一种可降解皮下植入来曲唑缓释电纺纤维

1.本发明涉及药物新剂型技术领域，尤其涉及一种可降解皮下植入来曲唑缓释电纺纤维。


背景技术：

2.乳腺癌是妇女最常见的疾病之一，在当今社会，治疗乳腺癌的药物较不为理想，人们通过口服、静脉注射的方式给药存在着一定的缺点，如：口服吸收较慢且不规则，依从性差，或者意识不清醒的病人难以给药，而静脉给药也有着刺激性较大等缺点。经过静脉注射和口服给药后，药物会在非靶向部位产生毒副作用，提高药物的靶向性，减小毒副作用一直是这些年。
3.近半个世纪以来，人们提出并发展了采用芳香化酶抑制剂来组织体内的甾体结构分子向内源性雌激素的转化，即通过减少体内雌激素浓度来遏制乳腺癌的进展。其中芳香化酶抑制剂法曲唑、来曲唑、阿那曲唑等是其中的典型药物。
4.这些药物必须每日服用以达到并保持在体内的有效浓度，这大大增加了患者的非顺应性。能否构建一种能够缓释芳香酶抑制剂的载体，使其在一次给药后就能够缓释药物至少1个月，成为了该类药物新剂型的一个研究方向。


技术实现要素：

5.本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种可降解皮下植入来曲唑缓释电纺纤维。
6.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种可降解皮下植入来曲唑缓释电纺纤维，缓释电纺纤维的制备步骤如下：s1、通过剂静电纺丝技术将脂肪族聚酯、药物、表面活性剂共同溶于二氯甲烷中，表面活性剂复合在脂肪族聚酯中，使药物包裹在脂肪族聚酯中；s2、增溶载在脂肪族聚酯中的水不溶药物一同释放进入二氯甲烷中，得无色、透明、均一的待静电纺溶液；s3、在高压电的作用下进行静电纺丝，以高速不规则的螺旋轨迹运行至接收屏上；s4、添加表面活性剂，降低脂肪族聚酯溶液的表面张力，得到纺丝顺利和直径均匀的纺丝溶液；s5、根据脂肪族聚酯、药物、表面活性剂三者的化学结构不同，固定脂肪族聚酯量，调节药物与表面活性剂的复合量，得到来曲唑缓释电纺纤维。
7.优选的，s4中所述纺丝溶液为一张由纤维层积而成的、白色的、约0.5mm厚的毡。
8.优选的，s5中所述药物的复合量为聚酯内酯的10%、20%、30%，表面活性剂复合量为12.5%、25%、50%、75%、100%。
9.优选的，所述表面活性剂为poloxameer188。
10.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、来曲唑在poloxamer188复合聚乙醇酸
‑
co
‑
l
‑
乳酸
‑
co
‑
α
‑
羟基
‑
l
‑
丁酸电纺纤维中的载量可达聚合物质量的30%。为现有来曲唑非口服固体制剂最高者。
11.2、poloxamer188复合聚乙醇酸
‑
co
‑
l
‑
乳酸
‑
co
‑
α
‑
羟基
‑
l
‑
丁酸电纺纤维可以缓释来曲唑长达1个月，释放行为符合peppas方程式。该体系可完全释放被载的来曲唑，且在3个月内完全降解。
12.3、在非离子型表面活性剂复合的脂肪族聚酯电纺纤维体系中，被载药物的百分释放率也会随着poloxamer188复合量的增高而增高poloxamer188的一个主要功能是结合、包裹、增溶来曲唑，电纺纤维中来曲唑与poloxamer188结合紧密，当来曲唑在纤维中的载量升高后，两者在纤维中结合的几率更高了。即当纤维中来曲唑载量提高后，其消耗了更多的poloxamer188用于与其结合、包裹、增溶。
附图说明
13.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
14.图1为本发明提出的一种可降解皮下植入来曲唑缓释电纺纤维的结构示意图。
具体实施方式
15.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
16.实施例：参照图1，通过剂静电纺丝技术将脂肪族聚酯、药物、表面活性剂共同溶液二氯甲烷中，表面活性剂复合在电纺纤维中，并将药物包裹在纤维中。
17.其中脂肪族聚酯在水性介质和生理介质中短时间内降解不明显且不溶解于水中，表面活性剂可以从纤维中释放出，并且同时增溶载在纤维中的水不溶药物一同释放进入介质中。
18.最终得无色、透明、均一的待静电纺溶液，在高压电的作用下进行静电纺丝，以高速不规则的螺旋轨迹运行至接收屏上。
19.我们所制备的电纺纤维中，通过添加表面活性剂来降低脂肪族聚酯溶液的表面张力，从而能得到纺丝顺利和直径均匀的纺丝溶液。
20.纺丝完毕后，接收屏上形成了一张由纤维层积而成的、白色的、约0.5mm厚的毡从而到达新型的药物释放系统。
21.根据脂肪族聚酯、药物、表面活性剂三者的化学结构不同，固定脂肪族聚酯聚乙醇酸
‑
co
‑
l
‑
乳酸
‑
co
‑
α
‑
羟基
‑
l
‑
丁酸的量，调节药物与表面活性剂的复合量，其中药物的复合量为聚酯内酯的10%、20%、30%，表面活性剂复合量为12.5%、25%、50%、75%、100%。
22.得到不同的15张不同的药物纤维。通过扫描电子显微镜、x
‑
射线衍射、差式热分析来对制备的电纺纤维表征通过体外释放来考察纤维毡的释放行为如下：1、扫描电子显微镜、剪下约5mm
×
5mm电纺纤维固定于导电胶上，当样品为粉末时
蘸取微量于导电胶上，使得样品区面积约5mm
×
5mm。然后将载样导电胶固定于金属样品台上并用金真空蒸镀后置于扫描电子显微镜下观察。
23.2、x
‑
射线衍射称量约1g的电纺产品均匀铺于玻璃片的凹槽内并置于广角x
‑
射线衍射仪室温下测试，扫描范围：5～80
°
，扫描速率：2
o
·
min
‑1。
24.3、差式热分析称量约25mg电纺产品，置入合金金属样品盒内压封，置于差示热分析仪，氮气流保护下温度从25℃升至400℃，升温速率：5℃
·
min
‑1。
25.4、纤维的释放：将样品剪切成约5cm
×
5cm正方形条，使得每片的质量约为50
±
5mg，浸入10ml纯水释放介质中。置于恒温空气浴摇床中在37℃，100r
·
min
‑1条件下振摇释放。在设定的时间点取出全部释放介质，并按照2.3.1项下方法进行来曲唑含量的测定，之后在释放介质中重新添加10ml新的释放介质。绘制绝对释放量和相对释放百分率对时间t的曲线，并采用korsmeyer
‑
peppas方程式对所得曲线进行拟合。
26.结果:1、所制得的纤维膜在外观上均为纯白色柔软薄毡，所得样品中无珠子结构出现，纤维表面光滑、无结晶状物质析出。纤维直径较为均一。
27.2、由x
‑
射线衍射图谱可知，如绝大多数固态药物，来曲唑在5
°
~40
°
之间呈现较多的特征峰，poloxamer188在19.5
°
和23.6
°
处有2个明显的特征峰，聚乙醇酸
‑
co
‑
l
‑
乳酸
‑
co
‑
α
‑
羟基
‑
l
‑
丁酸无明显的特征峰，为非结晶状态。任何一种载药纤维的衍射图谱上均无聚乙醇酸
‑
co
‑
l
‑
乳酸
‑
co
‑
α
‑
羟基
‑
l
‑
丁酸的特征峰，说明这种半结晶物质在均相溶液纺丝后转化成了无定形状态，这可能是纤维中的小分子物质对聚合物塑化作用的结果，反映了小分子物质和聚合物的良好复合。当poloxamer188的复合量较高如50%、75%、100%时，无论载药量为多少，在衍射图谱上都会出现该表面活性剂的特征峰。该现象在其他类似研究中亦有报道，究其原因为poloxamer188在聚l
‑
乳酸电纺纤维中复合量较高时其有向纤维表面分布的趋势，直至以其单体的形态出现，这可能是poloxamer188复合聚l
‑
乳酸电纺纤维体系的一个特性。
28.3、纯品来曲唑在182℃有1个吸热峰，poloxamer188原料子57.8℃有1个吸热峰，聚乙醇酸
‑
co
‑
l
‑
乳酸
‑
co
‑
α
‑
羟基
‑
l
‑
丁酸原料具有130
‑
150℃和220
‑
300℃的2个主要吸热峰。载药纤维中来曲唑的特征峰均消失，说明其在纤维中复合良好，呈无定型状态存在，这有利于其在纤维基质中的扩散和释放。值得说明的是x
‑
射线衍射结果指出了在纤维表面有其单体析出，但是量可能非常少，在差示热分析的精密度下可能未能被检测出来。当poloxamer188的复合量为12.5%和25%时，其在量热曲线上的特征峰不明显，随着poloxamer188复合量增加至50%以上，其在热分析曲线上的2个特征峰均十分明显地出现了。x
‑
射线衍射结果提示当poloxamer188复合量增加至50%以上时，纤维表面有其单体存在。热分析曲线上的2个特征峰显示的是纤维表面poloxamer188的特征峰还是纤维基质内部poloxamer188的特征峰仍不能确定。
29.4、所有纤维在任一时间点，释放介质均为澄清透明状态，无肉眼可见固体颗粒和丁达尔现象，并在释放介质中检测到来曲唑，说明药物以增溶在poloxamer188胶束中的方式释放至水介质中。总体上，三个系列纤维药物释放曲线上均有突释、缓释相、释放平台相。poloxamer188能够促进来曲唑的释放，当其在纤维中的复合量升高后，不论来曲唑的载量
如何，相同时间点释放的来曲唑量均逐渐增高，这其中亦包括突释量和最终取样点药物释放量的随之增高。
30.来曲唑本身的载量对其本身的释放行为亦有明显影响。当其载量逐渐升高后，在相同时间点药物的百分率释放逐渐下降，包括突释量变小和在42d后的释放量也随之变小。以poloxamer188复合量100%为例，来曲唑载量为10%时，0.5h和42d的百分释放量分别为25%和95%；当来曲唑载量为20%时，0.5h和42d的百分释放量分别为20%和90%；当来曲唑载量为30%时，0.5h和42d的百分释放量分别为15%和85%。
31.在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“连接”、“设置”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
32.此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。