制造用于递送助益剂的隐形眼镜的方法

文档序号:8547976阅读:427来源:国知局
制造用于递送助益剂的隐形眼镜的方法
【专利说明】制造用于递送助益剂的隐形眼镜的方法
【背景技术】
[0001] 本发明的领域为用于投与助益剂的隐形眼镜的制造。
[0002] 已描述制造用于将眼用药物和其它助益剂投与患者眼部组织的隐形眼镜的方法。 与现有技术方法相关的一些问题包括助益剂的低效使用,由此需要比实际上由镜片递送到 患者显著更多的药物来制造镜片。另一问题在于镜片的尺寸或物理特性可能在从药物释放 试剂时显著变化。制造所述镜片的现有技术方法的另一问题在于所述方法较复杂并且无法 经受高容量制造操作。我们已经发现制造释放助益剂的隐形眼镜的改良方法,其克服前述 问题。
[0003] 美国专利公开案第2007/0149428号中已经描述隐形眼镜包装,其包括密封容器, 所述密封容器含有在包含稳定剂的无菌溶液中的由娃酬水凝胶共聚物制成的隐形眼镜,所 述稳定剂可W与水凝胶共聚物形成离子络合物或氨键。美国专利公开案第2009/0100801 号中已经描述用于储存离子水凝胶镜片的包装系统和方法,其使用水性包装溶液,所述水 性包装溶液包括磯酷胆碱聚合物并且另外可W包括缓冲剂。其它背景公开案包括美国专 利第7, 811,601号、美国公开案第2008/0085922号、美国公开案第2010/0249356号、美国 公开案第2008/0124376号、美国公开案第2008/0023345号、美国公开案第2009/0324691 号、美国公开案第2007/0265247号、卡尔嘉化arlgard)等人,国际医药杂志(IntJ 化arm) (2003)257:141-51W及索律(Soluri)等人,眼科学杂志(OptomVisSci) (2012)89:1140-1149。

【发明内容】

[0004] 本发明的一个方面是一种制造隐形眼镜的方法和由其制得的隐形眼镜,所述隐形 眼镜可W释放助益剂到配戴镜片的患者的眼部组织。所述方法包含使包含至少一种含駿 酸单体的单体混合物聚合形成镜片形聚合产物,将所述镜片形聚合产物置于含有包含缓冲 剂和有益阳离子剂的包装溶液的包装中,并且密封并高压灭菌所述包装W提供经无菌包装 的隐形眼镜。任选地,有益阳离子剂为阳离子治疗剂。有利的是,有益阳离子剂W离子方 式结合到聚合产物的駿酸基团并且在由患者配戴时从隐形眼镜释放。包装溶液的渗透性 (osmolality)为约200m0sm/kg到约400m0sm/kg。在一个实例中,包装溶液进一步具有小 于约0. 1的离子强度,其有助于隐形眼镜从包装溶液中吸收阳离子剂。在另一个实例中,包 装溶液是温度敏感性的,该意味着在120°C下高压灭菌30分钟期间其抑值下降至少1 (例 如从抑7. 5降到抑6. 5)。有利的是,某些有益阳离子剂在如TRIS缓冲包装溶液的温度敏 感性包装溶液中对高压灭菌稳定,而其在如PBS的常规的包装溶液中不稳定(即经历明显 降解)。有利的是,有益阳离子剂W离子方式结合到聚合产物的駿酸基团并且在由患者配戴 时从隐形眼镜释放。
【具体实施方式】
[0005] 我们已经发现制造隐形眼镜的改良方法,所述隐形眼镜可W用于将助益剂投与患 者。所述方法包含将包含駿酸基团的水凝胶隐形眼镜包装在包含阳离子剂的缓冲溶液中, 并且高压灭菌经包装的镜片。缓冲溶液具有小于约0. 1的离子强度,或是温度敏感性的,或 是温度敏感性的并且具有小于约0. 1的离子强度。
[0006] 水凝胶是通过使包含至少一种含駿酸单体的单体混合物聚合形成聚合产物而制 备。如本文所用的术语"单体混合物"是指可聚合单体与任何其它成分(包括非可聚合成 分)的混合物,其经受聚合条件而形成聚合产物。术语"单体"是指能够在聚合反应中与相 同或不同的其它分子反应而形成聚合物或共聚物的任何分子。因此,所述术语涵盖可聚合 预聚物和大分子单体,除非另有指示,否则单体并无尺寸限制。可W使用的含駿酸单体的非 限制性实例包括甲基丙締酸、丙締酸、衣康酸、了締酸、肉桂酸、己締基苯甲酸、反了締二酸、 顺了締二酸、反了締二酸的单醋W及N-己締氧基幾基丙氨酸。术语"含駿酸单体"还 包括可经历水解W在约抑7下提供负电荷的单体。举例来说,甲基丙締酸S甲基硅烷醋 (TMSMA)可W包括在单体混合物中并且经聚合。当使所得聚合产物水合时,S甲基娃烷基 水解产生甲基丙締酸(即,经聚合的甲基丙締酸单体的结构)。水凝胶可W是所谓的"常规 的水凝胶",该意味着单体混合物的主要组分为如甲基丙締酸2-哲己醋(HEMA)或己締醇的 亲水性单体,连同含駿酸单体W任选的其它单体一起,并且不含硅氧烷(即,包含至少一个 Si-0基团的分子)。或者,水凝胶可W是娃酬水凝胶,该意味着单体混合物除含駿酸单体和 任选的其它单体W外包含至少一种可聚合硅氧烷单体。例示性娃酬水凝胶配制品描述在下 文实例1中。
[0007] 包括在单体混合物中的含駿酸单体的量经选择W提供阳离子剂的所要吸收与释 放。在一个实例中,含駿酸单体W-定量包括在单体混合物中,所述量将提供离子含量约 0. 1%、0. 3%、0. 5%、1. 0%或 1. 5%到约 2. 0%、2. 2%、2. 5%或 3. 0%的水凝胶。如本文所 用的%离子含量是由W下等式确定:(aXb/c)X89 =%离子含量,其中a为单体混合物中 所用的含駿酸单体的重量百分比,b为在抑7下含駿酸单体上带负电基团的数目,并且C为 含駿酸单体的分子量。如本文所用,单体混合物中特定单体的重量百分比是相对于并入水 凝胶中的单体混合物的所有组分的重量。换句话来说,在重量百分比确定中不包括未并入 最终水凝胶产物中的单体混合物的成分,如在制造工艺期间从水凝胶中去除的稀释剂。如 果单体混合物中使用一种W上含駿酸单体,那么水凝胶的%离子含量为由各含駿酸单体提 供的%离子含量总和。上述式I针对分子量和电荷相对于甲基丙締酸的差作调整,甲基丙 締酸的分子量为89并且具有一个离子基团。因此,举例来说,由包含2. 0重量%N-己締氧 基幾基丙氨酸(MW= 159,1个离子基团)并且不含其它阴离子单体的组合物制备的水 凝胶的离子含量计算如下;(2. 0/159)X巧9) = 1. 1 %离子含量。由包含2. 0重量%衣康酸 (MW= 130, 2个离子基团)并且不含其它阴离子单体的组合物制备的水凝胶的离子含量计 算如下;(2. 0X2/130)X89) = 2. 7%离子含量。在特定实例中,水凝胶将不包含除含駿酸 单体W外的任何离子单体。因此,举例来说,单体混合物将不包含如下任何单体:其包含磯 酸根基团,或除駿酸基团W外提供在包装W及灭菌后具有负电荷的隐形眼镜的任何基团。
[0008] 如本文所用,除非上下文另有规定,否则提及特定类型的"一种(a/an)"或"所述" 单体(例如"含駿酸单体")打算涵盖所述类型的单体中的"一或多种"。因此,举例来说, 包含N-己締氧基幾基丙氨酸与甲基丙締酸的单体混合物应理解为包含含駿酸单体的 单体混合物。在一个实例中,甲基丙締酸是单体混合物中的唯一离子单体,并且隐形眼镜的 离子含量为 0.l%、〇. 3%、0. 5%、1. 0%或 1. 5%到约 2. 0%、2. 2%、2. 5%或 3. 0%。在本发 明通篇中,提及"实例"、"一个实例"或"一个特定实例"或类似词组打算介绍隐形眼镜、单 体混合物、包装溶液、制造方法等(取决于上下文)的特征,其可W与先前所述或随后所述 的实例(即特征)的任何组合进行组合,除非特征的特定组合为互相排斥的,或如果上下文 另有指不。
[0009] 在本说明书通篇中,当提供一系列下限范围和一系列上限范围时,涵盖所提供的 范围的所有组合,如同明确列出各组合一般。举例来说,在上一段的离子含量百分比的列表 中,涵盖全部20种可能的离子含量百分比范围(即0. 1-2. 0%、0. 3-2. 2%......1. 5%-2. 5% W及1. 5% -3. 0% )。此外,在本发明通篇中,除非上下文另有规定,否则当一系列值在第一 值之前出现限定符时,所述限定符打算同样暗示可W出现在所述系列中的各后续值之前。 举例来说,对于上文所列的值,预期限定符"从约"同样暗示可W出现在值0. 3、0. 5、1. 0W 及1. 5之前,并且限定符"到约"同样暗示可W出现在值2. 2、2. 5W及3. 0之前。在一个特 定实例中,水凝胶的离子含量在1.5 %至2. 2 %或1.6 %至2.0 %范围内。
[0010] 单体混合物的其余组分和使单体混合物聚合的方法可W是常规的。例示性单 体混合物组分和聚合方法描述于岩田(Iwata)等人的美国专利第6, 867,245号、上山 扣eyama)等人的美国专利第8, 129, 442号、坎德-拉森化imlt-Larsen)等人的美国专利 第4,889,664号、極口化1肖11油^的美国专利第3,630,200号^及本杰明炬61^'3111111)的 美国专利第6, 217, 896号W及刘(Liu)等人的WO2012/118680中,各文献W引用的方式 并入
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