通过基因表达图形对急性粒细胞性白血病进行分类、诊断和预后的制作方法

专利名称：通过基因表达图形对急性粒细胞性白血病进行分类、诊断和预后的制作方法
技术领域：
本发明属于医学领域。具体来说，本发明涉及对急性粒细胞性白血病进行分类、诊断和预后的遗传分析方法。此外，本发明还涉及从AML病人的细胞获得的核酸表达图形(profile)，该图形按照相似性分成许多不同的确定的组，这些组表征不同的AML类别。本发明涉及在AML的诊断和治疗中，特别是在预后重要的AML类别的预测中使用这些表达图形和组合物。
本发明还涉及诊断AML的方法和确定感染AML对象的预后的方法，以及含有适合于通过基因组或蛋白质组手段实施本发明的方法的核酸探针组的试剂盒。

背景技术：
急性粒细胞性白血病(AML)是一类肿瘤的总称，这些肿瘤具有异质性病理生理学、遗传学和预后。基于细胞遗传学和分子分析，目前将AML病人分成4种AML类别或亚型，它们具有明显对此预后。例如，以inv(16)、t(8；21)和t(15；17)中的遗传易位为特征的AML具有相对良好的预后，而具有细胞遗传学上不良风险的白血病包含了具有11q23、失去了5(q)或7(q)、t(6；9)和t(9；22)这样的畸变的病人(Lowenberg等，1999)。
在AML中最常见的分子畸变是在fms类的酪氨酸激酶3基因(FLT3)中的内部串联重复(ITD)，fms类的酪氨酸激酶3是一种造血生长因子受体(Levis&Small，2003)。FLT3 ITD突变使得AML病人具有不良的预后(Levis&Small，2003)。在转录因子cEBPα中发生突变的AML病人已经与良好的结果相联系(Preuhomme等，2002；van Waalwijk van Doorn-Khosrovani等，2003)，而转录因子EVI1的升高的表达则预测明显低的存活率(van Waalwijk vanDoorn-Khosrovani等，2003)。这些新的分子预后标记的例子着重说明了在AML中拓展分子分析的重要性。
在所有患有急性粒细胞性白血病(AML)的病人中，目前大约有30％根据特定的异常核型被分类到预后或好或坏的组中。但是，由于缺少细胞遗传标记，剩余的70％病人还不能被分类。
本发明的一个目的是为AML的诊断提供更为准确的风险评估工具。另一个目的是对其特定的异常核型还没有被发现的AML病人进行分类，并且不仅将这些组与分子上严格定义的AML类别相区分，而且要在这些未分类的AML类型中确定预后亚类。这些尚不能被现有的方法识别的AML中其它预后类型的出现，可以为它们的病理生理学提供重要的视角。因此，本发明的一个目的是为AML病人提供更加完善的预后方法。
发明简述 本发明是基于这样的发现，即在AML病人的代表性群体中可以高度精确地识别出基因表达图形内部及其与细胞遗传畸变之间的独特相关性。例如已经发现，从大量AML病人获得的基因表达图形可以按照相似性分组。这样就能够识别出不同的AML类别，每个类别具有表征该类别的相似的表达图形。因此发现AML可以被分成不同的亚类，每个亚类以特定的基因表达图形的特定分组为特征。进一步还发现，在大多数这些类或组中真正不同的基因可以被鉴别出来，例如，一个组的特征为该组中多个基因的表达被上调或下调，但是在另一个组中它们的表达不受影响。
基于这些发现，本发明首先提供了为AML产生分类方案的方法，包括下列步骤 a)提供大量参照样品，该参照样品包含来自大量感染了AML的参照对象的细胞样品； b)通过对每个该参照样品单独地建立基因表达图形，提供参照的图形； c)将该单独的参照图形按照相似性进行分组；以及 d)对每个组指定一个AML类别。
在这种方法的优选实施方案中，对参照图形的分组是在表达图形之间差异表达的基因的信息的基础上来进行的，在这种方法的更加优选实施方案中，对该参照图形的分组是在表1中的基因的信息的基础上来进行的，在更加优选实施方案中，是在表2中的基因的信息的基础上来进行的，这些表在本文的后面提供。
本发明的另一方面是提供了对感染AML的对象的AML进行分类的方法，包括下列步骤 a)为AML提供分类方案，这样的方案是按照权利要求1-3中任何一个中的方法来产生的； b)通过为对象建立基因表达图形来提供该对象的表达图形； c)将对象的图形与参照的图形一起进行分组； d)确定在该方案中该对象的图形在参照图形中的分组位置，以及 e)在该对象的图形处于任何一个参照图形组中的情况下，将该对象的该AML指定为对应于该分组位置的AML类别中，否则为该对象的该AML指定一个新的AML类别。
另一方面，本发明提供了在AML感染的对象中诊断AML的方法，包括 a)按照本发明的方法为AML产生分类方案； b)通过选择那些其表达水平表征对应的AML类别在该方案的多种不同AML类别中的分组位置的基因，为每个组确定组特异性基因； c)确定足够数量的该组特异性基因在AML感染对象中的表达水平； d)确定在该对象中该组特异性基因的表达水平是否与表征每个AML类别的表达水平具有足够的相似性，从而确定在该对象中对应于该类别的AML的存在。
在这种诊断AML的方法的一个实施方案中，该组特异性基因可以包含该基因表达图形中包含的所有基因。在这种方法的优选实施方案中，该组特异性基因包含了表1基因中的一组1到3000个基因，更优选情况下包含表1基因中的1到600个基因，更优选情况下包含表1基因中的1到50个基因。在一个更优选实施方案中，该组特异性基因包含表2基因中的一组1到600个基因，更优选情况下包含表2基因中的1到50个基因，更优选情况下包含表2基因中的1到25个基因。在这种方法中最优选的是使用表3中显示的差异表达基因在对象中诊断特异性的AML类别。
另一方面，本发明提供了确定AML感染对象的预后的方法，该方法包括下列步骤 a)提供AML分类方案，该方案按照本发明的方法产生； b)根据包含在该方案每个AML类别中的AML对象的临床记录确定该类别的预后； c)按照本发明的方法对AML感染对象中的AML进行诊断和/或分类，由此建立该对象的AML类别，以及 d)对应于该AML感染对象的已建立的AML类别指定该对象的预后。
本发明还提供了AML的分类方案，该方案包含了多个在基因表达图形相似性分组基础上有差异的不同的AML类别，这些基因表达图形来自多个被AML感染的参照对象。
该分类方案可以通过例如本发明的产生这种方案的方法获得。优选情况下，该分类方案可以通过包含了基因表达图形的K-均值分类的方法来获得，这些基因表达图形是基于例如基因芯片阵列获得的每个基因的杂交强度值，例如可以通过使用Affymetrix基因芯片获得的值。
通过使用这样的基因芯片获得的基因表达图形分析优选包含了所有强度值的log2转换，以便检测不同基因之间的轻微的调换。对每个基因计算几何平均值(即在待分析的所有图形中为所有单个基因所确定的平均表达值)。与该几何平均值的偏差被称为差异表达。以允许被认定为差异表达的值表达的基因被用于分级分组。随后将所有样品/病人的基因标志(特征性的表达图形)彼此之间通过Pearson相关系数分析进行比较，显示出总的病人群体的临床表现不同的组中的(途径)相似性。
本发明还提供了在AML中与从所有病人计算出的几何平均值相比变化了的(被上调或下调的)基因。这样的基因和它们编码的蛋白可用于诊断和预后目的，也可用作靶来筛选调节AML的治疗性化合物，例如抗体。检测本发明的核酸及其编码的蛋白的方法可用于多种目的。例子包括AML的早期检测，对AML治疗后的复发进行监测和早期检测，对AML疗法的反应进行监测，确定AML的预后，指导AML的治疗方法，为手术后的化疗或放疗选择病人，选择治疗方法，确定肿瘤预后，治疗或对治疗的反应，以及癌症前期症状的早期检测。对于本领域的专业人员来说，参考了后面对本发明的描述后，本发明的其它方面将变得显而易见。
一方面，本发明提供了在病人的一个或多个细胞中检测AML相关转录本的方法，该方法包括将来自病人的生物学样品与多核苷酸例如寡核苷酸相接触，该多核苷酸能够和与表1或表2中显示的基因的序列具有至少80％同一性的序列进行选择性杂交。在一个实施方案中，多核苷酸能够和与表1或表2中显示的基因的序列具有至少95％同一性的序列进行选择性杂交。在另一个实施方案中，多核苷酸含有表1或表2中显示的基因的序列。
在一个实施方案中，用于这种检测方法的生物学样品是组织样品。在另一个实施方案中，生物学样品包含了被分离的核酸例如mRNA。在一个实施方案中，多核苷酸被例如荧光标记物所标记。在一个实施方案中，多核苷酸被固定在固相表面上。
附图描述

图1的(A)部分显示了286个AML病人的相关性视图。相关性可视化工具显示了样品间的两两相关性。视图中的病人样品根据Pearson相关系数值进行着色，较深的颜色表示较高的正(红色)或负(蓝色)相关性，表示下面的途径的相似性，用于指明反映了病人群体中的异质性亚群。刻度线表示从100％相关(红色)到100％反相关(蓝色)。为了揭示相关性的模式，使用了矩阵排序方法将样品进行重新排列。排序算法从最相关的样品对开始，通过反复的处理，将所有的样品分类成相关的区块。每个样品以有序的方式安插在区块中，以便在区块中形成相关性趋势，其中最相关的样品位于中心。然后以同样的排序方式将区块沿着图的对角线定位。
图1的(B)部分显示了286个AML病人的已修改的相关性视图(右部)，以及定义了16个不同病人组的前40个基因(左部)。在相关性视图的基础上鉴定的所有16个组都被标明(1到16)。FAB分类和基于细胞遗传学的核型被描绘在沿着相关性视图的初始对角线的列中(FAB M1-绿色，M2-紫色，M3-橙色，M4-黄色，M5-蓝色，M6-灰色；核型正常-绿色，inv(16)-黄色，t(8；21)-紫色，t(15；17)-橙色，11q23异常-蓝色，其它-灰色)。FLT3 ITD、FLT3 TKD、N-RAS、K-RAS和cEBPα突变和EVI1过量表达被描绘在同样的列组中(红色条阳性，绿色条阴性)。通过对16个组中的每个进行的微阵列重要性分析(SAM)鉴定的前40个基因的表达水平在图的左部进行了可视化。刻度线表示与所有样品的几何平均值相比从4倍上调(红色)到4倍下调(绿色)。
图2显示了组#5(M4/M5)、组#9(inv(16))、组#10(EVI1/单体性7)、组#12(t(15；17))和组#13(t(8；21))中AML病人的总存活率(A部分)、无事件存活率(B部分)和CR后复发率(C部分)，表明在急性粒细胞性白血病中表达图形与各种遗传异常相关，具有预后的重要性。
图3为如何阅读Omniviz相关性视图提供了指南。图中显示了286个AML病人的群组(2856个探针组)的相关性视图和FAB分类(图的右手边缘)。在图的右部边缘可以鉴定出总共16个不同的组。X轴和Y轴显示了1-16不同组的区域，分别为从上到下和从左到右。长方形指示了在组#5和组#16之间的示例性的相关性。两个组都主要由AML-M5(不能看见)组成并相关。但是它们形成了分别的组。反相关性，例如组#5和只含有AML-M2的组#13之间的反相关性，用虚线长方形指示。可以从相关性视图中提取出每个单独的(亚)组之间的相关性和反相关性，然后可以对(亚)组进行指定，例如组#6、#7和#8(点线)。FABM0-翠绿色，M1-绿色、M2-粉红色、M3-橙色、M4-紫色、M5-天蓝色、M6-黄色(带有数字)。
图4-10利用不同的探针子集为使用Omniviz进行Pearson相关系数分析提供了支持性的结果。在相关性视图中，所有286个病人对所有286个AML病人进行作图。FAB分类和基于细胞遗传学的核型被描绘在沿着相关性视图的初始对角线的列中(左手边) (FAB M0-红色，M1-绿色，M2-紫色，M3-橙色，M4-黄色，M5-蓝色，M6-灰色；核型正常-绿色，inv(16)-黄色，t(8；21)-紫色，t(15；17)-橙色，11q23异常-蓝色，7(q)异常-红色，+8-粉红色，复合体-黑色，其它-灰色)。FLT3 ITD、FLT3 TKD、N-RAS、K-RAS和cEBPα突变和EVI1过量表达被描绘在同样的列组中(红色条阳性，绿色条阴性)。图4147个探针；图5293个探针组；图6569个探针组；图7984个探针组；图81692个探针组；图92856个探针组；图105071个探针组。
图11显示了具有隐蔽的inv(16)的AML病人的Southern杂交分析。Southern杂交分析使用肌球蛋白重链11特异性探针(NT010393，136753-137404nt)，在AML(WT，无inv(16))、具有已知的inv(16)断裂点(A型和E型)的AML、以及用所有已知的AML进行分组的三个病人和相关性视图(图1)中的inv(16)病人的材料上进行。
图12显示了在286例AML和对照中通过Affymetrix基因芯片分析确定的MYH11的表达。在AML病人和inv(16)中MYH11的表达水平高，但是在其它AML病人、CD34阳性细胞和正常的骨髓中检测到的表达水平低。
图13是显示了AML-M3t(15；17)病人的相关性视图的抽点打印图。FAB M2-紫色，M3-橙色，M4-黄色。核型正常-绿色，t(15；17)-橙色，其它-灰色。AML-M3t(15；17)病人被分成两组，即低白细胞数(WBC)和FLT3 ITD阴性(绿色条)对高WBC/FLT3 ITD阳性(红色条)。核型是基于细胞遗传学，WBC被描述为10(细胞/升)。
图14显示了在286例AML和对照中通过Affymetrix基因芯片分析确定的ETO的表达。在AML病人和t(8；21)中ETO的表达水平高，但是在其它AML病人、CD34阳性细胞和正常的骨髓中检测到的表达水平低。
发明详述 术语“分类”使用其在本技术领域内所熟知的意义，因此是指对项目即基因表达图形按照类别或目录进行排列或排序，或在它们所共有的和/或能区分它们的特征的基础上将它们分成逻辑上分级的类别、亚类和更细的亚类。具体来说，“分类”是指为未分类的项目指定一个类别或种类。“类别”是基于共有的一种或多种特征、属性、性质、品质、效应、参数等，为了将项目按照已建立的系统或方案进行分类而设置的一组项目。
术语“分类方案”使用其在本技术领域内所熟知的意义，因此是指按照一套预先确立的原则，出于根据物品的相似性和差异性将它们组织成集合或分成组的目的所安排的一系列类别。
术语“分组”是指收集、集合和/或合并成一组或多组具有同样的或相似的要素的行为，“组”是指根据特征的相似性紧密收集或出现在一起的一组或多个同样的或相似的项目即基因表达图形。“被分组的”是指项目已经进行了分组。
术语“分组位置”是指一个单独的物品即基因表达图形在许多组之中的位置，该位置是通过将该物品与至少许多来自已知组的物品一起进行分组而确定的。
在本发明的方法中使用的分组方法可以是任何已知用于比较物品在特征、属性、性质、品质、效应、参数等方面的相似性的数学方法。可以使用统计分析、例如多变量分析或其它的分析方法。优选使用的分析方法例如自身组织作图、分级聚类(hierarchical clustering)、多维定标、重要组分分析、监督学习、k-近邻分类算法、支持向量机算法、鉴别分析、偏最小二乘法和/或Pearson相关系数分析。在本发明的方法的另一个优选实施方案中，Pearson相关系数分析、微阵列显著性分析(SAM)和/或微阵列预测分析被用于按照相似性对基因表达图形进行分组。更为优选的分组方法包括对基因表达图形进行相似性分组，其中与在待分组的所有表达图形中为所有基因所确定的几何平均表达水平相比具有明显低或高的表达水平的差异表达基因的表达水平，进行以2为底的对数转换，以及其中将所有被分组的表达图形中所有差异表达的基因的转换的表达水平用K-均值进行分组。然后可以使用数字查询来选择用于分级聚类方法的基因子集(Eisen等，1998)，因此，可以运行数字查询来选择与计算的几何平均值相比差异表达的基因，从而可以选择更少量的基因进行分级聚类。
使用通过数字或阈值过滤获得的基因进行的无监督样品分类被用来鉴定分立的样品组以及与这些组相关的基因标志。本文使用的术语基因标志是指定义一个组处于所有其它组之外的分立位置的基因集，包括组特异性基因。数字或阈值过滤被用来筛选基因，用于最可能具有诊断相关性的分析。分级聚类允许对整个样品或大多数样品中存在的基因表达有大的变化进行可视化，这些基因可以被用于无监督聚类，以便分组的结果不受来自不存在的或不变化的基因产生的噪音的影响。
因此，尽管K-均值聚类法可以对所有基因使用，但在优选情况下Pearson相关性根据基因和病人的子集来计算。一般说来，接受偏离几何平均值的偏差或变化的阈值越大，被这种过滤程序所选择的基因数量越少。不同的截止值或阈值被用来准备具有不同基因数量的列表。一般来说，在这样的列表中选择和包含的基因的数量越多，在数据集中遇到的噪音越大，因为在这样的列表中非白血病途径相关基因的贡献相对较大。在优选情况下，过滤和筛选步骤被最适化，以便分析能够在尽可能多的基因上进行，同时使噪音最小化。
所有表达值的变化大于或等于log2转化的表达值的1.5倍的基因，和表达值的变化小于或等于log2转化的表达值的-1.5倍的基因被选择用于分级聚类。
显示出比几何平均值明显高或低的表达的基因子集可以是一个例如大于几何平均值的1.5倍的值，优选情况下大于几何平均值的2倍，更优选情况下大于几何平均值的3倍。同样，比几何平均表达水平明显低的表达可以是一个例如小于几何平均值的0.8倍的值，优选情况下小于几何平均值的0.6倍，更优选情况下小于几何平均值的0.3倍。与用于分级聚类相同的基因选择方法，被用于通过Pearson相关性系数分析对病人进行分组。
以前已经证明基因表达图形可用于辨别骨髓恶性肿瘤与淋巴恶性肿瘤以及这些疾病的亚类(Alizadeh等，2000；Armstrong等，2002；Debernardi等，2003；Ross等，2003；Yeoh；Schoch等，2002；Golub等，1999)，但是至今为止尚不知道是否仅基于基因表达，在不同类型的AML之间能够产生适当差异，更不用说这样的差异是否具有与疾病预后的任何相关性。
本发明提供了几种方法，用于准确地鉴定已知的和新发现的急性粒细胞性白血病(AML)与诊断、预后和治疗相关的亚类，在本文后面也被称为AML类别，同时还提供了方法，用于预测何种治疗方法可能有效。这些方法的基础在于测量AML感染对象中(AML特异性)的基因表达。因此，本发明的方法和组合物提供了可用于为AML病人选择治疗方法的工具，包括为某个AML病人指派某个AML类别或AML组的方法，为AML病人选择治疗方法的方法，确定治疗方法对某个AML病人有效性的方法，以及为AML病人确定预后的方法。
本发明的方法在许多情况下包含了为对象的样品，例如AML感染的参照对象或用于AML诊断或分类的对象的样品建立基因表达图形的步骤。本发明的表达图形产生于来自AML感染对象的样品，包括患有AML的对象、怀疑患有AML的对象、具有发展成AML的倾向的对象或以前患有AML的对象或经历了AML治疗的对象。来自于对象、用于产生本发明的基因表达图形的样品可以来自于多种来源，包括但不限于单细胞、细胞收集物、组织、细胞培养物、骨髓、血液或其它体液。组织或细胞来源可以包括活体组织样品、细胞分选群体、细胞培养物或单个细胞。本发明的样品来源包括来自外周血或骨髓的细胞，例如来自外周血或骨髓的母细胞。
在选择样品时，样品中构成在AML类别中具有差异基因表达的细胞的百分率应该被考虑。样品可以含有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％在AML类别中具有差异表达的细胞，优选具有高百分率这样细胞的样品。在某些实施方案中，这些细胞是母细胞，例如白血病细胞。样品中构成母细胞的百分率可以通过本技术领域所熟知的方法来测定；参见例如在WO 03/083140中描述的方法。
本文使用的“基因表达图形”或“表达图形”表示本技术领域所认可的意义，是指测量细胞中大量基因的转录情况(mRNA)或翻译情况(蛋白)的方法。根据所用的方法的不同，这种测量可以包括在基因组范围内对基因表达进行评估，但是也可以是测量选定的基因的表达水平，从而建立“基因表达图形”或“表达图形”，这些术语以本文后面描述的意义使用。本文使用的“表达图形”包含一个或多个值，对应于基因表达产物相对丰度的测量值。这些值可以包含RNA水平或蛋白丰度的测量值。因此，表达图形可以包含代表了基因的转录状态或翻译状态的测量值。关于这一方面，可以参考美国专利No.6040138、5800992、6020135、6344316和6033860。
样品的转录状态包括RNA，特别是样品中存在的mRNAs的鉴定和相对丰度。在优选情况下，测量样品中所有组成性RNA的主要部分，但是至少测量足够表征样品转录状态的部分。转录状态可以通过任何一种现有的基因表达技术测量转录本丰度而方便地测定。
翻译状态包括样品中组成性蛋白的鉴定和相对丰度。正如本领域的专业技术人员所熟知的那样，转录状态和翻译状态是相关的。
在本发明中测定和具体体现的每个表达图形的值是一个测量值，代表了差异表达基因的绝对或相对表达水平。这些基因的表达水平可以通过本领域公知的任何评估样品中RNA或蛋白分子的表达水平的方法来测定。例如，RNA的表达水平可以使用膜杂交(例如在杂交分析中使用的杂交，例如Northern、Southern、点杂交等)、或微孔、样品管、凝胶、珠子或纤维(或任何含有结合的核酸的固相支持物)来检测。参见美国专利Nos.5770722、5874219、5744305、5677195和5445934，对此明确引用。基因表达监测系统也可以包含溶液中的核酸探针。
在本发明的一个实施方案中，使用了微阵列来测量在表达图形中包含的值。由于在不同实验中的可重现性，微阵列特别适合于这种目的。DNA微阵列提供了一种方法，可以同时测量大量基因的表达水平。每个阵列由结合到固相支持物上的可重现模式的捕获探针组成。标记的RNA或DNA与阵列上的互补探针杂交，然后通过激光扫描检测。阵列上每个探针的杂交强度被测定，然后转换成代表相对基因表达水平的定量值。参见实验部分。也参见美国专利Nos.6040138、5800992、6020135、6033860和6344316，对此明确引用。高密度寡核苷酸阵列对于测定样品中大量RNA的基因表达图形特别有用。
在一个方法中，从样品中分离的总mRNA被转化为标记的cRNA，然后与寡核苷酸阵列杂交。每个样品与一个单独的阵列杂交。参考在阵列上和样品中的适当对照，可以计算出相对的转录本水平。参见例如实验部分。
在另一个实施方案中，通过测量差异表达基因的蛋白产物的丰度获得表达图形值。这些蛋白产物的丰度可以例如使用对差异表达基因的蛋白产物特异的抗体来测定。本文使用的术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其免疫活性部分，即抗原结合部分。免疫球蛋白分子的免疫活性部分的例子包括F(ab)和F(ab’)2片段，它们可以通过用酶例如胃蛋白酶处理抗体来产生。抗体可以是多克隆，单克隆，重组，例如嵌合的或人源化的，全人的，非人的，例如鼠的，或单链抗体。在优选实施方案中，它具有效应子功能，可以固定补体。抗体可以与毒素或成像剂偶联。差异表达基因的全长蛋白产物或蛋白产物的抗原性肽片段可以用作免疫原。抗原性肽包含的优选的抗原决定簇是差异表达基因的蛋白产物位于蛋白表面的区域，例如亲水性区域，以及具有高度抗原性的区域。抗体可用于检测差异表达基因的蛋白产物，以评估蛋白表达的丰度和模式。这些抗体也可用于诊断目的，以作为临床试验程序的一部分监测组织中的蛋白水平，例如测定给定疗法的效果。通过将抗体与可检测物质(例如抗体标记物)偶联(例如物理性结合)来利于检测。可检测物质的例子包括各种酶、辅基、荧光物质、发光物质、生物发光物质以及放射性物质。适合的酶的例子包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；适合的辅基复合物的例子包括链亲和素/生物素和亲和素/生物素；适合的荧光物质的例子包括7-羟基香豆素、荧光素、荧光素异硫氰酸酯、若丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光物质的例子包括鲁米诺；生物发光物质的例子包括荧光素酶、虫荧光素和水母发光蛋白，以及适合的放射性物质的例子包括125I、131I、35S或3H。
一旦建立了对象表达图形和参照表达图形中包含的值之后，将对象表达图形与参照表达图形进行比较，以确定对象表达图形是否与参照表达图形具有足够的相似性。此外，也可以将对象表达图形与多个参照表达图形进行比较，以选择与对象表达图形最相似的参照表达图形。本技术领域内所熟知的任何比较两个或多个数据组以检测它们之间相似性的方法都可以用于将对象表达图形与参照表达图形进行比较。在某些实施方案中，对象表达图形和参照表达图形的比较使用了监督学习算法，例如支持向量机(SVM)算法、通过收集的出现形式的可能性预测(PCL)的算法、k-近邻分类算法或人工神经网络算法。为了确定对象表达图形与参照情况相比是否显示出“统计学上显著的相似性”或“足够的相似性”，可以进行统计学实验以确定对象表达图形与参照表达图形之间的相似性是否可能是由随机事件实现的。任何可以计算对象表达图形与参照表达图形之间的相似性来自随机事件的可能性的统计学实验都可以使用。基于差异表达基因之间的相似性给对象指派AML类别的准确性主要受病人人群中的异源性的影响，正如由几何平均值之间的偏差所反映的那样。因此，当需要更准确的诊断时，应该通过改变数字查询来增加评估对象和参照图形之间相似性的严紧性。
用于比较对象表达图形与一个或多个参照表达图形的方法优选通过使用本发明描述的分组方法以(n+1)的形式重复运行后续的分析来执行。此外，为了鉴定与对象表达图形最相似的AML类别参照情况，像在为AML感染对象建立AML类别的方法中所进行的那样，即通过在对象中诊断AML或在对象中分类AML，将表达图形按照相似性进行分组，并确定对象表达图形是否对应于已知的参照表达图形类别。在例如将对象AML指派为一个特定的AML类别时使用本方法，其中在执行本发明的分组分析后获得的对象表达图形的分组位置，与任何已知的AML类别进行比较。如果对象表达图形的分组位置位于一组参照表达图形之内，即在进行相似性分组方法后与参照表达图形形成了一个组，则可以说对象AML对应于参照表达图形的AML类别。如果对象表达图形的分组位置不位于一组参照表达图形之内，即在进行相似性分组方法后没有与参照表达图形形成一个组，那么可以为该对象表达图形指派一个新的AML类别，这样的类别中有一个是没患有AML的对象。
在本发明的某些实施方案中，表达图形包含了表示了在AML类别中差异表达的基因的表达水平的值。本文使用的术语“差异表达”是指特定基因在一个对象的表达图形中测定到的表达水平与从所有病人的表达图形中计算出的几何平均值相比，至少有几倍的差别。在来自具有特定形式AML的对象的样品中，与来自具有不同形式AML的对象的样品相比，表达水平也可以被上调或下调。例如，在一个实施方案中，本发明的差异表达的基因在不同的AML类别中可以以不同的水平表达。在不同的AML类别中差异表达的基因的例子被显示在表1和表2中。
应该注意的是，有许多基因，其测量到的表达水平与所有参照表达图形中该基因的表达水平的几何平均值相比，至少有几倍的差别。这可能是由于例如被测量细胞的不同的生理状态、生物学变异或存在其它的疾病状态。因此，存在差异表达的基因不是确定存在不同AML类别的必然指示，也不是每个差异表达的基因都适合于进行诊断测试。此外，组特异性的差异基因的表达，正如本文所确定的那样，只有在患有AML的对象中进行测试时，才最有可能是指示性的。因此，在优选情况下，使用组特异性基因检测进行的诊断测试应该在已证实存在AML的对象中进行。这种证实例如可以通过执行本发明在AML感染对象中分类AML的方法或任何其它测试来获得。
本发明提供了在不同AML类别病人的诊断性AML样品中被差异表达的多组基因。这些基因中的一部分是根据在286个AML样品中用13000个探针检测的基因表达水平来鉴定的。通过探针检测的代表了核酸分子的表达水平的值按照实验部分所述的方法使用Omniviz、SAM和PAM分析工具进行分析。Omniviz软件被用于进行所有的分组步骤，例如K-均值、分级聚类和Pearson相关性测试。SAM被专门用于鉴定在Pearson相关性分析中鉴定的临床相关组中主要基因。PAM被用于确定在给定的Pearson相关性组中诊断所有单个病人所需的基因的最小数量。
简而言之，对来自286个新AML病人的AML母细胞进行了表达图形。在分级聚类后，在Pearson相关性中使用未监督聚类法鉴定了新的(亚)类。Pearson相关性测试导致鉴定了16个具有不同分子标志的AML病人组或类别。分级聚类和Pearson相关性允许对遗传异源性进行检测(16个组)。这可以为AML提供机械论的标志。在运行SAM和PAM分析后，获得了诊断性的基因标志(包括组特异性基因)。
尽管有几个根据分子指派的类别对应于细胞遗传学有利的严格定义的AML亚类，例如已经明确公认的遗传缺损AML1/ETO、PML/RARα和CBFβ/MYH11，我们也鉴定了其它几个不同的病人类别，之前它们没有被鉴定为不同的AML类别。例如，新鉴定的AML组包括遗传缺损例如CEBPα突变、或FLT3 ITD突变、或11q23畸变，表明这些细胞遗传学标记单独而言不足以确定AML病人的预后或最适的介入策略(药物治疗)。
尽管严格定义的AML亚类AML1/ETO、PML/RARα和CBFβ/MYH11可以根据仅仅测量细胞样品中的一个或两个基因的表达水平来鉴定，但许多新发现的AML类别是在多个基因的差异表达的基础上定义的。用于定义AML类别的基因在本文的后面也被称为组特异性基因或标志基因(signatare gene)。微阵列预测分析(PAM)被用于确定为高准确性预测这些预后重要的组所需的最小的基因集。在一个新的组中，一半的AML病人具有不好的标记，例如EVI1升高的表达和/或染色体7(q)的缺失。有趣的是，在这个组(10号组，参见实施例)中超过90％的病人对治疗反应差。独特的基因表达标志定义了这一类AML病人，这个事实说明存在着目前未知的基因或途径缺损，导致了不好的治疗结果。
因此，本发明提供了分类AML的方法。使用该方法，在含有22283个探针组、代表大约13000个基因的DNA微阵列上对总共286个AML样品进行了分析，发现它们可以被分类成至少16个独特的组。AML病人的这16个独特的组是在用2856个探针组探测的它们每个的差异表达图形之间强烈相关性的基础上指派的(表1，图1)。用于分析表达水平值以鉴定差异表达的基因的方法被使用，以便在分组即未监督的排序中获得最适的结果。然后根据分子标志获得16个参照表达图形的组的定义。定义这16个不同的组的位置或分组的基因可以被测定，并推演出准确预测对应于这些组的预后重要的AML类别所需的最小基因集。应该了解的是，本发明的分类AML的方法可以产生独特的分组模式，从而当其它(大量)的对象被用作参照时，或当使用其它类型的寡核苷酸微阵列来建立基因表达图形时，可能产生不同的分类方案。
因此，本发明为AML提供了广泛的分类，包含了多个以前鉴定的遗传确定的类别。进一步的分类分析通过微阵列预测分析(PAM)确定了定义或预测这些预后重要的类别所需的基因的最小数量，从而导致了组特异性基因或标志基因的建立。定义新类别的独特基因表达图形的存在，表明在那些类别的AML病例中还存在尚未了解的普通基因缺陷或途径缺陷。在单个基因表达水平的基础上可以分辨出几个类别，但是其它的类别只能在20个或更多的差异表达基因的基础上分辨出来(表3)。
在某些情况下本发明的方法包括确定组特异性基因的步骤，该步骤通过选择那些其表达水平表征相应AML类别在本发明的分类方案内不同AML类别中的分组位置的基因来进行。这样的组特异性基因优选在PAM分析的基础上来选择。该选择方法如下所述。
PAM或分割聚类算法(partition round medoids)，是一种k-中心点(k-medoids)方法。与通常的K-均值方法不同，它也接受相异度矩阵，并且它更坚固，因为它最小化了相异度的和而不是欧基里德距离平方的和。PAM算法基于对数据组的观察中搜索“k”代表性的目标或中心点，它将代表数据的结构。在发现一组“k” 中心点后，通过为每个观察指定最近的中心点来建立“k”组。目的是为了发现能够将观察的相异度的和最小化到它们最接近的目标的“k”代表性目标。被用来计算观察之间相异度的距离量度标准是“欧基里德(euclidean)”和“曼哈顿(manhattan)”。欧基里德距离是差的平方和的根，曼哈顿距离是绝对差的和。PAM计算多少基因对鉴定属于一个具体组的所有成员(病人)是必需的。
在某些情况下，本发明的方法包括确立对象中组特异性基因的表达水平是否与单个AML类别中特征性的表达水平共有足够相似性的步骤。在确定该特定AML类别在被调查的对象中的存在时，该步骤是必需的，在这种情况下该基因的表达被用作疾病的标记。对象中组特异性基因的表达水平是否与单个AML类别中该特定基因的表达水平共有足够的相似性，可以通过例如设定阈值来确定。
本发明还揭示了在特定的AML类别中与所有参照对象的几何平均值相比具有高度差异表达水平的基因。这些高度差异表达的基因从表2显示的基因中选出。这些基因和它们的表达产物可以用作标记物来检测病人中AML的存在。抗体或其它试剂或工具可用于检测这些AML标记物的存在。
本发明还揭示了包含多个值的基因表达图形，这些值代表了在各种鉴定的AML类别中基因的表达水平。在优选实施方案中，这些表达图形包含了代表差异表达水平的值。因此，在一个实施方案中，本发明的表达图形包含了一个或多个代表了在确定的AML类别中具有差异表达的基因的表达水平的值。每个表达图形含有足够量的值，以便表达图形可以用于将一个AML类别与另一个类别区分开来。在某些实施方案中，表达图形仅含有一个值。例如，感染AML的对象是否位于由9号组(inv(16))定义的AML类别中，可以仅仅根据MYH11201497_x_at的表达水平来确定(参见表2和31)。同样地，感染AML的对象是否位于由12号组(t(15，17))定义的AML类别中，可以仅仅根据两个基因FGF13 205110_s_at和HGF 210997_at和210998_s_at的cDNA的表达水平来确定(参见表2和34)。在这种情况下，表达图形包含了两个值，对应于两个差异表达的基因。在其它的实施方案中，表达图形包含了一个或两个以上的对应于差异表达的基因的值，例如至少3个值、至少4个值、至少5个值、至少6个值、至少7个值、至少8个值、至少9个值、至少10个值、至少11个值、至少12个值、至少13个值、至少14个值、至少15个值、至少16个值、至少17个值、至少18个值、至少19个值、至少20个值、至少22个值、至少25个值、至少27个值、至少30个值、至少35个值、至少40个值、至少45个值、至少50个值、至少75个值、至少100个值、至少125个值、至少150个值、至少175个值、至少200个值、至少250个值、至少300个值、至少400个值、至少500个值、至少600个值、至少700个值、至少800个值、至少900个值、至少1000个值、至少1200个值、至少1500个值或至少2000个值或更多的值。
已经认识到为对象指派AML类别的诊断准确性将根据在表达图形中包含的值的数量而变化。一般来说，在表达图形中包含的值的数量的选择应该使得诊断准确性为至少85％、至少87％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％，这些诊断准确性是使用在本文的其它地方描述的方法来计算的，较高的诊断准确性百分数显然是优选的。
已经认识到为对象指派AML类别的诊断准确性将根据特定的AML类别中差异表达的基因的表达水平之间的相关性程度而变化。当表达图形中的值代表了那些表达与该特定AML类别强烈相关的基因的表达水平时，有可能在表达图形中使用较少数量的值(基因)就仍然可以获得可接受的诊断或预后准确性水平。
差异表达的基因的表达水平和特定AML类别之间的相关性程度可以通过显著性统计测试来确定。例如，在本发明的某些实施方案中用于选择基因的chi平方测试为每个差异表达的基因指定了chi平方值，表明该基因的表达与特定AML类别的相关性程度。同样地，T统计学度量和Wilkin氏度量都提供了一个值或分值来表明基因的表达与其特定AML类别之间的相关性程度。这些分值可以被用来选择那些表达水平与特定的AML类别具有最高相关性的基因，以提高本发明的方法的诊断或预后准确性，或者在维持表达图形的诊断或预后准确性的同时减少在表达图形中所包含的值的数量。在优选情况下，保持一个数据库，其中收集了参照对象的表达图形，可以在该数据库中加入新的表达图形并与已经存在的表达图形进行分组，以便提供该新的表达图形在已经存在的参照表达图形中的分组位置。此外，在数据库中添加新的表达图形将提高本发明的方法的诊断和预后准确性。优选情况下，在本发明的方法中使用SAM或PAM分析工具以确定这样的相关性的强度。
本发明的方法包含下列步骤提供来自AML感染的对象的样品的表达图形，并将该对象的表达图形与一个或多个参照表达图形进行比较，该参照表达图形与特定的AML类别相关，该类别具有已知的预后或对治疗具有良好的反应。通过鉴定与对象的表达图形最相似的AML类别参照表达图形，例如当它们的分组位置在一起时，可以为对象指派AML类别。被指派的AML类别是与参照表达图形相关的类别。同样，AML感染的对象的预后也可以通过确定对象的表达图形是否与参照表达图形具有足够的相似性来预测，该参照表达图形与已确立的预后，例如好的预后或坏的预后相关。无论何时对象的表达图形被指定到已确立的AML类别，可以对该对象提出优选的干预策略或治疗性处理，该对象可以按照该指定的策略进行治疗。因此，患有AML的病人的治疗可以按照对象感染的AML的特定类别进行最适化。例如，属于12号组的AML类别，其特征为存在t(15，17)，可以用视黄酸进行治疗。在一个类别或组中，可以根据对治疗或疗法有反应或无反应来进一步划分。这样的划分可以为AML对象提供更详细的特征描述。在另一个实施方案中，对象的表达图形是来自经历了AML疗法治疗的AML感染的对象。将对象的表达图形与一个或多个参照表达图形进行比较，以监测疗法的效力。
在某些实施方案中，为感染AML的对象指派AML类别被用在为AML感染的对象选择疗法的方法中。在本文中使用的疗法是指治疗过程，其目的是为了减小或消除疾病，在本文中是AML的影响或症状。治疗方法一般包括但不限于处方剂量的一种或多种药物，或造血干细胞移植。疗法在理想情况下将是有益的并缓解疾病状态，但是在许多情况下疗法的效果也会产生不希望的效果。
在一个方面，本发明提供为AML感染对象确定预后的方法，该方法包括下列步骤通过本发明方法产生分类方案为AML提供分类方案，为该方案中的每个AML类别根据在该类别中包含的AML对象的临床记录确定预后。为了预测对象中疾病的发展，人们不得不依赖临床记录。本发明提供将感染AML的参照对象的各种临床记录数据指派到本文定义的各个AML类别。这种指派优选在数据库中进行。这具有优点，一旦通过使用组特异性基因作为疾病标记物进行本发明的特定AML诊断方法，或按照本发明在AML感染的对象中进行AML分类的方法，将新的对象鉴定为属于特定的AML类别，就可以将指定为该类别的预后指定到该对象。
本发明提供可用于为AML感染的对象确定基因表达图形以及选择与对象的表达图形相似的参照表达图形的组合物。这些组合物包括阵列，该阵列含有带有捕获探针的衬底，该捕获探针可以特异性结合到AML类别中差异表达的核酸分子。此外还提供了可用于本发明的方法中的带有数字编码的参照表达图形的计算机可读介质。
本发明提供含有检测多核苷酸(转录状态)或检测蛋白(翻译状态)的捕获探针的阵列，以检测本发明的差异表达基因。“阵列”是指固相支持物或衬底，在该固相支持物或衬底上结合有肽或核酸探针。阵列一般含有大量不同的核酸或肽捕获探针，它们结合在衬底表面上不同的已知的位点上。这些阵列也被描述做“微阵列”，或通俗地称为“芯片”，已经在本技术领域内普遍地描述了，可以参考美国专利Nos.5143854、5445934、5744305、5677195、6040193、5424186、6329143和6309831，以及Fodor等，(1991)Science 251767-77。这些阵列一般可以使用与照相平版印刷方法或固相合成方法相结合形成的机械合成方法或光引导的合成方法来生产。一般来说，“寡核苷酸微阵列”被用于确定转录状态，而“肽微阵列”被用于确定细胞的翻译状态。
在本文中使用的“核酸”或“寡核苷酸”或“多核苷酸”或语法上相当的术语是指共价连接在一起的至少两个核苷酸。寡核苷酸一般来说长度从大约5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50或以上的核苷酸一直到大约100个核苷酸。核酸和多核苷酸是任何长度的聚合物，包括较长的长度，例如200、300、500、1000、2000、3000、5000、7000、10000等。本发明的核酸一般含有磷酸二酯键，尽管在某些情况下，也包括了核酸类似物，它们可能具有交替的骨架，包括例如亚磷酰胺、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯或O-甲基亚磷酰胺键(参见Eckstein，寡核苷酸和类似物实用方法(Oligonucleotides and AnaloguesA Practical Approach)，牛津大学出版社)；以及肽核酸骨架和键。其它类似的核酸包括具有正骨架、非离子骨架和非核糖骨架的核酸，包括在美国专利Nos.5235033和5034506，以及Sanghui和Cook主编的ASC研讨会丛书580--《反义研究中的糖修饰(CarbohydrateModifications in Antisense Research)》的第6和第7章中描述的那些。含有一个或多个碳环形糖的核酸也被包含在核酸的一种定义中。出于多种原因可以对核糖-磷酸骨架进行修饰，例如增加这些分子在生理环境中或作为探针在生物芯片上的稳定性和半衰期。可以将天然存在的核酸与类似物混合；或者，也可以将不同的核酸类似物混合，以及将天然存在的核酸与类似物混合。
特别优选的是包含肽核酸类似物的肽核酸(PNA)。与天然存在的核酸带有高电荷的磷酸二酯键骨架相反，这些骨架在中性条件下基本上是非离子性的。这产生了两个优点。首先，PNA骨架表现出改善的杂交动力学。与完全匹配的碱基对相比，误配的碱基对使得PNAs在融解温度(Tm)上有较大的变化。DNA和RNA对于内部误配一般表现出Tm下降2-4℃。具有非离子性PNA骨架时，下降接近7-9℃。同样地，由于它们的非离子特性，结合在这些骨架上的碱基的杂交对于盐浓度相对不敏感。此外，PNAs不被细胞酶降解，因此可能更稳定。
根据具体情况，核酸可以是单链的也可以是双链的，也可以同时包含双链或单链序列的部分。本领域的专业人员都会认识到，对单链的描述同时也确定了互补链的序列；因此，本文描述的序列也提供了其互补序列。核酸可以是基因组DNA和cDNA、RNA或杂交体，其中核酸可以包含脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的组合，以及碱基包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤等的组合。
“转录本”一般是指天然存在的RNA，例如mRNA前体、hnRNA或mRNA。在本文中使用的术语“核苷”包括核苷酸、核苷和核苷酸类似物，以及修饰的核苷例如氨基修饰的核苷。此外，“核苷”包括非天然存在的类似物结构。因此，例如肽核酸的每个单位，各含有碱基，在本文中也被称为核苷。
本文中使用的“核酸探针或寡核苷酸”被定义为能够通过一种或多种类型的化学键，通常通过互补的碱基配对、氢键形成而与互补的靶核酸序列结合的核酸。本文中使用的探针可以包含天然的(即A、G、C或T)或修饰的碱基(7-脱氮鸟嘌呤、肌苷等)。此外，探针中的碱基可以通过磷酸二酯键之外的键连接起来，只要它在功能上不干扰杂交就行。因此，探针可以是例如肽核酸，其中的组成碱基通过肽键而不是磷酸二酯键连接。本领域的专业技术人员将会理解，依赖于杂交条件的严紧性，探针可以结合与探针序列不完全互补的靶序列。在优选情况下，探针直接用例如同位素、发色基团、发光基团、生色基团标记，或者用链亲和素复合物随后可以结合在其上的生物素或酶标记物进行间接标记。通过分析探针与其靶核酸序列的杂交，人们可以检测选定的序列或亚序列是否存在。诊断或预后可以基于基因组水平，或RNA水平或蛋白表达水平上。
专业人员能够设计可用于本发明的诊断方法中的寡核苷酸探针。在优选情况下，这样的探针被固定在固相表面上，以形成本发明的寡核苷酸微阵列。在本发明的方法中使用的寡核苷酸探针能够在严紧的条件下与AML相关的核酸杂交，例如与表1中选择的一个或多个基因杂交，优选情况下与表2中选择的一个或多个基因杂交，更优选情况下与表3中选择的一个或多个基因杂交。
使用机械合成方法合成阵列的技术在例如美国专利Nos.5384261中有描述，在此引为参考。尽管平板阵列表面是优选的，阵列实际上可以构建在任何形状的表面，甚至是多重的表面上。阵列可以是肽或核酸，位于珠子，凝胶，聚合物表面，纤维例如光学纤维、玻璃或任何其它适合的衬底上，关于这些可以参考美国专利Nos.5770358、5789162、5708153、6040193和5800992。阵列可以以这样的方式包装，使得可以在全包装置(all-inclusive device)上进行所有诊断和其它操作。参见例如美国专利Nos.5856174和5922591。
本发明提供的阵列包含能够与AML类别中差异表达的核酸分子特异性结合的捕获探针。这些阵列可以用来测量核酸分子的表达水平，从而产生表达图形，用在确定AML病人的诊断和预后的方法中，以及用于本文中其它地方描述的在这些病人中对疗法效果的监测。
在某些实施方案中，阵列中的每个捕获探针检测从表1和表2命名的核酸分子中选择的核酸分子。被命名的核酸分子包括了从图1显示的1号组到16号组中选择的AML类别中那些差异表达的核酸分子。
本发明的阵列包含具有多个地址的衬底，每个地址有能够与靶核酸分子特异性结合的捕获探针。衬底上地址的数量根据阵列的使用目的而变化。阵列可以是低密度阵列，也可以是高密度阵列，可以含有4个或以上、8个或以上、12个或以上、16个或以上、20个或以上、24个或以上、32个或以上、48个或以上、64个或以上、72个或以上、80个或以上、96个或以上的地址、或192个或以上、288个或以上、384个或以上、768个或以上、1536个或以上、3072个或以上、6144个或以上、9216个或以上、12288个或以上、15360个或以上、18432个或以上的地址。在某些实施方案中，衬底有不超过12、24、48、96或192或384个地址，不超过500、600、700、800或900个地址，或不超过1000、1200、1600、2400或3600个地址。
本发明还提供含有一个或多个数字编码的表达图形的计算机可读介质，其中每个表达图形具有一个或多个值，代表了在AML类别中差异表达的基因的表达。这种表达图形的制备和使用对于专业技术人员来说是很容易的(参见例如WO 03/083140)。在某些实施方案中，数字编码的表达图形被包含在数据库中。参见例如美国专利No.6308170。
本发明还提供用于诊断、治疗和监测感染了AML的病人的疾病状态的试剂盒。这些试剂盒含有阵列和计算机可读介质。阵列包含了具有地址的衬底，其中每个地址上带有能够与在至少一个AML类别中差异表达的核酸分子(使用寡核苷酸阵列)或肽(使用肽阵列)特异性结合的捕获探针。结果被转换到计算机可读介质中，所述介质具有数字编码的表达图形，包含代表了用阵列检测的核酸分子的表达水平的值。
通过使用上述的阵列，可以同时确定核酸样品中包含的多种核酸分子的量。此外，这还具有一个优点，即使使用少量的核酸样品也可以进行确定。例如，将样品中的mRNA标记，或使用mRNA作为模板制备标记的cDNA，然后将标记的mRNA或cDNA与阵列进行杂交，以便同时检测样品中表达的mRNAs，从而确定它们的表达水平。
每个由于AML而使其表达发生了变化的基因，都可以通过确定各种基因在AML感染的细胞中的表达水平而被发现，然后分类到上述的某些类型中，并将表达水平与对照组织中的表达水平进行比较。
对确定基因的表达水平的方法没有特别的限制，任何用于证实上面提到的基因表达的改变的技术都可以被适当地使用。其中，使用阵列的方法是特别优选的，因为大量基因的表达可以被同时测定。适合的阵列可以商购，例如从Affymetrix公司。
例如，从母细胞制备mRNA，然后以获得的mRNA作为模板进行反转录。在这个过程中，可以通过使用例如任何适当的标记的引物或标记的核苷酸获得标记的cDNA。
至于用于标记的标记物，可以使用例如放射性同位素、荧光物质、化学发光物质和具有荧光体的物质等物质。例如，荧光物质包括Cy2、FluorX、Cy3.、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、异硫氰酸荧光素(FITC)、德克萨斯红、若丹明等。此外，从能够确保同时检测的观点来说，希望被测试的样品(在本选择方法中是被测试的癌症样品)和被用做对照样品分别用不同的荧光物质标记，使用两种或更多种的荧光物质。在这里，样品的标记是通过标记样品中的mRNA、从mRNA衍生的cDNA、或者从cDNA通过转录或扩增产生的核酸来进行的。
接下来，在上面提到的标记的cDNA和其上固定了对应于适当的基因或其片段的核酸的阵列之间进行杂交。杂交可以按照任何已知的方法，在适合于所用的阵列和标记的cDNA的条件下进行。例如，杂交可以在《分子克隆实验室手册(Molecular Cloning，A laboratorymanual)》(第二版)9.52-9.55(1989)中描述的条件下进行。
来自样品的核酸和阵列之间的杂交在上述的杂交条件下进行。当从收集样品到确定基因的表达水平的步骤所需的时间需要增加时，由于核酸酶的作用mRNA可能发生降解。为了确定被测试的样品(即AML病人的细胞或组织样品)中的基因表达与对照样品的基因表达之间的差异，优选使用在表达上具有相对小的变化的标准基因将这两种样品中的mRNA水平进行调整。
然后，通过比较被测试的样品和对照样品的杂交结果，可以检测出在两种样品中表现出差异表达水平的基因。具体来说，使用与用上述方法标记的核酸样品杂交的阵列检测到适当的信号，该信号依赖于所用的标记方法，从而可以针对阵列上的每个基因比较其在被测试的样品中的表达水平和其在参照样品中的表达水平。
这样获得的信号强度有明显差别的基因，每个的表达都发生了针对某些AML类别的特异性变化。
本发明还提供含有多个数字编码的表达图形的计算机可读介质，其中的每个表达图形都具有多个值，每个值都代表了在至少一个AML类别中差异表达的基因的表达。本发明还提供与本发明的AML特异性基因表达数据相关的数据集合的储存和检索，包括在计算机数据储存装置中的序列和表达水平数据，这些数据储存装置可以包括磁盘、光盘、磁光盘、DRAM、SRAM、SGRAM、SDRAM、RDRAM、DDR RAM、磁泡存储设备以及其它数据储存设备，包括CPU自动记录器和CPU上的数据储存阵列。一般来说，数据记录以比特的形式储存在可磁化介质的一系列磁畴中，或者以一系列电荷状态或晶体管门状态形式储存，例如DRAM装置的一系列单元中(例如每个单元含有晶体管和电荷储存区域，它可以位于晶体管上)。
为了在上面建议的诊断、研究和治疗领域内使用，本发明也提供试剂盒。在诊断和研究应用中，这样的试剂盒可以包含下列中的任何或所有阵列试剂、缓冲液、AML类别特异性核酸或抗体、杂交探针和/或引物、反义多核苷酸、核酶、显性失活的AML多肽或多核苷酸、AML相关序列的小分子抑制剂、阵列、抗体、Fab片段、捕获肽等。此外，试剂盒可以包含用于操作本发明方法的带有说明书(即操作手册)的指导材料。尽管指导材料一般包括手写的或印刷的材料，但它们不限于此。任何能够储存这些指导并将它们与终端用户进行通讯联系的介质都在本发明的考虑范围内。这样的介质包括但不限于电子储存介质(例如磁盘、磁带、盒式磁带、芯片)、光学介质(例如CD ROM)等。这些介质可以包含提供这些指导材料的英特网位点地址。一个这样的英特网位点可以提供AML参照表达图形数据库，通过使用该数据库中包含的AML对象的大量参照表达图形对新确定的对象的表达图形进行相似性分组。在优选情况下，数据库中包含临床相关的数据例如病人的预后、成功的治疗方法和数据库中各种AML类别的细胞遗传学特征。
本发明的试剂盒含有例如本发明的阵列和计算机可读的介质，该介质中具有数字编码的参照表达图形，其中的值代表了阵列检测的核酸分子的表达。这些试剂盒可用于为AML感染的对象指派AML类别，以及在对象中诊断AML。
本发明还提供筛选AML相关序列的调控子的试剂盒。这样的试剂盒可以从容易获得的材料和试剂制备。例如，这样的试剂盒可以包含一种或多种下列材料AML相关的多肽或多核苷酸、反应管以及测试AML相关活性的说明书。该试剂盒也可以任选含有检测AML相关基因，特别是本发明的组限定基因的阵列。根据试剂盒的目标用户和用户的具体需要，本发明可以制备各种各样的试剂盒和成分。
诊断一般来说包含对多个基因或产物的评估。基因将根据与疾病的重要参数的相关性来选择，这些重要参数可以在历史或结果数据中鉴定。
在优选实施方案中，本发明的由部件组成的试剂盒含有本发明的寡核苷酸微阵列，以及通过使用该微阵列确定的基因表达图形与AML参照表达图形数据库进行比较的工具(means)。本发明还包括适合于实施本发明的方法的由部件组成的试剂盒，以及本发明的各种产品的使用，包括在本发明的诊断或预后方法中的数据库、微阵列、寡核苷酸探针和分类方案。
本发明的方法和组合物可以用来筛选测试化合物，以鉴定可用于AML治疗的治疗性化合物。在一个实施方案中，测试化合物在含有代表了特定AML类别的初级细胞或细胞系的样品中进行筛选。在用测试化合物处理后，使用本文别处描述的方法测量了样品中本发明的一个或多个差异表达的基因的表达水平。代表了差异表达的基因的表达水平的值被用于产生对象的表达图形。然后将该对象的表达图形与样品所代表的AML类别相关的参照表达图形进行比较，以确定对象的表达图形与参照表达图形之间的相似性。对象的表达图形与参照表达图形之间的差别可以被用来确定被测试化合物是否具有抗白血病生成活性。
本发明的测试化合物可以使用本领域公知的组合文库方法中大量方法中的任何一种来获得，这些文库方法包括生物文库、空间可寻址的平行固相或溶液相文库、需要反演的合成文库方法、“一个珠子一种化合物”的文库方法以及使用亲和层析选择的合成文库方法。生物文库方法限于多肽文库，而其它4种方法适用于多肽、非肽类寡聚物或小分子化合物文库(Lam(1997)Anticancer Drug Res.12145)。
合成分子文库的方法的例子可以在本技术领域内找到，例如在DeWitt等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.906909；Erb等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9111422；Zuckermann等(1994).J.Med.Chem.372678；Cho等(1993)Science 2611303；Carrell等(1994)Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.332059；Carell等(1994)Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.332061；以及Gallop等(1994)J.Med.Chem.371233中。化合物文库可以呈现于溶液中(例如Houghten(1992)Biotechniques 13412-421)，或珠子上(Lam(1991)Nature 35482-84)，芯片上(Fodor(1993)Nature364555-556)，细菌上(美国专利No.5,223,409)，孢子上(美国专利No.5,223,409)，质粒上(Cull等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA891865-1869)，或噬菌体上(Scott和Smith(1990)Science 249386-390；Devlin(1990)Science 249404-406；Cwirla等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.976378-6382；Felici(1991)J.Mol.Biol.222301-310)。
侯选的化合物包括例如1)肽类，例如可溶性蛋白，包括带有Ig尾的融合肽和随机肽文库的成员(参见例如Lam等(1991)Nature35482-84；Houghten等(1991)Nature 35484-86)，以及由D-和/或L-构型的氨基酸制成的组合化学产生的分子文库的成员；2)磷酸肽类(例如随机的或部分简并的定向磷酸肽文库的成员，参见例如Songyang等(1993)Cell 72767-778)；3)抗体(例如多克隆、单克隆、人源化、抗独特型、嵌合和单链抗体，以及Fab、F(ab’)Z、Fab表达文库片段和抗体的抗原决定簇结合片段)；4)小的有机和无机分子(例如从组合的和天然的产物文库获得的分子)；5)锌类似物；6)白三烯A4及其衍生物；7)经典的氨肽酶抑制剂及这些抑制剂的衍生物，例如苯丁抑制素和精苯丙菌素A及B和衍生物；8)人工肽物质和其它物质，例如在本文中公开的那些物质及其衍生物。
本发明公开了许多在AML类别中差异表达的基因。这些差异表达的基因显示在表1和表2中。因为这些基因的表达与AML风险因子相关，它们可能在白血病生成过程中发挥作用。因此，这些基因和它们的基因产物是潜在的治疗靶，可以用在筛选试验化合物以鉴定用于AML治疗的治疗性化合物的方法中。优选那些在许多AML类别中共同存在的基因作为治疗的靶，因为这样可以期望对病人群体进行更广泛的工作。非常可能的是，在一个以上本发明定义的AML类别中存在的基因参与了造成AML的通用过程。因此，这些基因的表达极可能与AML风险因素有关，从而在白血病生成过程中发挥作用。因此，在几个类别或组中存在的基因可以定义超组，而超组可以定义总的来说在白血病生成时发挥重要作用的过程，特别是AML。
本发明的差异表达的基因可以用在基于细胞的筛选分析中，所述分析包含了表达差异表达基因产物的重组宿主细胞。然后对重组宿主细胞进行筛选以鉴定能够激活差异表达基因产物的化合物(即激动剂)或能够失活差异表达基因产物的化合物(即拮抗剂)。
任何由差异表达基因的产物介导的白血病生成功能都可以用作在鉴定AML治疗化合物的筛选分析方法中的终点。这样的终点分析包括对细胞增殖的分析、对细胞周期调控的分析、对指示AML标记表达的分析以及对上述AML类别中差异表达的基因的表达水平的分析。按照上面提供的这些药物筛选分析鉴定的差异表达基因产物活性的调控物可以被用于治疗患有AML的病人。这些治疗方法包括给需要治疗的对象以本文描述的药物组合物施用差异表达基因产物的调控物的步骤。
下面提供的实施例只是出于说明的目的，不对本发明构成任何限制。
实施例1 使用的方法 病人和细胞样品 在本研究函盖了被确诊为新患有AML的病人(表4)。所有的病人都按照HOVON(荷兰-比利时血液学-肿瘤学合作组)的方案(http://www.hovon.nl)进行治疗。治疗方案已经在以前描述过(Rombouts等，2001)。在征得同意后抽取诊断的AML病人(n＝286)和健康的志愿者(n＝5)的骨髓或外周血。通过Ficoll-Hypaque(Nygaard，Oslo，Norway)离心纯化母细胞和单核细胞，并冷冻保存。健康的志愿者的CD34阳性细胞(n＝3)使用荧光激活细胞分类器(FACS)进行分拣。根据细胞学分析，不论诊断时母细胞计数有多少，在融化后AML样品中含有80-100％的母细胞。
RNA分离和质量控制 在融化后，细胞用Hanks平衡盐溶液洗一次。用异硫氰酸胍裂解然后用氯化铯梯度纯化(Chomczynski&Sacchi，1987)提取出高质量的总RNA。在Agilent 2100生物分析仪(Agilent，Amstelveen，TheNetherlands)上使用RNA 6000 Nano分析检测RNA的浓度、质量和纯度。没有样品显示出RNA降解(28S/18S rRNA比率≥2)或DNA污染。
基因表达图形和质量控制 通过基因表达图形使用Affymetrix U133A基因芯片对286例新诊断的AML病例进行分析(表3)。U133A基因芯片含有22283个探针组，代表了大约13000个不同的基因。使用了10微克总RNA来产生反义生物素酰化的RNA。单链cDNA和双链cDNA按照制造商的方法(Invitrogen Life Technologies，Breda，The Netherlands)使用T7-d(T)24引物(Genset Corp，Paris France)来合成。使用生物素-11-CTP和生物素-16-UTP(Perkin Elmer，Hoofddorp，The Netherlands)以及MEGAScriptT7标记试剂盒(Ambion，Cambridgeshire，UK)进行体外转录。使用基因芯片样品清理组件(Affymetrix，Santa Clara，CA)对双链cDNA和cRNA进行纯化和片段化。然后将生物素酰化的RNA与AffymetrixU133A基因芯片进行杂交(45℃杂交16小时)。按照基因芯片表达分析技术手册(Affymetrix，Santa Clara，CA)的描述进行染色、清洗和扫描程序。所有的基因芯片用目测检查明显的不规则之处。使用整体定标/归一化方法，所有的基因芯片(n＝294)的定标/归一化因子之间的差别少于3倍(0.70，SD 0.26)。所有其它的质量量度，即基因存在的百分数(50.6，SD 3.8)、肌动蛋白3’与5’的比率(1.24，SD 0.19)和GAPDH 3’与5’的比率(1.05，SD 0.14)表明了高的总样品和分析质量。
数据归一化、分析和可视化 通过整体定标/归一化方法使用MAS5.0计算了所有探针组的平均强度值。因为大多数强度值低于30的基因是缺失的(占所有缺失访问的83％)，这些值被认为是不可靠的，并设置为30。这样的操作也导致排除了可能的不可靠的存在的访问(占所有存在的访问的10％)。对每个探针组计算测量到的强度和强度的几何平均值之间的比率，并进行以2为底的对数转换，用于下一步使用Omniviz_、SAM_和PAM_的数据分析。
Omniviz_(Maynard，MA(3.6版))——在不同数量的探针组中通过过滤筛选出在一个或多个样品中与所有AML病人的表达水平的几何平均值相比相差至少n倍的基因。通过使用不同的比率筛选出不同数量的差异表达的探针组，用于相关性可视化工具(表2)。对每种选择的探针组，使用Omniviz相关性可视化工具研究了将AML病人分类到特定的分子可识别组中的情况(补充数据(图B到H))。
表5(下)显示了在对具有相似分子畸变的AML病人进行分组的基础上对相关性检查结果的评估。几个涉及5号染色体畸变的AML病例被排除。比率测量到的强度和强度的几何平均值之间的比率，通过该比率来选择探针组。
SAM_(1.21版)Leland Stanford初级大学理事会——所有的监督分析使用微阵列显著性分析(SAM)(Tusher等，2001)来进行。为指派的组鉴定前40个基因的标准是，在选择的组和其余的AML样品之间至少有2倍的差异，并且q值小于5％。
PAM_(1.12版)Leland Stanford初级大学理事会——所有的监督聚类预测分析使用微阵列预测分析(PAM)软件R(1.7.1版)(Tibshirani等，2002)来进行。
所有通过SAM和PAM方法鉴定的基因都列于补充数据中(表A1到P1和Q)。
RT-PCR和序列分析 FLT3-ITD、FLT3-TKD、N-RAS、K-RAS和cEBPα突变的反转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)和序列分析，以及EVI1的实时PCR按照以前的描述进行(van Waalwijk van Doorn-Khosrovani等，2003a；vanWaalwijk van Doorn-Khosrovani等，2003b；Valk等，2004；Care等，2003)。
存活率的统计分析 使用Stata统计软件Release 7.0(Stata，College Station，TX)进行统计分析。使用Kaplan和Meier的方法估计总存活率(OS，包含了由于任何原因引起的失败死亡)和无事件的存活率(EFS，包含了在第一天没有完全缓解、复发或首次CR中死亡的病例中的失败死亡)的精算可能性。
结果 通过基因表达对新发AML进行的相关性可视化 使用2856个探针组(代表了2008个注释的基因和146个ESTs)通过使用Omniviz可视化工具获得了与不同的分子标记物相关的AML病例的最好的未监督聚类结果(图1A和表5)。在相邻的AML病人之间的强烈相关性，即沿着对角线的一个红色方块内的基础上，以及不同组之间的相关性和反相关性，即沿着对角线的红色方块之间的基础上(图1A和补充数据(图A))，指派了16个不同的AML病人组。用2856个探针组产生的最终的Omniviz相关性视图被适应以便细胞学、细胞遗传学和分子参数可以直接作图在原来的对角线附近。这产生了一种独特的对病人组进行可视化的方式，具有高的相关性以及相关的参数(图1B)。
AML t(8；21)、AML inv(16)和AML t(15；17)组的独特性是显而易见的(图1B)。尽管这些独特的组可以使用相关性工具用较少的探针组容易地鉴定出来，具有FLT3或cEBPα上的突变，或具有EVI1过量表达的AML病人组只有在使用2856个探针组时才变得明显(表5和图4到10)。当更多得基因被用于相关性可视化时，该密集分组消失了(表5)。
通过使用SAM的监督的分析获得了16个鉴定的组中每个组的独特的基因特征。前40个基因的表达图形沿着相关性视图被作图在图1B中。SAM分析只产生了599个可辨别的基因(表23-39)，因为不能鉴定出14号组的独特的基因表达图形，表明7号组和8号组中的基因有紧密的交叠。
AML和回复易位 CBFβ/MYH11——所有的inv(16)AML病人被分组到9号组中(图1B和补充数据(表1))。值得注意的是，4个以前不知道含有inv(16)的病人被包含在该组中。分子分析和Southern杂交表明在那些病例中存在CBFβ/MYH11融合基因(图11)。SAM分析表明MYH11是该组中最明显的可以辨别的基因(补充数据(表I1和图12)。有趣的是，CBFβ与该组反相关，表明CBFβ/MYH11融合基因下调CBFβ等位基因的表达。
PML/RARα——12号组包含了所有具有t(15；17)的急性前髓细胞性白血病(APL)病例(图1B和补充数据(表L))，包括两个以前仅通过RT-PCR辨别为具有PML/RARα的APL病人。SAM分析(补充数据(表L1))表明，编码生长因子例如肝细胞生长因子(HGF)、巨噬细胞刺激因子1(类似肝细胞生长因子(MST1))和成纤维细胞生长因子13(FGF13)的基因对该组是特异的。此外，12号组可以被分成两个具有高或低白细胞计数(WBC)的亚类补充数据(图13)。该细分对应于FLT3 ITD突变状态(图1B)。
AML1/ETO——所有具有t(8；21)的病人被分组到13号组中(图1B和补充数据(表M))，包括一个不具有t(8；21)的病人(2496)。SAM鉴定出ETO是该组最易于辨别的基因(补充数据(表M1和图14)。
具有11q23畸变的AML 具有11q23畸变的AML病人混杂在286个AML病人中，尽管有两个亚组是明显的，即1号组和16号组(图1B和补充数据(表A和P))。16号组含有四例t(9；11)和一例t(11；19)(11个病例中的5例(45％))。SAM分析鉴定了一个强烈的标志，在该组的大多数病例中一组基因被特异性上调(图1B和补充数据(表P1))。尽管在1号组中，14个病例中的7例(50％)具有11号染色体畸变，该亚组表现出相当的异源性，没有一致的标志(图1B)。
AML和cEBPα突变 有趣的是，两个分离的组(4号和15号组)包含了具有基本正常的核型和高频率cEBPα突变的AML病人(图1B(4号组(15个病例中的8例(53％))，和15号组(8个病例中的5例(62％)))。在4号组中可以确定一组上调和下调的基因(补充数据(表D1))，它们显示出将4号组中的AML病例与15号组中的区别开来。上调的基因代表了某些T-细胞基因，例如CD7抗原(CD7)和T细胞受体δ基因座(TRD@)，它们已知也在未成熟的AML亚类中表达(Lo Coco等，1989；Boeckx等，2002)。在15号组的前40个基因中，除了一个之外都被下调(补充数据(表O1))。有趣的是，这些基因在4号组中也同样被下调(图1B)。编码α1-连环蛋白(CTNNA1)、微管蛋白β-5(TUBB5)和Nedd4家族相互作用蛋白1(NDFIP1)的基因是在4号组和15号组的前40个基因中都存在并且被下调的仅有的几个基因。
AML和EVI1过量表达 鉴定了一个分离的AML组(10号组)，其中44％(22个病例中的10例，补充数据(表J))显示出增加的EVI1表达。10号组中EVI1的异常表达与7号染色体畸变相关(10个EVI1阳性病例中的6例)。该完整的病人组可以根据选定的基因辨别出来，表明所有的病人，即使是EVI1阴性的病例，也都在共同途径上携带畸变。8号组也含有相对高数量的7号染色体畸变(13个病例中的5例，补充数据(表H))，但是与10号组相比表现出不同的分子标志(图1B)。这表明EVI1和/或EVI1相关蛋白的高表达确定了10号组的分子表达图形。异源的1号组中14个病例中的4例也被证实具有增加的EVI1表达。这些病人可以在10号组之外进行分组，因为它们的分子标志最可能是EVI1过量表达和11q23畸变的结果。
具有FLT3突变的AML 在相关性视图(图1B)中识别了在FLT3受体基因中发生突变的病人组。事实上，2号组和6号组只由具有FLT3 ITD的病人组成。有趣的是，几乎所有这些病人都具有正常的核型。此外，FLT3 ITD突变状态似乎把几个组分为两类，例如3号、5号组和具有t(15；17)的AML(12号组)。其它具有FLT3 ITD的AML个别病例更分散于整个的AML病人组中。在FLT3的酪氨酸激酶结构域(TKD)中具有突变的AML病人没有被分组。同样，在小GTPase RAS(N-RAS和K-RAS)的12、13或61位密码子发生突变的病人不具有明显的标志，并且在相关性视图中没有聚集在一起(图1B)。
其它独特的AML组 具有正常的核型的AML病人在指派的组中被分成了几个亚类(图1B)。事实上，11号组中的大部分病人具有正常的核型，没有任何一致的其它畸变。其它独特的组、即3号、5号、7号、8号和14号组，被鉴定出不能被注解为具有任何已知的细胞遗传学或分子畸变。5号组主要包含属于法国-美国-英国(FAB)分类M4或M5亚型的AML病人(图1B)，表明形态学是将这些病例分类到这些亚类中的主要决定因素。3号、7号、8号、11号和14号组含有不属于一个FAB亚型的AML病例，但是可以根据不同的基因表达图形加以区分。
在AML中不同组的类别预测 将所有286个AML病例随机分配，分成训练组(n＝190)和证实组(n＝96)。对数据组进行PAM分析以确定为预测在AML1中具有预后价值的独特的畸变所需的最小基因数量，这些畸变即t(8；21)、inv(16)、t(15；17)、11q23(16号组)、EVI1/7号染色体单体性(10号组)、cEBPα(4号组和15号组)(表3)。此外，因为FLT3 ITD突变是AML中经常出现的畸变，并且与不良的结果相关2，因此在AML中预测FLT3ITD突变所需的最小组的基因被鉴定。
对在证实组中所有具有有利的细胞遗传学的病人的预测具有100％的准确性，并且只使用了很少几个基因(表3)。正如从SAM分析所预计的那样，t(8；21)的ETO、inv(16)的MYH11和t(15；17)的HGF都属于最具有预言性的基因(补充数据(表Q))。有趣的是，10号组(EVI1/7号染色体单体性)的预测具有高度准确性，尽管具有10倍高的交叉证实误差。16号组(11q23)的预测也具有相当的准确性。因为15号组(cEBPα)只由几个病人组成，我们将两个cEBPα组合并。随后这两个组可以在证实组中以相当高的准确性被预测。在被研究的AML病人群中，FLT3 ITD组的高预言性标志不能通过表达图形确定。
表3(下)显示使用PAM进行的类别预测(10倍CV误差在训练组(n＝190)中的10倍的交叉证实误差，误差证实组在证实组(n＝96)中的预测误差，#探针组用于预测的探针组的号码，#基因用于预测的探针组所代表的基因的号码)。关于探针组和基因的身份，参见补充数据(表Q)。*在随机分配后，没有来自cEBPα15号组的AML病人被包含在证实组中。
存活率分析 相关性视图中来自含有大于20个病例的组的AML病人的总存活率(OS)、无事件存活率(EFS)和复发率(RR)被测定，这些组是5号组(M4/M5)、9号组(inv(16))、10号组(EVI1/7号染色体单体性)、12号组(t(15；17))和13号组(t(8；21))。在存活率分析中包含了具有完整的临床数据的病人(图2)。具有有利的细胞遗传学的病人在60个月时的平均精算OS和DFS可能性分别是62％(±8.7％)和50％(±2.4％)。5号组中包含的AML病人具有中等的存活率(OS 27％，和EFS 32％)，而来自10号组的病人显示出差的治疗反应(OS 6％(P＝0.001)，EFS 18％(P＝0.004))，这主要是由于高的复发率(图2C)。
讨论 这里呈现的研究结果显示出表达图形在诊断上的深远影响。在具有相当多的遗传多样性的AML中，表达图形提供了一种方法，将这些高度可变的遗传亚类区分为具有独特标志的组。患有AML的病人根据他们的基因表达图形通过未监督的Pearson氏相关性系数分析分成了16个组。结果显示每个被指派的组代表了具有特定分子标志的真正的AML亚类。
首先，所有具有t(8；21)(AML/ETO)、inv(16)(CBFβ/MYH11)或t(15；17)(PML/RARα)的病例，包括不能被核型分型所识别的病人，可以被分成三个具有独特的基因表达图形的分离的组。在现有技术中已经显示基因表达图形和有利的细胞遗传畸变之间存在独特的相关性(Debernardi等，2003；Schoch等，2002)，但是，在这里我们证实，即使在AML病人的代表性群体中这些病人也可以被高度准确地识别出来。
其次，微阵列的显著性分析(SAM)和微阵列的预测分析(PAM)显示出在不同的被指派的组中鉴定的特定基因之间存在强烈的同一性，表明我们为所有我们指派的组鉴定了真正的辨别性基因。例如，我们鉴定了两个具有重叠标志的不同组(4号组和15号组)，它们都包含了具有正常的核型和cEBPα突变的病例。在两个亚类中都有多个基因显示出被下调，但是它们在任何其它AML亚类中不受影响。
第三，通过SAM和PAM鉴定的辨别性基因还可以揭示出对AML的病理生理学来说是重要的特异功能途径。在特定的AML亚型中涉及的几个功能重要的基因的鉴定说明了这一点，例如在具有t(8；21)的AML中的IL5Rα(Touw等，1991)以及真正的FLT3/STAT5靶IL2Rα(Kim等，2001)，和具有FLT3 ITD突变的AML中的PIM1(Lilly等，1992)。
5个含有20个或以上的病例的组(5号、9号、10号、12号和13号组)与治疗结果的相关性被评估。正如所料，9号组(CBFβ/MYH11)、12号组(PML/RARα)和13号组(AML1/ETO)，包含了对治疗有良好反应的病例。但是，属于10号组的病例显示出明显不良的结果。该组中的病人可以在独立的证实组中用最少的基因高度准确地预测。不良的预后标记例如-7(q)、-5(q)、t(9；22)或高的EVI1的高频率出现，与该组代表了一个坏风险的AML类别这个观察相符合。但是，因为该组包含了具有多种遗传确定的不良风险标记的病例，并且因为有较大部分的病例没有表达出任何这些缺损，由此表明，由这类AML病人的分子标志所代表的独特的途径与不良的结果有关。
该假说被下列事实进一步加强了，即在其它组中(1号、2号、8号和16号)也存在大量具有同样的不良风险标记的病例。对10号组的AML病例中被上调或下调的基因进行的分析可以预测与该亚类AML病人的病理生理学有关的途径。这也可以阐明下列发现，即具有不同的不良预后标记的其它病例在不同的组中也被分组。不幸的是，这些后面的组对于准确地分析治疗结果来说太小了。
5号组中的44个AML病人显示出中等的存活率预计值。由于这些病例属于AML FAB-M4或-M5亚型，可能是单核细胞/巨噬细胞相关基因主要驱动了这些病例的分组。对大量具有正常核型的AMLFAB-M4或-M5病例的未监督聚类，可以导致对具有独特的基因表达图形以及可能是变化的预后的特定亚类的鉴定。
鉴定了3个主要由具有正常的核型的病人组成的组。这些组中的两个组(2号和6号组)中的大部分病人也具有FLT3 ITD突变的特征，然而在11号组中的病人，具有辨别性的分子标志，但是不包含任何一致的畸变。
识别了两个带有11q23畸变的组(1号和16号组)，该畸变代表了涉及混合连锁白血病基因的缺陷。将这两个亚类分开的原因更可能是由不同组的病例中的其它不同的遗传缺陷导致不同的基因表达图形而引起的。在1号组中，这种畸变可能是频繁被观察到的EVI1的高表达，这在来自16号组的AML病例中不明显。同样的解释可能适用于都含有cEBPα突变病例的4号和15号组中的AML病人，1号和10号组(高的EVI1表达)中的AML病人，或经常具有7号染色体单体性的8号和10号组中的病人。既然这些组中的每一个都表达了不同的分子标志，这个事实更可能意味着在没有特征性遗传缺损的病例中，对同样的途径有影响的其它目前尚未被鉴定的突变对遗传表达图形负责。
FLT3基因中的内部串联重复(ITD)对临床结果具有负影响(Levis&Small，2003)。组成型激活FLT3受体所诱导的分子标志表现得不够强，不足以将带有FLT3 ITD的AML病人与其它病例区分开来。但是，将FLT3 ITD阳性病人分到指派的组中，与在APL亚类中(12号组)中的情况一样，证明了FLT3 ITD的存在在一种类型的疾病中产生了不同的生物学实质。
为此，我们的研究证明了，具有特征性基因表达特征的细胞遗传学已知的和新的AML组可以通过单个的分析鉴定出来。基因组范围内的分析的质量将进一步提高新的全基因组阵列的可用性、改进序列注释、开发更精密复杂的方案和软件、允许分析基因表达中的微妙区别和综合性的途径预测。这些研究，在增进我们对涉及AML的病理生理学的途径理解的同时，也将引起诊断的改善，并为干扰疾病相关途径的抗癌药物的开发开辟道路。
实施例2 新的AML病人的分析 病人和细胞样品 合格的病人具有原发AML的诊断，并通过血液和骨髓的细胞学检验进行证实。通过Ficoll-Hypaque(Nygaard，Oslo，Norway)离心纯化母细胞和单核细胞向15ml的Ficoll-Hypaque中加入用PBS 1∶1稀释的外周血或用PBS 1∶4稀释的骨髓，最多20-25ml。1880rpm离心15分钟。收集含有单核细胞的中间相，用PBS洗两次(总体积50ml，2000rpm离心8分钟)。沉淀中含有单核细胞，包括了母细胞。不论在诊断时母细胞计数是多少，最终的AML样品中将含有80-100％的母细胞。30.106细胞/ml将被冷冻在1体积PBS/1体积热失活的FCS/0.5体积DMSO中，储存于液氮中。
RNA分离和质量控制 在融化后，细胞用Hanks平衡盐溶液洗一次。用异硫氰酸胍裂解然后用氯化铯梯度纯化提取出高质量的总RNA。在Agilent 2100生物分析仪(Agilent，Amstelveen，The Netherlands)上使用RNA 6000 Nano分析检测RNA的浓度、质量和纯度。没有样品显示出RNA降解(28S/18S rRNA比率≥2)或DNA污染。
基因表达图形和质量控制 使用了10微克总RNA来制备反义生物素酰化的RNA。单链cDNA和双链cDNA按照制造商的方法(Invitrogen Life Technologies，Breda，The Netherlands)使用T7-d(T)24引物(Genset Corp，Paris France)来合成。使用生物素-11-CTP和生物素-16-UTP(Perkin Elmer，Hoofddorp，The Netherlands)以及MEGAScript T7标记试剂盒(Ambion，Cambridgeshire，UK)进行体外转录。使用基因芯片_样品清理组件(Affymetrix，Santa Clara，CA)对双链cDNA和cRNA进行纯化和片段化。然后将生物素酰化的RNA与Affymetrix U133A基因芯片_进行杂交(45℃杂交16小时)。样品使用Affymetrix U133A或U133 Plus2.0基因芯片_进行分析。U133A基因芯片_含有22283个探针组，代表了大约13000个基因。这些探针组也可以从U133 Plus2.0基因芯片_中选择。按照基因芯片_表达分析技术手册(Affymetrix，Santa Clara，CA)的描述进行染色、清洗和扫描步骤。所有的基因芯片_用目测检查明显的不规则之处。使用全套的定标/归一化方法，所有的基因芯片_的定标/归一化因子之间的差别多达靶基因强度100(参考值n＝285；定标因子＝0.70，SD 0.26)。所有其它的质量测量，即基因存在的百分数(参考值n＝285；50.6±3.8)、肌动蛋白3’与5’的比率(参考值n＝285；1.24±0.19)和GAPDH 3’与5’的比率(参考值n＝285；1.05±0.14)表明了高的总样品和分析质量。
参照数据组 285个AML病人的参照数据组(基因表达数据和详细的临床和分子数据)从基因表达Omnibus下载(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo，登记号GSE1159)。
数据归一化、分析和可视化 按照可以在Affymetrix Microarry Suite(MAS5.0)中获得的整体定标/归一化方法，将所有的强度值(包括参照组(n＝285)和新的AML病人)定标到每个基因芯片_100个的平均值。所有其它的设置按照制造商的缺省设置。
因为我们的方法能够可靠地鉴定平均强度值大于30的样品，但是不能可靠地分辨从0到30之间的值，因此将这些值设置为30。
对于每个探针组计算出所有病人样品的杂交强度的几何平均值。确定每个样品中每个探针组的表达水平与该几何平均值的相对值，并进行以2为底的对数转换，以将相等的权数归于与几何平均值具有相同相对距离的基因表达水平。然后将转换后的表达数据输入Omniviz。
Omniviz(Maynard，MA(version 3.6))的Pearson氏相关性可视化工具——Omniviz软件包被用于未监督的组分析的实行和可视化。使用了2856个探针组(表1)研究了分子上可识别的特定病人组的分组，其中将被分析的参照组(n＝285)和新病人考虑在内。
参考文献 Alizadeh AA，Eisen MB，Davis RE，等Distinct types of diffuselarge B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.(通过基因表达图形鉴定扩散的大型B-细胞淋巴瘤的独特类型)Nature.2000；403503-11。
Armstrong SA，Staunton JE，Silverman LB，等MLL translocationsspecify a distinct gene expression profile that distinguishes a uniqueleukemia.(MLL易位指定了可用于辨别特定的白血病的独特的基因表达图形)Nat Genet.2002；3041-7. Boeckx N，Willemse MJ，Szczepanski T，等Fusion gene transcriptsand Ig/TCR gene rearrangements are complementary but infrequent targetsfor PCR-based detection of minimal residual disease in acute myeloidleukemia.(融合基因转录本和Ig/TCR基因重排是急性骨髓性白血病中最小后遗症的基于PCR检测的互补但罕见的靶)Leukemia.2002；16368-75. Care RS，Valk PJ，Goodeve AC，等Incidence and prognosis of c-KITand FLT3 mutations in core binding factor(CBF)acute myeloidleukaemias.(在核心结合因子(CBF)急性骨髓性白血病中c-KIT和FLT3突变的发生和预后)Br J Haematol.2003；121775-7. Chomczynski P，Sacchi N.Single-step method of RNA isolation byacid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction.(通过酸性硫氰酸胍-苯酚-氯仿抽提分离RNA的一步法)Anal Biochem.1987；162156-9. Debernardi S，Lillington DM，Chaplin T，等Genome-wide analysisof acute myeloid leukemia with normal karyotype reveals a unique patternof homeobox gene expression distinct from those withtranslocation-mediated fusion events.(对具有正常的核型的急性骨髓性白血病进行的基因组范围内的分析揭示了与易位介导的融合事件的基因表达形式不同的独特的同源盒基因表达形式)Genes ChromosomesCancer.2003；37149-58. Eisen MB，Spellman MB，Brown PO，Botstein D.Cluster analysis and displayof genome-wide expression patterns.(基因组范围内的表达形式的分组分析和展示)Proc Natl Acad Sci U S A.1998；9514863-8. Golub TR，Slonim DK，Tamayo P，等Molecular classification ofcancerclass discovery and class prediction by gene expression monitoring.(癌症的分子分类通过基因表达监测发现类别和预测类别)Science.1999；286531-7. Kim HP，Kelly J，Leonard WJ.The Basis for IL-2-Induced IL-2Receptor α Chain Gene RegulationImportance of Two Widely SeparatedIL-2 Response Elements.(IL-2诱导的IL-2受体α链基因调控的基础两个分离很远的IL-2反应元件的重要性)Immunity 2001；15159-172. Levis M，Small D.FLT3IT Does matter in leukemia.(FLT3在白血病中起作用)Leukemia.2003；171738-52. Lilly M，Le T，Holland P，Hendrickson SL Sustained expression ofthe pim-1 kinase is specifically induced in myeloid cells by cytokineswhose receptors are structurally related.(骨髓细胞中pim-1激酶的持续表达由其受体在结构上相关的细胞因子而特异性诱导)Oncogene.1992；7727-32. Lo Coco F，De Rossi G，Pasqualetti D，等CD7 positive acutemyeloid leukaemiaa subtype associated with cell immaturity.(CD7阳性的急性骨髓性白血病与细胞未成熟相关的亚型)Br J Haematol.1989；7480-5. Lowenberg B，Downing JR，Burnett A.Acute myeloid leukemia.(急性骨髓性白血病)N Engl J Med.1999；3411051-62. Preudhomme C，Sagot C，Boissel N，等Favorable prognosticsignificance of CEBPA mutations in patients with de novo acute myeloidleukemiaa study from the Acute Leukemia French Association(ALFA).(在新发的急性骨髓性白血病病人中CEBPA突变的有利预后重要性急性白血病法国联合会(ALFA)的研究)Blood.2002；1002717-23. Rombouts WJ，Lowenberg B，van Putten WL，Ploemacher RE.Improved prognostic significance of cytokine-induced proliferation invitro in patients with de novo acute myeloid leukemia of intermediate riskimpact of internal tandem duplications in the Flt3 gene.(细胞因子体外诱导的增殖在具有新发的急性骨髓性白血病中度风险的病人中提高预后重要性Flt3基因中内部串联重复序列的影响)Leukemia.2001；151046-53. Ross ME，Zhou X，Song G，等Classification of pediatric acutelymphoblastic leukemia by gene expression profiling.(通过基因表达图形对儿童急性成淋巴细胞白血病的分类)Blood.2003；1022951-9. Schoch C，Kohlmann A，Schnittger S，等Acute myeloid leukemiaswith reciprocal rearrangements can be distinguished by specific geneexpression profiles.(具有逆向重排的急性骨髓性白血病可以通过特异性的基因表达图形来辨别)Proc Natl Acad Sci U S A.2002；9910008-13. Tibshirani R，Hastie T，Narasimhan B，Chu G.Diagnosis of multiplecancer types by shrunken centroids of gene expression.(通过基因表达的缩小重心分类法诊断多种癌症类型)Proc Natl Acad Sci U S A.2002；996567-72. Touw I，Donath J，Pouwels K，等Acute myeloid leukemias withchromosomal abnormalities involving the 21q22 region are identified bytheir in vitro responsiveness to interleukin-5.(通过在体外对白细胞介素-5的反应鉴定涉及21q22区域染色体畸变的急性骨髓性白血病)Leukemia.1991；5687-92. Tusher VG，Tibshirani R，Chu G.Significance analysis ofmicroarrays applied to the ionizing radiation response.(微阵列显著性分析应用于电离辐射反应)Proc Natl Acad Sci U S A.2001；985116-21. Valk PJM BD，Frew ME，Goodeve AC，Lowenberg B，Reilly JTW.“Second hit”mutations in the RTK/RAS signalling pathway in acutemyeloid leukemia and inv(16).(在急性骨髓性白血病中RTK/RAS信号传导途径中的“二次打击”突变和inv(16))Haematologica.2004；89(待出版) Van Waalwijk van Doorn-Khosrovani SB，Erpelinck C，Meijer J，等Biallelic mutations in the CEBPA gene and low CEBPA expression levelsas prognostic markers in intermediate-risk AML.(CEBPA基因的双等位基因突变以及低CEBPA表达水平在中度风险的AML中作为预后标记物)Hematol J.2003；431-40. Van Waalwijk van Doorn-Khosrovani SB，Erpelinck C，van PuttenWL，等High EVI1 expression predicts poor survival in acute myeloidleukemiaa study of 319 de novo AML patients.(高EVI1表达水平预测急性骨髓性白血病中的不良存活率319例新发AML病人的研究)Blood.2003；101837-45. Yeoh EJ，Ross ME，Shurtleff SA，等Classification，subtypediscovery，and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic1eukemia by gene expression profiling.(通过基因表达图形对儿童急性成淋巴细胞白血病进行分类、亚型发现和结果预测)Cancer Cell.2002；1133-43. 表1、将286个病人分类到相关性视图中所鉴定的确定的组所用的大约2856个基因 探针组身份基因符号单基因身份 117_atHSPA6 Hs.3268 1405_i_at CCL5Hs.241392 1598_g_at GAS6Hs.437710 200067_x_at SNX3Hs.12102 200075_s_at GUK1Hs.376933 200099_s_at --- ---//--- 200602_at APP Hs.177486 200606_at DSP Hs.349499 200612_s_at AP2B1 Hs.370123 200616_s_at KIAA0152Hs.181418 200628_s_at WARSHs.82030 200629_at WARSHs.82030 200632_s_at NDRG1 Hs.318567 200644_at MLP Hs.75061 200648_s_at GLULHs.442669 200660_at S100A11 Hs.417004 200661_at PPGBHs.118126 200665_s_at SPARC Hs.111779 200671_s_at SPTBN1 Hs.205401 200672_x_at SPTBN1 Hs.205401 200675_at CD81Hs.54457 200678_x_at GRN Hs.180577 200696_s_at GSN Hs.446537 200697_at HK1 Hs.118625 200703_at DNCL1 Hs.5120 200704_at LITAF Hs.76507 20070_s_atLITAF Hs.76507 200736_s_at GPX1Hs.76686 200762_at DPYSL2 Hs.173381 200765_x_at CTNNA1 Hs.254321 200766_at CTSDHs.343475 200771_at LAMC1 Hs.432855 表1(续) 200780_x_atGNASHs.157307 200782_at ANXA5 Hs.145741 200784_s_atLRP1Hs.162757 200785_s_atLRP1Hs.162757 200791_s_atIQGAP1 Hs.1742 200795_at SPARCL1 Hs.75445 200796_s_atMCL1Hs.86386 200799_at HSPA1A Hs.75452 200800_s_atHSPA1A Hs.75452 200808_s_atZYX Hs.75873 200832_s_atSCD Hs.119597 200838_at CTSBHs.135226 200839_s_atCTSBHs.135226 200853_at H2AFZ Hs.119192 200871_s_atPSAPHs.406455 200872_at S100A10 Hs.143873 200878_at EPAS1 Hs.8136 200895_s_atFKBP4 Hs.848 200897_s_atKIAA0992Hs.194431 200907_s_atKIAA0992Hs.194431 200921_s_atBTG1Hs.255935 200923_at LGALS3BPHs.79339 200931_s_atVCL Hs.75350 200952_s_atCCND2 Hs.376071 200953_s_atCCND2 Hs.376071 200962_at RPL31 Hs.375921 200965_s_atABLIM1 Hs.442540 200981_x_atGNASHs.157307 200982_s_atANXA6 Hs.412117 200983_x_atCD59Hs.278573 200985_s_atCD59Hs.278573 200986_at SERPING1Hs.384598 200989_at HIF1A Hs.412416 200991_s_atSNX17 Hs.278569 200998_s_atCKAP4 Hs.74368 200999_s_atCKAP4 Hs.74368 201005_at CD9 Hs.387579 201008_s_atTXNIP Hs.179526 201012_at ANXA1 Hs.287558 201013_s_atPAICS Hs.444439 201015_s_atJUP Hs.2340 201024_x_atIF2 Hs.158688 201034_at ADD3Hs.324470 201037_at PFKPHs.26010 201041_s_atDUSP1 Hs.171695 201043_s_atANP32A Hs.124977 201044_x_atDUSP1 Hs.171695 201047_x_atRAB6A Hs.5636 201050_at PLD3Hs.74573 201052_s_atPSMF1 Hs.437495 201058_s_atMYL9Hs.433814 201060_x_atSTOMHs.439776 201061_s_atSTOMHs.439776 201069_at MMP2Hs.367877 201105_at LGALS1 Hs.407909 201107_s_atTHBS1 Hs.164226 201108_s_atTHBS1 Hs.164226 201109_s_atTHBS1 Hs.164226 201110_s_atTHBS1 Hs.164226 201123_s_atEIF5A Hs.310621 201125_s_atITGB5 Hs.149846 201131_s_atCDH1Hs.194657 201136_at PLP2Hs.77422 201137_s_atHLA-DPB1Hs.368409 201141_at GPNMB Hs.389964 表1(续) 201160_s_atCSDA Hs.221889 201161_s_atCSDA Hs.221889 201162_at IGFBP7Hs.435795 201163_s_atIGFBP7Hs.435795 201169_s_atBHLHB2Hs.171825 201170_s_atBHLHB2Hs.171825 201174_s_atTERF2IP Hs.274428 201178_at FBXO7 Hs.5912 201189_s_atITPR3 Hs.77515 201193_at IDH1 Hs.11223 201195_s_atSLC7A5Hs.184601 201201_at CSTB Hs.695 201218_at CTBP2 Hs.171391 201220_x_atCTBP2 Hs.171391 201222_s_atRAD23BHs.159087 201223_s_atRAD23BHs.159087 201234_at ILK Hs.6196 201242_s_atATP1B1Hs.78629 201249_at SLC2A1Hs.169902 201250_s_atSLC2A1Hs.169902 201251_at PKM2 Hs.198281 201272_at AKR1B1Hs.75313 201285_at MKRN1 Hs.7838 201291_s_atTOP2A Hs.156346 201294_s_atWSB1 Hs.315379 201295_s_atWSB1 Hs.315379 201300_s_atPRNP Hs.438582 201301_s_atANXA4 Hs.422986 201302_at ANXA4 Hs.422986 201307_at FLJ10849 Hs.386784 201309_x_atC5orf13 Hs.508742 201313_at ENO2 Hs.146580 201324_at EMP1 Hs.306692 201325_s_atEMP1 Hs 306692 201328_at ETS2 Hs.292477 201329_s_atETS2 Hs.292477 201333_s_atARHGEF12 Hs.413112 201334_s_atARHGEF12 Hs.413112 201348_at GPX3 Hs.386793 201360_at CST3 Hs.304682 201373_at PLEC1 Hs.79706 201389_at ITGA5 Hs.149609 201392_s_atIGF2R Hs.76473 201393_s_atIGF2R Hs.76473 201412_at LRP10 Hs.28368 201416_at SOX4 Hs.357901 201417_at SOX4 Hs.357901 201418_s_atSOX4 Hs.357901 201422_at IFI30 Hs.14623 201425_at ALDH2 Hs.436437 201426_s_atVIM Hs.435800 201427_s_atSEPP1 Hs.275775 201431_s_atDPYSL3Hs.150358 201445_at CNN3 Hs.194662 201459_at RUVBL2Hs.6455 201462_at KIAA0193 Hs.75137 201464_x_atJUN Hs.78465 201465_s_atJUN Hs.78465 201466_s_atJUN Hs.78465 201473_at JUNB Hs.400124 201487_at CTSC Hs.128065 201497_x_atMYH11 Hs.78344 201506_at TGFB1 Hs.421496 201508_at IGFBP4Hs.1516 201518_at CBX1 Hs.77254 表1(续) 201522_x_atSNRPNHs.48375 201531_at ZFP36Hs.343586 201536_at na Hs.181046 201539_s_atFHL1 Hs.421383 201540_at FHL1 Hs.421383 201548_s_atPLU-1Hs.143323 201549_x_atPLU-1Hs 143323 201550_x_atACTG1Hs.14376 201563_at SORD Hs.878 201564_s_atFSCN1Hs.118400 201565_s_atID2 Hs.180919 201566_x_atID2 Hs.180919 201579_at FAT Hs.166994 201590_x_atANXA2Hs.437110 201596_x_atKRT18Hs.406013 201599_at OAT Hs.75485 201601_x_atIFITM1 Hs.458414 201631_s_atIER3 Hs.76095 201644_at TSTA3Hs.404119 201655_s_atHSPG2Hs.211573 201656_at 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Hs.78146 208983_s_atPECAM1 Hs.78146 208997_s_atUCP2 Hs.80658 209007_s_atDJ465N24.2.1 Hs.259412 209018_s_atPINK1Hs.439600 209022_at STAG2Hs.8217 209023_s_atSTAG2Hs.8217 209030_s_atIGSF4Hs.156682 209031_at IGSF4Hs.156682 209032_s_atIGSF4Hs.156682 209035_at MDK Hs.82045 209037_s_atEHD1 Hs.155119 209039_x_atEHD1 Hs.155119 209040_s_atPSMB8Hs.180062 209046_s_atGABARAPL2Hs.6518 209047_at AQP1 Hs.76152 209079_x_atPCDHGC3 Hs.283794 209081_s_atCOL18A1 Hs.413175 209083_at CORO1A Hs.415067 209086_x_atMCAM Hs.211579 209087_x_atMCAM Hs.211579 209094_at DDAH1Hs.380870 209098_s_atJAG1 Hs.409202 209099_x_atJAG1 Hs.409202 209101_at CTGF Hs.410037 209116_x_atHBB Hs.155376 表1(续) 209117_at WBP2 Hs.231840 209118_s_atTUBA3Hs.433394 209122_at ADFP Hs.3416 209129_at TRIP6Hs.380230 209138_x_at--- Hs.505407 209140_x_atHLA-BHs.77951 209152_s_atTCF3 Hs.371282 209153_s_atTCF3 Hs.371282 209156_s_atCOL6A2 Hs.420269 209160_at AKR1C3 Hs.78183 209167_at GPM6BHs.5422 209168_at GPM6BHs.5422 209170_s_atGPM6BHs.5422 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209545_s_atRIPK2Hs.103755 209555_s_atCD36 Hs.443120 209560_s_atDLK1 Hs.169228 209561_at THBS3Hs.169875 209568_s_atRGL Hs.79219 209576_at GNAI1Hs.203862 209581_at HRASLS3 Hs.417630 209582_s_atMOX2 Hs.79015 209583_s_atMOX2 Hs.79015 209585_s_atMINPP1 Hs.95907 209587_at PITX1Hs.84136 209598_at PNMA2Hs.7782 209604_s_atGATA3Hs.169946 209606_at PSCDBP Hs.270 209615_s_atPAK1 Hs.64056 209616_s_atCES1 Hs.278997 209619_at CD74 Hs.446471 209627_s_atOSBPL3 Hs.197955 209628_at NXT2 Hs.25010 209629_s_atNXT2 Hs.25010 209633_at NFKB2Hs.73090 209651_at TGFB1I1 Hs.25511 209652_s_atPGF Hs.252820 209670_at TRA@ Hs.74647 209671_x_atTRA@ Hs.74647 209676_at TFP1 Hs.102301 209679_s_atLOC57228 Hs.206501 209686_at S100BHs.422181 209687_at CXCL12 Hs.436042 209695_at PTP4A3 Hs.43666 209696_at FBP1 Hs.360509 209699_x_atAKR1C2 Hs.201967 209702_at FTO Hs.284741 209706_at NKX3-1 Hs.55999 209710_at GATA2Hs.367725 209716_at CSF1 Hs.173894 209717_at --- Hs.387251 209727_at GM2A Hs.387156 209728_at HLA-DRB4 Hs.449633 209732_at CLECSF2 Hs.85201 209735_at ABCG2Hs.194720 209757_s_atMYCN Hs.25960 表1(续) 209763_atNRLN1Hs.440324 209771_x_at --- Hs.376280//--- 209772_s_at CD24 Hs.375108 209773_s_at RRM2 Hs.226390 209774_x_at CXCL2Hs.75765 209790_s_at CASP6Hs.3280 209791_atPADI2Hs.33455 209795_atCD69 Hs.82401 209803_s_at TSSC3Hs.154036 209806_atHIST1H2BKHs.247817 209813_x_at --- Hs.407442 209815_atna Hs.454253//--- 209822_s_at VLDLRHs.370422 209823_x_at HLA-DQB1 Hs.409934 209829_atC6orf32 Hs.389488 209835_x_at CD44 Hs.306278 209845_atMKRN1Hs.7838 209863_s_at TP73LHs.137569 209870_s_at APBA2Hs.26468 209875_s_at SPP1 Hs.313 209879_atSELPLG Hs.423077 209881_s_at LAT Hs.437775 209884_s_at SLC4A7 Hs.250072 209890_atTM4SF9 Hs.8037 209892_atFUT4 Hs.390420 209893_s_at FUT4 Hs.390420 209894_atLEPR Hs.23581 209900_s_at SLC16A1 Hs.75231 209901_x_at AIF1 Hs.76364 209905_atHOXA9Hs.127428 209906_atC3AR1Hs.155935 209911_x_at H1ST1H2BDHs.180779 209921_atSLC7A11 Hs.6682 209930_s_at NFE2 Hs.75643 209949_atNCF2 Hs.949 209950_s_at VILL Hs.103665 209959_atNR4A3Hs.279522 209960_atHGF Hs.396530 209961_s_at HGF Hs.396530 209962_atEPOR Hs.127826 209963_s_at EPOR Hs.127826 209967_s_at CREM Hs.231975 209968_s_at NCAM1Hs.78792 209969_s_at STAT1Hs.21486 209982_s_at NRXN2Hs.124085 209993_atABCB1Hs.21330 209994_s_at ABCB1Hs.21330 209995_s_at TCL1AHs.2484 210001_s_at SOCS1Hs.50640 210004_atOLR1 Hs.445299 210016_atMYT1LHs.434418 210024_s_at UBE2E3 Hs.4890 210031_atCD3Z Hs.97087 210032_s_at SPAG6Hs.158213 210033_s_at SPAG6Hs.158213 210036_s_at KCNH2Hs.188021 210038_atPRKCQHs.408049 210042_s_at CTSZ Hs.252549 210074_atCTSL2Hs.87417 210075_atLOC51257 Hs.331308 210084_x_at TPSB2Hs.405479 210088_x_at MYL4 Hs.356717 210095_s_at IGFBP3 Hs.440409 210102_atLOH11CR2AHs.152944 210105_s_at FYN Hs.390567 表1(续) 210107_at CLCA1 Hs.194659 210113_s_atDEFCAPHs.104305 210116_at SH2D1AHs.151544 210118_s_atIL1A Hs.1722 210123_s_atCHRNA7Hs.2540 210134_x_atSHOX2 Hs.55967 210135_s_atSHOX2 Hs.55967 210139_s_atPMP22 Hs.372031 210140_at CST7 Hs.143212 210142_x_atFLOT1 Hs.179986 210146_x_atLILRB3Hs.306230 210151_s_atDYRK3 Hs.164267 210152_at LILRB4Hs.67846 210164_at GZMB Hs.1051 210166_at TLR5 Hs.114408 210172_at SF1 Hs.440835 210190_at STX11 Hs.118958 210215_at TFR2 Hs.63758 210222_s_atRTN1 Hs.99947 210225_x_atLILRB3Hs.306230 210230_at --- ---//--- 210237_at ARTN Hs.194689 210239_at IRX5 Hs.25351 210244_at CAMP Hs.51120 210247_at SYN2 Hs.445503 210254_at MS4A3 Hs.99960 210260_sat GG2-1 Hs.17839 210262_at TPX1 Hs.2042 210264_at GPR35 Hs.239891 210269_s_atDXYS155E Hs.21595 210279_at GPR18 Hs.88269 210298_x_atFHL1 Hs.421383 210299_s_atFHL1 Hs.421383 210313_at L1R9 Hs.406708 210314_x_atTNFSF13 Hs.54673 210321_at GZMH Hs.348264 210340_s_atCSF2RAHs.227835 210356_x_atMS4A1 Hs.438040 210357_s_atC20orf16 Hs.433337 210368_at PCDHGC3 Hs.283794 210387_at HIST1H2BG Hs.352109 210395_x_atMYL4 Hs.356717 210397_at DEFB1 Hs.32949 210422_x_atSLC11A1 Hs.135163 210423_s_atSLC11A1 Hs.135163 210425_x_atGOLGIN-67 Hs.356225 210426_x_atRORA Hs.388617 210427_x_atANXA2 Hs.437110 210429_at RHD Hs.458333 210430_x_atRHD Hs.283822 210432_s_atSCN3A Hs.300717 210446_at GATA1 Hs.765 210448_s_atP2RX5 Hs.408615 210461_s_atABL1M1Hs.442540 210473_s_atGPR125Hs.356876 210479_s_atRORA Hs.388617 210487_at DNTT Hs.397294 210495_x_atFN1 Hs.418138 210504_at KLF1 Hs.37860 210508_s_atKCN Q2Hs.4975 210512_s_atVEGF Hs.73793 210514_x_atHLA-A Hs.181244 210517_s_atAKAP12Hs.197081 210524_x_atMT1F Hs.438737 210538_s_atBIRC3 Hs.127799 表21、16号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表1(续) 210546_x_atCTAG1Hs.167379 210548_at CCL23Hs.169191 210549_s_atCCL23Hs.169191 210554_s_atCTBP2Hs.171391 210561_s_atWSB1 Hs.315379 210582_s_atLIMK2Hs.278027 210586_x_atRHD Hs.458333 210605_s_atMFGE8Hs.3745 210606_x_atKLRD1Hs.41682 210612_s_atSYNJ2Hs.434494 210638_s_atFBXO9Hs.388387 210640_s_atGPR30Hs.113207 210649_s_atSMARCF1 Hs.170333 210655_s_atFOXO3A Hs.14845 210660_at LILRB1 Hs.149924 210663_s_atKYNU Hs.444471 210664_s_atTFPI Hs.102301 210665_at TFPI Hs.102301 210666_at IDS Hs.352304 210681_s_atUSP15Hs.339425 210693_at SPPL2B Hs.284161 210724_at EMR3 Hs.438468 210744_s_atIL5RAHs.68876 210746_s_atEPB42Hs.368642 210755_at HGF Hs.396530 210756_s_atNOTCH2 Hs.8121 210762_s_atDLC1 Hs.8700 210772_at FPRL1Hs.99855 210773_s_atFPRL1Hs.99855 210783_x_atSCGF Hs.105927 210784_x_atL1LRB3 Hs.306230 210785_s_atClorf38 Hs.10649 210786_s_atFLI1 Hs.257049 210794_s_atMEG3 Hs.418271 210796_x_atSIGLEC6 Hs.397255 210815_s_atCALCRL Hs.152175 210825_s_atSTOM Hs.439776 210835_s_atCTBP2Hs.171391 210839_s_atENPP2Hs.23719 210840_s_atIQGAP 1 Hs.1742 210844_x_atCTNNA1 Hs.254321 210845_s_atPLAURHs.179657 210854_x_atSLC6A8 Hs.388375 210869_sat MCAM Hs.211579 210873_x_atAPOBEC3A Hs.348983 210889_s_atFCGR2B Hs.126384 210895_s_atCD86 Hs.27954 210904_s_atIL13RA1 Hs.285115 210915_x_atTRB@ Hs.419777 210916_s_atCD44 Hs.306278 210948_s_atLEF1 Hs.44865 210951_x_atRAB27A Hs.298530 210972_x_atTRA@ Hs.74647 210973_s_atFGFR1Hs.748 210976_s_atPFKM Hs.75160 210982_s_atHLA-DRA Hs.409805 210986_s_atTPM1 Hs.133892 210987_x_at--- ---//--- 210992_x_atFCGR2B Hs.126384 210993_s_atMADH1Hs.388294 210997_at HGF Hs.396530 210998_s_atHGF Hs.396530 210999_s_atGRB10Hs.81875 211005_at LAT Hs.437775 211024_s_atTITF1Hs.197764 表1(续) 211025_x_atCOX5B Hs.1342 211031_s_atCYLN2 Hs.104717 211052_s_atTBCD Hs.12570 211066_x_atPCDHGC3Hs.283794 211071_s_atAF1Q Hs.75823 211100_x_atLILRB1 Hs.149924 211101_x_atLILRB1 Hs.149924 211102_s_atLILRB1 Hs.149924 211126_s_atCSRP2 Hs.10526 211133_x_atLILRB3 Hs.306230 211135_x_atLILRB3 Hs.306230 211143_x_atNR4A1 Hs.1119 211144_x_atTRGC2 Hs.385086 211148_s_atANGPT2 Hs.115181 211163_s_atTNFRSF10C Hs.119684 211202_s_atPLU-1 Hs.143323 211207_s_atFACL6 Hs.14945 211210_x_atSH2D1A Hs.151544 211254_x_atRHAG Hs.368178 211269_s_atIL2RA Hs.130058 211284_s_atGRNHs.180577 211286_x_atCSF2RA Hs.227835 211302_s_atPDE4B Hs.188 211307_s_atFCAR Hs.193122 211336_x_atLILRB1 Hs.149924 211339_s_atITKHs.211576 211340_s_atMCAM Hs.211579 211341_at POU4F1 Hs.458303 211354_s_atLEPR Hs.23581 211355_x_atLEPR Hs.23581 211356_x_atLEPR Hs.23581 211367_s_atCASP1 Hs.2490 211368_s_atCASP1 Hs.2490 211372_s_atIL1R2 Hs.25333 211395_x_atFCGR2B Hs.126384 211404_s_atAPLP2 Hs.279518 211413_s_atPAD14 Hs.397050 211421_s_atRETHs.350321 211423_s_atSC5DL Hs.434074 211429_s_atSERP1NA1 Hs.297681 211430_s_atIGHG3 Hs.413826 211434_s_atCCRL2 Hs.302043 211450_s_atMSH6 Hs.445052 211456_x_atna Hs.456549 211458_s_atGABARAPL3 Hs.334497 2111464_x_at CASP6 Hs.3280 211474_s_atSERPINB6 Hs.41072 211478_s_atDPP4 Hs.44926 211495_x_atTNFSF13Hs.54673 211506_s_at------//--- 211517_s_atIL5RA Hs.68876 211521_s_atPSCD4 Hs.7189 211527_x_atVEGF Hs.73793 211529_x_atHLA-A Hs.181244 211535_s_atFGFR1 Hs.748 211546_x_atSNCA Hs.76930 211548_s_atHPGD Hs.77348 211560_s_atALAS2 Hs.440455 211566_x_atBREHs.80426 211571_s_atCSPG2 Hs.434488 211597_s_atHOPHs.13775 211633_x_at---Hs 406615 211634_x_at---Hs.449011 211635_x_at---Hs.449011 211637_x_at---Hs.383169 表1(续) 211639_x_at---Hs.383438 211641_x_at---Hs.64568//--- 211643_x_atna Hs.377975 211644_x_atna Hs.377975 211645_x_atna Hs.377975 211649_x_at---Hs.449057 211650_x_at---Hs.448957 211653_x_atAKRIC2 Hs.201967 211654_x_atHLA-DQB1 Hs.409934 211656_x_atHLA-DQB1 Hs.409934 211657_at CEACAM6Hs.436718 211658_at PRDX2 Hs.432121 211661_x_at------//--- 211663_x_atPTGDS Hs.446429 211668_s_atPLAU Hs.77274 211674_x_atCTAG1 Hs.167379 211675_s_atHICHs.132739 211682_x_atUGT2B28Hs.137585 211696_x_atHBBHs.155376 211699_x_atHBA1 Hs.449630 211709_s_atSCGF Hs.105927 211719_x_atFN1Hs.418138 211726_s_atFMO2 Hs.361155 211732_x_atHNMT Hs.42151 211734_s_atFCER1A Hs.897 211742_s_atEVI2B Hs.5509 211743_s_atPRG2 Hs.99962 211745_x_atHBA1 Hs.449630 211748_x_atPTGDS Hs.446429 211764_s_atUBE2D1 Hs.129683 211776_s_atEPB41L3Hs.103839 211781_x_at------//--- 211796_s_at------//--- 211798_x_atIGLJ3 Hs.102950 211799_x_atHLA-C Hs.274485 211813_x_atDCNHs.156316 211816_x_atFCAR Hs.193122 211820_x_atGYPA Hs.34287 211821_x_atGYPA Hs.34287 211858_x_atGNAS Hs.157307 211864_s_atFER1L3 Hs.362731 211868_x_at------//--- 211876_x_atPCDHGC3Hs.283794 211881_x_atIGLJ3 Hs.102950 211883_x_atCEACAM1Hs.434918 211893_x_atCD6Hs.436949 211896_s_atDCNHs.1566316 211900_x_atCD6Hs.436949 211902_x_atTRA@ Hs.74647 211911_x_atHLA-B Hs.77961 211919_s_atCXCR4 Hs.421986 211922_s_atCATHs.39577 1 211924_s_atPLAUR Hs.179657 211941_s_atPBPHs.433863 211959_at IGFBP5 Hs.380833 211962_s_atZFP36L1Hs.85155 211964_at COL4A2 Hs.407912 211965_at ZFP36L1Hs.85155 211966_at COL4A2 Hs.407912 211970_x_atACTG1 Hs.14376 211983_x_atACTG1 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MT2AHs.118786 212187_x_at PTGDS Hs.446429 212188_atLOC115207 Hs.109438 212190_atSERPINE2Hs.21858 212192_atLOC115207 Hs.109438 212203_x_at IFITM3 Hs.374650 212221_x_at na Hs.303154//--- 212223_atna Hs.303154//--- 212224_atALDH1A1 Hs.76392 212225_atSUI1Hs.150580 212236_x_at KRT17 Hs.2785 212242_atTUBA1 Hs.75318 212254_s_at BPAG1 Hs.443518 212263_atQKI Hs.22248 212265_atQKI Hs.22248 212273_x_at GNASHs.157307 212285_s_at AGRNHs.273330//--- 212311_atKIAA0746Hs.49500//--- 212312_atBCL2L1 Hs.305890 212314_atKIAA0746Hs.49500//--- 212330_atTFDP1 Hs.79353 212334_atGNS Hs.334534 212340_atMGC21416Hs.82719 212341_atMGC21416Hs.82719 212355_atKIAA0323Hs.7911 212358_atCLIPR-59Hs.7357 212363_x_at ACTG1 Hs.14376 212372_atMYH10 Hs.280311//--- 212377_s_at NOTCH2 Hs.8121 212382_atTCF4Hs.359289 212385_atTCF4Hs.359289 212386_atTCF4Hs.359289 表1(续) 212387_atTCF4 Hs.359289 212390_atPDE4DIP Hs.265848 212414_s_at 38961Hs.90998 212428_atKIAA0368 Hs.445255 212430_atRNPC1Hs.236361 212464_s_at FN1 Hs.418138 212467_atKIAA0678 Hs.12707//--- 212472_atMICAL2 Hs.309674 212473_s_at MICAL2 Hs.309674 212479_s_at FLJ13910 Hs.75277 212488_atCOL5A1 Hs.433695 212489_atCOL5A1 Hs.433695 212492_s_at KIAA0876 Hs.301011//--- 212501_atCEBPBHs.99029 212509_s_at --- Hs.356623//est 212512_s_at CARM1Hs.371416//--- 212536_atSPG20Hs.205088 212531_atLCN2 Hs.204238 212535_atMEF2AHs.415033 212540_atCDC34Hs.423615 212543_atAIM1 Hs.422550//--- 212558_atGDAPIL1 Hs.20977 212560_atSORL1Hs.438159 212570_atKIAA0830 Hs.167115 212586_atCAST Hs.440961 212589_atRRAS2Hs.206097 212592_atIGJ Hs.381568 212599_atAUTS2Hs.296720 212602_atWDFY3Hs.105340 212611_atMPEG1Hs.62264//--- 212614_atMRF2 Hs.12702//--- 212624_s_at CHN1 Hs.380138 212636_atQKI Hs.22248 212645_x_at BRE Hs.80426 212646_atRAFTLIN Hs.436432//--- 212647_atRRAS Hs.9651 212657_s_at IL1RNHs.81134 212659_s_at IL1RNHs.81134 212670_atELN Hs.252418 212671_s_at HLA-DQA1 Hs.387679 212680_x_at PPP1R14B Hs.120197 212681_atEPB41L3 Hs.103839 212686_atKIAA1157 Hs.21894//--- 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212956_atKIAA0882 Hs.411317//--- 212958_x_at PAM Hs.352733 212973_atRPLA Hs.79886 212977_atRDC1 Hs.231853 212987_atFBXO9Hs.388387 212988_x_at ACTG1Hs.14376 212989_atMOB Hs.153716 212993_atna Hs.349356//--- 212998_x_at HLA-DQB2 Hs.375115 212999_x_at HLA-DQB1 Hs.409934 213002_atMARCKS Hs.318603 213005_s_at KANK Hs.77546 213006_atKIAA0146 Hs.381058 213015_atna Hs.171553//--- 213035_atKIAA0379 Hs.273104//--- 213036_x_at ATP2A3 Hs.5541 213038_atFLJ90005 Hs.128366 213060_s_at CHI3L2 Hs.154138 213061_s_at LOC123803Hs.351573 213075_atLOC169611Hs.357004 213089_atna Hs.166361//--- 213094_atGPR126 Hs.419170 213095_x_at AIF1 Hs.76364 213096_atHUCEP11 Hs.6360 213110_s_at COL4A5 Hs.169825 213122_atKIAA1750 Hs.173094 213125_atDKFZP586L151 Hs.43658 213135_atTIAM1Hs.115176 213146_atKIAA0346 Hs.103915//--- 213147_atHOXA10 Hs.110637 213150_atHOXA10 Hs.110637 213182_x_at CDKN1C Hs.106070 213193_x_at TRB@ Hs.419777 213194_atROBO1Hs.301198 213201_s_at TNNT1Hs.73980 213212_x_at --- Hs.459128//est 213214_x_at ACTG1Hs.14376 213217_atADCY2Hs.414591 213236_atSASH1Hs.166311 213241_atPLXNCI Hs.286229 213258_atTFPI Hs.102301 213260_atFOXC1Hs.348883 213274_s_at CTSB Hs.135226 213275_x_at CTSB Hs.135226 213288_atLOC129642Hs.90797 213309_atPLCL2Hs.54886 213317_atna Hs.21103 213338_atRIS1 Hs.35861 213348_atCDKN1C Hs.106070 213350_atRPS11Hs.433529 表1(续) 213361_atPCTAIRE2BP Hs.416543 213362_atPTPRDHs.323079 213375_s_at CG018Hs.277888 213394_atMAPKBP1 Hs.376657//--- 213395_atMLC1 Hs.74518 213413_atSBLF Hs.54961 213415_atCLIC2Hs.54570 213418_atHSPA6Hs.3268 213428_s_at COL6A1 Hs.415997 213435_atSATB2Hs.412327//--- 213437_atRIPX Hs.7972 213439_x_at --- Hs.500197//est 213446_s_at 1QGAP1 Hs.1742 213451_x_at TNXB Hs.411644 213478_atKIAA1026 Hs.368823 213479_atNPTX2Hs.3281 213482_atDOCK3Hs.7022 213484_atna Hs.66187//--- 213488_atFLJ00133 Hs.7949 213492_atCOL2A1 Hs.408182 213502_x_at LOC9131 Hs.435211//--- 213503_x_at ANXA2Hs.437110 213506_atF2RL1Hs.154299 213515_x_at HBG2 Hs.302145 213521_atPTPN18 Hs.210913 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Hs.410774 220937_s_at SIAT7DHs.3972 220940_atKIAA1641 Hs.503503 220941_s_at C21orf91 Hs.293811 220945_x_at FLJ10298 Hs.5999 220954_s_at PILRB Hs.349256 221004_s_at ITM2C Hs.111577 221011_s_at LBH Hs.57209 221012_s_at TRIM8 Hs.54580 221019_s_at COLEC12 Hs.29423 221059_s_at CHST6 Hs.157439 221060_s_at TLR4 Hs.174312 221063_x_at RNF123Hs.406364 221075_s_at NCR2 Hs.194721 221140_s_at G2A Hs.441131 221205_at--- ---//--- 221210_s_at Clorf13 Hs.64896 221223_x_at CISH Hs.8257 221234_s_at BACH2 Hs.88414 221237_s_at OSBP2 Hs.7740 221245_s_at DKFZP434E2135 Hs.17631 221246_x_at TNS Hs.439442 表1(续) 221261_x_atMAGED4 Hs.376347 221269_s_atSH3BGRL3Hs.109051 221286_s_atPACAP Hs.409563 221345_at GPR43 Hs.248056 221349_at VPREB1 Hs.247979 221363_x_atGPR25 Hs.248123 221425_s_atMGC4276 Hs.270013 221477_s_atSOD2Hs.384944 221478_at BNIP3L Hs.132955 221479_s_atBNIP3L Hs.132955 221484_at B4GALT5 Hs.107526 221491_x_atHLA-DRB3Hs.308026 221520_s_atCDCA8 Hs.48855 221529_s_atPLVAP Hs.107125 221530_s_atBHLHB3 Hs.437282 221541_at DKFZP434B044Hs.262958 221551_x_atSIAT7D Hs.3972 221558_s_atLEF1Hs.44865 221563_at DUSP10 Hs.177534 221577_x_atPLABHs.296638 221578_at RASSF4 Hs.319124 221581_s_atWBSCR5 Hs.56607 221584_s_atKCNMA1 Hs.354740 221601_s_atTOSOHs.58831 221602_s_atTOSOHs.58831 221607_x_atACTG1 Hs.14376 221627_at TRIM10 Hs.274295 221646_x_atZDHHC11 Hs.50754 221651_x_atna Hs.377975 221658_s_atIL21R Hs.210546 221666_s_atASC Hs.197875 221671_x_atna Hs.377975 221675_s_atCHPT1 Hs.225567 221690_s_atNALP2 Hs.369279 221698_s_atCLECSF12Hs.161786 221704_s_atFLJ12750Hs.77870 221724_s_atCLECSF6 Hs.115515 221728_x_atLOC139202 Hs.83623//--- 221731_x_atCSPG2 Hs.434488 221747_at TNS Hs.439442 221748_s_atTNS Hs.439442 221756_at MGC17330Hs.26670 221757_at MGC17330Hs.26670 221760_at MAN1A1 Hs.255149 221764_at MGC16353Hs.388956 221765_at UGCGHs.432605 221766_s_atC6orf37 Hs.10784 221768_at SFPQHs.180610 221779_at MIRAB13 Hs.8535 221802_s_atKIAA1598Hs.98002 221807_s_atPP2447 Hs.33026 221809_at KIAA1464Hs.441888//--- 221814_at GPR124 Hs.17270 221824_s_atc-MIR Hs.288156 221840_at PTPRE Hs.437980 221841_s_atKLF4Hs.376206 221861_at --- Hs.12853//--- 221870_at EHD2Hs 325650 221875_x_atHLA-F Hs.411958 221884_at EVI1Hs.436019 221902_at na Hs.7967//--- 221920_s_atMSCPHs.283716 221932_s_atC14orf87Hs.294083 221942_s_atGUCY1A3 Hs.433488 221950_at EMX2Hs.202095 表1(续) 221962_s_atUBE2H Hs.372758 221969_at --- Hs.22030//est 221978_at HLA-F Hs.411958 221983_at MGC3035 Hs.22412 222001_x_at--- Hs.503585//est 222040_at HNRPA1Hs.356721 222067_x_atHIST1H2BD Hs.180779 222068_s_atLOC123872 Hs.310164 222074_at UROD Hs.78601 222087_at --- Hs.32458//est 222088_s_atSLC2A14 Hs.401274 222108_at AMIGO2Hs.121520 222125_s_atPH-4 Hs.271224 222142_at CYLD Hs.386952 222144_at KIF17 Hs.130411//--- 222145_at naHs.406494//--- 222146_s_atTCF4 Hs.359289 222154_s_atDKFZP564A2416 Hs.230767 222162_s_atADAMTS1 Hs.8230 222186_at --- Hs.306329//--- 222218_s_atPILRA Hs.122591 222221_x_atEHD1 Hs.155119 222222_s_at--- ---//--- 222258_s_atSH3BP4Hs.17667 222281_s_at--- Hs.370494//est 222284_at --- Hs.373565//est 222288_at --- Hs.130526//est 222294_s_atRAB27AHs.298530 222303_at ETS2 Hs.292477 222313_at --- Hs.293334//est 222315_at --- Hs.292853//est 222316_at --- Hs.292689//est 222326_at --- Hs.432534//est 222330_at --- Hs.445711//est 222363_at --- Hs.132670//est 222375_at --- Hs.372146//est 266_s_at CD24 Hs.375108 31874_at GAS2L1Hs.322852 33304_at ISG20 Hs.105434 336_at --- ---//--- 33646_g_at GM2A Hs.387156 34210_at CDW52 Hs.276770 35626_at SGSH Hs.31074 35666_at SEMA3FHs.32981 35820_at GM2A Hs.387156 36553_at --- Hs.461056//est 36554_at ASMTL Hs.458420 36564_at FLJ90005 Hs.128366 36711_at MAFF Hs.51305 37028_at PPP1R15A Hs.76556 37145_at GNLY Hs.105806 37986_at EPOR Hs.127826 38037_at DTR Hs.799 38487_at STAB1 Hs.301989 38521_at CD22 Hs.262150 39248_at AQP3 Hs.234642 39318_at TCL1A Hs.2484 39402_at IL1B Hs.126256 396_f_at EPOR Hs.127826 39729_at PRDX2 Hs.432121 40020_at CELSR3Hs.55173 40093_at LUHs.155048 40850_at FKBP8 Hs.173464 41386_i_at K1AA0346 Hs.103915//--- 41469_at PI3 Hs.112341 表1(续) 41577_at PPP1R16BHs.45719 41644_at SASH1 Hs.166311 44673_at SN Hs.31869 45297_at EHD2Hs.325650 46665_at SEMA4C Hs.7188 48031_r_atC5orf4 Hs.10235 48106_at FLJ20489Hs.438867 48808_at DHFRHs.83765 49306_at RASSF4 Hs.319124 51158_at --- Hs.27373//--- 53987_at na Hs.6343//--- 54037_at HPS4Hs.441481 55081_at MIRAB13 Hs.8535 55705_at --- Hs.498224//est 57540_at RBSKHs.11916 57588_at SLC24A3 Hs.439909 64064_at IAN4L1 Hs.412331 64942_at na Hs.7967//--- AFFX-HUMISGF3A/M97935_5_at--- ---//--- AFFX-HUMRGE/M10098_3_at --- ---//--- AFFX-HUMRGE/M10098_5_at --- ---//--- AFFX-HUMRGE/M10098_M_at --- ---//--- AFFX-M27830_5_at --- ---//--- AFFX-M27830_M_at --- ---//--- AFFX-r2-Hs18SrRNA-3_s_at --- ---//--- AFFX-r2-Hs18SrRNA-5_at--- ---//--- AFFX-r2-Hs18SrRNA-M_x_at --- ---//--- AFFX-r2-Hs28SrRNA-3_at--- ---//--- AFFX-r2-Hs28SrRNA-M_at--- ---//--- 表2、定义了SAM鉴定的指派的AML组的大约599个基因 探针组分 基因型号定义的组单基因身份 202672_s_atATF3组1 Hs.460 201464_x_atJUN 组1 Hs.78465 202497_x_atSLC2A3 组1 Hs.419240 204622_x_atNR4A2 组1 Hs.82120 216236_s_atSLC2A14 组1 Hs.401274 216248_s_atNR4A2 组1 Hs.82120 204621_s_atNR4A2 组1 Hs.82120 222088_s_atSLC2A14 组1 Hs.401274 220014_at LOC51334组1 Hs.157461 206762_at KCNA5 组1 Hs.150208 213094_at GPR126 组1 Hs.419170 218502_s_atTRPS1 组1 Hs.26102 221530_s_atBHLHB3 组1 Hs.437282 221884_at EVI1组1 Hs.436019 203642_s_atKIAA0977组1 Hs.300855 212827_at IGHM组1 Hs.153261 205612_at MMRN组1 Hs.268107 209200_at MEF2C 组1 Hs.368950 214255_at ATP10A 组1 Hs.125595 201539_s_atFHL1组1 Hs.421383 205717_x_atPCDHGC3 组1 Hs.283794 222144_at KIF17 组1 Hs.130411//--- 219922_s_atLTBP3 组1 Hs.289019 215836_s_atPCDHGC3 组1 Hs.283794 205861_at SPIB组1 Hs.437905 203372_s_atSOCS2 组1 Hs.405946 表2(续) 209079_x_atPCDHGC3组1Hs.283794 215811_at ---组1Hs.275706//--- 209199_s_atMEF2C 组1Hs.368950 207655_s_atBLNK 组1Hs.167746 203716_s_atDPP4 组1Hs.44926 219737_s_at---组1Hs.458282//est 204304_s_atPROM1 组1Hs.370052 203373_at SOCS2 组1Hs.405946 218237_s_atSLC38A1组1Hs.132246 202265_at BMI1 组1Hs.380403 210298_x_atFHL1 组1Hs.421383 208436_s_atIRF7 组1Hs.166120 210032_s_atSPAG6 组1Hs.158213 206571_s_atMAP4K4 组2Hs.3628 213152_s_at---组2Hs.476680//est 214582_at PDE3B 组2Hs.337616 209458_x_atHBA1 组2Hs.449630 208623_s_atVIL2 组2Hs.403997 204018_x_atHBA1 组2Hs.449630 211745_x_atHBA1 组2Hs.449630 211696_x_atHBB组2Hs.155376 214414_x_atHBA1 组2Hs.449630 209116_x_atHBB组2Hs.155376 217232_x_at---组2---//--- 211699_x_atHBA1 组2Hs.449630 217414_x_at---组2---//--- 208792_s_atCLU组2Hs.436657 216268_s_atJAG1 组2Hs.409202 208798_x_atGOLGIN-67 组2Hs.182982 213844_at HOXA5 组2Hs.37034 204030_s_atSCHIP1 组2Hs.61490 209193_at PIM1 组2Hs.81170 221942_s_atGUCY1A3组2Hs.433488 208767_s_atLAPTM4B组2Hs.296398 210425_x_atGOLGIN-67 组2Hs.356225 209409_at GRB10 组2Hs.81875 212070_at GPR56 组2Hs.6527 205453_at HOXB2 组2Hs.290432 208797_s_atGOLGIN-67 组2Hs.182982 206582_s_atGPR56 组2Hs.6527 207533_at CCL1 组2Hs.72918 206298_at RhoGAP2组2Hs.87241 212276_at LPIN1 组2Hs.81412 219615_s_atKCNK5 组2Hs.444448 203187_at DOCK1 组2Hs.437620 206574_s_atPTP4A3 组2Hs.43666 204341_at TRIM16 组2Hs.241305 210145_at PLA2G4A组2Hs.211587 205190_at PLS1 组2Hs.203637 215288_at TRPC2 组2Hs.131910//--- 211269_s_atIL2RA 组2Hs.130058 206341_at IL2RA 组2Hs.130058 207034_s_atGLI2 组2Hs.111867 212543_at AIM1 组3Hs.422550//--- 204500_s_atAGTPBP1组3Hs.21542 211729_x_atBLVRA 组3Hs.435726 218831_s_atFCGRT 组3Hs.111903 221830_at RAP2A 组3Hs.48554 203773_x_atBLVRA 组3Hs.435726 206034_at SERPINB8 组3Hs.368077 212195_at IL6ST 组3Hs.71968 205707_at IL17R 组3Hs.129751 203973_s_atKIAA0146 组3Hs.381058 220377_at C14orf110 组3Hs.395486 201829_at NET1 组3Hs.25155 表2(续) 207838_x_atPBXIP1 组3Hs.8068 201427_s_atSEPP1 组3Hs.275775 214228_x_atTNFRSF4组3Hs.129780 201663_s_atSMC4L1 组3Hs.50758 215388_s_atHFL1 组3Hs.296941 203187_at DOCK1 组3Hs.437620 219304_s_atSCDGF-B组3Hs.112885 219602_s_atFLJ23403 组3Hs.293907 215471_s_atMAP7 组3Hs.254605 202890_at MAP7 组3Hs.254605 206582_s_atGPR56 组3Hs.6527 214039_s_atLAPTM4B组3Hs.296398 204341_at TRIM16 组3Hs.241305 204160_s_atENPP4 组3Hs.54037 213217_at ADCY2 组3Hs.414591 210116_at SH2D1A 组3Hs.151544 201664_at SMC4L1 组3Hs.50758 217975_at LOC51186 组3Hs.15984 202889_x_atANPEP 组3Hs.254606 204044_at QPRT 组3Hs.8935 208029_s_atLAPTM4B组3Hs.296398 206298_at RhoGAP2组3Hs.87241 208767_s_atLAPTM4B组3Hs.296398 213110_s_atCOL4A5 组3Hs.169825 205190_at PLS1 组3Hs.203637 207533_at CCL1 组3Hs.72918 205848_at GAS2 组3Hs.135665 206950_at SCN9A 组3Hs.2319 210844_x_atCTNNA1 组4Hs.254321 200764_s_atCTNNA1 组4Hs.254321 200765_x_atCTNNA1 组4Hs.254321 209191_at TUBB-5 组4Hs.274398 202241_at C8FW 组4Hs.444947 217800_s_atNDFIP1 组4Hs.9788 202252_at RAB13 组4Hs.151536 201412_at LRP10 组4Hs.28368 201160_s_atCSDA 组4Hs.221889 208683_at CAPN2 组4Hs.350899 205382_s_atDF 组4Hs.155597 203233_at IL4R 组4Hs.75545 219371_s_atKLF2 组4Hs.107740 208923_at CYFIP1 组4Hs.26704 218627_at FLJ11259 组4Hs.416393 213416_at ITGA4 组4Hs.145140 205884_at ITGA4 组4Hs.145140 214757_at ---组4Hs.488749//est 203987_at FZD6 组4Hs.114218 202242_at TM4SF2 组4Hs.439586 206726_at PGDS 组4Hs.128433 54037_at HPS4 组4Hs.441481 216525_x_atPMS2L9 组4Hs.278467 210448_s_atP2RX5 组4Hs.408615 209993_at ABCB1 组4Hs.21330 217147_s_atTRIM 组4Hs.138701 206233_at B4GALT6组4Hs.369994 209994_s_atABCB1 组4Hs.21330 220567_at ZNFN1A2组4Hs.278963 207996_s_atC18orf1组4Hs.285091 213910_at IGFBP7 组4Hs.435795 214049_x_atCD7组4Hs.36972 214551_s_atCD7组4Hs.36972 217143_s_atTRD@ 组4Hs.2014 219383_at FLJ14213 组4Hs.183506 211682_x_atUGT2B28组4Hs.137585 213830_at TRD@ 组4Hs.2014 表2(续) 206232_s_atB4GALT6组4Hs.369994 216191_s_atTRD@ 组4Hs.2014 216286_at ---组4Hs.306324//--- 50221_at TFEB 组5Hs.23391 202895_s_atEPHB4 组5Hs.156114 205099_s_atCCR1 组5Hs.301921 200866_s_atPSAP 组5Hs.406455 208594_x_atLILRB3 组5Hs.306230 211135_x_atLILRB3 组5Hs.306230 213624_at ASM3A 组5Hs.277962 218559_s_atMAFB 组5Hs.169487 221578_at RASSF4 组5Hs.319124 212334_at GNS组5Hs.334534 203769_s_atSTS组5Hs.79876 205686_s_atCD86 组5Hs.27954 205685_at CD86 组5Hs.27954 207104_x_atLILRB1 组5Hs.149924 220066_at CARD15 组5Hs.135201 201642_at IFNGR2 组5Hs.409200 204487_s_atKCNQ1 组5Hs.367809 217992_s_atMGC4342组5Hs.301342 211732_x_atHNMT 组5Hs.42151 210660_at LILRB1 组5Hs.149924 204858_s_atECGF1 组5Hs.435067 203768_s_atSTS组5Hs.79876 222218_s_atPILRA 组5Hs.122591 210146_x_atLILRB3 组5Hs.306230 220832_at TLR8 组5Hs.272410 219593_at PHT2 组5Hs.237856 204619_s_atCSPG2 组5Hs.434488 206278_at PTAFR 组5Hs.46 207224_s_atSIGLEC7组5Hs.274470 203767_s_atSTS组5Hs.79876 204254_s_atVDR组5Hs.2062 214590_s_atUBE2D1 组5Hs.129683 212681_at EPB41L3组5Hs.103839 219872_at DKFZp434L142 组5Hs.323583 204392_at CAMK1 组5Hs.434875 219788_at PILRA 组5Hs.122591 206934_at SIRPB1 组5Hs.194784 211776_s_atEPB41L3组5Hs.103839 207872_s_atLILRB1 组5Hs.149924 206710_s_atEPB41L3组5Hs.103839 209083_at CORO1A 组5Hs.415067 204319_s_atRGS10 组6Hs.82280 217845_x_atHIG1 组6Hs.7917 205672_at XPA组6Hs.288867 217118_s_atKIAA0930 组6Hs.13255 211990_at HLA-DPA1 组6Hs.914 210982_s_atHLA-DRA组6Hs.409805 208982_at PECAM1 组6Hs.78146 209619_at CD74 组6Hs.446471 215193_x_atHLA-DRB1 组6Hs.411726 201641_at BST2 组6Hs.118110 213266_at ---组6Hs.497941//est 202729_s_atLTBP1 组6Hs.241257 204751_x_atDSC2 组6Hs.95612 215573_at CAT组6Hs.395771 220898_at ---组6---//--- 215388_s_atHFL1 组6Hs.296941 219036_at BITE 组6Hs.127217 204750_s_atDSC2 组6Hs.95612 218786_at ---组6Hs.374350 208414_s_atHOXB4 组6Hs.147465 201431_s_atDPYSL3 组6Hs.150358 表2(续) 215623_x_atSMC4L1 组6Hs.50758 213260_at FOXC1 组6Hs.348883 219932_at VLCS-H1 组6Hs.49765 206377_at FOXF2 组6Hs.44481 202728_s_atLTBP1 组6Hs.241257 219651_at FLJ10713组6Hs.317659 213217_at ADCY2 组6Hs.414591 218710_at FLJ20272组6Hs.26090 219602_s_atFLJ23403组6Hs.293907 215807_s_atPLXNB1 组6Hs.278311 212019_at DKFZP564M182组6Hs.158995 204983_s_atGPC4组6Hs.58367 204984_at GPC4组6Hs.58367 221959_at MGC39325组6Hs.34054 209702_at FTO 组6Hs.284741 219511_s_atSNCAIP 组6Hs.24948 51158_at --- 组6Hs.27373//--- 221880_s_at--- 组6Hs.27373//--- 201733_at CLCN3 组7Hs.372528 218978_s_atMSCP组7Hs.283716 214433_s_atSELENBP1组7Hs.334841 201249_at SLC2A1 组7Hs.169902 205389_s_atANK1组7Hs.443711 207793_s_atEPB41 组7Hs.37427 212804_s_atDKFZP434C212组7Hs.287266 221237_s_atOSBP2 组7Hs.7740 216925_s_atTAL1组7Hs.73828 206077_at KEL 组7Hs.420322 213843_x_atSLC6A8 组7Hs.388375 206145_at RHAG组7Hs.368178 217274_x_at--- 组7---//--- 216063_at --- 组7Hs.470084//est 220751_s_atC5orf4 组7Hs.10235 210854_x_atSLC6A8 组7Hs.388375 210586_x_atRHD 组7Hs.458333 210395_x_atMYLA组7Hs.356717 205262_at KCNH2 组7Hs.188021 208353_x_atANK1组7Hs.443711 208416_s_atSPTB组7Hs.438514 219630_at MAP17 组7Hs.431099 208352_x_atANK1组7Hs.443711 207087_x_atANK1组7Hs.443711 211254_x_atRHAG组7Hs.368178 206647_at HBZ 组7Hs.272003 214530_x_atEPB41 组7Hs.37427 203911_at RAP1GA1 组7Hs.433797 218864_at TNS 组7Hs.439442 207043_s_atSLC6A9 组7Hs.442590 205391_x_atANK1组7Hs.443711 210088_x_atMYL4组7Hs.356717 216054_x_atMYL4组7Hs.356717 206146_s_atRHAG组7Hs.368178 204720_s_atDNAJC6 组7Hs.44896 205390_s_atANK1组7Hs.443711 56748_at TRIM10 组7Hs.274295 221577_x_atPLAB组7Hs.296638 207854_at GYPE组7Hs.395535 206116_s_atTPM1组7Hs.133892 203115_at FECH组8Hs.443610 208352_x_atANK1组8Hs.443711 48031_r_at C5orf4 组8Hs.10235 214433_s_atSELENBP1组8Hs.334841 218853_s_atDJ473B4 组8Hs.57549 209890_at TM4SF9 组8Hs.8037 210586_x_atRHD 组8Hs.458333 表2(续) 213843_x_ tSLC6A8 组8Hs.388375 207087_x_atANK1组8Hs.443711 204467_s_atSNCA组8Hs.76930 216317_x_atRHCE组8Hs.278994 202124_s_atALS2CR3 组8Hs.154248 216833_x_atGYPE组8Hs.395535 201886_at WDR23 组8Hs.283976 202074_s_atOPTN组8Hs.390162 215812_s_at--- 组8Hs.499113//est 218864_at TNS 组8Hs.489442 211820_x_atGYPA组8Hs.34287 203794_at CDC42BPA组8Hs.18586 216925_s_atTAL1组8Hs.73828 202219_at SLC6A8 组8Hs.388375 205838_at GYPA组8Hs.34287 211649_x_at--- 组8Hs.449057 217572_at --- 组8---//--- 202125_s_atALS2CR3 组8Hs.154248 208353_x_atANK1组8Hs.443711 205837_s_atGYPA组8Hs.34287 202364_at MXI1组8Hs.118630 220751_s_atC5orf4 组8Hs.10235 214464_at CDC42BPA组8Hs.18586 221237_s_atOSBP2 组8Hs.7740 205391_x_atANK1组8Hs.443711 210430_x_atRHD 组8Hs.283822 201333_s_atARHGEF12组8Hs.413112 212151_at PBX1组8Hs.408222 40093_at LU 组8Hs.155048 202073_at OPTN组8Hs.390162 209735_at ABCG2 组8Hs.194720 201131_s_atCDH1组8Hs.194657 213338_at RIS1组8Hs.35861 200675_at CD81组9Hs.54457 202370_s_atCBFB组9Hs.179881 211031_s_atCYLN2 组9Hs.104717 218927_s_atCHST12 组9Hs.25204 206788_s_atCBFB组9Hs.179881 219218_at FLJ23058组9Hs.415799 211026_s_atMGLL组9Hs.409826 204198_s_atRUNX3 组9Hs.170019 213779_at EMU1组9Hs.289106 218414_s_atNDE1组9Hs.263925 200984_s_atCD59组9Hs.278573 204197_s_atRUNX3 组9Hs.170019 203329_at PTPRM 组9Hs.154151 218876_at CGI-38 组9Hs.412685 210889_s_atFCGR2B 组9Hs.126384 212771_at LOC221061 组9Hs.66762//--- 202481_at SDR1组9Hs.17144 205330_at MN1 组9Hs.268515 203939_at NT5E组9Hs.153952 212912_at RPS6KA2 组9Hs.301664 201506_at TGFBI 组9Hs.421496 200665_s_atSPARC 组9Hs.111779 204787_at Z39IG 组9Hs.8904 207194_s_atICAM4 组9Hs.435625 219308_s_atAK5 组9Hs.18268 209395_at CHI3L1 组9Hs.382202 205076_s_atCRA 组9Hs.425144 219694_at FLJ11127组9Hs.91165 209396_s_atCHI3L1 组9Hs.382202 204885_s_atMSLN组9Hs.408488 221019_s_atCOLEC12 组9Hs.29423 205987_at CD1C组9Hs.1311 表2(续) 203058_s_atPAPSS2组9Hs.274230 203060_s_atPAPSS2组9Hs.274230 206682_at CLECSF13 组9Hs.54403 212298_at NRP1 组9Hs.173548 206135_at ST18 组9Hs.151449 212358_at CLIPR-59 组9Hs.7357 207961_x_atMYH11 组9Hs.78344 201497_x_atMYH11 组9Hs.78344 214575_s_atAZU1 组10 Hs.72885 205382_s_atDF组10 Hs.155597 209906_at C3AR1 组10 Hs.155935 206111_at RNASE2组10 Hs.728 212071_s_atSPTBN1组10 Hs.205401 203796_s_atBCL7A 组10 Hs.371758 218899_s_atBAALC 组10 Hs.169395 209488_s_atRBPMS 组10 Hs.195825 218086_at NPDC1 组10 Hs.105547 204581_at CD22 组10 Hs.262150 208614_s_atFLNB 组10 Hs.81008 204540_at EEF1A2组10 Hs.433839 204917_s_atMLLT3 组10 Hs.404 209437_s_atSPON1 组10 Hs.5378 212827_at IGHM 组10 Hs.153261 200672_x_atSPTBN1组10 Hs.205401 203756_at P164RHOGEF组10 Hs.45180 220377_at C14orf110 组10 Hs.395486 209576_at GNAI1 组10 Hs.203862 205330_at MN1 组10 Hs.268515 212750_at PPP1R16B 组10 Hs.45719 204484_at PIK3C2B 组10 Hs.343329 209436_at SPON1 组10 Hs.5378 209282_at PRKD2 组10 Hs.205431 207836_s_atRBPMS 组10 Hs.195825 209487_at RBPMS 组10 Hs.195825 204083_s_atTPM2 组10 Hs.300772 207788_s_atSCAM-1组10 Hs.301302 212558_at GDAP1L1 组10 Hs.20977 209679_s_atLOC57228 组10 Hs.206501 41577_at PPP1R16B 组10 Hs.45719 213506_at F2RL1 组10 Hs.154299 205933_at SETBP1组10 Hs.201369 204004_at --- 组10 Hs.503576//est 213488_at FLJ00133 组10 Hs.7949 200671_s_atSPTBN1组10 Hs.205401 209763_at NRLN1 组10 Hs.440324 47560_at FLJ11939 组10 Hs.94229 202551_s_atCRIM1 组10 Hs.170752 219145_at FLJ11939 组10 Hs.94229 201560_at CLIC4 组11 Hs.25035 204401_at KCNN4 组11 Hs.10082 212658_at LHFPL2组11 Hs.79299 221223_x_atCISH 组11 Hs.8257 201559_s_atCLIC4 组11 Hs.25035 201425_at ALDH2 组11 Hs.436437 209543_s_atCD34 组11 Hs.374990 203217_s_atSIAT9 组11 Hs.415117 215116_s_atDNM1 组11 Hs.436132 213848_at DUSP7 组11 Hs.3843 200665_s_atSPARC 组11 Hs.111779 211675_s_atHIC 组11 Hs.132739 208873_s_atDP1 组11 Hs.173119 205101_at MHC2TA组11 Hs.126714 209723_at SERPINB9 组11 Hs.104879 200762_at DPYSL2组11 Hs.173381 201279_s_atDAB2 组11 Hs.81988 表2(续) 217838_s_atEVL 组11Hs.241471 218589_at P2RY5组11Hs.123464 216033_s_atFYN 组11Hs.390567 218966_at MYO5C组11Hs.111782 31874_at GAS2L1 组11Hs.322852 203139_at DAPK1组11Hs.244318 208886_at H1F0 组11Hs.226117 201656_at ITGA6组11Hs.212296 219777_at hIAN2组11Hs.105468 218237_s_atSLC38A1 组11Hs.132246 212171_x_atVEGF 组11Hs.73793 203 542_s_at BTEB1组11Hs.150557 203859_s_atPAKM 组11Hs.78482 214953_s_atAPP 组11Hs.177486 218805_at IAN4L1 组11Hs.412331 204385_at KYNU 组11Hs.444471 209583_s_atMOX2 组11Hs.79015 206042_x_atSNRPN组11Hs.48375 201601_x_atIFITM1 组11Hs.458414 201522_x_atSNRPN组11Hs.48375 218825_at EGFL7组11Hs.91481 207076_s_atASS 组11Hs.160786 209079_x_atPCDHGC3 组11Hs.283794 204425_at ARHGAP4 组12Hs.3109 203236_s_atLGALS9 组12Hs.81337 204152_s_atMFNG 组12Hs.371768 202600_s_atNRIP1组12Hs.155017 204362_at SCAP2组12Hs.410745 200931_s_atVCL 组12Hs.75350 202599_s_atNRIP1组12Hs.155017 204153_s_atMFNG 组12Hs.371768 200935_at CALR 组12Hs.353170 210140_at CST7 组12Hs.143212 200656_s_atP4HB 组12Hs.410578 200654_at P4HB 组12Hs.410578 214203_s_atPRODH组12Hs.343874 206105_at FMR2 组12Hs.54472 211663_x_atPTGDS组12Hs.446429 207031_at BAPX1组12Hs.105941 212204_at DKFZP564G2022组12Hs.200692 200770_s_atLAMC1组12Hs.432855 209960_at HGF 组12Hs.396530 207650_x_atPTGER1 组12Hs.159360 212509_s_at--- 组12Hs.356623//est 201276_at RAB5B组12Hs.77690 209815_at na 组12Hs.454253//--- 209961_s_atHGF 组12Hs.396530 218043_s_atAZ2 组12Hs.437336 207895_at NAALADASEL 组12Hs.13967 212732_at MEG3 组12Hs.418271 203397_s_atGALNT3 组12Hs.278611 210755_at HGF 组12Hs.396530 206634_at SIX3 组12Hs.227277 203074_at ANXA8组12Hs.87268 216320_x_atMST1 组12Hs.349110 202260_s_atSTXBP1 组12Hs.325862 205663_at PCBP3组12Hs.121241 205614_x_atMST1 组12Hs.349110 204537_s_atGABRE组12Hs.22785 210794_s_atMEG3 组12Hs.418271 205110_s_atFGF13组12Hs.6540 210998_s_atHGF 组12Hs.396530 210997_at HGF 组12Hs.396530 221581_s_atWBSCR5 组13Hs.56607 220560_at C11orf21 组13Hs.272100 表2(续) 208091_s_atDKFZP564K0822组13Hs.4750 204494_s_atLOC56905 组13Hs.306331 208885_at LCP1 组13Hs.381099 203741_s_atADCY7组13Hs.172199 210010_s_atSLC25A1 组13Hs.111024 214946_x_atFLJ10824 组13Hs.375174//--- 211685_s_atNCALD组13Hs.90063 206793_at PNMT 组13Hs.1892 209822_s_atVLDLR组13Hs.370422 204073_at C11orf9 组13Hs.184640 219686_at HSA250839组13Hs.58241 214920_at LOC221981组13Hs.23799//--- 218742_at HPRN 组13Hs.22158 201655_s_atHSPG2组11Hs.211573 204396_s_atGPRK5组13Hs.211569 203088_at FBLN5组13Hs.11494 213894_at LOC221981组13Hs.23799//--- 201621_at NBL1 组13Hs.439671 216356_x_atBAIAP3 组13Hs.458427 206622_at TRH 组13Hs.182231 218613_at DKFZp761K1423组13Hs.236438 212492_s_atKIAA0876 组13Hs.301011//--- 212496_s_atKIAA0876 组13Hs.301011//--- 203065_s_atCAV1 组13Hs.74034 204874_x_atBAIAP3 组13Hs.458427 206128_at ADRA2C 组13Hs.123022 216832_at CBFA2T1 组13Hs.90858 212097_at CAV1 组13Hs.74034 204990_s_atITGB4组13Hs.85266 211341_at POU4F1 组13Hs.458303 211517_s_atIL5RA组13Hs.68876 210744_s_atIL5RA组13Hs.68876 206940_s_atPOU4F1 组13Hs.458303 204811_s_atCACNA2D2 组13Hs.389415 213194_at ROBO1组13Hs.301198 216831_s_atCBFA2T1 组13Hs.90858 205528_s_atCBFA2T1 组13Hs.90858 205529_s_atCBFA2T1 组13Hs.90858 221737_at GNA12组15Hs.182874 40489_at DRPLA组15Hs.169488 218501_at ARHGEE3 组15Hs.25951 217853_at TEM6 组15Hs.12210 220974_x_atBA108L7.2组15Hs.283844 209191_at TUBB-5 组15Hs.274398 212459_x_atSUCLG2 组15Hs.446476 212311_at KIAA0746 组15Hs.49500//--- 218847_at IMP-2组15Hs.30299 215772_x_atSUCLG2 组15Hs.247309//--- 212314_at KIAA07461组15Hs.49500//--- 202236_s_atSLC16A1 组15Hs.75231 201841_s_atHSPB1组15Hs.76067 217800_s_atNDFIP1 组15Hs.9788 217226_s_atPMX1 组15Hs.443452 202391_at BASP1组15Hs.79516 200765_x_atCTNNA1 组15Hs.254321 213400_s_atTBL1X组15Hs.76536 213147_at HOXA10 组15Hs.110637 212906_at na 组15Hs.347534//--- 218552_at F1J10948 组15Hs.170915 214651_s_atHOXA9组15Hs.127428 210365_at RUNX1组15Hs.410774 209374_s_atIGHM 组15Hs.153261 213150_at HOXA10 组15Hs.110637 201719_s_atEPB41L2 组15Hs.440387 218627_at FLJ11259 组15Hs.416393 表2(续) 219256_s_atFLJ20356 组15Hs.61053 205453_at HOXB2组15Hs.290432 208962_s_atFADS1组15Hs.132898 205600_x_atHOXB5组15Hs.149548 204069_at MEIS1组15Hs.170177 201867_s_atTBL1X组15Hs.76536 209905_at HOXA9组15Hs.127428 214835_s_atSUCLG2 组15Hs.446476 203542_s_atBTEB1组15Hs.150557 212827_at IGHM 组15Hs.153261 211182_x_atRUNX1组15Hs.410774 204661_at CDW52组15Hs.276770 206676_at CEACAM8 组15Hs.41 220057_at GAGED2 组16Hs.112208 219360_s_atTRPM4组16Hs.31608 219414_at CLSTN2 组16Hs.12079 220116_at KCNN2组16Hs.98280 216370_s_atTKTL1组16Hs.102866 205550_s_atBRE 组16Hs.80426 211566_x_atBRE 组16Hs.80426 214183_s_atTKTL1组16Hs.102866 209031_at IGSF4组16Hs.156682 212645_x_atBRE 组16Hs.80426 209030_s_atIGSF4组16Hs.156682 213791_at PENK 组16Hs.339831 206508_at TNFSF7 组16Hs.99899 219506_at FLJ23221 组16Hs.91283 211421_s_atRET 组16Hs.350321 203241_at UVRAG组16Hs.13137 213908_at LOC339005组16Hs.212670//--- 207911_s_atTGM5 组16Hs.129719 214190_x_atGGA2 组16Hs.133340 204561_x_atAPOC2组16Hs.75615 209663_s_atITGA7组16Hs.74369 214259_s_atAKR7A2 组16Hs.6980 205472_s_atDACH 组16Hs.63931 216331_at ITGA7组16Hs.74369 220010_at KCNE1L 组16Hs.146372 213484_at na 组16Hs.66187//--- 204497_at ADCY9组16Hs.20196 215771_x_atRET 组16Hs.350321 209032_s_atIGSF4组16Hs.156682 219714_s_atCACNA2D3 组16Hs.435112 219463_at C20orf103组16Hs.22920 202139_at AKR7A2 组16Hs.6980 219143_s_atFLJ20374 组15Hs.8562 205996_s_atAK2 组16Hs.294008 219288_at HT021组16Hs.47166 215663_at MBNL1组16Hs.28578 213361_at PCTAIRE2BP 组16Hs.416543 210658_s_atGGA2 组16Hs.133340 213772_s_atGGA2 组16Hs.133340 212174_at AK2 组16Hs.294008 表3 表4、患有新发AML的286个病人的临床和分子特征 性别#％ 男 138 49 女 148 51 年龄组 ＜3577 27 35.60 177 62 ≥6032 11 年龄(中值(范围))45.1(15.2-77.6) 白细胞(WBC)计数 75,5(0.3-263) (109/1，中值(范围)) 肥大细胞计数(％，中值(范围)) 70(0-98) 血小板计数(109/1，中值(范围))57(3-931) FAB M06 2 M16422 M26623 M3197 M45318 M56523 M63 1 混合 8 3 未分类2 1 细胞遗传细胞组 有利 5820 t(8；21) 228 inv(16) 197 t(15；17) 176 不利 3914 11q23畸变 176 -5/7(q)畸变 228 正常细胞遗传 118 41 分子畸变 突变 FLT3 ITD 7827 FLT3 TKD 3312 N-RAS 269 K-RAS 9 3 cEBPα176 过量表达 EVI1 248 表5 (++100％分组，+在≤2可识别的组中分组，+/-在≥2可识别的组中分组，-没有分组) 表6、1号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inV(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表7、2号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组) ；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表8、3号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表9、4号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表10、5号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表10(续) 表11、6号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表12、7号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表13、8号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表14、9号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；BPinv(16)断裂点；RTCBFβ-MYH11的实时PCR(引物CBFβ5’-AAGACTGGATGGTATGGGCTGT-3’(正义)，引物126REV 5’-CAGGGCCCGCTTGGA-3’(反义)，探针CBFβ6-FAM 5’-TGGAGTTTGATGAGGAGCGAGCCC-3’TAMRA)；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表14(续) 表15、10号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表15(续) 表16、11号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表17、12号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RTPML-RARα的实时PCR(引物PML3-的5’-CCCCAGGAGCCCCGT-3’(正义)，引物PML-kbr 5’-CCTGCAGGACCTCAGCTCTT-3’(正义)，引物RAR4-rev5’-AAAGCAAGGCTTGTAGATGCG-3’(反义)，探针RARA 6-FAM 5’-AGTGCCCAGCCCTCCCTCGC-3’TAMRA)；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表17(续) *病人322的全部核型；46，XX，增加(12)(p1？3) 表18、13号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RTAML1-ETO的实时PCR(引物821的5’-TCACTCTGACCATCACTGTCTTCA-3’(正义)，引物821 Rev 5’-ATTGTGGAGTGCTTCTCAGTACGAT-3’(反义)，探针ETO 6-FAM 5’-ACCCACCGCAAGTCGCCACCT-3’TAMRA)；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表18(续) 表19、14号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表20、15号组的特征(病人病人号；组组号(2856个探针组)；FABAML的FAB亚型；核型t(15；17)，t(8；21)，inv(16)/t(16；16)，+8，+11，+21，-5(q)，-7(q)，t(9；22)，3q畸变，11q23畸变(易位/自身融合(sMLL))，复合型(包含畸变)(大于3个畸变)和正常核型(NN)被标明；RT实时PCR；FLT3 ITD在FLT3中的内部串联重复；FLT3 TKD在FLT3中的酪氨酸激酶结构域突变；N或K-RASN或K-RAS的12、13或61位密码子突变；EVI1EVI1过量表达；CEPBACEBPA突变；ND未测定)。
表22、每个指派的组中所有AML病人的细胞遗传学和分子畸变的频率和百分数。所有具有某个特定畸变的病人都被考虑在内，不论是否还存在其它的畸变(NC没有被指派到16个组的任何一个中的病人)。
表23、1号组的前40个基因 表24、2号组的前40个基因 表25、3号组的前40个基因 表26、4号组的前40个基因 表27、5号组的前40个基因 表28、6号组的前40个基因 表29、7号组的前40个基因 表30、8号组的前40个基因 表31、9号组的前40个基因 表32、10号组的前40个基因 表33、11号组的前40个基因 表34、12号组的前40个基因 表35、13号组的前40个基因 表36、14号组的前40个基因 (没有鉴定到明显的基因) 表37、15号组的前40个基因 表38、16号组的前40个基因 表39、预后重要的组(13号、12号、9号、16号、10号、4号、15号、4号和15号以及FLT3 ITD)中的PAM基因 表39(续) 表39(续) 表39(续)
权利要求
1.为AML产生分类方案的方法，包括下列步骤
a)提供多个参照样品，该参照样品包含来自多个感染了AML的参照对象的细胞样品；
b)通过为每个该参照样品逐一地建立基因表达图形来提供参照表达图形；
c)按照统计学步骤对每个该参照表达图形进行分组，该统计学步骤包括
(i)K-均值聚类；
(ii)分级聚类；以及
(iii)Pearson相关性系数分析；和
d)给每个组指派AML类别。
2.权利要求1的方法，其中该基因表达图形的分组是根据差异表达的基因的信息进行的。
3.权利要求1或2的方法，其中该基因表达图形的分组是根据表1，更优选情况下表2中基因的信息进行的。
4.对感染了AML的对象的AML进行分类的方法，包括下列步骤
a)通过权利要求1-3任何一个中的方法产生分类方案，从而为AML提供分类方案；
b)通过为对象建立基因表达图形来提供该对象的表达图形；
c)将对象的表达图形与参照表达图形一起进行分组；
d)确定在该方案中该对象的表达图形在参照表达图形之中的分组位置；以及
e)在该对象的表达图形位于参照表达图形的任何组中的情况下，为该对象的该AML指派与该分组位置相符的AML类别，或者为该对象的该AML指派新的AML类别。
5.诊断对象AML的方法，包括下列步骤
a)按照权利要求1-3任何一个中的方法为AML产生分类方案；
b)通过选择那些表达水平表征相应的AML类别在该方案内多种AML类别中的分组位置的基因，为每个组定义组特异性基因；
c)确定对象中一个或多个该组特异性基因的表达水平；
d)确定该对象中该组特异性基因的表达水平是否与表征单个AML类别的表达水平共有足够的相似性，从而确定在该对象中对应于该类别的AML的存在。
6.权利要求5的方法，其中该组特异性基因包含表1基因中的一组1到3000个基因，更优选情况下包含表1基因中的1到600个基因，更优选情况下包含了表1基因中的1到50个基因。
7.权利要求5的方法，其中该组特异性基因包含表2基因中的一组1到600个基因，更优选情况下包含表2基因中的1到50个基因，以及更优选情况下包含表2基因中的1到25个基因。
8.权利要求5的方法，其中该组特异性基因从表3基因中选择。
9.为AML感染的对象确定预后的方法，该方法包括下列步骤
a)按照权利要求1-3任何一个中的方法产生分类方案，从而为AML提供分类方案；
b)根据包含在该类别中AML对象的临床记录为该方案中的每个AML类别确定预后；
c)通过方法5-8中的任何一种方法在AML感染对象中诊断AML，或者按照权利要求4中的方法对该对象中的AML进行分类，来确定该对象中AML的类别；以及
d)为该对象指派对应于该AML感染对象已确立的AML类别的预后。
10.为AML感染的对象确定预后的方法，该方法包括下列步骤
a)从该对象的单核细胞分离RNA；
b)为步骤a)中的RNA制备反义的生物素酰化的RNA；
c)将该反义的生物素酰化的RNA在Affymerix U133A或U133Plus2.0基因芯片_上杂交；
d)对表1中的基因集的测量值进行归一化；
e)将获得的数据与从(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo，登记号GSE1159)获得的参照数据一起进行分组；以及
f)根据对象的数据被聚类的亚类/组确定预后。
11.AML的分类方案，该方案包含多个有差异的独特的AML类别，这些差异的基础是从多个感染AML的参照对象获得的基因表达图形的相似性分组。
12.在病人的细胞中检测与AML相关的转录本的方法，该方法包括将来自病人的生物学样品与多核苷酸接触，该多核苷酸能够选择性地杂交到与表1、2或3中显示的序列具有至少80％同一性，优选情况下至少95％同一性的序列。
13.权利要求12的方法，其中该多核苷酸能够选择性地杂交到与表1、2或3中显示的序列具有至少95％同一性的序列。
14.权利要求12的方法，其中该多核苷酸包含在表1或2中显示的序列。
15.权利要求12-14任何一个中的方法，其中该生物学样品是组织样品。
16.权利要求12-15任何一个中的方法，其中的生物学样品包含分离的核酸，例如mRNA。
17.权利要求12-16任何一个中的方法，其中的多核苷酸用例如荧光标记物标记。
18.权利要求12-17任何一个中的方法，其中的多核苷酸被固定在固相表面上。
19.寡核苷酸探针，其能够在严紧条件下与从表1选择的一个或多个AML相关基因杂交，优选情况下与从表2选择的一个或多个基因杂交，更优选情况下与从表3选择的一个或多个基因杂交。
20.寡核苷酸微阵列，含有至少1个，优选情况下至少2个，更优选情况下至少25个，更优选情况下至少100个权利要求19所述的寡核苷酸探针。
21.试剂盒，含有权利要求20所述的寡核苷酸微阵列，以及将通过使用该微阵列测定的基因表达图形与AML参照表达图形数据库进行比较的工具。
全文摘要
本发明涉及用于对急性粒细胞性白血病(AML)进行分类、诊断和预后的遗传分析方法。本发明提供了用于产生AML分类方案的方法，包括下列步骤a)提供大量参照样品，该参照样品包含来自大量感染了AML的参照对象的细胞样品；b)通过对每个该参照样品单独地建立基因表达图形提供参照的图形；c)将该单独的参照图形按照相似性进行分组；以及d)对每个组指定一个AML类别。本发明还涉及了对AML感染对象的AML进行分类的方法，在对象中诊断AML的方法，以及为AML感染对象确定预后的方法。
文档编号G06F19/00GK101088089SQ20058001279
公开日2007年12月12日 申请日期2005年2月23日 优先权日2004年2月23日
发明者迈克尔·约翰·穆尔豪斯, 皮特鲁斯·雅各布斯·玛丽亚·瓦尔克, 翰德俊克·鲁多尔夫·德尔维尔, 鲍勃·劳温伯格, 德尔 斯佩克 皮特鲁斯·约翰尼斯·范 申请人:鹿特丹伊拉斯姆斯大学医疗中心