用于皮肤外用制剂的表面活性剂以及含有该表面活性剂的皮肤外用制剂的制作方法

专利名称：用于皮肤外用制剂的表面活性剂以及含有该表面活性剂的皮肤外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于皮肤外用制剂的表面活性剂以及含有该表面活性剂的皮肤外用制剂。更具体地说，本发明涉及一种用于皮肤外用制剂的具有低的皮肤渗透性(穿透性)和低刺激性的表面活性剂，含有该表面活性剂的用于皮肤的外用制剂(如化妆品)，以及含有该表面活性剂和多价螯合剂的皮肤外用制剂(如透明的化妆品)。
背景技术：
迄今为止，在皮肤外用制剂(如化妆品)中已经采用由脂族高级醇硫酸酯、脂族高级醇磷酸酯、N-长链酰基谷氨酸盐等组成的阴离子表面活性剂、醚型非离子型表面活性剂(如脂族高级醇环氧乙烷加成物)、由高级脂肪酸和多羟基醇组成的非离子表明活性剂作为乳化剂、分散剂、增溶剂等。
然而，这些表面活性剂对患有过敏性体质的个体(例如花粉病患者、特应性皮炎患者)的皮肤刺激并不足够地低，因此，含有这些表面活性剂的皮肤外用制剂对皮肤的安全性不够，希望对其作改进。
另外，即使用对皮肤刺激足够低的表面活性剂制得了皮肤外用制剂，该皮肤外用制剂除表面活性剂外还含有刺激性物质如水杨酸、羟苯甲酸或六氯酚作为防腐剂。因此，为了减少其对皮肤的刺激，希望开发出低刺激性的皮肤外用制剂。
低刺激性表面活性剂的已知例子包括氨基酸衍生物。例如，已经提出了通过缩水甘油基醚与碱性氨基酸反应产生的碱性氨基酸衍生物(日本待公开专利申请号平9-271655，欧洲待公开专利申请号788,832(A1))，以及作为低刺激性且减轻其它皮肤刺激性物质的刺激性的表面活性剂的某些水溶性糖苷(glycoxide)型表面活性剂(日本待公开专利申请号平9-235587)。
另外，为了防止甘氨酸衍生物染色和变质，已经提出一种其中混合有金属螯合剂和抗氧化剂的洗涤剂组合物(日本待公开专利申请号平9-78085，平9-87673和平10-237488)。然而，这些表面活性剂具有这样的问题，即，它们没有完全令人满意的低刺激性，减少表面活性剂以外的刺激性物质的刺激性的效果差，减少了其它表面活性剂的表面活性，而且不能完全防止它们变质，等等。
发明揭示因此，本发明的一个目的是提供一种用于皮肤外用制剂的对皮肤低刺激性的表面活性剂。
本发明的另一个目的是提供一种用于皮肤外用制剂的表面活性剂，该表面活性剂不仅本身对皮肤的刺激性很低，而且还减少了皮肤刺激性物质的刺激性。
另外，本发明的一个目的是提供一种含有上述用于皮肤外用制剂的表面活性剂的皮肤外用制剂，如化妆品。
另外，本发明的一个目的是提供一种皮肤外用制剂，该皮肤外用制剂含有上述用于皮肤外用制剂的、且使需要透明的化妆品保持透明性的表面活性剂。
本发明者为实现上述目的作了深入的研究，结果他们发现，当用诸如芽孢杆菌微生物的原核生物发酵产生的化合物作为表面活性剂时，该表面活性剂的皮肤渗透性低，对皮肤的刺激性较低，而且令人惊奇的是，它具有减少皮肤刺激性物质刺激性的效果。
另外，本发明者发现，含有上述表面活性剂的皮肤外用制剂中存在微量碱土金属(如钙或镁)会导致表面活性剂和碱土金属形成水不溶性盐，该盐沉淀并使制剂并混浊，而将多价螯合剂与该表面活性剂一起共混于皮肤外用制剂中可防止表面活性剂形成水不溶性盐，而且不会影响表面活性剂的低刺激性和减少皮肤刺激性物质刺激性的效果，从而可以维持制剂的透明度。
根据这些发现，本发明提供了如下所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂、皮肤外用制剂以及化妆品。
一种用于皮肤外用制剂的表面活性剂，它包含源自原核生物的化合物。
如上述1项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中原核生物是芽孢杆菌微生物。
如上述1项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中源自原核生物的化合物是脂肽化合物或其盐。
如上述3项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中脂肽化合物是下式(2)所示的至少一种化合物 (其中X1是选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸和高丝氨酸的氨基酸，R有9-13个碳原子，是正烷基、异烷基或反异烷基)。
如上述4项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中X1是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
如上述3项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中脂肽化合物是制磷脂菌素、节杆菌脂肽(arthrofactin)、伊枯草菌素(iturin)或沙雷菌脂肽(serrawettin)。
如上述1至6项任一所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中该表面活性剂具有抑制皮肤刺激性物质渗透皮肤的作用。
如上述1至6项任一所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中表面活性剂具有抑制皮肤刺激性物质渗透皮肤的作用，并且减少了皮肤刺激性物质的刺激。
如上述8项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中皮肤刺激性物质是防腐剂。
如上述9项所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中防腐剂是对羟基苯甲酸酯化合物。
一种皮肤外用制剂，它包含如上述1至10项所述的用于外用制剂的表面活性剂。
如上述11项所述的皮肤外用制剂，其中用于皮肤外用制剂的表面活性剂的含量为0.01至30％(重量)。
如上述11或12项所述的皮肤外用制剂，它还含有多价螯合剂。
如上述13项所述的皮肤外用制剂，其中用于皮肤外用制剂的表面活性剂的含量为0.01至30％(重量)，多价螯合剂的含量为0.0001至30％(重量)。
一种化妆品，它含有上述11至14项任一所述的皮肤外用制剂。
发明详述本发明根据的是这样一个发现，即从原核生物获得的脂肽化合物对皮肤的刺激性很低，且减少了皮肤刺激性物质的刺激性，本发明已将该发现应用于皮肤外用制剂用的表面活性剂。
源自原核生物的脂肽化合物的典型例子包括枯草菌脂肽。枯草菌脂肽是一种化合物，通常由原核生物产生，它具有下式1所示的脂肽结构。 其中X是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸，R有9-13个碳原子，代表正烷基、异烷基或反异烷基。
通常，采用芽孢杆菌微生物作为原核生物。其具体例子包括枯草芽孢杆菌IAM1213菌株、IAM1069菌株、IAM1259菌株、IAM1260菌株、IFO3035菌株、ATCC21332菌株等。
枯草菌脂肽易通过培育这些微生物并纯化微生物产生的脂肽化合物来获得。纯化例如可以这样进行，加入盐酸等使培养肉汤酸化，过滤出沉淀的枯草菌脂肽，将沉淀物溶解在诸如甲醇的有机溶剂中，然后任选地进行超滤，活性炭处理、结晶等。加入酸来沉淀可以改为加入钙盐来进行沉淀(Biochem.Bioph.Res.Commun.,31:488-494(1968))。
除枯草菌脂肽以外的源自原核生物的具有脂肽结构的化合物可以类似方式使用。这些化合物的例子包括制磷脂菌素(J.Antibiot.,39卷第6号，745-761,1986)、节杆菌脂肽(J.Bacteriol.,175卷第20号，6459-6466,1993)、伊枯草菌素(Biochemistry,17卷第19号，3992-3996,1978)、沙雷菌脂肽(J.Bacteriol.,174卷第6号，1769-1772,1992)。
制磷脂菌素 (其中Y是Val或Ala,Om代表鸟氨酸。)节杆菌脂肽 伊枯草菌素 沙雷菌脂肽 下面，本发明将参照枯草菌脂肽作为典型例子来具体描述。
枯草菌脂肽通常包含至少一种由上式1表示的化合物。
在式1中，在R表示的9-13个碳原子的基团中，正烷基是直链烷基，异烷基通常具有结构(CH3)2CH-(CH2)n-，而反异烷基通常具有结构CH3-CH2-CH(CH3)-(CH2)n-。
当采用枯草菌脂肽时，可采用培养肉汤本身或在使用前纯化。
从式1可明显看出，枯草菌脂肽可以衍生自氨基酸结构单元的羧基的金属盐或有机铵盐形式使用。作为平衡离子的金属可以是任何种类的金属，只要它们与枯草菌脂肽形成盐即可，提到的有碱金属如钠、钾和锂，碱土金属如钙和镁。有机铵包括三甲胺、三乙胺、三丁胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、胆碱等。其中较佳的是碱金属盐，更佳的是钠盐。
枯草菌脂肽由于其中的L-Glu(L-谷氨酸)、L-Asp(L-天冬氨酸)的羧基而显示出阴离子活性。
认为枯草菌脂肽对皮肤的低刺激性是由于这些事实而引起的，即枯草菌脂肽是一种具有复杂结构的环状化合物，体积庞大，因此它具有较低的皮肤渗透性。另外，还认为枯草菌脂肽减少皮肤刺激性物质的刺激性是由于其包围皮肤刺激性物质的屏蔽效果所致。
另外，本发明通过用枯草菌脂肽作为用于皮肤外用制剂的表面活性剂并将其与多价螯合剂共混以维持透明度，从而提供了一种皮肤外用制剂。
在本发明中，用于皮肤外用制剂的表面活性剂具有低的皮肤渗透性，预计它将表现出上述屏蔽效果。
另外，还可采用基于枯草菌脂肽但有不同的氨基酸组成的那些化合物(上式2的化合物)，例如式1中的X被甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸和高丝氨酸置换。
枯草菌脂肽和上述化合物还可以是用其它方法，例如化学合成，获得的那些，以及衍生自诸如芽孢杆菌属微生物的原核生物，并能以类似方式使用。
下面将描述用于本发明的多价螯合剂。
若金属离子存在于透明的皮肤外用制剂中，则它们会使皮肤外用制剂的质量变差，例如产生混浊或沉淀。为防止这些现象，采用多价螯合剂。
可用于本发明的多价螯合剂可以是任何类型，只要它具有能形成盐的酸性基团或能配位并能螯合金属离子的原子基团。多价螯合剂的具体例子包括L-丙氨酸、DL-丙氨酸、乙二胺羟乙基三乙酸三钠、乙二胺羟乙基三乙酸三钠二水合物、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钾二水合物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸四钠二水合物、乙二胺四乙酸四钠四水合物、柠檬酸钠、葡糖酸、葡糖酸钠、酒石酸、肌醇六磷酸、多磷酸钠、偏磷酸钠、L-谷氨酸二乙酸四钠等。
这些可以单独使用或其中的两种或多种可同时使用。
其中乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸钠是特别佳的。
多价螯合剂与诸如钙和镁的碱土金属形成盐，从而防止枯草菌脂肽与碱土金属之间形成盐。
本发明的皮肤外用制剂含有上述表面活性剂或上述表面活性剂以及多价螯合剂。在皮肤外用制剂中，用于本发明的表面活性剂起乳化剂、分散剂、增溶剂、润湿剂、洗涤剂、保湿剂等作用，并可作为减少皮肤刺激性物质刺激性的刺激降低剂。皮肤外用制剂含有表面活性剂的形式没有限制，可以通过溶解、乳化、分散、混合等中的任一种来实现，并可以是诸如液体、乳状洗液、凝胶、固体(包括粉末和颗粒)的任何形式。它可以是在溶液中形成泡囊的状态。
皮肤外用制剂中表面活性剂的用量通常在0.01至30％(重量)范围内。多价螯合剂的用量通常等于或大于皮肤外用制剂中的碱土金属含量以提供足够效果。更具体地说，其用量在0.0001至3％(重量)范围内，更佳的在0.001至0.2％(重量)范围内。
皮肤外用制剂的一个典型例子是化妆品。其具体例子包括护肤乳、护肤霜、粉底霜、按摩霜、清洁霜、刮面霜、清洁泡沫、美肤水、洗液、润肤膏、洗发剂、清洁剂、生发剂、生发油、染发剂、整发剂、牙粉、漱口剂、烫发剂、软膏、沐浴添加剂、香皂等。可包括任何类型的皮肤外用制剂，只要其在使用时与皮肤接触。这与使用者的性别和年龄无关。
可用本发明的用于皮肤外用制剂的表面活性剂来减少刺激性的皮肤刺激性物质包括防腐剂，紫外吸收剂，抗氧化剂，染料，美容和增白剂，染发剂，香料，醇类、金属肥皂，本发明除外的表面活性剂等等。
下面将描述具体例子。具体地说，本发明的表面活性剂可有效地减少对作为防腐剂的羟基苯甲酸化合物的刺激性。
皮肤刺激性物质
杀菌防腐剂例如是水杨酸，对羟基苯甲酸化合物(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸乙酯等)、六氯酚、咪唑烷基脲、quatemium-15(季铵-15)、DM乙内酰脲、苯氧乙醇和苯甲烃铵盐。
防晒剂如对氨基苯甲酸，抗氧化剂如二丁基羟甲苯、丁基羟基苯甲醚和棓酸烷酯、对氨基酸如2-羟基-4-甲氧基苯甲酮、辛基二甲基-对-氨基苯甲酸酯，和乙基己基-对-甲氧基肉桂酸酯，有机紫外吸收剂如以羟基二苯甲酮、苯并呋喃、水杨酸、香豆素、吡咯为基剂的紫外吸收剂。
紫外线反射散射剂如氧化钛、高岭土和滑石。
维生素试剂如维生素A、C、E。
颜料如滑石、高岭土、碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁、硅酸酸酐、氧化钛、氧化锌、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铬、氢氧化铬、碳黑、群青、氯氧化铋、云母钛矿、和云母和有机和焦油基染料如甲基黄。
美容和增白剂如曲菌酸、人血清白蛋白(albutin)、桑树根树皮、胎盘提取物、SS人血清白蛋白、鞣花酸、春黄菊提取物和抗坏血酸衍生物。
染发剂如氧化性染料和酸性染料以及着色助剂，如5-氨基-邻-甲酚、2-氨基-4-硝基苯酚、2-氨基-5-硝基苯酚、1-氨基-4-甲基氨基蒽醌、3,3′-亚氨基二苯酚，2,4-二氨基苯氧基乙醇盐酸盐，2,4-二氨基苯酚盐酸盐，甲苯-2,5-二胺盐酸盐，硝基-对-苯二胺盐酸盐，对苯二胺盐酸盐，N-苯基-对-苯二胺盐酸盐，间-苯二胺盐酸盐，邻-氨基苯酚，邻苯二酚，N-苯基-对-苯二胺乙酸盐，1,4-二氨基蒽醌，2,6-二氨基吡啶，1,5-二羟基萘，二苯基胺，碳酸铵，甲苯-2,5-二胺，甲苯-3,4-二胺，α-萘酚，硝基-对-苯二胺，对氨基苯酚，对硝基-邻苯二胺，对苯二胺，对甲氨基苯酚，苦氨酸，苦氨酸钠，N,N-双(4-氨基苯基)-2,5-二氨基-1,4-醌二亚胺，5-(2-羟乙氨基)-2-甲基苯酚，2-羟基-5-硝基-2′,4′-二氨基偶氮苯-5-磺酸钠，氢醌，邻苯三酚，N-苯基-对-苯二胺，间苯三酚，苏木因，没食子酸，间-氨基苯酚，间苯二胺，5-氨基-邻-甲酚硫酸盐，2-氨基-5-硝基苯酚硫酸盐，邻-氨基苯酚硫酸盐，邻-氯-对-苯二胺硫酸盐，4,4′-二氨基二苯胺硫酸盐，2,4-二氨基苯酚硫酸盐，甲苯-2,5-二胺硫酸盐，硝基-对-苯二胺硫酸盐，对-氨基苯酚硫酸盐，对-硝基-邻-苯二胺硫酸盐，对-硝基-间-苯二胺硫酸盐，对-苯二胺硫酸盐，对-甲氨基苯酚硫酸盐，间-氨基苯酚硫酸盐，间-苯二胺硫酸盐等。
香料如倍半萜醇，香叶醇和沉香醇。
pH调节剂、缓冲液或螯合剂如，乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸盐，焦磷酸盐，六偏磷酸盐，酒石酸，葡糖酸，氢氧化钠，三乙醇胺，柠檬酸，柠檬酸钠，硼酸，硼砂，磷酸氢钾等。
收敛剂如对苯酚磺酸锌。
醇如乙醇和异丙醇。
金属皂如硬脂酸镁、钙和铝，月桂酸锌以及棕榈酸锌。
在本发明的皮肤外用制剂中，可以与已知的合成的表面活性剂合用，这也可减少表面活性剂的刺激性。
在这种情况下，表面活性剂例如可包括非离子型表面活性剂，如亲油性单硬脂酸甘油酯、自身乳化的单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸聚甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯化的甾醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化的羊毛脂、聚氧乙烯化的蜂蜡以及聚氧乙烯硬化的蓖麻油；阴离子型表面活性剂，如硬脂基磷酸钠、棕榈酸钾、十六烷基硫酸钠、月桂基磷酸钠、三乙醇胺棕榈酸盐，聚氧乙烯月桂基磷酸钠和N-乙酰基谷氨酸钠；阳离子型表面活性剂，如硬脂基二甲基苄基氯化铵和硬脂酰三甲基氯化铵，两性表面活性剂如烷氨基乙基甘氨酸盐酸盐液体和卵磷脂。
作为其它的刺激性物质，在油和脂肪中，氧化的类脂和类脂过氧化物可能是刺激性的。例如，如下所述，当其被氧化时，类脂有刺激性。
可提到的例如有，植物油和脂肪，如蓖麻油、橄榄油、可可油、茶油、椰子油、漆脂、霍霍巴油、葡萄籽油、鳄梨油、秋海棠植物油、紫苏子油，动物油和脂肪如貂油、蛋黄油、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、蜡如蜂蜡，鲸蜡、羊毛脂、巴西蜡棕蜡和小烛树蜡、烃如液体石蜡、角鲨烷、微晶蜡、地蜡、石蜡和凡士林，天然和合成的脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸和山嵛酸，天然和合成的高级醇，如鲸蜡醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基十二烷醇和月桂醇，酯如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、油酸辛基十二烷酯和油酸胆固醇。
另外，烫发剂如巯基乙酸也包括刺激物。
另外，可以提到的是在储藏或使用期间被物理、化学或生物作用转变成刺激物的那些物质，例如各种刺激性分解物或过氧化物。然而，本发明并不局限于这些。
除了上述皮肤刺激性物质以外，本发明的皮肤外用制剂可含有通常所用的组分如下述的表面活性剂、润湿剂、增稠剂、消炎剂、植物提取物组分以及其它组分。
表面活性剂的例子包括单氟磷酸钠、脂肪酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、烷基磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、α-磺化脂肪酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸盐、聚氧乙烯苯乙烯化的苯基醚硫酸盐、烷基磷酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、聚氧乙烯烷基苯基醚磷酸盐、萘磺酸盐福尔马林缩合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯聚苯乙烯苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、多元醇脂肪酸部分酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸部分酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯化蓖麻油、脂肪酸二乙醇酰胺、聚氧乙烯烷基胺、三乙醇胺脂肪酸部分酯、三烷基胺氧化物、脂肪酸胺盐、四烷基铵盐、三烷基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、2-烷基-1-烷基-1-羟乙基咪唑鎓盐、N,N-二烷基吗啉鎓盐、聚乙烯多胺脂肪酸酰胺盐等。
润湿剂例子包括，多元醇，如甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇、聚甘油、聚乙二醇和一缩二丙二醇，天然润湿因子(NMF)组分如氨基酸和乳酸钠，水溶性聚合物如胶原、粘多糖和硫酸软骨素，水分调节剂/润湿剂如麦芽糖醇、吡咯烷酮羧酸钠、聚氧乙烯甲基葡糖苷、透明质酸、透明质酸衍生物、神经酰胺、神经酰胺衍生物、神经酰胺类似物和葡萄糖。
增稠剂例子包括天然的聚合物，如海藻酸钠、黄原胶、栌子胶、tran树胶、蜂胶、果胶、海藻酸盐、合成锂皂石、硅酸铝、栌子提取物、西黄蓍胶和淀粉、半合成聚合物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、可溶性淀粉和阳离子化纤维素、合成聚合物如丙烯酸聚合物和聚乙烯醇等。
消炎剂包括水杨酸衍生物型消炎剂，苯胺衍生物型消炎剂，解痉药，吡唑啉酮衍生物型消炎剂，吲哚美辛消炎剂，邻甲苯海拉明酸消炎剂，抗组胺药，抗变应性药，抗炎酶剂，类固醇剂，甘草素，甘菊环，尿囊素等。
这些消炎剂的合用将促进对伤口的消炎效果。它们的用量通常约为0.001至10摩尔/升(皮肤外用制剂)。
植物提取物组分包括三氯森(Irgasan-DP300，购自Ciba-Geigy Co.,Ltd.)、甘草酸或其钠盐、钾盐或其它盐、三乙醇胺、日扁柏油提取物、扁柏醇、乙二胺四乙酸盐、丙二醇、秋海棠(beefsteak)植物提取物、迷迭香提取物、玫瑰提取物、白花母菊提取物、蜜蜂花提取物、红根草提取物、甘草提取物、希蒙得木提取物、N-乙酰-L-谷氨酸或其钠盐或其它盐、鲸蜡醇、Sappiness mukorossi提取物、角鲨烷如植物角鲨烷等。
其它组分包括营养物，如氨基酸和氨基酸衍生物；润肤剂，如酯油和高级醇；研磨剂，如磷酸钙、氢氧化铝、焦磷酸钙和不溶性偏磷酸钠；紫外吸收剂，紫外散射剂，以及在下列原料清单(1)至(8)中描述的那些组分。
(1)化妆品原料非标准化组分标准(Yakuji Nippo,1993年10月14日出版，39-1368页)(2)日本通用化妆品原料清单，第2版(Yakuji Nippo,1989年3月25日出版，1-509页)(3)日本通用化妆品原料清单，第3版(Yakuji Nippo,1994年6月30日出版，1-612页)(4)医学药物日本药品，第21版(Yakuji Nippo,1997年出版，1-200页)(5)通用药物日本药品，1998-99(Yakuji Nippo,1997年11月10日)(6)第13次修订的日本药典第1增补本(Yakugyo Jiho,1998年1月31日出版，58-190页)(7)与食物卫生法修改相关的关于现有添加剂注册的法律和条例的清单(厚生省生活卫生局食品化学处编辑，1996年7月10日出版，Social Insurance Publishers,5-221页)(8)食品添加剂组分标准的清单，第8版(Japan Science Feeding Stuff Association,1996年11月18日，7-827页)。
表面活性剂、润湿剂、增稠剂、消炎剂、植物提取物组分和其它混合组分可以单独和组合加入。其加入量没有具体限制，但是它们通常加入制剂中的量在0.0001至80％(重量)的范围内。
实施发明的最佳方式下面将通过实施例和配方来进一步描述本发明。然而，不应理解本发明局限于此。在下列实施例中，所有“％”指“重量百分数”，除非另有具体描述，例如在毒性情况下。
制备例将枯草芽孢杆菌ATCC21332菌株接种到培养基(1％聚胨，0.1％KH2PO4,0.05％MgSO4·7H2O，用NaOH调节至pH 7，用水平衡)中，160rpm 35℃培育12小时。将100毫升该培养基接种到2升发酵罐内，发酵罐内装有含大豆粉和麦芽糖(作为主要组分)以及磷酸氢钾、硫酸镁、钙盐、铁盐和锰盐(作为无机盐)的培养基，35℃搅拌并强通气培育48小时。在培育期间，加入苛性钠以维持培养基pH为7.0至7.5。培育完成后，离心培养基，除去细菌细胞，收集得到的培养上清液。将一部分培养上清液冷冻干燥，获得干燥的培养基制剂。用盐酸将剩余的培养基上清液调节至pH2，使枯草菌脂肽级分沉淀。离心除去上清液，将枯草菌脂肽级分溶解在丙酮有机溶剂内。使得到的溶液通过耐有机溶剂的超滤膜(Cefilt UF10,000,Nippon Gaishi)，以回收液体级分，从而除去高分子量的杂质。然后，将活性炭(直径20微米)加入液体组分，以对其除臭和脱色。然后，过滤除去活性炭，在蒸发器中将滤液浓缩至干。然后，将得到的固体溶解在水中，同时加入苛性钠以维持pH在7左右。冷冻干燥得到的溶液，以获得纯化的枯草菌脂肽钠盐粉末。将干燥的培养基制剂和枯草菌脂肽钠盐用于下列测试。
表面张力测试将干燥的培养基制剂和纯化的枯草菌脂肽钠盐以0.1％(重量)的用量各自溶解在水中，测试它们降低表面张力的能力。用Kyowa Kaimen Kagaku Co.,Ltd.生产的CBVP-Z型自动化表面张力计通过平板法(25℃)测定表面张力。表1显示了试验结果。
表1表面张力

实施例1表面活性剂的皮肤刺激性测试用三维皮肤模型(商品名三维培养皮肤模型，Gunze生产)，进行皮肤刺激性测试。用上述制备例的枯草菌脂肽钠盐及其干的培养基制剂、SDS(十二烷基磺酸钠)、Amisoft LS-11(Ajinomoto生产，下文称为Amisoft)作为测试物质。用PBS(磷酸盐缓冲的盐溶液，pH 7)调节测试物质，使它们处于不同的浓度。使如此调节的测试物质接触皮肤模型1小时。然后，洗涤测试物质，并在与上述三维皮肤模型连接的培养基中培育16小时。培育后，加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液，用盐酸赋予了酸性的异丙醇萃取颜料，然后在570纳米波长下测定吸光度。该数值称为A。另外，重复相似的操作但不加入测试物质作为对照，并测定570纳米波长。该数值称为B。将MTT溶液加入PBS中，以类似方式进行萃取。该萃取物所测得的570纳米吸光度称为C。从这些数值计算出细胞毒性。计算根据下列方程式进行细胞毒性(％)=(1-(A-C)/(B-C))×100将测试物质的浓度绘于横轴，细胞毒性绘于纵轴，获得一图线，从该图线读出在50％细胞毒性处的测试化合物浓度。该数值的大小表明了皮肤刺激性的强弱。表2显示了50％细胞毒性处的浓度。
表2

如表2所示，显然本发明产物的枯草菌脂肽钠盐以及干燥的培养基制剂，与Amisoft和SDS相比，分别表现出非常低的皮肤刺激性。
实施例2皮肤刺激性物质的皮肤渗透性测试在无毛小鼠皮肤隔开的两个室中的一个(供给侧)内加入磷酸缓冲液(pH 7)，其中溶解了具有表3中所述组合物的物质，另一个室内(接受侧)加入了磷酸缓冲溶液(pH7)。5小时后，测定接受侧的对羟基苯甲酸甲酯的浓度。表3显示了结果。从这些结果可明显看出，枯草菌脂肽抑制了皮肤刺激性物质的皮肤渗透。
表3

实施例3皮肤外用制剂-1的皮肤刺激性测试用常规方法制得具有表4所示各自组分的乳状洗液，并评价其皮肤刺激性。以实施例1所示相同方式，使皮肤模型接触各种制得的测试物质(表4所述的乳状洗液)1小时。然后，洗涤测试物质并在上述培养基中培育16小时。培育后，加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)，用经盐酸赋予酸性的异丙醇萃取颜料，然后测定吸收值并计算细胞毒性。根据实施例1所述的方程式计算细胞毒性。
表5显示了各测试物质的细胞毒性。
表4

表5

从表5的结果明显看出，本发明制剂对皮肤的刺激性非常低。
实施例4用皮肤外用制剂-2进行皮肤刺激性测试在无毛小鼠皮肤隔开的两个室中的一个室(供给侧)内加入具有表6所述组成的化妆品，另一个室(接受侧)内加入磷酸缓冲溶液(pH 7)。5小时后，测定接受侧的对羟基苯甲酸甲酯的浓度。表7显示了结果。
从这些结果可明显看出，本发明制剂显示出皮肤刺激性物质对羟基苯甲酸甲酯的皮肤渗透量很有限。
表6

表7

实施例5将枯草菌脂肽钠盐以0或0.2％的浓度、氯化钙二水合物以0、10或20ppm的钙浓度溶解在下述各种溶剂内，制得样品，将各溶液装入螺口小瓶中密封，然后40℃静置7天。7天后，用肉眼判断每份样品的混浊度。表8显示了结果。
溶剂1去离子水溶剂27％乙醇，93％去离子水溶剂37％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去离子水表8

-不混浊+混浊从表8结果可明显看出，在含有枯草菌脂肽钠盐的溶剂中，当存在钙时会发生混浊。
实施例6将0.2％枯草菌脂肽钠盐和氯化镁二水合物以0、10或20ppm的镁浓度溶解在下述各溶剂中，制得样品，将各溶液加入螺口小瓶中并密封，然后40℃静置7天。7天后，肉眼判断各样品的混浊度。表9显示了结果。
溶剂1去离子水溶剂27％乙醇，93％去离子水溶剂37％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去离子水表9

- 不混浊±稍有混浊+ 混浊从表9可明显看出，在含有枯草菌脂肽钠盐的溶剂中，当存在镁时，发生混浊。
实施例7将0.2％枯草菌脂肽钠盐以及钙浓度为0.1、1或10ppm的氯化钙二水合物溶解于下述溶剂内，制得样品，进一步分别加入用量为0、0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、1或3％的乙二胺四乙酸二钠。然后，将各溶液加入螺口小瓶中并密封，然后40℃静置7天。7天后，用肉眼判断各样品的混浊度。表10显示了结果。
溶剂7％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去离子水。
表10

- 不混浊±稍有混浊+ 混浊从表10的结果可明显看出，在含有枯草菌脂肽钠盐和钙的溶剂中，乙二胺四乙酸二钠的加入防止产生混浊。
实施例8将0.2％枯草菌脂肽钠盐以及钙浓度为0.1、1或10ppm的氯化钙二水合物溶解于下述溶剂内，制得样品，进一步分别加入用量为0、0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、1或3％的柠檬酸钠。然后，将各溶液加入螺口小瓶中并密封，40℃静置7天。7天后，用肉眼判断各样品的混浊度。表11显示了结果。
溶剂7％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去离子水。
表11

- 不混浊±稍有混浊+ 混浊从表11的结果可明显看出，在含有枯草菌脂肽钠盐和钙的溶剂中，柠檬酸钠的加入有效地抑制混浊的产生，这与乙二胺四乙酸二钠类似。
实施例9制得具有表12所示组成的乳状洗液，评价它们的皮肤刺激性。以实施例1所示相同方式，使皮肤模型接触各种制得的测试物质(表12所述的乳状洗液)1小时。随后，洗涤测试物质并在上述培养基中培育16小时。培育后，加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)，用经盐酸赋予酸性的异丙醇萃取颜料，然后测定吸收值并计算细胞毒性。根据实施例1所述的方程式计算细胞毒性。表13显示了测试物质的细胞毒性。
表12

表14

从表13的结果明显看出，本发明的制剂与对比制剂一样，具有非常低的皮肤刺激性，且乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸钠的加入没有影响低刺激性。
实施例10在无毛小鼠皮肤隔开的两个室中的一个室(供给侧)内加入具有表14所述组成的化妆品，另一个室(接受侧)内加入磷酸缓冲溶液(pH 7)。5小时后，测定接受侧的对羟基苯甲酸甲酯的浓度。表15显示了结果。
表14

表15

从结果明显看出，本发明制剂与对比制剂3和4一样，抑制了皮肤刺激性物质对羟基苯甲酸甲酯的皮肤渗透。因此，结果揭示，乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸钠的加入不影响其减少皮肤刺激性物质刺激性的效果。
配方例在皮肤外用制剂的下列配方例中，APM和APS表示2-磷酸抗坏血酸酯镁盐和2-磷酸抗坏血酸酯钠盐。另外，“％”指“重量百分数”。
配方例1美肤水50℃加热溶解下列组分，搅拌冷却，当温度达到30℃时停止搅拌使其静置，制得美肤水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 4.9％蓖麻油 4.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐1.0％对羟基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 1.0％纯化水 平衡量配方例2乳状洗液80℃加热溶解下列组分并搅拌至乳化。将其搅拌冷却，于40℃停止搅拌，静置该混合物，制得乳状洗液。
鳄梨油 11.0％山嵛醇 0.6％硬脂酸 0.4％甘油脂肪酸酯0.9％聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐1.0％1,3-丁二醇 10.1％对羟基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例3乳膏80℃溶解加热下列组分，并搅拌至乳化。将其搅拌冷却，于40℃停止搅拌，静置该混合物，制得乳膏。
角鲨烷 11.1％硬脂酸 7.8％硬脂醇 6.0％蜂蜡1.9％丙二醇单硬脂酸酯3.1％聚氧乙烯鲸蜡基醚1.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐1.0％1,3-丁二醇 10.1％对羟基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例4润肤膏50℃加热使下列组分膨胀，均匀搅拌混合。将其搅拌冷却，于30℃停止搅拌，静置该混合物，制得润肤膏。
聚乙烯醇 14.5％羧甲基纤维素钠4.8％1,3-丁二醇2.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐 1.0％乙醇 10.0％对羟基苯甲酸甲酯 0.1％枯草菌脂肽0.5％纯化水平衡量配方例5唇膏用辊炼机将红色颜料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在该分散液中加热溶解入其它混合组分并充分混合。滤出混合物，在高温下浇注到模具中并冷却。将模制的组合物加入管内，制得唇膏。
蓖麻油4 5.3％十六烷醇 25.2％羊毛脂3.9蜂蜡 4.8％地蜡 3.4％小烛树蜡 6.2％巴西棕榈蜡2.1％对羟基苯甲酸甲酯 0.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐 1.0％氧化钛2.1％红色颜料 4.8％香料 0.1％枯草菌脂肽0.1％水分 平衡量配方例6美肤水50℃加热溶解下列组分，并搅拌冷却。于30℃停止搅拌，静置该混合物，从而制得美肤水。
乙醇 39.6％1,3-丁二醇9.5％蓖麻油4.9％α-生育酚 1.0％APM或APS 3.0％曲酸 1.0％胎盘提取物1.0％白蛋白1.0％
柠檬酸 0.5％酒石酸 0.5％苹果酸 0.5％NaOH(例如获得呈弱碱性pH)对羟基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例7美肤水50℃加热溶解下列组分并搅拌冷却。于30℃停止搅拌，静置该混合物，得到美肤水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％α-生育酚 1.0％APM或APS3.0％曲酸1.0％胎盘提取物 1.0％白蛋白 1.0％柠檬酸 0.5％酒石酸 0.5％苹果酸 0.5％EDTA二钠1.0％NaOH(例如获得弱碱性pH)对羟基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例8美肤水50℃加热溶解下述组分，并搅拌冷却。于30℃停止搅拌，静置该混合物，制得美肤水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％APM或APS3.0％对羟基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例9乳状洗液80℃加热溶解下述组分并搅拌至乳化。使其搅拌冷却，于40℃停止搅拌，静置该混合物，以制得乳状洗液。
鳄梨油 11.0％山嵛醇 0.6％硬脂酸 0.4％甘油脂肪酸酯0.9％聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％APM或APS3.0％1,3-丁二醇 10.1％对羟基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例10乳膏80℃加热溶解下述组分，搅拌至乳化。使其搅拌冷却，于40℃停止搅拌，静置混合物，制得乳膏。
角鲨烷 11.1％硬脂酸 7.8％硬脂醇 6.0％蜂蜡1.9％丙二醇单硬脂酸酯3.1％
聚氧乙烯鲸蜡醚1.1％APM或APS 3.0％1,3-丁二醇11.9％对羟基苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％枯草菌脂肽1.0％纯化水平衡量配方例11润肤膏50℃加热膨胀下列组分，并搅拌均匀混合。搅拌冷却，于30℃停止搅拌，静置该混合物，制得润肤膏。
聚乙烯醇 14.5％羧甲基纤维素钠4.8％1,3-丁二醇2.9％APM或APS 3.0％乙醇 10.0％对羟基苯甲酸乙酯 0.1％枯草菌脂肽0.1％纯化水平衡量配方例12唇膏用辊炼机将红色颜料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在该分散液中加热溶解入其它混合组分并充分混合。滤出混合物，在高温下浇注到模具中并冷却。将模制的组合物加入管内，制得唇膏。
蓖麻油45.3％十六烷醇 25.2％羊毛脂3.9蜂蜡 4.8％地蜡 3.4％小烛树蜡 6.2％巴西棕榈蜡2.1％对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
APM或APS3.0％氧化钛 2.1％红色颜料4.8％香料0.1％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例13粉底霜80℃搅拌混合下列组分，然后使其冷却，制得粉底霜。
液体石蜡23.5％棕榈酸异丙酯14.3％羊毛脂醇1.8％羊毛脂乙酸酯2.9％微晶蜡 6.5％地蜡7.7％小烛树蜡0.4％对羟基苯甲酸甲酯0.1％APM或APS3.0％氧化钛 14.5％高岭土 13.9％滑石粉 5.7％着色剂 3.9％香料0.5％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例14洁牙剂加热使下述组分溶胀，充分混合，然后使其静置，制得洁牙剂组合物。
仲磷酸钙二水合物45.5％羧甲基纤维素钠 0.5％角叉菜胶0.5％甘油9.8％
山梨糖醇 9.7％糖精钠0.1％枯草菌脂肽2.0％氯化钠2.1％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％防腐剂0.1％香料 0.5％纯化水平衡量配方例15漱口剂室温下均匀混合下列组分，制得漱口剂。
乙醇 34.6％甘油 14.5％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽0.1％香料 0.5％纯化水平衡量配方例16生发油室温下均匀地搅拌混合下列组分，制得生发油。
乙醇 63.0％蓖麻油4.3％间苯二酚 0.7％对羟基苯甲酸甲酯 0.1％辣椒酊0.4％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽0.2％纯化水平衡量配方例17洗发剂70℃加热溶解下列组分并搅拌混合。然后使其搅拌冷却至40℃并静置，制得洗发剂。
三乙醇胺月桂基硫酸盐 15.0％二乙醇酰胺月桂酯 3.3％三乙醇胺聚丙烯酸酯 0.3％吡啶鎓-1-硫羟-N-氧锌盐 1.1％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽 1.0％颜料 微量香料 0.5％纯化水 平衡量配方例18漂清剂80℃加热溶解下列组分并搅拌混合。然后将其搅拌冷却至40℃，静置，制得漂清剂。
硬脂基二甲基苄基氯化铵 1.4％十八烷醇 0.6％甘油单硬脂酸酯 1.5％氯化钠 0.2％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽 0.1％纯化水 平衡量配方例19沐浴剂室温下均匀混合下列组分，制得沐浴剂。
碳酸氢钠 35.5％柠檬酸 37.1％聚乙二醇 2.1％氯化镁 1.1％α-生育酚0.5％APM或APS 24.0％
枯草菌脂肽1.0％颜料 微量香料 2.0％配方例20美肤水50℃加热溶解下列组分并搅拌冷却。于30℃停止搅拌，静置该混合物，制得美肤水。
乙醇 39.6％1,3-丁二醇9.5％蓖麻油4.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐 1.0％对羟基苯甲酸甲酯 0.2％枯草菌脂肽1.0％乙二胺四乙酸二钠 0.01％纯化水平衡量配方例21乳状洗液80℃加热溶解下列组分并搅拌至乳化。搅拌冷却该混合物并于40℃停止搅拌，静置，制得乳状洗液。
鳄梨油11.0％山嵛醇0.6％硬脂酸0.4％甘油脂肪酸酯 0.9％聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯 1.1％聚氧乙烯烷基醚0.4％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐 1.0％1,3-丁二醇10.1％对羟基苯甲酸甲酯 0.2％
香料 0.4％枯草菌脂肽0.5％乙二胺四乙酸二钠 0.01％纯化水平衡量配方例22乳膏80℃加热溶解下列组分并搅拌至乳化。搅拌冷却该混合物，并于40℃停止搅拌，静置，制得乳膏。
角鲨烷11.1％硬脂酸7.8％十八烷醇 6.0％蜂蜡 1.9％丙二醇单硬脂酸酯 3.1％聚氧乙烯十六烷基醚1.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐 1.0％1,3-丁二醇10.1％对羟基苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％枯草菌脂肽0.5％柠檬酸钠 0.01％纯化水平衡量配方例23润肤膏50℃加热溶胀下列组分并均匀搅拌混合。冷却搅拌该混合物，并于30℃停止搅拌，静置，制得润肤膏。
聚乙烯醇 14.5％羧甲基纤维素钠4.8％1,3-丁二醇2.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐 1.0％
2-磷酸抗坏血酸酯钠盐1.0％乙醇10.0％对羟基苯甲酸甲酯0.1％枯草菌脂肽 0.5％柠檬酸钠0.01％纯化水 平衡量配方例24唇膏用辊炼机将红色颜料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在该分散液中加热溶解入其它混合组分并充分混合。滤出混合物，在高温下浇注到模具中并冷却。将模制的组合物加入管内，制得唇膏。
蓖麻油 45.3％十六烷醇25.2％羊毛脂 3.9蜂蜡4.8％地蜡3.4％小烛树蜡6.2％巴西棕榈蜡 2.1％对羟基苯甲酸甲酯0.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗坏血酸酯镁盐1.0％2-磷酸抗坏血酸酯钠盐1.0％氧化钛 2.1％红色颜料4.8％香料0.1％枯草菌脂肽 0.1％乙二胺四乙酸二钠0.005％水分平衡量配方例25美肤水50℃加热溶解下列组分并搅拌冷却。于30℃停止搅拌，静置混合物，制得美肤水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％APM或APS3.0％柠檬酸钠0.1％对羟基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例26乳状洗液80℃加热溶解下列组分并搅拌至乳化。将其搅拌冷却，于40℃停止搅拌，静置该混合物，制得乳状洗液。
鳄梨油 11.0％山嵛醇 0.6％硬脂酸 0.4％甘油脂肪酸酯0.9％聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％APM或APS3.0％1,3-丁二醇 10.1％乙二胺四乙酸二钠0.01％对羟基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％纯化水 平衡量配方例27乳膏80℃加热溶解下述组分，搅拌至乳化。使其搅拌冷却，于40℃停止搅拌，静置混合物，制得乳膏。
角鲨烷 11.1％硬脂酸 7.8％硬脂醇 6.0％
蜂蜡1.9％丙二醇单硬脂酸酯3.1％聚氧乙烯鲸蜡醚 1.1％APM或APS3.0％1,3-丁二醇 11.9％乙二胺四乙酸二钠0.01％对羟基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 1.0％纯化水 平衡量配方例28润肤膏50℃加热使下列组分膨胀，均匀搅拌混合。将其搅拌冷却，于30℃停止搅拌，静置该混合物，制得润肤膏。
聚乙烯醇14.5％羧甲基纤维素钠 4.8％1,3-丁二醇 2.9％APM或APS3.0％乙醇10.0％乙二胺四乙酸二钠0.001％对羟基苯甲酸乙酯0.1％枯草菌脂肽 0.1％纯化水 平衡量配方例29唇膏用辊炼机将红色颜料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在该分散液中加热溶解入其它混合组分并充分混合。滤出混合物，在高温下浇注到模具中并冷却。将模制的组合物加入管内，制得唇膏。
蓖麻油 45.3％十六烷醇25.2％羊毛脂 3.9％蜂蜡4.8％
地蜡3.4％小烛树蜡6.2％巴西棕榈蜡 2.1％对羟基苯甲酸甲酯0.1％APM或APS3.0％氧化钛 2.1％红色颜料4.8％香料0.1％乙二胺四乙酸0.001％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例30粉底霜80℃搅拌混合下列组分，然后冷却，制得粉底霜。
液体石蜡23.5％棕榈酸异丙酯14.3％羊毛脂醇1.8％羊毛脂乙酸酯2.9％微晶蜡 6.5％地蜡7.7％小烛树蜡0.4％对羟基苯甲酸甲酯0.1％APM或APS3.0％氧化钛 14.5％高岭土 13.9％滑石粉 5.7％着色剂 3.9％香料0.5％乙二胺四乙酸二钠0.001％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例31洁牙剂加热使下述组分溶胀，充分混合，然后使其静置，制得洁牙剂组合物。
仲磷酸钙二水合物45.5％羧甲基纤维素钠 0.5％角叉菜胶0.5％甘油9.8％山梨糖醇9.7％糖精钠 0.1％枯草菌脂肽 2.0％氯化钠 2.1％α-生育酚 0.4％APM或APS3.0％乙二胺四乙酸二钠0.1％防腐剂 0.1％香料0.5％纯化水 平衡量配方例32漱口剂室温下均匀混合下列组分，制得漱口剂。
乙醇34.6％甘油14.5％α-生育酚 0.4％APM或APS3.0％柠檬酸钠0.01％枯草菌脂肽 0.1％香料0.5％纯化水 平衡量配方例33生发油室温下均匀地搅拌混合下列组分，制得生发油。
乙醇63.0％蓖麻油 4.3％
间苯二酚 0.7％对羟基苯甲酸甲酯 0.1％辣椒酊0.4％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％乙二胺四乙酸二钠 0.01％枯草菌脂肽0.2％纯化水平衡量配方例34洗发剂70℃加热溶解下列组分并搅拌混合。然后使其搅拌冷却至40℃并静置，制得洗发剂。
三乙醇胺月桂基硫酸盐 15.0％二乙醇酰胺月桂酯 3.3％三乙醇胺聚丙烯酸酯0.3％吡啶鎓-1-硫羟-N-氧锌盐1.1％APM或APS 3.0％乙二胺四乙酸二钠 0.05％枯草菌脂肽1.0％颜料 微量香料 0.5％纯化水平衡量配方例35漂清剂80℃加热溶解下列组分并搅拌混合。然后将其搅拌冷却至40℃，静置，制得漂清剂。
硬脂基二甲基苄基氯化铵1.4％十八烷醇 0.6％甘油单硬脂酸酯1.5％氯化钠0.2％APM或APS 3.0％乙二胺四乙酸二钠 0.001％
枯草菌脂肽 0.1％纯化水 平衡量配方例36沐浴剂室温下均匀混合下列组分，制得沐浴剂。
碳酸氢钠35.5％柠檬酸 37.1％聚乙二醇2.1％氯化镁 1.1％α-生育酚 0.5％APM或APS24.0％乙二胺四乙酸二钠1.0％枯草菌脂肽 0.2％颜料微量香料2.0％工业实用性本发明的用于皮肤外用制剂的表面活性剂具有低的皮肤渗透性和低的皮肤刺激性。因此，它们可适用于化妆品。化妆品通常含有皮肤刺激性物质，加入本发明的表面活性剂能减少刺激性物质的刺激性。
枯草菌脂肽是一种用于本发明皮肤外用制剂的表面活性剂的典型例子，它可用微生物来制备，因此从生产方法的角度来看，这是有利的。
另外，本发明中含有多价螯合剂的皮肤外用制剂能防止因用于皮肤外用制剂的表面活性剂和碱土金属而导致产生混浊，从而维持了化妆品的透明度。因此，它能非常有利地适用于透明的化妆品。
权利要求
1．一种用于皮肤外用制剂的表面活性剂，它包含衍生自原核生物的化合物。
2．根据权利要求1所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述原核生物是芽孢杆菌微生物。
3．根据权利要求1所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中衍生自原核生物的化合物是脂肽化合物或其盐。
4．根据权利要求3所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述脂肽化合物是下式(2)所示的至少一种化合物 其中X1是选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸和高丝氨酸的氨基酸，R有9-13个碳原子，是正烷基、异烷基或反异烷基。
5．根据权利要求4所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中X1是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
6．根据权利要求3所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述脂肽化合物是制磷脂菌素、节杆菌脂肽、伊枯草菌素或沙雷菌脂肽。
7．根据权利要求1至6任一所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述表面活性剂具有抑制皮肤刺激性物质渗透皮肤的作用。
8．根据权利要求1至6任一所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述表面活性剂具有抑制皮肤刺激性物质渗透皮肤的作用，并减少了皮肤刺激性物质的刺激性。
9．根据权利要求8所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述皮肤刺激性物质是防腐剂。
10．根据权利要求9所述的用于皮肤外用制剂的表面活性剂，其中所述防腐剂是对羟基苯甲酸酯化合物。
11．一种皮肤外用制剂，它包含根据权利要求1至10任一所述的用于外用制剂的表面活性剂。
12．根据权利要求11所述的皮肤外用制剂，其中用于皮肤外用制剂的表面活性剂的含量为0.01至30％重量。
13．根据权利要求11或12所述的皮肤外用制剂，它还含有多价螯合剂。
14．根据权利要求13所述的皮肤外用制剂，其中用于皮肤外用制剂的所述表面活性剂的含量为0.01至30％重量，所述多价螯合剂的含量为0.0001至30％重量。
15．一种化妆品，它含有权利要求11至14任一所述的皮肤外用制剂。
全文摘要
本发明公开了用于皮肤外用制剂的表面活性剂,它包括由自原核生物产生的脂肽化合物并具有低的皮肤渗透性和低的对皮肤刺激性,以及含有该表面活性剂的皮肤外用制剂,如化妆品,以及皮肤外用制剂如透明的化妆品,如含有该表面活性剂和多价螯合剂的透明化妆品。
文档编号A61Q5/00GK1303267SQ99806696
公开日2001年7月11日 申请日期1999年5月28日 优先权日1998年5月29日
发明者米田正, 加藤咏子, 续木敏, 古谷和男, 高间道裕, 御代田喜昭, 伊东忍 申请人:昭和电工株式会社