专利名称：硝酸酯及其对肌肉和肌肉相关疾病的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及一氧化氮(NO)和肌肉松弛药到肌肉组织的递送，尤其涉及肌肉障碍的治疗和肌肉功能的改善。
背景技术：
肌营养不良是指一组遗传的肌肉疾病，会引起肌肉的弱化和消耗。通常地，肌营养不良表现为进行性骨骼肌无力，肌肉蛋白质出现缺陷和肌肉细胞和组织的死亡。肌营养不良最常见的形式包括杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、肢带肌营养不良、先天的肌营养不良、面肩胛臂肌营养不良、肌强直性肌营养不良、眼咽的肌营养不良、远端肌营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良。在这些当中，杜兴肌营养不良(DMD)是最常见的形式,在每出生3500个男性中就有一个会受到影响。在这些疾病中贝克尔肌营养不良(BMD)是比较温 和的形式。营养不良的肌肉中肌养蛋白的缺乏导致大量跨膜蛋白质复合物，即肌养蛋白肌纤维膜完整性(dystrophin sarcolemma integrity)的损失。“肌养蛋白-糖蛋白复合物”(DGC)帮助将肌细胞内部的结构骨骼，通过各细胞的外膜稳固至围绕各细胞的组织构架。许多信号分子，诸如神经元氧化氮合酶(nNOS)，都与DGC相关。营养不良的肌肉中DGC的损失是DMD发病机理的原因。NO是机体内许多生理学的和病理生理学过程的重要调节信号。在肌肉中NO由nNOS产生。在没有肌养蛋白的情况下，与nNOS相关的膜不能被正确地固定到肌纤维膜上，而错误地定位在细胞质上。这种错误定位导致nNOS和NO水平的降低。nNOS和NO的减少会导致骨骼肌收缩消弱，血管扩张和肌肉损害。成年脊椎动物的肌肉组织的再生自储备细胞或干细胞或称为卫星细胞的失活成肌细胞。卫星细胞分散遍布于与肌纤维接近并列的肌肉组织中，当没有伤害、疾病或肌肉生长时，在成年肌肉中，卫星细胞不进行有丝分裂。在肌纤维受伤后或在从疾病中恢复的过程期间，卫星细胞重新激活并再进入细胞周期。一旦激活，卫星细胞增殖，并且子细胞(后代细胞被称作成肌细胞)I)合并存在的多核肌纤维以提供支持肌肉生长或再生的新核，或者2)彼此合并来形成新的长度的多核肌纤维，其叫做肌小管。正常骨骼肌的卫星细胞提供持续的和可更新的生肌前体细胞源，这允许骨骼肌在哺乳动物一生中的修复和再生。NO递送活化的卫星细胞进入到细胞周期。该周期在伤害或疾病后为骨骼肌的生长和肌肉的修复提供新的前体细胞。NO产生的减少削弱正常肌肉中的肌肉再生和加剧肌营养不良。因此，研发递送NO到骨骼肌并因而操纵卫星细胞活化的调节的体系具有促进受伤的肌肉组织恢复正常功能的可能，并且可能用于治疗神经肌肉病。发明简要概述本发明是针对用于治疗肌肉和与肌肉相关的紊乱和疾病的组合物及其相应方法。尤其是，本发明提供硝酸酯类化合物，其可用于传递一氧化氮(NO)到目标肌肉组织。根据本发明的化合物和组合物已经显示出可以增加成年肌肉组织的肌形成以及减少肌酸激酶(creating kinase)。结果是,根据本发明的化合物和组合物可用于治疗受伤的和患病的肌肉组织。另外，根据本发明的组合物和化合物已经显示出改善营养不良肌肉中的运动性能和延迟营养不良/萎缩的发病机理。除了传递一氧化氮到目标肌肉外，所发明的硝酸酯也具有肌肉松弛药和/或镇静剂性质。肌肉放松对肌肉再生和修复具有好处。肌肉放松对肌肉再生和修复具有好处。肌肉松弛药被确信可以通过减少能导致肌纤维拉紧或绷紧的来自脑和脊髓的神经脉冲，从而对神经系统起作用。虽然，肌肉松弛药不能治愈肌肉损伤，但它们减少不适和可能增加有利于治愈的条件。例如，在肌营养不良中，肌纤维对肌肉损害引起的收缩尤其敏感。通过弛缓药或镇静剂轻微地修复收缩运转部分可以抑制肌肉退化和伤害。在一个实施方案中，本发明涉及硝酸酯，其具有下式(I)
权利要求
1. 一种改善骨骼肌性能的方法，包括对受试者给予有效量的具有下式的化合物
2.权利要求1的方法，其中R1是ONO2,R2是CH2ONO20
3.权利要求1的方法，其中所述化合物具有下述结构
4.权利要求1的方法，其中进一步包括对受试者给予肌肉松弛药的步骤。
5.权利要求4的方法，其中所述肌肉松弛药是美索巴莫。
6.权利要求1的方法，其中以大约2mg至80mg/kg体重的剂量给予所述化合物。
7.权利要求1的方法，其中口服给予所述化合物。
8.一种治疗肌肉相关疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的具有下式的化合物
9.权利要求8的方法，其中所述化合物具有下述结构
10.权利要求8的方法，其中所述肌肉相关疾病是肌肉营养不良。
11.权利要求8的方法，其中所述化合物包括至少两种硝酸基酯结构部分。
12.一种用于治疗与肌肉相关的损伤或疾病的药物组合物，该组合物包含具有下式的
13.权利要求12的组合物，其中R1是ONO2,R2是CH2ONO20
14.权利要求13的组合物，其中所述化合物具有如下结构
15.用于增加皮肤组织中胶原水平的方法，所述方法包括将包含具有下列式的化合物的组合物给予需要其的受试者R1 (I)
16.根据权利要求15的方法，其中组合物还包含药学上可接受的载体。
17.根据权利要求15的方法，其中组合物是用于皮肤的局部的美容组合物，包括(a)美容有效量的具有下列结构的化合物
18.根据权利要求15的方法，其中组合物包含美容组合物，所述组合物用于治疗和/或减少皱纹和皮肤衰老。
全文摘要
提供烷基硝酸酯用于递送一氧化氮到目标肌肉组织，尤其是，到正常的和营养不良的肌肉。一方面，提供的硝酸酯化合物具有下式其中，R1是ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、Cn’H2n’+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；R2是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；和R3是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；R4是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；其中n是从0到9的整数，n’是从0到9的整数，和n”是从0到9的整数，并且n+n’+n”≤9，并且R1、R2和R3中的至少一个是一种选自由ONO2、CH2ONO2和它们的组合所组成的组中的硝酸酯。
文档编号A61Q19/08GK102988338SQ201210182739
公开日2013年3月27日 申请日期2012年6月1日 优先权日2011年6月1日
发明者汪谷奇, 陆其龙 申请人:夏洛特-梅克伦堡医院(商业用名卡罗来纳医疗中心)