一种钴氰化锰结晶及其核磁共振造影剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H2O)n化合物结晶及其纳米粒子溶液核磁共振造影剂的制备方法，其中n＝0?13，该化合物结晶纳米粒子及其溶液可用作核磁共振造影剂。
【专利说明】
一种钴氰化锰结晶及其核磁共振造影剂
技术领域
[0001 ] 本发明涉及一种分子式为Mn3 [Co (CN) 6] 2 (H2O) n化合物结晶及其纳米粒子溶液核磁共振造影剂的制备方法，其中η = 0-13，该化合物结晶纳米粒子及其溶液可用作核磁共振造影剂。
【背景技术】
[0002]本发明涉及一种分子式为Mn3 [Co (CN) 6] 2 (H2O) η化合物结晶及其纳米粒子溶液核磁共振造影剂的制备方法，其中η = 0-13，该化合物结晶纳米粒子及其溶液可用作核磁共振造影剂。
【发明内容】
[0003]本发明涉及一种分子式为Mn3 [Co (CN) 6] 2 (H2O) η化合物结晶及其纳米粒子溶液核磁共振造影剂的制备方法，其中η = 0-13，该化合物结晶纳米粒子及其溶液可用作核磁共振造影剂。
[0004]1、分子式为Mn3[Co (CN)6]2(H2O)n，其中η = 0-13的化合物结晶的制备，主要包括以下步骤:
[0005]以六氰钴络合离子[Co(CN)6]3与二价锰离子Mn2+通过混合反应，得到结晶，将该结晶分离出来后在50°C恒温干燥至恒重，或真空冷冻干燥，得到分子式为Mn3[Co (CN)6]2(H20)n，其中 η = 0-13 的化合物结晶。
[0006]其中六氰钴络合离子[Co(CN)6]3，按[Co(CN)6]3浓度为0.01-0.50摩尔计算，将可溶于下述水溶液的含[Co(CN)6]3的化合物溶解在0.1%-20% (重量)的柠檬酸水溶液中称为Al，或溶解在0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液中称为Α2，或溶解在乳酸:水的体积比1: 1-20的乳酸水溶液中称为A3 ；
[0007]其中二价锰离子Mn'按Mn2+浓度为0.01-0.50摩尔计算，将可溶于下述水溶液的含Mn2+的化合物溶解在0.1 % -20% (重量)的柠檬酸水溶液中称为BI，或溶解在
0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液中称为Β2，或溶解在乳酸:水的体积比1: 1-20的乳酸水溶液中称为Β3 ；
[0008]将Al倒入BI中得Cl，或将Al倒入Β2中得C2，或将Al倒入Β3中得C3 ；
[0009]将Α2倒入BI中得DI，或将Α2倒入Β2中得D2，或将Α2倒入Β3中得D3 ;
[0010]将A3倒入BI中得Ε1，或将A3倒入Β2中得Ε1，或将A3倒入Β3中得Ε3。
[0011]上述混合方式得到Cl、C2、C3、DU D2、D3、EU Ε2、Ε3结晶，经分离出来后，在450C _65°C范围内恒温干燥至恒重，或真空冷冻干燥，得到其分子式为Mn3[Co (CN) 6]2 (H2O)n,其中n = 0-13的结晶，结晶颗粒粒径在0.2-120微米之间，结晶的粉末X射线衍射图见图1o
[0012]2、分子式为Mn3[Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子的制备主要包括以下步骤:
[0013]将分子式为Mn3[Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、依地酸二钠的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二钠的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、半胱氨酸的水溶液中；上述溶蚀过程需不断搅拌至溶液透明；上述溶蚀过程中，聚乙烯吡咯烷酮可用壳聚糖，或可用右旋糖酐，或可用羧基右旋糖酐，或可用葡聚糖，或可用羧甲基葡聚糖，或可用聚乙二醇替代；上述各配方中成分的用量分别为:甘露醇用量为3-20% (重量)，葡甲胺用量为1.0%-25% (重量)，聚乙烯批咯烷酮用量为1.5%-20% (重量)，壳聚糖用量为1.5%-15% (重量)，右旋糖酐用量为1.5%-15% (重量)，羧基右旋糖酐用量为1.5%-15% (重量)，葡聚糖用量为1.5%-15%(重量)，羧甲基葡聚糖用量为1.5%-15% (重量)，聚乙二醇用量为1.5%-15% (重量)，烟酸用量为0.01-5.0 % (重量)，依地酸二钠用量为0.01-5.0 % (重量)，膀胱氨酸用量为0.01%-5.0% (重量)；上述过程中，各成分加入完毕后继续搅拌0.5-36小时，形成稳定透明的分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H20)nK合物结晶的纳米粒子溶液。二价锰离子含量在
0.l-400mM之间，PH在2.50-12.50之间，纳米粒子大小在0.lnm_200nm之间。
[0014]3、分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶纳米核磁共振造影剂的制备主要包括以下步骤:
[0015]将所制备的分子式为Mn3[Co (CN)6]2 (H2O)n,其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液配制成含锰2-75mM的浓度，经过0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，无菌分装到西林瓶中，即制得液态钴氰化锰结晶纳米核磁共振造影剂，可供静脉注射使用；
[0016]将所制备的分子式为Mn3[Co (CN)6]2 (H2O)n,其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液配制成含锰2-75mM的浓度，经过0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，所得滤液经过无菌喷雾冷冻真空干燥或真空冷冻干燥处理，得到干粉，无菌分装到西林瓶中，即制得固态钴氰化锰结晶纳米核磁共振造影剂，使用前用注射用水或注射用生理盐水稀释，配成含锰2-75mM的浓度，可供静脉注射使用。
[0017]4、分子式为Mn3[Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子核磁共振造影剂用于大白鼠核磁共振造影结果表明:
[0018]Tl造影图像显著增亮，信号增强值是空白信号的2倍以上，见图4、图5 ；
[0019]造影实验后的大白鼠饲养2周，期间其外观和行为未见异常。
【附图说明】
[0020]图1是本发明实施例1所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶，其粉末X-射线衍射图为图1。
[0021]图2是本发明实施例2所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液，其结晶的纳米粒子溶液透射电镜观察到的纳米粒子为图2，纳米粒子粒径在l-20nm之间。
[0022]图3是本发明实施例2所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液，经透射电子显微镜所做元素分析能谱图为图3，测得锰和钴的比例大约为1.5: I。
[0023]图4是本发明实施例所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液，经制备成含锰1mM的静脉注射样，按lml/300g的剂量通过尾静脉注射到大白鼠体内之前，做核磁共振造影，得注射前的大白鼠肝脏的核磁共振造影Tl图像和信号值。
[0024]图5是本发明实施例所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液，经制备成含锰1mM的静脉注射样，按lml/300g的剂量通过尾静脉注射到大白鼠体内，做核磁共振造影，得注射后20分钟时大白鼠肝脏的核磁共振造影Tl图像和信号值。
【具体实施方式】
[0025]实施例1:
[0026]Mn3[Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的钴氰化锰结晶的制备
[0027]称取856毫克K3 [Co (CN)6]放入100毫升烧杯中，加入10%柠檬酸水溶液25ml完全溶蚀，简称样A ;称取495毫克MnCl2.4Η20放入100毫升烧杯中，加入乳酸:水的体积比I: 10的乳酸水溶液25ml完全溶解，简称样B ;将A样倒入B样的烧杯中，用封口胶封住烧杯口，在避光下室温静置12小时，，有大量微细结晶产生，用0.22-0.45 μ m微孔滤膜过滤，用去离子水清洗结晶至滤液PH无变化，将清洗后的结晶在50°C下恒温干燥至恒重，得到分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的钴氰化锰结晶，其粉末X射线衍射图见图1。
[0028]实施例2:
[0029]分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的钴氰化锰结晶的纳米粒子的制备
[0030]称取8.50g甘露醇，加水至65ml，再加入葡甲胺8.00g、烟酸0.0218g、依地酸二钠
0.0484g、半胱氨酸0.0361g、聚乙烯吡咯烷酮8.50g,不断搅拌，并逐步加热至60°C，维持60°C至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解，溶液呈微黄透明，然后再冷却至室温，简称样A。
[0031]称取分子式为Mn3[Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的钴氰化锰结晶0.234g加入到样A中，不断搅拌，至该结晶完全溶蚀，溶液呈棕色透明，继续搅拌12小时，得分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的钴氰化锰结晶纳米粒子溶液，简称样B。测得样B的PH值为10.0 ;透射电子显微镜观察到样B中纳米粒子在溶液中均衡分布，粒径在l_20nm，见图2;透射电子显微镜元素分析能谱测得样B锰和钴的比例为1.5: 1，见图3;
[0032]实施例3:
[0033]将实施例2中所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液样B配制成含锰1mM的浓度，经过0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，无菌分装到西林瓶中，即制得液态钴氰化锰结晶纳米核磁共振造影剂，简称样C，可供静脉注射使用；
[0034]实施例4:
[0035]将实施例2中所制备的分子式为Mn3 [Co (CN)6]2(H20)n，其中η = 0-13的化合物结晶的纳米粒子溶液样B配制成含锰1mM的浓度，经过0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，所得滤液经过无菌冷冻真空干燥处理，得到干粉，无菌分装到西林瓶中，即制得固态钴氰化锰结晶纳米核磁共振造影剂，简称样D，使用前用注射用水或注射用生理盐水稀释，配成含锰1mM的浓度，简称样E，可供静脉注射使用。
[0036]实施例5:
[0037]将实施例4中所得到的样C按lml/300g的剂量通过尾静脉注射到大白鼠体内，做核磁共振造影实验，得注射样C前的大白鼠肝脏核磁共振造影Tl图像，见图4 ;得注射样C后20分钟时大白鼠肝脏的核磁共振造影Tl图像和信号值，见图5。注射样C后的大白鼠肝脏图像显著增亮，信号值是注射样C之前的2倍以上。注射C样后的大白鼠饲养2周，期间大白鼠外观及行为未发现异常。
【主权项】
1.一种分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H20)n化合物结晶及其纳米溶液核磁共振造影剂的制备，其中η = 0-13。2.根据权利要求1所述分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H20)n化合物结晶纳米的制备是先制备分子式为Mn3 [Co (CN)6]2 (H2O)n化合物结晶，其中η = 0_13，再用该结晶制备分子式为Mn3[Co (CN) 6]2 (H2O) η化合物结晶纳米及其溶液。3.根据权利要求1所述的化合物结晶，其特征是，以六氰钴络合离子[Co(CN)6]3与二价锰离子Mn'通过混合反应，得到分子式为Mn3[Co (CN) J2 (H2O)n化合物的结晶，其中η =0-13，其中: (1)六氰钴络合离子[Co(CN)6]3是可溶于下述水溶液的含[Co(CN)6]3浓度为0.01-0.50摩尔的化合物，溶解在0.1 % -20 % (重量)的柠檬酸水溶液、或溶解在0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液、或溶解在乳酸:水的体积比1: 1-20的乳酸水溶液中； (2)二价锰离子Mn2+是可溶于下述水溶液的含Mn2+浓度为0.01-0.50摩尔的化合物，溶解在0.1 % -20% (重量)的柠檬酸水溶液、或溶解在0.1 % -20% (重量)酒石酸水溶液、或溶解在乳酸:水的体积比1: 1-20的乳酸水溶液中。4.根据权利要求1所述分子式为Mn3[Co(CN)J2(H2O)n化合物的结晶，该化合物的结晶粉末X射线衍射图为图1。5.根据权利要求1所述分子式为Mn3[Co(CN)J2(H2O)n化合物的结晶，结晶颗粒粒径在0.2-120微米之间。6.根据权利要求1，将分子式为Mn3[Co(CN)6]2(H20)n化合物的结晶溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、依地酸二钠的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二钠的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、半胱氨酸的水溶液中；上述溶蚀过程需不断搅拌至溶液透明；上述溶蚀过程中，聚乙烯吡咯烷酮可用壳聚糖，或可用右旋糖酐，或可用羧基右旋糖酐，或可用葡聚糖，或可用羧甲基葡聚糖，或可用聚乙二醇替代；上述各配方中成分的用量分别为:甘露醇用量为2-20% (重量)，葡甲胺用量为1.0%-25% (重量)，聚乙烯批咯烷酮用量为1.5%-20% (重量)，壳聚糖用量为1.5%-15% (重量)，右旋糖酐用量为1.5% -15% (重量)，羧基右旋糖酐用量为1.5% -15% (重量)，葡聚糖用量为1.5% -15%(重量)，羧甲基葡聚糖用量为1.5%-15% (重量)，聚乙二醇用量为1.5%-15% (重量)，烟酸用量为0.01-5.0% (重量)，依地酸二钠用量为0.01-5.0% (重量)，半胱氨酸用量为0.01%-5.0% (重量)；上述过程中，各成分加入完毕后继续搅拌0.5-36小时，形成稳定透明的分子式为Mn3[Co (CN) 6]2 (H2O) n化合物结晶的纳米粒子溶液及其经真空冷冻干燥的冻干粉。7.根据权利要求6所述纳米粒子溶液，二价锰离子含量在0.l-400mM之间。8.根据权利要求6所述纳米粒子溶液，其特征是PH在2.50-12.50之间。9.根据权利要求6所述纳米粒子溶液,其特征是所述纳米粒子大小在0.lnm-200nm之间。10.根据权利要求6所述纳米粒子溶液，其特征是所述纳米粒子溶液或其冻干粉可用作静脉注射用核磁共振造影剂原料药。
【文档编号】C01C3/11GK105883854SQ201410605437
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年11月3日
【发明人】吴学文, 吴界, 张茹君
【申请人】吴学文