含有具有环糊精的溶解的阿达帕林的组合物的制作方法

专利名称：含有具有环糊精的溶解的阿达帕林的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化妆或药物应用的组合物，该组合物含有在含水介质中的阿达帕林(adapalène)(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)和环糊精或其衍生物，所述的阿达帕林优选地以与环糊精或衍生物的配合物形式溶解。
由于阿达帕林是一种实际不溶于水的化合物，一般将它分散在凝胶或乳膏类组合物中(0.1％Différine凝胶和0.1％Différine乳膏)。本发明相反地描述一种阿达帕林在含水介质中的溶解技术，该技术能够将它溶于含水的外用组合物中，特别地其含量是以该组合物总重量计0.1重量％(m/m)或0.3％m/m。
在现有技术(专利US 4 371 673)中，已提出借助环糊精或它们的衍生物通过生成配合物提高视黄酸在含水介质中的溶解度。Anadolu等人对患有一般痤疮的病人就这个主题进行了新研究(“视黄酸对一般痤疮效率与耐受性的改进有环糊精配合物的新外用组合物”，European Academy 0f Dermatology and Venereology JEADV(2004)18，416-421)，这种研究涉及使用视黄酸与β-环糊精配合物治疗痤疮比使用0.05％m/m以商品名Retino ForteGel销售的参比产品有效。专利EP 0486395披露了视黄酸与羟丙基-β-环糊精基的含水凝胶。
申请WO2004/084883描述了顺式维甲酸与环糊精的配合物在制备口服给药的药物组合物中的用途。
人们知道阿达帕林是一种治疗痤疮与维甲酸一样有效的药品，但优点是引起的副作用比维甲酸少；这样使其成为一种可选择的产品。
因此，需要有一种含有阿达帕林的外用药物组合物，其配方是稳定的，耐受性好，并且阿达帕林渗透到皮肤中也最佳。
本申请人已令人惊奇地证明，如本申请描述的配方能够溶解阿达帕林，给出良好的耐受性和室温化学稳定性结果，并且渗透到皮肤中也有改进。因此，如果必要，这样能够减少所给药活性组分的量。
下面这些实施例的配方表明，从化学观点来看，使用环糊精溶解阿达帕林随着时间的推移是稳定的。
另外，在含水介质中以配合物形式溶解阿达帕林改进了活性组分的皮肤渗透，同时还具有非常好的皮肤耐受性。
本申请人还研制一种本发明组合物的生产方法，因此一种阿达帕林在含水介质中的溶解方法。
因此，本发明涉及组合物，该组合物在生理学上可接受的含水介质中含有a)阿达帕林，和b)一种或多种环糊精或它们的衍生物。
本发明的组合物呈均匀溶液形式。均匀溶液应该理解是不合有晶体状阿达帕林的溶液。
本发明的组合物含有作为活性组分的单一阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)，或者其中一种前体和/或衍生物，或者阿达帕林或其中一种前体和/或衍生物与其它活性剂并用或结合。阿达帕林衍生物具体应该理解是它们的酯和盐，例如与药学上可接受的碱生成的盐，所述的碱特别是无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氨水，或有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、N-甲基-葡糖胺。
阿达帕林的盐也应该理解是与脂肪胺生成的盐，所述的脂肪胺例如是二辛胺和硬脂胺。
另外，与阿达帕林并用或结合可使用的活性剂可以是抗生素，例如强力霉素、氯林肯霉素。阿达帕林还可以与过氧化苯甲酰并用或结合。
在本发明中，阿达帕林或其中一种前体和/或衍生物是含水介质溶液。
优选地，本发明的组合物在生理学上可接受的含水介质中含有a)阿达帕林，和b)一种或多种环糊精或它们的衍生物，其中所述的化合物a)以其与一种或多种环糊精或它们的衍生物的配合物形式溶解。
在生理学上可接受的含水介质应该理解是与本技术领域的技术人员熟知的皮肤、粘膜和/或附属物相容的介质。
在本发明中使用的环糊精是由文献中可以知道的环糊精。
这些环糊精(CD)是由(α-1，4)α-D-吡喃型葡萄糖单元构成的环状低聚糖，有亲水中心空穴和亲水外表面(Frmming KH，Szejtli J《药剂学中的环糊精》(Cyclodextrins in pharmacy)，Kluwer AcademicPublishers，Dortrecht，1994)。
人们知道这些环糊精是通过形成″笼″形状结构提高分子溶解度的，该结构具有外部亲水部分和内部疏水部分。这些环糊精因此可以构成包裹体的配合物，因在空穴内接受整个分子，或更通常地接受该分子亲水部分而有许多药物。
最丰富的天然环糊精是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。
α-环糊精(也以名称Schardinger′s α-糊精、环麦芽六糖、环己葡聚糖、环己直链淀粉、α-CD、ACD、C6A为人们所知)含有6个吡喃型葡萄糖单元。这些β-环糊精(也以名称Schardinger′s β-糊精、环麦芽七糖、环庚葡聚糖、环庚直链淀粉、β-CD、BCD、C7A为人们所知)含有7个吡喃型葡萄糖单元，这些γ-环糊精(也以名称Schardinger′s γ-糊精、环麦芽八糖、环辛葡聚糖、环辛直链淀粉、γ-CD、GCD、C8A为人们所知)含有8个吡喃型葡萄糖单元。
在这三类CDs中，这些β-环糊精因其孔穴尺寸、利用率、性质和低成本是作为最有效的药物络合剂出现的。
根据Dr J.Szejtli(“环糊精”，在《超分子化学百科全书》中，eds.Marcel Dekker，2004)，这些环糊精是有利的，但也具有一些限制环糊精在某些类药品中应用的制约因素。另外，所有这些产品都不适合于与环糊精络合。许多产品不可能被络合，或这种络合作用没有获得任何实质性的好处。一般而言，这些无机化合物不适合于与环糊精络合。
这些环糊精衍生物在本发明中也是可使用的。在这些环糊精中，每个吡喃型葡萄糖单元有三个游离羟基基团，它们在其功能和反应性方面是不相同的。
环糊精衍生物应该理解是通过取代羟基基团或氢原子已使其全部或部分羟基基团改性的环糊精。
酯、醚、脱水、脱氧-、酸、碱衍生物等可以采用本技术领域的技术人员熟知的化学或酶反应进行制备。
例如，在这些β-CDs中，可以用各种各样的基团，例如烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基-、硫代-、甲苯磺酰基-、葡糖基-、麦芽糖基-基团等，取代氢原子或羟基基团，可以使21个羟基基团改性。
在这些优选的衍生物中，可以列举α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精衍生物，特别地环糊精的甲基化衍生物和2-羟丙基-β-环糊精(HPCD)；2-羟乙基-β-环糊精；2-羟丙基-γ-环糊精和2-羟乙基-γ-环糊精。特别地，可以列举Roquette公司以商品名Kleptose HPB销售的HPCD。
以阿达帕林与环糊精的配合物形式应该理解是，不论阿达帕林活性分子构型如何，该分子都会完全或部分包含在“笼”结构内。
一般而言，可以采用本技术领域的技术人员熟知的通常方式制备本发明有环糊精的包裹体配合物。可以通过适当调节pH或使用溶剂，例如像甲醇或乙醇有机溶剂促进该配合物的生成。
在根据本发明得到的这种配合物中，阿达帕林与环糊精的比是1∶1至1∶1000，这个比优选地是1∶1至1∶20。
在整个本发明说明书中，除非另外指出，应该理解到给出浓度范围时，它们包括所述范围的上边界值和下边界值。
根据本发明的实施方式，该组合物含有1-60％(m/m)环糊精或它们的衍生物，含有0.01-1％(m/m)阿达帕林。
本发明的组合物优选地含有3-40％(m/m)环糊精或它们的衍生物，含有0.05-0.5％(m/m)阿达帕林。更优选地，它含有3-15％(m/m)，优选地5-15％环糊精或它们的衍生物，和0.1-0.3％(m/m)阿达帕林。优选地，该组合物含有0.1％(m/m)阿达帕林。或者，该组合物优选地含有0.3％(m/m)阿达帕林。
任选地，该组合物含有碱化剂。碱化剂应该理解是能提高该组合物pH的剂。特别地，该组合物可以含有0-1％一种或多种碱化剂。优选地，该组合物含有0.02-0.5％一种或多种碱化剂。
在这些碱化剂中，可以列举无机碱与无机氢氧化物、无机氧化物和无机弱酸盐。作为实例可以列举氢氧化钠。作为其它的碱化剂，还可以列举有机碱，像2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)和单取代与双取代的伯胺、腈和异氰化物、酰胺、芳族或非芳族氨基杂环，与作为非限制性实例，三乙醇胺、环己胺、哌啶。优选地可以列举AMP和氢氧化钠作为碱化剂。
本发明的组合物还可以在药理学上可接受的赋形剂中含有一种或多种下述组分a)一种或多种胶凝剂，b)一种或多种表面活性剂，
c)一种或多种脂肪相，d)一种或多种防腐剂，e)一种或多种润肤剂/湿润剂。
在药理学上可接受的赋形剂应该理解是与皮肤、粘膜和/或附属物相容的介质。
在这些胶凝剂中，作为非限制性实例可以列举BF Goodrich公司以总名称Carbopol销售的丙烯酸聚合物、以商品名Ultrez 10或Carbopol ETD销售的对电解质不敏感的丙烯酸聚合物，作为非限制性实例的多糖，黄原胶，例如Kelco公司销售的Keltrol T，瓜尔豆胶、壳聚糖、纤维素及其衍生物，例如羟乙基纤维素，像Aqualon公司以商品名Natrosol HHX 250销售的产品，以及Seppic公司以商品名Simulgel 600销售的40％丙烯酰胺钠与丙烯基氨基-2-甲基丙烷磺酸酯共聚物在异十六烷和聚山梨酸酯80中的分散体。
作为优选的胶凝剂，可以列举具体以商品名Natrosol HHX 250销售的羟乙基纤维素。
在这些表面活性剂中，可以列举离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠。还可以列举非离子表面活性剂，如以商品名Tween 80销售的聚山梨酸酯80。
本发明组合物的脂肪相例如可以含有植物油、矿物油、动物油或合成油、硅油及其混合物。
作为矿物油实例，可以列举具有不同粘度的石蜡油，例如Esso公司销售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 152。
作为植物油，可以列举甜杏仁油、棕榈油、大豆油、芝麻油、向日葵油。
作为动物油，可以列举羊毛脂、角鲨烯、鱼油、貂油。
作为合成油，可以列举酯，例如异壬酸棕榈酯，像Cognis France公司以商品名Cetiol SN销售的产品，己二酸二异丙酯，像ISF公司以商品名Ceraphyl 230销售的产品，棕榈酸异丙酯，像Croda公司以商品名Crodamol IPP销售的产品，辛酸癸酸甘油三酸脂，像Univar公司以商品名Miglyol 812销售的辛酸癸酸甘油三酸脂。
作为硅油，可以列举聚二甲基硅氧烷，例如Dow Corning公司以商品名Dow Corning 200 fluid销售的产品，环二甲基硅酮，例如DowCorning公司以商品名Dow Corning 244 fluid销售的产品，SACI-CFPA公司以商品名Mirasil CM5销售的产品。
还能够使用固体脂肪物，例如天然或合成蜡。在这种情况下，本技术领域的技术人员应根据存在或不存在这些固体而改变制备加热温度。
作为防腐剂实例可以列举苯甲酸及它与苯甲醇、苯扎氯铵(benzalkonium)、苯甲酸钠、溴硝丙二醇、洗必泰、氯甲酚及其衍生物、乙醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、山梨酸钾、二吡咯啶脲、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物的衍生物。对羟基苯甲酸甲酯和苯氧基乙醇是特别优选的。
作为湿润剂/润肤剂实例可以列举甘油、山梨醇、丙二醇。
该组合物还可以含有在化妆或药物领域中通常使用的添加剂，例如湿润剂和/或助-溶剂、镇静剂、抗氧化剂、螯合剂、一种或多种润湿表面活性剂、一种或多种中和剂及其混合物。
当然，本技术领域的技术人员应注意选择这种或这些可能的补充化合物和/或它们的量，以便本发明组合物的有利性质不改变或基本不改变。
这些添加剂在该组合物中的量是以该组合物总质量计0.001-20质量％。
在这些配方中也可以添加抗刺激剂和/或“镇静”剂，例如硝酸锶、牛油脂、18β-甘草酸(甘草次酸)及其钾或锌盐，乙酸α-生育酚、尿囊素、真芦荟制品、α-红没药醇、滑石及其混合物。
在本发明的特别方式中，该组合物含有-0.05-1％阿达帕林；-3-40％一种或多种环糊精或衍生物；-0.01-2％一种或多种胶凝剂；-0-1％一种或多种碱化剂；-0.01-2％一种或多种防腐剂；而在优选方式中，该组合物含有-0.1-0.3％阿达帕林；-5-15％一种或多种环糊精或衍生物；-0.1-1.5％一种或多种胶凝剂；
-0.02-0.5％一种或多种碱化剂；-0.01-1.5％一种或多种防腐剂。
有利地，本发明的组合物呈含水形式，特别地呈凝胶、凝胶-乳膏、乳膏、乳液、洗液、喷洒剂或摩斯形式。
本发明还有一个目的是如前面定义的组合物作为药品。
本发明还有一个目的是本发明组合物的制备方法，该方法包括下述步骤-i)能使该活性剂溶解的络合步骤这个步骤包括一种或多种环糊精或它们的衍生物溶液与该活性剂的混合，该活性剂是至少一种选自阿达帕林、其中一种前体或其中一种衍生物的化合物，以便得到均匀的溶液，-ii)配方基料的制备步骤得到凝胶、凝胶-乳膏、乳膏、乳液、洗液、喷洒剂或摩斯配方，-iii)把在i)得到的活性剂溶液加到在ii)制备的配方基料中，得到均匀的溶液。
前两个步骤(配方基料的络合与制备)相继或平行进行它们彼此不相关。另一方面，第三个步骤(活性剂溶液加到配方基料中)是在实现前两个步骤后进行的。
根据本发明的特别方式，该组合物制备方法包括下述步骤段1络合步骤1)用纯水制备环糊精溶液。
2)持续搅拌直到约30分钟环糊精完全溶解，得到均匀的溶液。
3)把活性剂，例如阿达帕林或其中一种前体或其中一种衍生物加到上述的溶液中。
4)持续搅拌直到活性组分完全溶解，得到均匀的溶液。
或者，碱化剂加到该溶液中时，可以在该步骤正要开始时加入碱化剂。在这种情况下，建议使用纯化水制备碱化剂溶液，然后在室温下进行磁搅拌以达到涡流。这时把环糊精溶液加到这种碱化剂-纯化水溶液中。然后，由点2)开始进行如前面描述的过程。
段2制备配方基料根据选择的配方基料(凝胶、凝胶-乳膏、乳膏、洗液、乳液、喷洒剂、摩斯)，按照本技术领域的技术人员熟知的经典方法制备这种基料。
段3段1和2混合1)把在段1得到的溶液倒入在段2得到的配方基料中，并在搅拌下混合。
2)降低搅拌，让在1)得到的组合物变得均匀。
3)如果必要，补充水以便补偿因蒸发造成的损失。
4)均化与包装。
在上述制备方法的其中一个步骤过程中，根据它们的化学性质可以加入任选的添加剂。特别地，可以在段2后或在段3过程中加入防腐剂。例如，在得到凝胶配方的方法中，在均化后的段2过程中或在段1和2混合后的段3过程中加入防腐剂。
本发明还涉及如前面描述新组合物在化妆和皮肤病学中的用途。特别地，本发明涉及如前面描述组合物在生产药物制剂中的用途，这种药物制剂用于治疗和/或预防与由细胞分化与增殖带来角质化紊乱相关的皮肤病学疾病，特别用于治疗一般痤疮、粉刺或多形痤疮、红斑痤疮、结节痤疮、球状痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮，太阳、药物或职业性痤疮。
本发明的组合物优选地采用外用途径给药。
本发明还涉及皮肤非修饰性治疗和/或其表面状况改进的化妆处理方法，其特征在于在皮肤上和/或附属物上涂敷一种组合物，它含有溶于含水介质中的阿达帕林与一种或多种环糊精或它们的衍生物的，以及任选地防晒剂。作为可使用的防晒剂，应该理解是在UVA和/或UVB光区中的至少一种有机光保护剂和/或至少一种活性无机光保护剂(吸收剂)，它们在通常使用的化妆溶剂中是水溶性的或油溶性的或不溶的。例如可以列举CHIMEX以商品名MEXORYL SX生产的对苯二亚甲基二樟脑磺酸，RHODIA CHIMIE公司以商品名Silatrizole销售的苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷。
本发明的化妆组合物用于治疗皮肤缺陷、扩大的孔、皮肤不均匀的组织和/或皮疹。
下面的配方实施例能够说明本发明的组合物，但不限制其保护范围。还描述了说明本发明组合物稳定性的实施例。
实施例在下面这些组合物(实施例1、2和4)中，不同组分的比例是以该组合物总质量计的质量百分数表示的。除非另外指出，这些实施例是在室温下进行的。
实施例1凝胶类配方与AMP作为碱化剂原料 含量(％m/m)AMP 0.04阿达帕林 0.10羟丙基-β-环糊精 11.95羟乙基纤维素 1.00对羟基苯甲酸甲酯 0.10苯氧基乙醇0.50纯化水适量至100按照下述方法制备该配方段1络合步骤1)使用纯化水制备1％2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)溶液。
2)在一个烧杯中，称量纯化水，然后称量前面制备的AMP水溶液。
3)在室温下进行磁搅拌以达到旋涡。
4)称量羟丙基-β-环糊精并缓慢加到上述溶液中。
5)继续搅拌直到环糊精完全溶解(约30分钟)。
6)称量阿达帕林并加到上述溶液中。
7)持续搅拌直到活性组分完全溶解，得到透明的溶液。
段2制备凝胶1)在一个烧杯中，称量纯化水，以200tr/min进行Rayneri搅拌，使用加热板再加热直到85℃2)称量，并加入对羟基苯甲酸甲酯。
3)继续搅拌直到对羟基苯甲酸甲酯完全溶解。
4)从加热板取下烧杯，任其冷却直到50℃。
5)称量和加入羟乙基纤维素。
6)继续进行均化。
7)将搅拌速度调节到得到凝胶稠度(600tr/min)。
段3段1和2混合1)把段1倒入段2中。
2)降低搅拌，让其混合物均化直到得到均匀的凝胶。
3)称量和加入苯氧基乙醇。
4)让其均化。
5)如果必要补充水以补偿因蒸发造成的损失。
6)均化与包装。
得到的凝胶是透明的凝胶。
实施例2用氢氧化钠(NaOH)作为碱化剂的凝胶类配方原料含量(％m/m)氢氧化钠0.02阿达帕林0.10羟丙基-β-环糊精5.80羟乙基纤维素1.00对羟基苯甲酸甲酯0.10苯氧基乙醇 0.50纯化水 适量至100该制备方法与实施例1描述的相同，AMP用氢氧化钠代替。
实施例3根据实施例1的凝胶配方化学稳定性在室温(TA)下采用HPLC测量实施例1的凝胶配方化学稳定性3个月
这些结果表明这种组合物在室温下在3个月内都是化学稳定的。
实施例4有AMP作为碱化剂的乳液类配方原料含量(％m/m)AMP 0.04阿达帕林0.10羟丙基-β-环糊精11.95PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯3.50甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 3.50对羟基苯甲酸丙酯0.10
苯氧基乙醇 0.50全氢角鲨烯 6.00环二甲基硅酮-5 13.00EDTA二钠0.10羟乙基纤维素1.00甘油3.00对羟基苯甲酸甲酯0.10纯化水 适量至100按照下述方法制备该配方段1络合步骤1)使用纯化水制备1％的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)溶液2)在一个烧杯中，称量纯化水，然后前面制备的AMP水溶液3)在室温下进行磁搅拌以得到旋涡4)称量羟丙基-β-环糊精，再轻轻加到上述的溶液中5)继续搅拌直到完全溶解环糊精(约30分钟)6)称量阿达帕林并加到上述的溶液中7)持续搅拌直到活性组分完全溶解，得到透明的溶液。
段2制备乳液制备脂肪相1)称烧杯皮重，再称量脂肪相赋形剂PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇和全氢角鲨烯2)在80℃水浴中进行熔化3)全部熔化后，任其温度降低到60℃，再加入环二甲基硅酮-5制备含水相1)称烧杯皮重，再称量水并进行搅拌2)称量EDTA二钠，再以雨点般加入3)称量羟乙基纤维素，也以雨点般加入4)在搅拌下任其冷却直到胶凝剂完全消失5)该混合物均匀时，含水相用水浴升到60℃。
制备防腐剂相1)称烧杯皮重，再称量甘油和对羟基苯甲酸甲酯。
2)在磁搅拌下使用加热板使甘油中的对羟基苯甲酸甲酯熔化。该混合物这时是完全透明的。
3)这时把这个相加到预热到60℃的含水相中。
乳化1)该脂肪相在60℃加热板上进行搅拌。
2)这时把该含水相非常缓慢地加到脂肪相中。毫无问题地进行乳化。
3)加热保持5分钟，然后取走加热板，在轻微搅拌下让该产品缓慢冷却。
段3相1和2混合1)把相1倒入相2(乳液)中。
2)降低搅拌，让其混合物均化直到得到均匀的乳液。
3)称量并加入苯氧基乙醇。
4)让其混合物均化。
5)如果必要补充水以补偿因蒸发造成的损失。
6)均化与包装。
实施例5研究Balb/c鼠的耐受性本研究的目的是评价含有0.1％阿达帕林的本发明组合物在重复外涂敷6天后对Balb/c鼠耳朵皮肤的刺激能力。
在分四组的Balb/c鼠耳朵皮肤(雌鼠，年龄约9周)每天外涂敷(20μl)实施例1和2描述的两个配方，按照每天涂敷一次，涂敷6天。
使用Oditest测量耳朵皮肤厚度与通过从第2天到第12天，然后从第15天到第19天，再在第22天对动物的临床观察进行这种评价。
这些结果列于下表与

图1和2中，其中-图1表示不同待试验产品在鼠耳朵内表面皮肤水肿第2天至第22天的曲线(AUC)下的面积结果 Différine凝胶及其安慰剂 阿达帕林/环糊精(实施例1)及其安慰剂 阿达帕林/环糊精(实施例2)及其安慰剂-图2表示不同待试验产品在第2天至第22天鼠耳朵平均厚度动力学■安慰剂Différine凝胶
●安慰剂环糊精/AMP▲安慰剂环糊精/NaOHDifférine凝胶
实施例1的环糊精配方实施例2的环糊精配方AUC和鼠耳朵厚度最大增加百分数结果简表
这些研究结果表明在Balb/c鼠的耳朵上，在第1天至第6天每天外涂敷20μl待试验产品后-安慰剂Différine凝胶没有引起刺激；-安慰剂环糊精/AMP和环糊精/NaOH没有引起刺激。
-Différine凝胶引起刺激，与其安慰剂相比AUC明显增加为26％。
-实施例1和2的两个0.1％阿达帕林配方与各自赋形剂相比没有引起任何显著刺激。
这个实施例证明本发明的配方与优选的0.1％Différine凝胶产品相比具有好的活体内耐受性。
实施例6活体外释放研究本研究的目的是对使用含有环糊精的凝胶配制的0.1％(m/m)阿达帕林和参比商品(Différine凝胶0.1％)在活体外以非闭塞方式通过人的皮肤释放与渗透进行比较。
在新配方中，如实施例1所描述的，阿达帕林与羟丙基-β-环糊精络合并用羟乙基纤维素基(Natrosol HHX 250)凝胶配制。
这些实验条件如下使用处于静止状态安装的所切人的皮肤进行这些吸收研究16小时。使用了三个妇女(68岁)皮肤试样。将每个配方10mg量(10μg阿达帕林)涂敷在1cm2皮肤表面上。采用HPLC方法，使用荧光检测器(以有效方法为基。定量限1ng.mL-1)，评价了研究结束后依然留在皮肤上的随着时间推移所回收流体馏分中的阿达帕林浓度。
这些实验结果表明，无论试验配方如何，阿达帕林主要分布在该皮肤中(表皮、其中包括角质层，以及真皮)。总渗透量(角质层+表皮+真皮+接受液体)是
＜LQ小于定量限这些结果表明，无论试验配方如何，阿达帕林主要分布在表皮、其中包括角质层中，以及较小程度上在真皮中)。
对于每个配方，在收集流体中所回收阿达帕林的量小于定量限。
渗透阿达帕林总量(即在角质层+表皮+真皮+接受液体中)对于Différine凝胶0.1％(m/m)为涂敷剂量的1.3％，而对于实施例1的0.1％阿达帕林环糊精为涂敷剂量的5.8％。
这些结果明显地表明，在活体外与在人的皮肤上的Différine凝胶参比产品相比，本发明以与环糊精配合物形式溶解的阿达帕林渗透比较好。以与环糊精配合物形式溶解的阿达帕林在皮肤中渗透明显地比Différine凝胶参比产品是4倍。
权利要求
1.组合物，它在生理学上可接受的含水介质中含有a)阿达帕林，和b)一种或多种环糊精或它们的衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物呈均匀溶液形式。
3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述的化合物a)以与一种或多种环糊精或它们的衍生物的配合物形式溶解。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有1-60％(m/m)环糊精或它们的衍生物。
5.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有0.01-1％(m/m)阿达帕林。
6.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有0.1％(m/m)阿达帕林。
7.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有0.3％(m/m)阿达帕林。
8.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于阿达帕林是单独的，或是与其它活性剂并用，或是与其它活性剂结合。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于这些环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和衍生物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于这些环糊精衍生物选自环糊精甲基衍生物、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精和2-羟乙基-γ-环糊精。
11.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有碱化剂。
12.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种或多种选自如下的组分a)一种或多种胶凝剂，b)一种或多种表面活性剂，c)一种或多种脂肪相，d)一种或多种防腐剂，e)润湿剂/润肤剂。
13.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它呈含水形式。
14.根据上述权利要求所述的组合物，其特征在于它呈凝胶、凝胶-乳膏、乳膏、乳液、洗液、喷洒剂或摩斯形式。
15.根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有-0.05-1％阿达帕林；-3-40％一种或多种环糊精或衍生物；-0.01-2％一种或多种胶凝剂；-0-1％一种或多种碱化剂；-0.01-2％一种或多种防腐剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于它含有-0.1-0.3％阿达帕林；-5-15％一种或多种环糊精或衍生物；-0.1-1.5％一种或多种胶凝剂；-0.02-0.5％一种或多种碱化剂；-0.01-1.5％一种或多种防腐剂。
17.根据权利要求1-16中任一项权利要求所述的组合物，其作为药物。
18.根据上述权利要求中任一项权利要求所述组合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤-i)一种或多种环糊精或它们的衍生物溶液与至少一种选自阿达帕林、其中一种前体或其中一种衍生物的化合物混合以便得到均匀的溶液，-ii)配方基料的制备，-iii)把在i)得到的活性剂溶液加到在ii)制备的配方基料中，得到均匀的溶液。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于步骤i)包括下述步骤1)制备环糊精与纯化水的均匀溶液，2)把阿达帕林或其中一种前体或衍生物加到上述的溶液中，3)继续搅拌直到得到均匀的溶液。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于采用下述步骤结束步骤iii)1)如果必要补充水以补偿因蒸发造成的损失，2)均化与包装。
21.根据权利要求18或20所述的方法，其特征在于在步骤iii)得到均匀的溶液后加入一种或多种防腐剂。
22.根据权利要求18-21中任一项权利要求所述的方法，其特征在于步骤i)是环糊精或衍生物溶液在碱化剂溶液中混合开始的。
23.根据权利要求1-16中任一项权利要求所述的组合物在生产药物制剂中的用途，这种药物制剂用于治疗和/或预防与由细胞分化与增殖带来角质化紊乱相关的皮肤病学疾病，特别用于治疗一般痤疮、粉刺或多形痤疮、红斑痤疮、结节痤疮、球状痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮，太阳、药物或职业性痤疮。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于该组合物是通过外用途径使用的。
25.皮肤修饰性和/或其表面状况改进的非治疗性化妆处理方法，其特征在于在皮肤上和/或附属物上涂敷一种组合物，它含有根据权利要求1-16中任一项权利要求所限定的阿达帕林。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，它含有在含水介质中的溶解阿达帕林与环糊精或其衍生物，还涉及制备方法与它在化妆与皮肤病学中的用途。
文档编号A61Q19/00GK101087581SQ200580044455
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月22日
发明者L·弗雷唐, S·奥尔索尼, A·弗兰迪斯, C·马拉德 申请人:盖尔德马研究及发展公司