用于药片的连续生产的方法，用于执行此方法的压片系统，以及用于生产包含具有明显不 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于药片的连续生产的方法，所述方法包括如下的步骤:提供旋 转式压片机，该压片机具有多个模具、上冲压机、下冲压机和压片机给料器，提供至少一个 第一给料器，该给料器具有入口端和排出端，提供至少一个第二给料器，该给料器具有入口 端和排出端，提供搅拌机，该搅拌机具有入口端和排出端，将搅拌机的入口连接到第一和第 二给料器的排出端，将搅拌机的排出端连接到压片机给料器，将具有第一预定平均颗粒尺 寸的第一材料供给到第一给料器，将具有第二预定平均颗粒尺寸的第二材料供给到第二给 料器，将第一材料和第二材料在搅拌机中混合，将来自搅拌机的排出端的混合材料流供给 到压片机，以及在压片机中对混合材料流进行压片。本发明还涉及压片系统，以及该压片系 统的用途，该压片系统用于生产至少两种成分的药片，该至少两种成分包含具有明显不同 的颗粒尺寸和/或明显不同的颗粒尺寸分布的颗粒。
【背景技术】
[0002] 近些年来，总体上并且特别是在制药行业中，对于提供如下的产品越来越感兴趣： 该产品在成分的组成和释放特征方面具有多种变化。为了利用例如活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和多种赋形剂生产药片，产品流通常以粉末的形式被供 给到压片机，诸如在W0 03/020499 A1 (申请人为Courtoy)中描述的旋转式压片机。
[0003] 药片的近来发展的一种包括所谓的多单元药片。该组药片中的具体示例是多单元 微丸系统药片，通常称为MUPS? (fcltiple-Unit Pellet System)，AstraZeneca的注册 商标。在多单元药片中，活性成分均匀地分布在多个子单元中，这些子单元可以是颗粒、微 丸或者甚至微型药片。通过将具体的涂层涂覆在子单元周围，活性成分的释放特征能够被 控制或更改。在子单元能够被压缩成药片之前，这些子单元能够与有一种或多种赋形剂(例 如，填充料、粘合剂、崩解剂等)混合。需要赋形剂获得具有期望的硬度、脆性和崩解特性的 药片，并且在压缩期间起缓冲作用以防止损坏微丸。
[0004] 多单元药片的生产通常被认为是复杂和具有挑战性的。部分是因为过程中涉及的 步骤的数量，也就是，微丸的制造和涂覆、以及后续的混合和掺杂赋形剂，接下来的压片和 涂覆或成品药片的其他后处理。此外，保证微丸在压缩期间不被损坏是很重要的。另一种主 要挑战是在生产期间，由于广泛的颗粒尺寸分布和/或子单元和赋形剂各自之间的颗粒尺 寸的明显不同，多单元药片供给物特别易于分离。基于包括渗滤和淘析的分离的可能机制 的理论是较复杂的，但是一般认为所包含的材料的颗粒尺寸的不同以及颗粒尺寸分布的不 同具有很大的影响。微丸的平均颗粒尺寸典型地位于200-2000μπι的范围中，然而赋形剂的 颗粒尺寸典型地位于100-200Μ1的范围中。继而，这意味着在处理和从搅拌机和中间料斗到 压片机的运输期间，存在供给物分离的风险，这对于供给物中的分布是有害的，并且也可能 由于微丸-微丸接触而导致微丸的损坏。另外，分离可能对药片的含量均一性具有大的影响 并且如果不加以注意存在生产劣质药片和规格以外的药片的风险。
[0005]总体生产成本中的另一问题是生产线的构造。典型地，在制药领域采用的制造过 程多数经常是批量生产。例如，可以引用W0 02/067854 A2(申请人为King Pharmaceuticals)。这里，公开了用于将药物配方从搅拌机运输到压片机的设备，其中，旨 在经由便携容器在多个阶段中完成物质的质量流。批量制造过程具有很多优点，并且在很 多领域中提供满意的结果。然而，由于用于特定制药过程中的监测和控制的规范化标准得 到越来越广泛的应用，并且由于对设计质量的需求整体增大，所以由批量处理所能得到的 监测和控制质量水平经常是不够的，即，由于设定被固定的事实。此外，需要较大的缓冲体 积，这将导致材料流的不期望的回混。结果，制造商和顾客关注的焦点已经转移到连续过 程。
[0006] 在TO 2010/128359 A1 (申请人为GEA Pharma Systems)中，设计了能够由用于药 片生产的完全连续过程运行的受控制的模块。在此种模块和过程中，使用一个或多个混合 和运输单元。术语"混合单元"在上下文中应当被理解为最宽泛的术语。因此，混合单元指整 体上能够进行混合或者以其他方式将一个、两个或多个组分加工成期望的形式的单元操 作。混合单元因此也能够改变在混合单元中加工的干组分(或多种干组分)的物理形式，即， 粉末(或多种粉末)的供给流可以被转换成包括组分(或多个组分)的颗粒。混合单元可以是 用于利用干粉末制造颗粒的制粒机，诸如向其中添加制粒液体的制粒机，或者可以是碾压 机。又一示例包括双螺杆搅拌机和双螺杆制粒机。此外，混合单元能够包括诸如干燥器、干 式搅拌机，连续干式搅拌机等。
[0007] 在上述的文件W0 2010/128359 A1中公开的受控模块和方法已经证明在粉末形式 的API和赋形剂的情况下很好地运行，并且得到较均匀的颗粒尺寸和颗粒尺寸分布，并且在 通过密闭的特性对操作者和环境提供改进的保护方面是特别有效的。在实际实施例中，该 模块在生产线中包括多个混合单元。
[0008] 然而，对于具有明显不同的颗粒尺寸和/或颗粒尺寸分布的至少两种产品流的处 理/压片，还存在改进的空间。这特别适用于药物、营养品、洗涤剂、陶瓷、金属粉末和核燃料 的压片。
【发明内容】
[0009] 在此背景下，本发明的目的是提供在介绍中提及类型的方法，通过该方法改进生 产条件，并且通过该方法可能提高效率和降低质量劣化的风险。
[0010] 在第一方面，该目的和其他目的可以通过在介绍中提及的类型的方法而完成，其 中，搅拌机被定位成与压片机紧密连接，并且其中，在将混合材料流基本上竖直地从较高高 度运输到较低高度的同时，执行混合步骤。
[0011] 本发明适用于所有类型的制药应用和非制药应用，由此具有明显不同的颗粒尺寸 和/或明显不同的颗粒尺寸分布的两种以上产品流需要被均匀地搅拌并且然后被压缩。
[0012] 在另一方面，提供一种压片系统，包括:旋转式压片机，该旋转式压片机具有多个 模具、上冲压机和下冲压机以及压片机给料器;至少一个第一给料器，该至少一个第一给料 器具有入口和排出端;至少一个第二给料器，该至少一个第二给料器具有入口和排出端;搅 拌机，该搅拌机具有入口端和排出端，搅拌机的入口与第一和第二给料器的排出端连接，并 且搅拌机的排出端与压片机给料器连接，该压片系统的特征在于，搅拌机的入口端被定位 在沿竖直方向比排出端的高度高的高度处，并且搅拌机被定位成与压片机紧密连接。
[0013] 以此方式，混合材料流在混合期间被向下运输。在不被理论限制的情况下，可以认 为这将很大程度地减少分离的风险。