包括含钙水泥和憎水液体的植入物的制作方法

文档序号:1891050阅读:292来源:国知局
专利名称:包括含钙水泥和憎水液体的植入物的制作方法
技术领域
本发明涉及权利要求1的前序部分的组合物以及在权利要求47的前序部分的制备的用于人体或动物体硬化的含钙水泥颗粒或多孔含钙基质的方法。
多孔含钙的基质块或圆球形的含钙颗粒是通过将含钙的水硬水泥浆与憎水的溶液混合得到的,这样,(i)通过将一种或几种粉和含水的润滑剂混合,得到含钙的水硬水泥浆;(ii)润滑剂中包括水;(iii)含钙水泥浆随时间而硬化;(iv)憎水溶液几乎不溶解或根本不溶解于含钙水泥浆中,反过来也一样;(v)含钙水泥浆和憎水溶液混合在一起,生成所谓的乳液。根据这种乳液的组成,乳液是由在憎水溶液中的含钙颗粒制成,或由含钙浆中的憎水溶液颗粒制成;(vi)在给定的时间,停止乳液的混合,得到漂浮在憎水溶液中的含钙颗粒或具有由憎水溶液填充的多孔的含钙基质。
众所周知,磷酸钙是生物相容的,在大多数情况下是骨骼传导性的。因此,它们是接骨的良好的代用品。磷酸钙有不同的形式。在大多数情况下,磷酸钙是以直径约0.5-2.0毫米的颗粒出售。在植入前,将这些颗粒同患者的血液混合,并涂于所需要的地方。此方法的优点是简单,以及骨骼可以在颗粒之间生长。但是,这些颗粒不是粘合在一起,因此,容易从缺损处迁移出来。例如,在牙科方面,陶瓷颗粒可以从齿龈处迁移到口中,这种情况显然都是不希望发生的。而且,大多商业颗粒不能很容易地大量填充在给定缺损处,因为它们不是圆球形的。磷酸钙也以块状出售。和颗粒不同,块可以有更大的机械强度,但是它们不能按照骨骼缺损处成形。而且,难以制造使骨骼能迅速的内向生长的具有开孔结构的块,并且在这种情况下,块的机械强度也低。另一种商品磷酸钙的代用品是水泥。这种水泥是由一种或几种磷酸钙粉和一种水溶液的混合物制成。在同水溶液混合后,磷酸钙粉溶解并沉淀在另一磷酸钙上。经过这一沉淀,水泥浆硬化,生成细而均匀的纳米级多孔基质或微孔基质。这种所谓的磷酸钙水泥是可模制的和可注射的,并有较大的机械强度(例如压缩强度高于100兆帕)。然而,这些水泥没有能够使骨骼快速内向生长的开放大孔。在本专利中,为解决上述问题,我们提供一种方法和组合物,即能得到-高度耐受的开放的大孔(open-macroporous)基质;-可注射的开放的大孔基质;或-圆形的磷酸钙颗粒。
要求保护的本发明旨在解决上述问题。
本发明提供了如在权利要求1中所定义的水泥,以及如在权利要求47中所定义的用于人体和动物体的硬化的含钙水泥颗粒或多孔的含钙基质的制造方法。
表征本发明的新颖性的各种特征,特别由在附录的权利要求中指出,并构成本发明的一部分。为更好地理解本发明,它的操作优点以及由其应用所达到的特殊目的,应参考所附的实施例,在其中本发明的优选的实施方案详细地加以说明。
另外,在本说明书中,将讨论使用磷酸钙水硬水泥浆。然而,也可以使用硫酸钙水硬水泥(石膏),因此,应包括在磷酸钙水硬水泥中。
本发明的原理是将磷酸钙水硬水泥浆同憎水液体混合。如果水泥和憎水液体的组成选择得好的话,可得到乳液。后者可以是水泥浆在憎水液体中的乳液,也可以是憎水液体在磷酸钙浆中的乳液。如果水泥浆以最优化的方法硬化,则乳液可以在其实际的结构下冷冻,导致憎水液体俘获在磷酸钙基质中或磷酸钙颗粒中或得到漂浮在憎水液体的结构。在憎水液体俘获在磷酸钙基质中的情况下,用憎水液体填充的孔的形状、体积和互连性可以因初始混合物的组成不同而有变化。这里讨论这些可能性。
憎水液体优选选自下列的化合物蓖麻油酸(C17H31OCOOH)、亚油酸(C17H31COOH)、棕榈酸(C15H31COOH)、棕榈油酸(C15H29COOH)、硬脂酸(C17H35COOH)、亚麻酸(C17H29COOH)、花生酸(C19H39COOH)、肉豆寇酸(C13H27COOH)、月桂酸(C11H23COOH)、癸酸(C9H19COOH)、己酸(C5H11COOH)、油酸(C17H33COOH)、辛酸(C7H15COOH)、芥酸(C21H41COOH)、丁酸(C3H7COOH)、肉豆寇酸乙酯(C13H27COOC2H5)、油酸乙酯(C17H33COOC2H5)、棕榈酸乙酯(C15H31COOC2H5)、亚油酸乙酯(C17H31COOC2H5)、月桂酸乙酯(C11H23COOC2H5)、亚麻酸乙酯(C17H29COOC2H5)、硬脂酸乙酯(C17H35COOC2H5)、花生酸乙酯(C19H39COOC2H5)、辛酸乙酯(C7H15COOC2H5)、癸酸乙酯(C9H19COOC2H5)、己酸乙酯(C5H11COOC2H5)、丁酸乙酯(C3H7COOC2H5)、三醋精(C9H14O6)、α-生育酚(C29H50O2)、β-生育酚(C28H48O2)、δ-生育酚(C27H46O2)、γ-生育酚(C28H48O2)、苄醇(C7H8O)、苯甲酸苄酯(C14H12O2)、甲酚(C7H8O)、癸二酸二正丁酯(C18H34O4)、邻苯二甲酸二乙酯(C12H14O4)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、卵磷脂[CAS注册号8002-43-5]、中链甘油三酯、矿物油[CAS注册号8012-95-1]、凡士林[CAS注册号8009-03-8]以及液体石蜡。
作为憎水液体的植物油优选选自套管油[无CAS注册号]、玉米油[CAS注册号8001-30-7]、棉籽油[CAS注册号8001-29-4]、花生油[CAS注册号8002-03-7]、芝麻油[CAS注册号8008-74-0]、蓖麻油[CAS注册号8001-79-4]以及大豆油[CAS注册号8001-22-7]。
第一种成分优选包括硫酸钙半水合物[CaSO4·1/2H2O]、焦磷酸钙[Ca2P2O7]、碳酸钙[CaCO3]、磷酸一钙一水合物[Ca(H2PO4)2·H2O]、磷酸一钙[Ca(H2PO4)2]、无水磷酸二钙[CaHPO4]、磷酸二钙二水合物[CaHPO4·2H2O]、磷酸八钙[Ca8H2(PO4)6·5H2O]、α-磷酸三钙[α-Ca3(PO4)2]、β-磷酸三钙[β-Ca3(PO4)2]、羟基磷灰石[Ca5(PO4)3OH]、磷酸四钙[Ca4(PO4)2O]、钙不足的羟基磷灰石[Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x]、氟磷灰石[Ca5(PO4)3F]、无定形磷酸钙、氧磷灰石[Ca10(PO4)6O]、氧化钙以及氢氧化钙[Ca(OH)2]或这些化合物的某些或全部的混合物。
第二种成分优选还包括硫酸[H2SO4]、磷酸[H3PO4]、柠檬酸或它们的混合物。
磷酸钙水泥的所有的混合物和组成都可以,但是硬化时间短和初始粘度低的水泥特别适宜。大多数磷灰石水泥问题较多,因为硬化反应发生很慢。在后者情况下,憎水液体来得及凝聚,阻碍了得到互连的多孔体。这种水泥的最终产品可以不同,从磷酸二钙二水合物(Ca/P=1.0)到钙不足的羟基磷灰石(Ca/P=1.33到1.67)、磷酸八钙(Ca/P=1.33)、结晶不好的羟基磷灰石(Ca/P=1.67)或结晶不好的碳酸合磷灰石(Ca/P=1.7)。后者相的结晶度可以在广泛的范围内变化,即从无定形相到高度结晶相。在烧结(一般在800℃以上)后,最终产品成为焦磷酸钙、α-或β-TCP、结晶良好的羟基磷灰石,结晶良好的碳酸合磷灰石、磷酸四钙[Ca/P=2.0,Ca4(PO4)2O]或某些或全部它们的混合物。
含钙粉的粒径分布和凝聚状态决定了水泥的硬化时间、得到可捏合的浆所需要的水泥混合液体体积以及水泥的流变性质。如下所示,原始粉的几何性质对最后块的性能有重要的影响,原则上,这些粉应是不凝聚的或不附聚的、圆的单分散的和粒径小的(直径约1微米)。附聚体或非球形颗粒的存在增加了捏合浆所需要的水溶液的体积,因此增加了最后水泥微孔度。使用单分散的粉可使烧结步骤容易并加速。粉的几何性质,特别是粒径决定了必须加到粉中的液体的量(以得到塑性的或液体浆)。如果粒径太大,则不存在混合物粉/水溶液是塑性的区域。如下面所示,无论是粉还是液体,不可能改变水泥浆的粘度。而且,颗粒常沉积在液体中,这对获得均匀的水泥浆是有害的。对于小的平均粒径来说,水泥浆的粘度可以大范围改变。然而,为得到可捏合的浆,这些粉需要大量的混合液体。为了得到适当的流变性质、在烧结后的硬化时间和机械强度的适宜的水泥浆,必须找到最适宜的条件。这种最适宜的条件取决于涂布。例如,为了得到开孔结构的磷酸三钙块,使用α-磷酸三钙(较大的粒径)和沉淀的磷酸三钙(很小的粒径)的混合物似乎是适当的。
为了降低水泥浆的粘度,可以使用空间稳定剂。其目的是减少水泥浆颗粒之间的相互作用。一个实例是聚丙烯酸(PAA)。这种化合物吸附在水溶液的α-TCP颗粒上,降低了颗粒间的相互作用,因此,降低了水泥浆的粘度。由水溶液和α-TCP颗粒制成的浆的粘度,通过使用少量(例如1%重量)的PAA,可以明显地降低。通过加入可溶性的聚合物如多糖,例如羟丙基甲基纤维素[CAS注册号9004-65-3]、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯[CAS注册号9050-31-1]、羟乙基纤维素[CAS注册号9004-62-0]、羟丙基纤维素[CAS注册号9004-64-2]、黄芪胶[CAS注册号9000-65-1]、褐藻酸钠[CAS注册号9005-38-3]、甲基纤维素[CAS注册号9004-67-5]、黄原胶[CAS注册号11138--66-2]、透明质酸[CAS注册号9004-61-9]、脱乙酰壳多糖[CAS注册号9012-76-4],粘度也可以增加。少量(约1%重量)一般足以达到所要求的粘度增加。混合液体的用量或粉的颗粒度也可以控制水泥浆的粘度。显然,当混合液体的用量减少时水泥浆的粘度增加。使用小粒径的粉(例如,直径10-100纳米)可以得到很粘而均匀的浆。
水泥硬化时间很重要。硬化时间应很容易控制,大多数情况,时间可以减少。例如,磷酸四钙(TetCP,Ca/P=2.0,Ca4(PO4)2O)、磷酸二钙二水合物(DCPD)和水混合物,有很长的硬化时间(长于1小时)。正磷酸离子可以加到水溶液中,使硬化时间大幅度地降低。正磷酸离子可以盐(例如正磷酸的钠、钾、钙或镁盐)或作为酸(磷酸)加入。另一可能性是将很细的粉分散在水泥浆中,细粉可以起晶体生长核的作用,从而加速沉淀反应。原则上,这些粉应和生长晶体有相同的组成和相同的晶体结构。例如,很小的羟基磷灰石颗粒(直径为纳米级)加到磷酸四钙(TetCP,Ca/P=2.0,Ca4(PO4)2O)、磷酸二钙二水合物(DCPD)和水混合物中以减少硬化时间。同样的方法也可以用在由α-TCP和水制造的水泥中。通过将正磷酸盐离子(例如,Na2HPO4、KHPO4或Ca(H2PO4)2·H2O)加入到水泥配方中(或预先溶解在混合溶液中或作为固体颗粒),或通过在浆中加入粒径小的钙不足的羟基磷灰石颗粒可以减少硬化时间。在其他情况下,例如,β-TCP/MCPM/水的混合物,必须稍微增加硬化时间。这可以利用焦磷酸根、柠檬酸根或硫酸根离子进行。实际上,DCPD晶体生长所有的阻抑剂都可以用作硬化阻滞剂,例如磷酸柠檬酸离子、蛋白质、或聚(丙烯酸)。
磷酸钙水硬水泥浆和憎水液体之间的界面能在得到乳液上起重要作用。减少这种界面能是有利的。这可以由使用适宜的表面活性剂实现。这些表面活性剂一般具有两亲性质,即既具有憎水也具有亲水的部分,如十二烷基硫酸钠,只需要微量(例如,0.001%重量)即可达到良好的效果。使用表面活性剂可以容易得到乳液,并能很好地控制液滴的大小。
对憎水液体的主要要求是同磷酸钙水硬水泥浆很少或不混合。其他重要的因素是这种液体的粘度和密度。粘度应和磷酸钙水硬水泥浆的粘度相当,即粘度应为至少100毫帕·秒。油类是很好的选择。原则上,在选择憎水液体的问题是这种液体的粘度常常太低,当需要立即可用时,蓖麻油和套管油可能是最好的选择,既价廉又粘度合适。这种液体的密度应足够大,以防止由于重力造成太快的相分离。0.5-5.0克/毫升的值可能是适当的,优选接近于1.5克/毫升。憎水液体也可以是液体形式的水泥浆。用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)水泥进行的试验证实结果良好。在这种情况下,液体的甲基丙烯酸甲酯单体(MMA)和PMMA粉最初混合在一起,并加到磷酸钙水硬水泥浆中。液体PMMA水泥能很好地控制孔径和体积,并在磷酸钙水泥中能(在硬化的水泥烧掉后)得到互连很好的非球形孔。然而,PMMA水泥单体是有毒的,并且PMMA不太容易除去。在所有的被试验的憎水液体中,最好的结果是用高粘度石蜡和各种粘油(如套管油和蓖麻油)取得的。由于这些液体的粘度随温度的降低而增加,所以在4℃得到的结果比在25℃得到结果好。
其他试验过的憎水液体是Tegosoft M和三醋精。但是这两种溶液的粘度较低,这会妨碍同水泥的良好混合。然而,这两种可以用于肠胃外的用途,这意味着,可以开发一种可注射的浆,这些浆可以在体内硬化并具有互连的大孔。
为了得到开放的大孔磷酸钙基质,重要的是控制大孔的大小、体积以及互连性。体积可以通过加到磷酸钙水硬水泥浆中的憎水液体的量来控制,也可以通过加入在水泥硬化后可以溶解或烧去的颗粒加以控制。大孔的孔径取决于加到水泥浆的憎水液体的体积,通常,此体积越大,大孔越大。但是,使用表面活性剂可以很好控制大孔的孔径。大孔的互连性和大孔的体积和孔径有关。使用表面活性剂可以降低互连性。亲水/憎水混合物的粘度的降低也可以降低互连性。得到互连性的大孔的最好方法是使混合物很快硬化,因此冻结该结构,和/或使混合物更粘。有利的条件是使用粘度在塑性和液态之间的,或是触变的,即粘度随切变应力的增加而降低的磷酸钙水硬水泥浆。
在硬化后,磷酸钙水硬水泥浆有相当高的微孔或纳米级孔隙度。这种体积可以由25-30%体积到80%体积。这种体积取决于加到磷酸钙粉中的混合液体的用量。通过将磷酸钙基质烧结,可以降低微孔的体积。如果将烧结条件加以很好地调节,微孔体积应接近于0%。
在本发明的优选的实施方案中,憎水液体可以一步或多步加入,用此法制成第一乳液(“在水泥浆中的憎水液体”),随后通过将第一乳液稀释到附加的憎水液体中制成“乳液的乳液”。这样的同水的双重乳液可以称为“水在油中又在水中的的双重乳液方法”。
实施例1将8克α-TDP、1.2克沉淀的磷酸三钙(这种磷酸三钙是化学组成为Ca9(HPO4)(PO4)5OH的钙不足的羟基磷灰石,是由沉淀并在500-600℃以上转变成β-TCP得到的)、5.0毫升的PAA的1%和CremophorEL(多乙氧基化的蓖麻油)的0.001%溶液和8.0毫升石蜡在一起混合4分钟。然后将混合物倾入模中并留待硬化。在12小时后,将硬化的混合物脱模并留在水中2天以完成硬化反应。然后将样品在1250℃烧结4小时,最后样品的组成是β-TCP。样品有良好的和大的互连的大孔。总的空隙度是75%,55%的孔为200<d<500微米,18%的孔为0.05<d<10微米,剩下的2%不包括在这两种范围内。互连直径为100-300微米。
实施例2将1.1克β-TCP、0.9克MCPM、0.02克Na2H2P2O2、0.8毫升水和100毫升套管油在一起搅拌10分钟。将混合物过滤,将颗粒(由水硬水泥混合物硬化产生的)收集在滤纸上,在1100℃烧结2小时,烧结后收集的颗粒是圆的、单分散的和紧密的,其直径为100-300微米,这些颗粒几乎由纯的焦磷酸钙制成。
实施例3将8克α-TCP、0.8克沉淀的磷酸三钙、0.5克CC、6.0毫升的Cremophor EL 0.001%溶液和8.0毫升Tegosoft M(肉豆寇酸异丙酯C17H34O2)一起混合4分钟。然后将混合物倾倒在注射器中,并将混合物注入空腔。硬化后,空腔由开放和大孔的磷酸钙结构填充。经X-射线衍射和FTIR分析显示,磷酸钙是结晶不太好的且钙不足的碳酸化的羟基磷灰石。
权利要求
1.用于植入人体或动物体的包括水硬水泥的组合物,所说的水硬水泥包括含钙源的第一种成分和含水的第二种成分,在将各成分混合后组合物硬化,其特征在于,组合物还包括具有憎水液体的第三种成分。
2.权利要求1的组合物,其特征在于憎水液体选自蓖麻油酸(C17H31OCOOH)、亚油酸(C17H31COOH)、棕榈酸(C15H31COOH)、棕榈油酸(C15H29COOH)、硬脂酸(C17H35COOH)、亚麻酸(C17H29COOH)、花生酸(C19H39COOH)、肉豆寇酸(C13H27COOH)、月桂酸(C11H23COOH)、癸酸(C9H19COOH)、己酸(C5H11COOH)、油酸(C17H33COOH)、辛酸(C7H15COOH)、芥酸(C21H41COOH)、丁酸(C3H7COOH)、肉豆寇酸乙酯(C13H27COOC2H5)、油酸乙酯(C17H33COOC2H5)、棕榈酸乙酯(C15H31COOC2H5)、亚油酸乙酯(C17H31COOC2H5)、月桂酸乙酯(C11H23COOC2H5)、亚麻酸乙酯(C17H29COOC2H5)、硬脂酸乙酯(C17H35COOC2H5)、花生酸乙酯(C19H39COOC2H5)、辛酸乙酯(C7H15COOC2H5)、癸酸乙酯(9H19COOC2H5)、己酸乙酯(C5H11COOC2H5)、丁酸乙酯(C3H7COOC2H5)、三醋精(C9H14O6)、α-生育酚(C29H50O2)、β-生育酚(C28H48O2)、δ-生育酚(C27H46O2)、γ-生育酚(C28H48O2)、苄醇(C7H8O)、苯甲酸苄酯(C14H12O2)、甲酚(C7H8O)、癸二酸二正丁酯(C18H34O4)、邻苯二甲酸二乙酯(C12H14O4)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、卵磷脂、中链甘油三酯、矿物油、凡士林以及液体石蜡。
3.权利要求1的组合物,其特征在于,憎水液体是植物油,优选选自套管油、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、蓖麻油以及大豆油。
4.权利要求1-3中之一组合物,其特征在于,所说的第一种和第二种成分一起相当于三种成分总重的0.001-90.000%体积。
5.权利要求4的组合物,其特征在于,所说的第一种和第二种成分一起相当于三种成分总重的0.1-80.0%体积。
6.权利要求1-5中之一组合物,其特征在于,所说的第三种成分相当于三种成分总重的10-90%体积。
7.权利要求6的组合物,其特征在于,所说的第三种成分相当于三种成分总重的20-80%体积。
8.权利要求1-7中之一的组合物,其特征在于,这种组合物是通过将40-70%体积的所说的第一种和第二种成分同30-60%体积的所说第三种成分混合而得到。
9.权利要求1-8中之一的组合物,其特征在于,其CaP的摩尔比为1.0-20.0。
10.权利要求9的组合物,其特征在于,其CaP的摩尔比为1.0-2.0。
11.权利要求10的组合物,其特征在于,含钙水泥浆的CaP的摩尔比为1.0-1.67。
12.权利要求11的组合物,其特征在于,含钙水泥浆的CaP的摩尔比为1.45-1.60。
13.权利要求1-12中之一的组合物,其特征在于,所说的第一种成分包括硫酸钙半水合物[CaSO4·1/2H2O]、焦磷酸钙[Ca2P2O7]、碳酸钙[CaCO3]、磷酸一钙一水合物[Ca(H2PO4)2H2O]、磷酸一钙[Ca(H2PO4)2]、无水磷酸二钙[CaHPO4]、磷酸二钙二水合物[CaHPO4·2H2O]、磷酸八钙[Ca8H2(PO4)6·5H2O]、α-磷酸三钙[α-Ca3(PO4)2]、β-磷酸三钙[β-Ca3(PO4)2]、羟基磷灰石[Ca5(PO4)3OH]、磷酸四钙[Ca4(PO4)2O]、钙不足的羟基磷灰石[Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x]、氟磷灰石[Ca5(PO4)3F]、无定形磷酸钙、氧磷灰石[Ca10(PO4)6O]、氧化钙以及氢氧化钙[Ca(OH)2]或某些或所有的它们的混合物。
14.权利要求1-13中之一的组合物,其特征在于,所说的第二种成分还包括硫酸[H2SO4]、磷酸[H3PO4]、柠檬酸或它们的混合物。
15.权利要求1-14中之一的组合物,其特征在于,所说的第二种成分还包括一种添加剂以控制水泥的硬化时间,所说的添加剂或是液体物质或是溶于水中的固体物质。
16.权利要求15的组合物,其特征在于,所说的添加剂包括选自焦磷酸盐、柠檬酸盐、正磷酸镁或聚磷酸盐离子、氨基酸、肽或蛋白质的物质。
17.权利要求1-16中之一的组合物,其特征在于,所说的第二种成分还包括一种添加剂,以控制水泥的流变性质,优选为聚合物。
18.权利要求17的组合物,其特征在于,所说的聚合物是多糖。
19.权利要求18的组合物,其特征在于,所说的多糖选自羟丙基甲基纤维素[CAS注册号9004-65-3]、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯[CAS注册号9050-31-1]、羟乙基纤维素[CAS注册号9004-62-0]、羟丙基纤维素[CAS注册号9004-64-2]、黄芪胶[CAS注册号9000-65-1]、褐藻酸钠[CAS注册号9005-38-3]、甲基纤维素[CAS注册号9004-67-5]、黄原胶[CAS注册号11138--66-2]、透明质酸[CAS注册号9004-61-9]、脱乙酰壳多糖[CAS注册号9012-76-4]
20.权利要求17的组合物,其特征在于,所说的聚合物选自聚乙烯醇或褐藻酸丙二醇酯。
21.权利要求1-20中之一的组合物,其特征在于,憎水液体同所说的水硬水泥的第一种和第二种成分形成乳液。
22.权利要求1-21中之一的组合物,其特征在于,所说的第二种成分还包括表面活性剂或乳化剂以加速和稳定乳液的生成。
23.权利要求22的组合物,其特征在于,所说的表面活性剂或乳化剂选自二十烷基硫酸钠(C20H37NaO7S)、月桂基硫酸钠(C12H25NaO4S)、硬脂酸(C17H35COOH)、烷基二甲基(苯基甲基)氯化铵[CAS注册号8001-54-5]、苯索氯铵(C27H42ClNO2)、十六烷基三甲基二酰亚胺(C17H38BrN)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、多乙氧基醚20(C58H114O26)、多乙氧基醚21(C26H50O10)、多乙氧基醚40(C62H122O26)、多乙氧基醚60(C64H126O26)、多乙氧基醚61(C32H62O10)、多乙氧基醚65(C100H194O28)、多乙氧基醚80(C64H124O26)、多乙氧基醚81(C34H64O11)、多乙氧基醚85(C100H188O28)、多乙氧基醚120(C64H126O26)、聚乙烯醇((C2H4O)n)、二异硬脂酸脱水山梨醇酯(C42H80O7)、二油酸脱水山梨醇酯(C42H76O7)、单异硬脂酸脱水山梨醇酯(C24H46O6)、单月桂酸脱水山梨醇酯(C18H34O6)、单油酸脱水山梨醇酯(C24H44O6)、单棕榈酸脱水山梨醇酯(C22H42O6)、单硬脂酸脱水山梨醇酯(C24H46O6)、倍半异硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半油酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、倍半硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三异硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三油酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、三硬脂酸脱水山梨醇酯(C33H63O6.5)、单油酸甘油酯(C21H40O4)、肉豆寇酸异丙酯(C17H34O2)、棕榈酸异丙酯(C19H38O2)、羊毛脂[CAS注册号8006-54-0]、羊毛脂醇[CAS注册号8027-33-6]、含水的羊毛脂[CAS注册号8020-84-6]、卵磷脂[CAS注册号8002-43-5]、中链三甘油酯[无CAS注册号]、单乙醇胺(C2H7NO)、油酸(C17H33COOH)、聚乙二醇单十六烷基醚[CAS注册号9004-95-9]、聚乙二醇单十八烷基醚[CAS注册号9005-00-9]、聚乙二醇单月桂基醚[CAS注册号9002-92-0]、聚乙二醇单油基醚[CAS注册号9004-98-2]、多乙氧基化的蓖麻油[CAS注册号61791-12-6]、聚烃氧基40硬脂酸酯(C98H196O42)、聚烃氧基50硬脂酸酯(C118H236O52)、三乙醇胺(C6H15NO3)、阴离子乳化蜡[CAS注册号8014-38-8]、非离子乳化蜡[CAS注册号977069-99-0]以及十二烷基硫酸钠(NaC12H25SO4)。
24.权利要求1-23中之一的组合物,其特征在于,所说的第二种成分还包括聚合物,以空间稳定第一种成分,优选为聚丙烯酸。
25.权利要求24的组合物,其特征在于,所说的聚合物是聚丙烯酸。
26.权利要求1-25中之一的组合物,其特征在于,在将所说的三种成分混合后水泥的硬化时间为1-600分钟。
27.权利要求26的组合物,其特征在于,所说的硬化时间为2-60分钟。
28.权利要求27的组合物,其特征在于,硬化时间为5-20分钟。
29.权利要求1-28中之一的组合物,其特征在于,水泥第二种成分的体积VL为0.5VT<VL<10VT,其中VT是第一成分的体积。
30.权利要求1-29中之一的组合物,其特征在于,水泥第二种成分的体积VL为0.8VT<VL<2.0VT,其中VT是第一成分的体积。
31.权利要求1-30中之一的组合物,其特征在于,第三种成分的粘度SHS为0.01SC<SHS<100.00SC,其中SC是由第一种和第二种成分得到的混合物的粘度。
32.权利要求1-31中之一的组合物,其特征在于,憎水物质的粘度在温度为0℃-55℃时为0.01-100.000毫帕·秒。
33.权利要求1-32中之一的组合物,其特征在于,憎水物质的密度为0.2-10.0克/立方厘米。
34.权利要求1-33中之一的组合物,其特征在于,组合物还可包括直径至少两倍于,优选为至少十倍于第一种成分的颗粒的平均粒径的颗粒。
35.权利要求1-34中之一的组合物,其特征在于,这些颗粒的平均直径为1-3毫米。
36.权利要求34或35的组合物,其特征在于,这些颗粒由磷酸钙制成。
37.权利要求34或35的组合物,其特征在于,这些颗粒由聚合物制成。
38.权利要求34或35的组合物,其特征在于,颗粒由生物玻璃制成。
39.权利要求1-38中之一的组合物,其特征在于,硬化的水泥浆包括钙不足的羟基磷灰石[Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x],其中0≤x≤2。
40.权利要求1-38中之一的组合物,其特征在于,硬化的水泥浆包括磷酸二钙二水合物[CaHSO4·2H2O]。
41.权利要求1-40中之一的组合物,其特征在于,第一种成分包括β-磷酸三钙以及选自下面的一种物质磷酸一钙一水合物[Ca(H2PO4)2·H2O]或磷酸一钙[Ca(H2PO4)2]或磷酸[H3PO4]。
42.权利要求1-40中之一的组合物,其特征在于,第一种成分包括α-磷酸三钙。
43.权利要求42的组合物,其特征在于,第一种成分还包括沉淀的磷酸钙。
44.权利要求43的组合物,其特征在于,所说的沉淀的磷酸钙的Ca/P摩尔比为1.50±0.02。
45.权利要求1-44中之一的组合物,其特征在于,混合物包括药学或生理上的活性物质,优选为抗生素、抗炎药物、肽和蛋白质。
46.权利要求1-45中之一的组合物,其特征在于,憎水液体是可自动聚合的水泥,它随时间而硬化,优选是基于甲基丙烯酸酯的水泥。
47.制备用于人体或动物体的硬化的含钙水泥颗粒或多孔的含钙的基质的方法,其特征在于A)将憎水液体加到新混合的含钙水硬水泥浆中或在混合前加到其成分之一中,B)将步骤A)的各成分混合以形成乳液,如由在憎水液体中的含钙水硬水泥浆颗粒或由在含钙水硬水泥浆中的憎水液体颗粒制成的憎水液体,C)在给定时间停止乳液的混合,得到漂浮在憎水液体种的硬化的含钙水泥颗粒或用憎水液体填充孔的硬化的含钙基质。
48.权利要求47的方法,其特征在于,所说的硬化的含钙水泥颗粒从憎水液体中滤出得到含钙水硬水泥颗粒的可植入的颗粒。
49.权利要求47或48的方法,其特征在于,将所说的憎水液体以几步加到所说的新混合的含钙水硬水泥浆中。
50.权利要求47-49中之一的方法,其特征在于,憎水液体从硬化的水泥混合物中除去,优选通过洗涤、冷冻干燥、蒸发、热解或这些方法的结合除去。
51.权利要求47-50中之一的方法,其特征在于,硬化的水泥混合物经烧结。
52.通过权利要求47-51中之一的方法得到β-磷酸三钙的开放大孔的块。
全文摘要
本组合物包括水硬水泥用于植入人体或动物体,所说的水硬水泥包括第一种成分(包括钙源)和第二种成分(包括水),在将各种成分混合后组合物硬化,本发明的组合物还包括第三种成分憎水液体。本组合物可以得到具有开放大孔度的水泥,这种结构可以使骨骼快速内向生长。
文档编号C04B35/01GK1334745SQ99815975
公开日2002年2月6日 申请日期1999年2月2日 优先权日1999年2月2日
发明者M·伯纳 申请人:H·C·罗伯特·马泰斯·斯蒂夫腾, 斯特拉泰克医学股份公司
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