一种用于超声单模态图像融合评估肿瘤消融范围的仿体模型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学领域，具体地说涉及超声医学中的超声造影及超声引导下肝癌诊 断和介入治疗领域，涉及一种用于超声单模态图像融合技术和肿瘤消融技术的教学与训练 模型。 技术背景
[0002] 消融治疗是一种微创、简便、安全的治疗方式，在临床上已成为一种常用的治疗肿 瘤的方式。基本操作是将一针形器具穿入肿瘤组织内，通过针尖发出射频或微波产生热量， 导致肿瘤组织内外的水分迅速蒸发、组织细胞出现蛋白变性和凝固性坏死。目前，临床上主 要采用影像学方法判断消融是否完全。超声由于无创无辐射、经济简便、可实时动态检测， 在术中及床边应用中具有显著优势。但是由于超声空间分辨率较低，使其在评估消融范围 时受到很大的限制。
[0003] 近年来，医学影像融合技术的迅速发展在一定程度上克服了普通超声的局限性。 目前研究较多的是CT/MR-US图像融合技术，将CT/MR良好空间分辨率和超声良好实时性进 行优势互补，继而引导超声对肝癌病灶进行定位、穿刺、治疗及疗效评估。然而不同的成像 模式来自不同的检查，不同的操作可能会造成解剖位置发生变化从而无法精准融，而且不 同模态图像格式转换也会造成误差，因此CT/MR-US图像融合技术难以做到精准融合。随着 三维超声技术的成熟，有望通过采用三维超声单模态图像自动融合技术克服CT/MR-US图 像融合技术的不足。虽然单模态超声融合技术在术中及床边应用具有显著的优势，但是存 在操作经验依赖性强的不足，需要操作者熟练掌握超声成像技术和介入操作技术。年青医 师受到医学伦理道德和医疗操作规范的约束，无法在患者身上进行操作练习，使新技术的 发展和推广受到巨大的限制。因此，为年青医师构建能模拟人体的仿真训练平台，使超声医 师的操作技术在培训过程中快速提升，是单模态图像融合评估肿瘤消融技术发展的迫切需 求。
[0004] 目前已有少量用于教学和训练的超声仿体模型，其中也包括肿瘤仿体类的模型、 超声引导下穿刺类的模型。本课题组已获授权专利ZL201010281470. 1公布了一种用于虚 拟导航辅助超声无法显示的肿瘤组织活检过程的仿体模型，用于训练超声医师在常规二维 超声无法发现肿瘤病灶的情况下利用虚拟导航技术精准穿刺肿瘤的技术。使用体外模型进 行消融练习，可以在超声单模态图像融合评价后直接切开模型，验证评价结果。然而迄今 国内尚无超声单模态图像融合评价肿瘤消融安全边界模型的相关报道。
[0005] 临床上超声单模态图像融合评估消融范围主要是利用超声造影进行图像采集，评 价依据是原病灶的高增强及低增强区消失，变为无增强的消融灶并覆盖原病灶。因此，建 立一种能用于超声单模态图像融合评估肿瘤消融范围的仿体模型，需要解决以下难题：① 能在二维超声和谐波对比增强超声模式下成像；②能模拟肝癌超声造影动脉期的高增强表 现；③能模拟肝癌消融后原病灶区域变为无增强区；④能在消融后利用超声进行成像；⑤ 仿体的肿瘤模型在大体上便于观察。
【发明内容】
[0006] 本发明目的之一在于针对目前超声仿体模型所存在的问题，提供一种可用于超声 单模态图象融合评估肿瘤消融范围的仿体模型。
[0007] 本发明目的之二在于提供上述仿体模型的配方和制备方法。
[0008] 发明通过以下技术方案实现上述目的：
[0009] 发明提供了一种用于超声单模态图像融合评估肿瘤消融范围的仿体模型，其特征 在于含有用于模拟肿瘤的肿瘤胶和用于模拟周围正常组织的正常组织胶；
[0010] 所述肿瘤胶含有微泡超声造影剂；更优选纳米微泡超声造影剂；
[0011] 并且该仿体模型还附有消融后用于注入消融空间的消融胶配方，所述消融胶配方 含有卡拉胶、胃窗声学造影剂和染料；
[0012] 优选地，所述的染料为刚果红、甲基蓝或炭黑；最优选为刚果红。
[0013] 该仿体模型包括消融前模型中含有正常组织胶和肿瘤胶，消融后抽出熔解的肿瘤 胶及周围部分熔解的正常组织胶，再灌注消融胶，使模型中包含正常组织胶和消融胶。肿瘤 胶在二维超声成像模式下先呈高回声，消融后变为等回声；正常组织胶和消融胶在二维超 声成像模式下分别一直呈等回声和高回声，用于超声单模态图像融合评估肿瘤消融范围。
[0014] 作为可选的方案，所述的仿体模型采用的微泡超声造影剂或纳米微泡超声造影剂 为蛋白类、糖类、非离子表面活性剂类、脂质类、或高分子微泡超声造影剂；
[0015] 但优选为脂质微泡超声造影剂；
[0016] 更优选地，为纳米脂质微泡超声造影剂；
[0017] 更优选地，所述的纳米微泡超声造影剂的粒径为300~500nm。
[0018] 作为可选的方案，肿瘤胶中还含有肿瘤基质胶，优选地，所述肿瘤基质胶含卡拉 胶、胃窗声学造影剂；优选地还含有哺乳动物奶/奶粉；更优选地，所述的哺乳动物奶/奶 粉为牛奶。正常组织胶中含卡拉胶、胃窗声学造影剂；还附有标记材料。
[0019] 本发明同时提供用于超声单模态图像融合评估肿瘤消融范围的仿体模型的配方， 含有微泡超声造影剂或纳米微泡超声造影剂、卡拉胶、胃窗声学造影剂；优选地还含有哺乳 动物奶/奶粉；
[0020] 优选地，所述的哺乳动物奶/奶粉为牛奶；
[0021] 除此，还含有消融胶配方，所述消融胶配方含有卡拉胶、胃窗声学造影剂和染料；
[0022] 优选地，所述的染料为刚果红、甲基蓝或炭黑；最优选为刚果红。
[0023] 可选地，所述的肿瘤胶配方中含有：
[0024] 微泡超声造影剂或纳米微泡超声造影剂的含量以磷脂质量计算为0.005%~ 0· 009% (w/v)，更优选 0· 0056 ~0· 0084% (w/v)，
[0025] 卡拉胶 0· 5%~5% (w/v)，
[0026] 胃窗声学造影剂0.05 %至0.2% (w/v)，
[0027] 优选地还含有牛奶2 %~10 % (v/v)。
[0028] 可选地，正常组织胶配方中含有：
[0029] 卡拉胶 0· 5%~5% (w/v)，
[0030] 胃窗声学造影剂0· 05%~0· 2% (w/v)。
[0031] 可选地，消融胶配方中含有：
[0032]卡拉胶0· 5%~5% (w/v)，
[0033] 胃窗声学造影剂0· 5%~5% (w/v);
[0034]染料0·03 ~0·1 % (w/v)。
[0035] 选择卡拉胶、胃窗声学造影剂、牛奶作为基质胶的原因在于：首先，食品级卡拉胶 是从植物或藻类中提取出的亲水性胶体，其热水溶液经冷却后形成在室温下稳定的半透明 凝胶状态。通过调节卡拉胶的浓度能制备出不同硬度的凝胶，有利于作为模型的主要结构。 再加上食品级卡拉胶对人体无毒副作用，能保障使用者的安全。而且将卡拉胶作为基质组 分适合用于消融，消融4分钟即可达到约4X3cm的消融范围，节约时间，更适合用于实验模 型的制作。而琼脂的稳定性较高，凝固后的琼脂模型在射频消融时不易熔解，消融12分钟 的消融范围只有约3X2cm。第二，胃窗声学造影剂是一种临床上常用的胃肠道造影剂，其主 要成分为多种植物和藻类、纤维素，在二维超声成像中呈高回声。在基质胶中加入胃窗声学 造影剂能为模型提供一定的回声强度，从而模拟组织在二维超声成像中的声学表现。第三， 将牛奶加入到基质胶中，能有效改变基质胶的不透明度。根据不同需要，调整牛奶的浓度能 使仿体中不同组织成分呈现不同的不透明度，有利于肉眼观察。另外，牛奶本身在二维超声 具有一定的回声强度，加入牛奶同时也能改变仿体的声学特性。
[0036] 微泡超声造影剂的研究已有30余年的历史。近年来国内外已相继成功研制了蛋 白类、糖类、非离子表面活性剂类、脂质类、高分子等多种包膜的超声微泡。研究表明，纳米 级脂质微泡造影剂粒径小、穿透力强、分散性好、声场稳定性好。
[0037] 而本发明则首次将其用于制备模拟肿瘤的仿体模型。发明人发现，采用纳米级的 脂质微泡超声造影剂添加于肿瘤胶中，可以制备出十分适合肿瘤诊治研究的仿体模型。通 过控制纳米微泡超声造影剂的含量以及溶解温度可以控制仿体中肿瘤胶模型的成像时间， 便于使用者根据自己的训练目的进行调控。微泡超声造影剂在二维超声成像模式下呈高回 声，更重要的是在谐波对比超声成像模式下也呈高回声，因此，在肿瘤胶中加入微泡超声造 影剂，即可模拟肝癌超声造影动脉期的声学表现（二维超声和谐波对比超声成像模式均呈 高增强）。此外，由于纳米微泡超声造影剂并不稳定，在肿瘤胶中缓慢破坏或者由于消融而 被破坏，因此肿瘤胶模型的回声会自行下降，直至完全消退。
[0038] 本发明方案中提供的肿瘤胶首先在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下先 分别呈高回声和高回声，随后（例如在30~240min时间内，最优选在45~60min左右） 自动变为等回声和无回声；正常组织胶在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下一直分 别呈等回声和无回声。
[0039] 在本发明的一个特别优选的实施例中，采用的纳米微泡超声造影剂是纳米脂质微 泡超声造影剂。此时在最合适的添加量（例如0.005~0.008%，尤其是0.007%左右）范 围内，可以同时获得最为合适的成像持续时间及成像效果（持续时间在45~60min左右 (图3)，且成像效果最优（图2))。
[0040] 最合适的添加量为0. 007%左右。此时不仅成像时间适合（刚好适用于将仿体模 型用于培训用途），并且不管是二维模式还是谐波模式，成像效果均是最优的（图2)。这样 的巧合对于仿体模型的制作是非常有利的。
[0041] 目前，