧的松、醋丁二氟龙、氟二氯松、9-去氟肤轻松、氟米松、醋酸甲氟龙、氟氢化泼尼松、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、氢化泼尼松、泼尼松、氯地米松二丙酸酯、曲安西龙和其混合物。优选使用的甾族抗炎剂是羟基可的松。
可用于本发明的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。这类抗炎剂包括的化合物是本领域熟练技术人员公知的。对于非甾族抗炎剂的化学结构、合成、副作用等的详细公开，可参考权威著作，包括抗炎和抗风湿药，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRC出版社，Boca Raton，(1985)，和抗炎剂、化学和药物学1，R.A.Scherrer等人，学院出版社，纽约(1974)。
用于本发明组合物中的具体非甾族抗炎剂包括但不限于1)oxicams如吡罗昔康、异噁噻酰胺、替诺昔康、舒多昔康和CP-14，304；2)水杨酸酯类如乙酰水杨酸、双水杨酸、贝诺酯、三水杨酸胆碱镁、safaprin、solprin、二氟尼柳和芬度柳；3)乙酸衍生物如二氯苯胺苯乙酸、芬氟酸、消炎痛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、乙基二氢并呋喃乙酸、二氢氧二苯并硫杂环庚三烯乙酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、环氯茚酸、奥昔平酸和联苯乙酸；4)灭酸类(fenamates)如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸和托灭酸；5)丙酸衍生物如异丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、苯噁洛芬、氟联苯丙酸、酮丙酸、苯氧苯丙酸、联苯丁酮酸、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸。
6)吡唑类如苯基丁氮酮、羟布宗、非普拉宗、阿拉丙宗和三甲保秦松。
还可以使用这些非甾族抗炎剂的混合物及其化妆品和/或药物可接受的盐和这些试剂的酯。例如依托芬那酯(氟灭酸的衍生物)特别适用于局部涂敷。在这些非甾族抗炎剂中，异丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟灭酸、etofenamate、阿司匹林、甲灭酸、甲氯灭酸、吡罗昔康和联苯乙酸是优选的；异丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、etofenamate、阿司匹林和氟灭酸是最优选的。
最后，本发明的方法中可使用所谓“天然”抗炎症试剂。这些试剂可以从天然源(如植物、真菌、微生物副产物)采用适当物理和/或化学分离法以提取物形式获得或合成制得。例如，小烛树蜡、α-红没药醇、芦荟、植物甾醇(如植甾醇)、Manjistha(从Rubia属，特别是RubiaCordifolia植物中提取)、Guggal(从Commiphora属，特别是CommiphoraMulkul植物中提取)、可拉提取物、春黄菊、红三叶草提取物和sea whip提取物。
这里采用的其它抗炎剂包括甘草(植物属/种Glycyrrhiza glabra)科的化合物，包括甘草亭酸、甘草酸及其衍生物(如盐和酯)。上述化合物适合的盐包括金属盐和铵盐。适合的酯包括该酸的C2-C24饱和或不饱和酯，优选C10-C24酯，更优选C16-C24酯。上述物质具体的实例包括油溶性甘草提取物、甘草酸和甘草亭酸本身、甘草酸单铵盐、甘草酸单钾盐、甘草酸二钾盐、1-β-甘油亭酸、甘草亭酸硬脂酯、3-硬脂氧基-甘油亭酸和3-琥珀氧基-β-甘油亭酸二钠盐。优选甘草亭酸硬脂酯。抗蜂窝织剂本发明组合物还含有安全有效量的抗蜂窝织剂。合适的试剂包括但不限于黄嘌呤化合物(如咖啡碱、茶碱、可可碱和氨基碱)。局部麻醉剂本发明组合物还可包含安全有效量的局部麻醉剂。局麻药物的实例包括苯唑卡因、利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、待布卡因、依铁卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、己卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、丙吗卡因、苯酚、及其药物上可接受的盐。晒黑活性物本发明组合物可含有晒黑活性物。当存在时，优选组合物含有占其重量约0.1％至约20％、更优选约2％至约7％，再优选约3％至约6％的二羟基丙酮人工晒黑活性物。
二羟基丙酮也称为DHA或1，3-二羟基-2-丙酮，它是白色至灰白的结晶粉末。该物质可由化学式C3H6O3和以下化学结构式表示 该化合物可以单体和二聚体的混合物形式存在，其中二聚体主要为固态结晶状。加热或熔化时，二聚体破裂产生单体。这种二聚体向单体的转化也出现在水溶液中。二羟基丙酮在酸性pH值下更稳定是公所周知的。参见《默克索引》，第10版，第3167条，第463页(1983)，和《化妆品用二羟基丙酮》，E.Merck Technical Bulletin，03-304110，319897，180588。皮肤增白剂本发明的组合物内可含有皮肤增白剂。当使用时，组合物优选的是含有其重量的约0.1％到约10％，更优选的是约0.2％到约5％，同样优选的是约0.5％到约2％的皮肤增白剂。合适的皮肤增白剂包括那些在本技术领域内已知的物质，包括曲酸、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物(如抗坏血酸磷酸镁或抗坏血酸磷酸钠)和提取物(如桑树提取物、胎盘提取物)。在此适用的皮肤增白剂也包括那些在以Hillebrand的名义于1995年6月7日申请的共同待审专利申请No.08/479,935(对应于PCT申请US95/07432，申请日6/12/95)和以Kalla L.Kvalnes，Mitchell A.DeLong，Barton J.Bradbury，Curtis B.Motley和John D.Carter的名义于1995年2月24日申请的共同待审申请序列号08/390,152(对应于PCT申请95/02809，申请日3/1/95，
公开日9/8/95)中描述的物质。抗微生物和抗真菌活性物本发明组合物可含有抗微生物或抗真菌活性物。这类活性物能破坏微生物，防止其生长或致病行为。可将安全有效量的抗微生物或抗真菌活性物加入本发明组合物，优选加入约0.001％至约10％，更优选约0.01％至约5％，最优选约0.05％至约2％。
抗微生物和抗真菌活性物的例子有β-内酰胺类药、喹诺酮类药物、环丙氟氯霉素、诺氟沙星、四环素、红霉素、阿米卡星、2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚、3，4，4’-三氯对称二苯脲、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、强力霉素、缠霉素、洗必汰、金霉素、土霉素、氯林肯霉素、乙氨丁醇、羟乙磺酸己脒定、甲哨唑、戊脒定、庆大霉素、卡那霉素、线霉素，甲烯土霉素、乌洛品托、二甲胺四环素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、托普霉素、双氯苯咪唑、四环素盐酸化物、红霉素、锌红霉素、无味红霉素、红霉素硬脂酸盐、硫酸阿米卡星、多西环素盐酸盐、硫酸线霉素、葡萄糖酸洗必汰、盐酸洗必汰、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸氯林肯霉素、盐酸乙氨丁醇、盐酸甲哨唑、盐酸戊脒定、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸线霉素、盐酸甲烯土霉素、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、盐酸二甲胺四环素、硫酸新霉素、硫酸奈替米星、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸托普霉素、盐酸双氯苯咪唑、ketaconazole、盐酸amanfadine、硫酸amanfadine、羟甲辛吡酮、对氯间二甲苯酚、制霉菌素、癣退、2-巯基吡啶氧化锌和克霉唑。
这里有用的几个优选的活性物的例子包括选自以下的物质水杨酸、过氧化苯甲酰、3-羟基苯甲酸、乙醇酸、乳酸、4-羟基苯甲酸、乙酰基水杨酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、顺-视黄酸、反-视黄酸、视黄醇、肌醇六磷酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、壬二酸、花生四烯酸、过氧化苯甲酸、四环素、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、氢化可的松、acetominophen、间苯二酚、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚、3，4，4’-三氯对称二苯脲、羟甲辛吡酮、利多卡因盐酸盐、克霉唑、双氯苯咪唑、ketoconazole、硫酸neocycin、和它们的混合物。防晒活性物皮肤暴露在紫外线下会造成过多鳞片和角质层组织的变化。因此，本发明的组合物任选的是含防晒活性物。这里的“防晒活性物”包括防晒剂和物理遮阳剂。合适的防晒活性物可以是有机或无机的。
大量常规防晒活性物适合这里使用。Segarin等人在化妆品科学技术(1972)，第VIII章，第189页以后公开了许多合适的活性物。具体的合适防晒活性物例如包括对氨基苯甲酸、它的盐和衍生物(乙基、异丁基、甘油基酯，对二甲基氨基苯甲酸)、氨茴香酸酯(即邻氨基苯甲酸酯，甲基、薄荷基、苯基、苄基、苯基乙基、里哪基、萜品基和环己烯基酯)；水杨酸酯(戊基、苯基、苄基、薄荷基、甘油基和一缩二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和苄基酯、(α-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙酰繖形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素、和葡糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃类(二苯基丁二烯、1，2-二苯乙烯)；二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的钠盐)；二羟基萘甲酸和它的盐；邻和对羟基联苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘噁唑、各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基取代的二苯酮；尿酸和vilouric酸；单宁酸和它的衍生物(例如六乙基醚)；(丁基carboto1)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；二苯酮(羟苯、部利苯酮、二氧苯酮、苯并间苯二酚、2，2’，4，4’-四羟基二苯酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮、奥它苯酮；4-异丙基-二苯甲酰基甲烷；丁基甲氧基苯甲酰基甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；奥克立林；3-(4’-甲基亚苄基萜烷-2-酮)，和4-异丙基-二苯甲酰基甲烷。
其中，对甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯(商品有PARSOL MCX)、4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(商品有PARSOL 1789)、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、辛基二甲基-对氨基苯甲酸、二棓酰三油酸酯、2，2-二羟基-4-甲氧基二苯酮、4-(双(羟丙基))氨基苯甲酸乙基酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯、水杨酸2-乙基己基酯、对氨基苯甲酸甘油酯、水杨酸3，3，5-三甲基环己基酯、氨茴香酸甲基酯、对二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对二甲基氨苯基)-5-磺基苯并噁唑酸(benzoxazoic acid)、奥克立林和这些化合物的混合物是优选的。
可用于本发明的组合物中的更优选的有机防晒剂是2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、辛基二甲基-对氨基苯甲酸、奥克立林及其混合物。
同样特别适合用于本发明组合物中的是(例如)1990年6月26日授予Sabatelli的US 4,937,370和1991年3月12日授予Sabatelli和Spirnak的US 4,999,186中公开的那些防晒剂。其中公开的防晒剂在一个分子中具有两个显示不同紫外辐射吸收谱的不同生色团部分。其中一个生色团部分主要在UVB辐射范围内吸收，而另一个生色团部分主要在UVA辐射范围内吸收。
这类防晒剂中优选的是2，4-二羟基二苯酮的４-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-羟基二苯甲酰基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、4-羟基二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羟乙基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、和4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯及其混合物。
尤其优选的防晒活性物包括4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-乙基己基-p-甲氧基肉桂酸酯、苯基苯并咪唑磺酸和奥克立林。
使用安全且有效用量的防晒活性物，典型的是组合物重量的约1％到约20％，更优选的是约2％到约10％。其准确用量取决于所选择的防晒活性物和所要求的防晒因子(SPF)。调理剂本发明组合物可含有选自润温剂、增湿剂或皮肤调理剂的调理剂。多种物质可用于此，每种的存在量为组合物重量的约0.01％至约20％，更优选约0.1％至约10％，最优选约0.5％至约7％。这些物质包含但不限于胍、尿素、乙醇酸和乙醇酸盐(如铵盐和季烷基铵盐)；水杨酸；乳酸及乳酸盐(如铵盐和季烷基铵盐)；多种形式的芦荟(如芦荟凝胶)；多元醇如山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、甘油、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖(如蜜二糖)和淀粉；糖和淀粉衍生物(如烷氧基化葡萄糖、果糖、葡糖胺)；透明质酸；乳酰胺单乙醇胺；乙酰胺单乙醇胺；泛醇；尿囊素；及其混合物。也适用于此的有US 4976953(1990年12月11日)授权Orr等人的丙氧基化甘油。
也适用此的是糖及其相关物质的各种C1-C30单酯或多酯。这些酯衍生自糖或多元醇部分与一种或多种羧酸部分。这些酯还描述于以下文献中1977年1月25日授权Jandacek的US 2831854和US 4005195；1994年4月26日授权Letton等人的US5306516；1994年4月26日授权Letton等人的US 5306515；1994年4月26日授权Letton等的US 5305514；1989年1月10日授权Jandacek等的US 4797300；1976年6月15日授权Rizzi等的US 3963699；1985年5月21日授权Volpenhein的US 4518772；和1985年5月21日授权Volpenhein的US 4517360。
优选地，调理剂选自尿素、胍、蔗糖多酯、泛醇、尿囊素及其组合。增稠试剂(包括增稠剂和胶凝剂)本发明组合物可以包含一种或多种增稠试剂，优选组合物重量的约0.1％至约5％，更优选约0.1％至约3％，和最优选约0.25％至约2％的增稠试剂。
增稠试剂的非限制性实例包括选自以下的物质a)羧酸聚合物这些聚合物是含一种或多种来自丙烯酸、取代丙烯酸及这些丙烯酸和取代丙烯酸的盐和酯衍生的单体的交联化合物，其中交联剂含两个或两个以上碳-碳双键并衍生自多元醇。1992年2月11日授权Haffey等人的U.S.P No.5,087,445；1985年4月5日授权Huang等人的U.S.PNo.4,509,949；1957年7月2日授权Brown的U.S.P No.2,798,053中对本发明中使用的聚合物有更详实的描述。再参考《CTFA国际化妆品成分词典》，第4版，1991，pp.12和80。
本发明所用的市售羧酸聚合物的例子包括聚羧乙烯制剂(carbomer)，它是用蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物。商品化的聚羧乙烯制剂为古德里奇公司生产的Carbopol 900系列(如Carbopol954)。另外，其它适用的羧酸聚合物试剂包括丙烯酸C10～C30烷基酯与一种或多种单体的共聚物，这些单体可以是丙烯酸，甲基丙烯酸或它们的短链(即C1～C4醇)酯中的一种，其中交联剂是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚。已知这些共聚物为丙烯酸酯/丙烯酸C10～C30烷基酯的交联聚合物，市售的这些聚合物有古德里奇公司生产的Carbopol1342，Carbopol1382，Pemulen TR-1和Pemulen TR-2。换句话说，本发明所用的羧酸聚合物增稠剂选自聚羧乙烯制剂，丙烯酸酯/丙烯酸C10～C30烷基酯的交联聚合物，以及它们的混合物。b)交联聚丙烯酸酯聚合物本发明组合物任选包含的用作增稠剂或凝胶剂的交联聚丙烯酸酯聚合物包括阳离子型和非离子型聚合物，通常优选的是阳离子型聚合物。在1992年3月31日授权Hawe等人的U.S.P5,100,660；1989年7月18日授权Heard的U.S.P4,849,484；1989年5月30日授权Farrar等人的U.S.P4,835,206；1986年12月9日授权Glover等人的U.S.P4,628,078；1986年7月8日授权Flesher等人的U.S.Patent 4,599,379；1987年7月15日公开的Farrar等人EP228,868中描述了一些本发明中使用的交联的非离子型聚丙烯酸酯聚合物和交联的阳离子型聚丙烯酸酯聚合物的例子。c)聚丙烯酰胺聚合物本发明组合物可任选地含有聚丙烯酰胺聚合物，特别是包含被取代的支化的或无支链的聚合物的非离子型聚丙烯酰胺聚合物。这些聚丙烯酰胺聚合物中再优选的是具有CTFA名称聚丙烯酰胺和异链烷烃和月桂基醚-7的非离子型聚合物，是Seppic Corporation(Fairfield，NJ)出产的商品名为Sepigel 305的产品。
本发明中所用的其他聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和由丙烯酸和取代的丙烯酸取代的丙烯酰胺的多嵌段共聚物。这种多嵌段共聚物的市售的例子包括Lipo Chemicals，Inc.，(Patterson，NJ)出产的HypanSR150H，SS500V，SS500W，SSSA100H。d)多糖本发明中使用多种多糖。“多糖”意为含重复糖(即碳水化合物)单元骨架的凝胶剂。多糖凝胶剂的非限制性的例子选自纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，醋酸丙酸羧酸纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基羟乙基纤维素，微晶纤维素，硫酸纤维素钠，以及它们的混合物。本发明中还可使用烷基取代纤维素。在这些聚合物中，纤维素聚合物中的羟基基团羟烷基化(优选的是羟乙基化或羟丙基化)形成羟烷基化纤维素，该羟烷基化纤维素然后由C10-C30直链或支链烷基基团通过醚键进一步改性。这些聚合物典型的是羟烷基纤维素与C10-C30直链或支链醇的醚。这里所用的烷基基团可以选自硬脂基，异硬脂基，月桂基，肉豆蔻基，鲸蜡基，异鲸蜡基，椰油基(即由椰子油的醇衍生的烷基基团)，棕榈基，油基，亚油基，亚麻基，蓖麻基，二十二烷基，以及它们的混合物。烷基羟烷基纤维素醚中优选的是那些具有CTFA名称鲸蜡基羟乙基纤维素的原料，它是一种鲸蜡醇和羟乙基纤维素的醚。Aqualon Corporation(Wilmington，DE)以商品名NatrosolCS Plus出售这些原料。
其他所用的多糖包括含(1-3)连接的葡萄糖单元、而每三个糖单元就具有一个(1-6)连结的葡萄糖的线型链的硬葡聚糖，其市售的实例是Michel Mercier Products Inc.(Mountainside，NJ)出产的ClearogelTMCS11。e)胶本发明中使用的其他增稠剂凝胶剂包括主要由天然源衍生的物质。这些凝胶剂胶的非限制性的例子包括选自以下的物质阿拉伯胶，琼脂，藻酸，藻酸铵，支链淀粉，藻酸钙，角叉菜胶钙，肉碱，角叉菜胶，糊精，明胶，gellan胶，瓜耳豆胶，瓜耳胶羟丙基三甲基铵的氯化物(guarhydroxypropyltrimonium chloride)，水辉石润滑脂，透明质酸，水化硅石，羟丙基脱乙酸壳多糖，羟丙基瓜耳胶，刺梧桐树胶，海草，刺槐豆胶，纳豆胶，藻酸钾，角叉菜胶钾，藻酸丙二醇酯，菌核胶，羧甲基葡聚糖钠，角叉菜胶钠，黄蓍胶，黄原胶，及其混合物。
本发明优选的组合物包括选自以下的增稠试剂羧酸聚合物、交联的聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物及其混合物，更优选羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物及其混合物。
虽然许多任选组分可包括在本发明的组合物中，该组合物优选没有水可分散的卵磷脂和泛醇。这里使用的“没有”指在组合物中检测不到该组分。组合物制备方法本发明组合物的制备方法一般是制备局部用组合物领域中已知的传统方法。这些方法一般涉及在一步或多步中将各成分混成相对均匀的状态，可以或不用加热、冷却、加真空等。调节皮肤状况的方法本发明组合物用于调节哺乳动物角质组织状况。这种调节角质组织状况包括预防性和治疗性调节。更具体地说，这种调节方法指使角质组织致密(即构造皮肤的表皮和/或真皮层并且在适用时构造指甲和发干的角质层)，和防止和/或阻碍哺乳动物皮肤的萎缩，防止和/或阻碍哺乳动物皮肤上毛细血管和/或红斑的出现，防止和/或阻碍哺乳动物眼下的黑圈出现、面色灰黄、下垂，使唇部、毛发和指甲软化和/或光滑，防止和/或减轻皮肤发痒。
调节角质组织状况一般涉及向角质组织施用本发明的安全及有效量的组合物。施用量、施用频率和使用期间随给定组合物中法呢醇和/或其它组分的含量以及所需调节的程度而有很大变化，例如参考个体皮肤老化的程度和皮肤进一步老化的速率。
在优选的实施方案中，将组合物长期地施用于皮肤。“长期局部施用”是指在个体生命的较长时间段内持续的施用组合物，优选至少约1周，更优选至少约1个月，再优选至少约3个月，再优选至少约6个月，再优选至少约1年。虽然在各种最长期间后(如五、十或二十年后)可以获得益处，但优选在个体的一生中长期施用。在这些期间，一般是每天约1次施用，但施用率可以从每周约一次至每天约3次或更多次。
为给皮肤提供外观和/或感觉上的益处，可以在宽的用量范围内使用本发明组合物。组合物每次用量一般为(按毫克组合物/平方厘米皮肤计)约0.1mg/cm2至约10mg/cm2。尤其用量的施用量为约2mg/cm2。
优选地，实施调节角质组织状况是通过水剂、乳膏、凝胶、泡沫、油膏、糊剂、乳液、喷雾剂、调理剂、补剂、化妆品、唇膏、粉底、指甲油、剃须后护理剂或其它优选形式将组合物施用于皮肤或其它角蛋白结构上，以产生美感上的、预防性的、治疗性的或其它方面的益处(即“留存型”组合物)。向皮肤施用组合物后，优选将其留在皮肤上至少约15分钟，更优选至少约30分钟，更优选至少约1小时，最优选至少约几个小时，如达12小时。可以处理面部、毛发和/或指甲的外部的任何部位，如面、唇、眼下区域、眼睑、头皮、颈、躯干、臂、手、腿、足、指甲、趾甲、头皮毛发、睫毛、眉毛等。可用手指或任何装置(如垫、棉球、施用笔、喷雾施用器等)施用组合物。
另一种保证皮肤持续暴露于至少是最低量的法呢醇的途径是通过使用贴片施用至例如面部来施加组合物。这种途径尤其适用于需要更深入的处理的有问题的皮肤区域(如面部眼角旁皱纹、皱眉纹、眼下区域等)。该贴片可以是闭塞性的、半闭塞性的或非闭塞性的。法呢醇组合物可以包含于贴片中或在用贴片之前施加至皮肤上。贴片也可以包含其它活性物，如Burkett等人的PCT申请WO 9701313中描述的用于放热反应的化学引发剂。优选贴片留在皮肤上至少约5分钟，更优选至少约15分钟，再优选至少约30分钟，再优选至少约1小时，最优选约一夜的夜间治疗。
实施例以下的实施例将进一步在本发明的范围内描述和说明具体的实施例。这些实施例仅仅是出于说明的目的，无意于对本发明有任何限制，在不违反本发明的主旨和范围的情况下，也可能会有很多种变化。
实施例1从以下组分用传统方法制备护肤膏。

用适当的混合器(如Tekmar型号RW20DZM)混合A相组分，搅拌的同时加热至70-80℃。另外，用适当的混合器共混B相组分并在搅拌时加热以熔化组分。另外，混合C相组分并研磨以获得可接受的均滑混合物(如用Tekmar T50磨机)。
将C相混合物加入B相混合物中并混合。然后在搅拌下将所得的混合物加至A相的混合物中，用冷水浴冷却并研磨，然后继续搅拌。一旦温度达40℃，在连续搅拌下从浴中取出混合物。
另外，搅拌混合D相组分直至溶解，然后将其加至A-C物料的混合物中。
另外，搅拌混合E相组分直至均滑和连续，然后将其加至A-D物料的混合物中。向混合物中加香料，然后是NaOH。调节pH至5.5。
将组合物加至个体的老化的、下垂的或光损坏的面部皮肤上，用量为2mg组合物/cm2皮肤，一天一次或两次，持续至少3-6个月，以增加皮肤致密性、减少红斑和毛细血管外观、减轻灰黄肤色和减轻皮肤下垂。
实施例2从以下组分用常规方法制备乳液。

按以下步骤在适当容器中加水形成水相在搅拌下向水中加入甘油。在搅拌下向该混合物中加入溶于苄醇中的对羟苯甲酸甲酯。在搅拌下，向该混合物中加入EDTA。
通过在另一合适容器中添加和搅拌聚硅氧烷流体和法呢醇形成聚硅氧烷相。
在搅拌下缓慢向聚硅氧烷相中加入水相以形成乳液。
将所得组合物加至个体的老化的、下垂的或光损坏的面部皮肤上，用量为2mg组合物/cm2皮肤，一天一次或两次，持续至少3-6个月，以增加皮肤致密性、减少红斑并减轻皮肤下垂。
实施例3从以下组分用传统方法制备护肤膏。

*糖与一种或多种这里所述的羧酸部分形成的C1-C30单酯或多酯，优选蔗糖多酯，其中酯化度为7-8，并且其中脂肪酸部分为C18单和/或双不饱和酸和二十二烷酸(不饱和酸与二十二烷酸摩尔比为1∶7至3∶5)，更优选蔗糖八酯，其中分子中有约7个二十二烷酸部分和约1个油酸部分，如棉籽油脂肪酸蔗糖酯。
用适当的混合器(如Tekmar型号RW20DZM)混合A相组分，搅拌的同时加热至70-80℃。在约70-80℃和搅拌下将鲸蜡基羟乙基纤维素和对羟基苯甲酸甲酯加入以熔化组分。另外，混合C相组分并研磨以获得可接受的均滑混合物(如用Tekmar T50磨机)。
将C相混合物加入上述混合物中并混合。一旦温度达45℃，在连续搅拌下从浴中取出混合物。加入二甲聚硅氧烷并混合。
另外， 搅拌混合E相组分直至均滑和连续，然后将其加至上述混合物中。向混合物中加苄醇，然后是NaOH。调节pH至7。
将组合物加至个体的老化的、下垂的或光损坏的面部皮肤上，用量为2mg组合物/cm2皮肤，一天一次或两次，持续至少3-6个月，以增加皮肤致密性、减少红斑、减轻眼下黑圈、软化/光滑唇部、和减轻皮肤下垂。
实施例4从以下组分用传统方法制备护肤膏。

*见实施例3用适当的混合器(如Tekmar型号RW20DZM)混合A相组分。用适当混合器将B相组分混入A相。另外，共混C相组分直至均匀。向A/B相混合物中加入C相混合物，混合直至均匀和乳化，然后研磨以获得可接受的均滑混合物(如用Tekmar T50磨机)。
将组合物加至个体的老化的、下垂的或光损坏的面部皮肤上，用量为2mg组合物/cm2皮肤，一天一次或两次，持续至少3-6个月，以增加皮肤致密性、减少红斑和毛细血管外观、减轻皮肤瘙痒并减轻皮肤下垂。
以相同方式从上述组分可以制备视黄醇含量更低的其它皮肤乳膏，其中视黄醇的加入量为0.025％(在大豆油中10％视黄醇的0.25％)，用水调节至100％，其它组分量不变。
虽然已经描述了本发明的具体的实施例，但是本技术领域内的技术人员应知道，在不违反本发明的主旨和范围的情况下，本发明可以有很多改变和改进。在附加的权利要求书内，包括所有在本发明范围内的这类改进。
权利要求
1.调节哺乳动物角质组织状况的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物角质组织上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的基本上由法呢醇组成的角质组织状况调节剂；和b)用于所述调节剂的皮肤学上可接受的载体。
2.使皮肤致密化和/或防止/阻碍哺乳动物皮肤萎缩的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物皮肤上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的法呢醇；和b)用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
3.防止和/或阻碍哺乳动物皮肤毛细血管和/或红斑的外观的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物皮肤上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的法呢醇；和b)用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
4.防止和/或阻碍哺乳动物眼下黑圈的外观的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物眼部周围皮肤上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的法呢醇；和b)用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
5.防止和/或阻碍哺乳动物皮肤灰黄的外观的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物皮肤上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的法呢醇；和b)用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
6.防止和/或阻碍哺乳动物皮肤下垂的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物皮肤上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的法呢醇；和b)用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
7.软化和/或光滑哺乳动物的唇部、毛发和指甲的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物唇部、毛发和指甲上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的基本上由法呢醇组成的软化/光滑剂；和b)用于所述软化/光滑剂的皮肤学上可接受的载体。
8.防止和/或减轻哺乳动物皮肤的瘙痒的方法，其特征在于所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物皮肤上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物a)安全有效量的法呢醇；和b)用于法呢醇的皮肤学上可接受的载体。
9.前述任一项权利要求的方法，其中所述组合物还包含安全有效量的除法呢醇外的护肤活性物，它选自脱皮屑活性物、抗痒活性物、维生素B3化合物、类视色素、肽、羟基酸、抗氧化剂、游离基清除剂、螯合剂、抗炎症试剂、局麻剂、晒黑剂、皮肤增白剂、抗蜂窝织剂、类黄酮、抗微生物活性物、抗真菌活性物、防晒活性物、调理剂、结构性试剂、增稠剂、及其混合物。
10.前述任一项权利要求的方法，其中的脱皮屑活性物为鲸蜡基甜菜碱；维生素B3化合物选自烟酰胺、烟酸生育酚酯及其结合；类视色素为丙酸视黄酯，肽为五肽，羟基酸为水杨酸，抗氧化剂选自生育酚、生育酚酯及其结合；抗炎症剂选自红没药醇、植甾醇及其结合；类黄酮为异黄酮，调理剂选自泛醇、尿囊素及其结合；以及它们的结合物。
全文摘要
本发明涉及调节哺乳动物角质组织状况的方法,其中所述方法包括向需要这种处理的哺乳动物组织上局部施用安全有效量的包含以下组分的组合物:a)安全有效量的基本上由法呢醇组成的角质组织状况调节剂;和b)用于所述调节剂的皮肤学上可接受的载体。在其它实施方案中,上述组合物适用于使皮肤致密化,和防止和/或阻碍哺乳动物皮肤萎缩,防止和/或阻碍哺乳动物皮肤毛细血管和/或红斑的外观,防止和/或阻碍哺乳动物眼下黑圈的外观,防止和/或阻碍哺乳动物皮肤灰黄的外观,防止和/或阻碍哺乳动物皮肤下垂,软化和/或光滑哺乳动物的唇部、毛发和指甲,和防止和/或减轻哺乳动物皮肤的瘙痒。
文档编号A61Q19/08GK1349401SQ00806960
公开日2002年5月15日 申请日期2000年4月19日 优先权日1999年4月19日
发明者D·L·比塞特, E·A·杰韦尔－莫茨 申请人:宝洁公司