柠檬酸柱撑水滑石超分子材料及其插层组装方法
【专利摘要】本发明公开了一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料及其插层组装方法，属于超分子材料技术领域，以CO32?镁铝水滑石为前体，用返混沉淀法成功地制备了柠檬酸柱撑水滑石。通过X射线粉末衍射(XRD)，红外光谱分析(IR)，差热分析(DTA)三种方法对所制备的柠檬酸柱撑水滑石的晶体结构、化学结构及热稳定性进行了表征和测定；层间距离扩大了，即柠檬酸已经插层组装成功，并且以单层、垂直作用在层间；柠檬酸柱撑水滑石的药物释放度在pH3.6的醋酸盐缓冲液条件下测定，结果表明柠檬酸柱撑水滑石释放速度降低，具有缓释作用，说明柠檬酸－无机混合物材料能够用作有效的药物传输系统。
【专利说明】
梓樣酸柱撑水滑石超分子材料及其插层组装方法
技术领域
[0001] 本发明属于超分子材料技术领域，设及一种巧樣酸柱撑水滑石超分子材料及其插 层组装方法。
【背景技术】
[0002] 水滑石（Layered Double Hy化oxides,简称LDHs)通式为[M2VxM3+x(OH)2](An-)x/ n-m也0,其中12+(13+)^-山111分别为二价或；价金属阳离子、层间阴离子、1 37(12++13+)摩 尔比及结晶水数量。此类材料的结构由带正电荷类水儀石层和层间的可交换阴离子和水分 子构成。LD化层板内存在强共价键作用，层间则存在一种弱相互作用力，即层间客体阴离子 与主体层板之间W静电引力、氨键或范德华力等弱化学键连接，且主、客体都W有序的方式 排列形成超分子结构(复合)化合物。层间引入新的客体阴离子可使层状结构和组成产生相 应的变化，已经制备出了许多具有特殊功能或结构新颖的有机物插层水滑石材料，广泛应 用在催化、吸附、医药、光电、环境保护和农药等领域。
[0003] 在药物控制释放体系中，除药物本身外，药物载体扮演着重要角色。目前的药物载 体多为高分子材料，欧美等发达国家对缓/控释材料的研究十分活跃，特别是关于可生物降 解性聚合物材料的研究已成为目前的研究重点和发展趋势。但运种具有特殊功能聚合物的 制备难度较大，成本较高。因此，目前对药物剂型改造还未取得突破性的进展。近年来，包括 介孔材料、层状材料在内的无机材料代替聚合物材料用于药物缓/控释体系的载体越来越 受到人们的重视。
[0004] 超分子插层结构缓/控释药物体系集LD化载体和聚合物载体的优势于一体，可更 为精准地控制口服缓/控释药物在胃肠区的释放。
[0005] 药物使用的局限性，不仅存在于低效和治疗范围小等方面，更多的存在于无法克 服的毒副作用方面。控释体系对于减小药物用量、控制药物作用区域、提高药物作用效力、 降低毒副作用等，无疑是一种非常行之有效的途径。超分子插层结构缓/控释药物体系的研 究在实际应用方面可促进缓/控释制剂的发展，为新药的研制和老药新用途的开发提供更 为广阔的应用前景;在理论方面可进一步促进超分子插层化学甚至是超分子化学的发展。
[0006] 巧樣酸在医药领域获得了广泛的应用。Jairo化irto用共沉淀法将巧樣酸根引入 LD化层间制备插层结构LD化作为缓释性医药，表现出良好的应用效果。但是共沉淀法不仅 实验条件苛刻，反应过程需要化保护，而且沉淀过程巧樣酸根会与Mg和A1形成络合物，使得 插层组装变得十分困难，得到的插层产物结晶度低，晶体结构不完整，不易获得完全插层的 产物。
【发明内容】
[0007] 为实现上述目的，本发明提供一种巧樣酸柱撑水滑石超分子材料，能控制释放，具 有缓释作用;解决了现有技术中巧樣酸效力低、治疗范围小、作用区域不可控、无法克服的 毒副作用的问题。
[0008] 本发明的另一目的是，提供一种巧樣酸柱撑水滑石的插层组装方法。
[0009] 本发明所采用的技术方案是，一种巧樣酸柱撑水滑石超分子材料，化学分子式为： MgsAl 12 (0H) isCs 也 〇7。
[0010] -种巧樣酸柱撑水滑石超分子材料的插层组装方法，具体按照W下步骤进行：
[0011] 步骤1:采用成核/晶化隔离法制备儀侣LMs:称取6.4g的NaOH和1. Ig无水化2〇)3加 入60ml去离子水中配成碱溶液A放入500ml烧杯中；另取14.8g的MgS〇4 · 7出0、13.3gAb (S化)3 · 1細2〇加入80ml去离子水中配成盐溶液B;在激烈磁力揽拌下将B溶液加入溶液A中， 然后在62-66Γ的水中热处理20h;水洗至pH值小于8,离屯、分离后放入70°C烘箱干燥1她，得 儀侣LDHs;
[001^ 步骤2:将步骤1方法制得的4.5g儀侣U)Hs加入到盛有100血去离子水的烧杯中，室 溫下磁力揽拌，加入过量巧樣酸7.5g直至烧杯中浑浊液变为澄清溶液，备用；
[001引步骤3:用lOOmL去除了C02的去离子水溶解地化抓，然后倒入；口瓶中，磁力揽拌 的同时，滴加步骤2得到的澄清溶液，滴加过程中保持pH〉9,用NaO的周节抑，直至澄清溶液中 逐渐出现沉淀，滴加结束后，油浴加热回流化，用40-50°C的热水充分洗涂至抑<8,离屯、分离 得到的巧樣酸柱撑LD化于75°C干燥1地，即得。
[0014] 本发明的有益效果是，本发明具有W下优点：
[0015] (1)本发明WC〇32儀侣水滑石为前体，用返混沉淀法进行的插层组装化学反应能够 得到超分子结构巧樣酸柱撑LD化。
[0016] (2)巧樣酸柱撑LD化层间距为1.25皿，巧樣酸根是W两个具有对称的簇基互成一 定角度与水滑石的一个层板作用，而另外一个簇基垂直于水滑石的另一个层板依靠离子键 与其作用。
[0017] (3)巧樣酸根离子进入到水滑石层间，插层组装使巧樣酸的热稳定性提高，分解溫 度是439°C。
[0018] (4)通过返混沉淀法制备得到巧樣酸柱撑LD化超分子结构医药缓释剂，能控制释 放，具有缓释作用。
[0019] 本发明巧樣酸柱撑水滑石的插层组装方法的反应过程不需要化保护，巧樣酸柱撑 水滑石的插层组装方法简单，得到的巧樣酸柱撑水滑石通过X射线粉末衍射(XRD)，红外光 谱分析(IR)，差热分析化ΤΑ)Ξ种方法对其晶体结构、化学结构及热稳定性进行了表征和测 定;巧樣酸在层间高度有序排列、晶型完整、没有杂相，能够获得完全插层的产物;层间距离 扩大了，即巧樣酸已经插层组装成功，并且W单层、垂直作用在层间；巧樣酸柱撑水滑石的 药物释放度在抑3.6的醋酸盐缓冲液条件下测定，结果表明巧樣酸柱撑水滑石释放速度降 低，具有缓释作用，说明巧樣酸一无机混合物材料能够用作有效的药物传输系统。
【附图说明】
[0020] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可W 根据运些附图获得其他的附图。
[0021] 图1是儀侣LD化的X畑谱图。
[0022] 图2是巧樣酸柱撑LD化的X畑谱图。
[0023] 图3是儀侣LD化的IR谱图。
[0024] 图4是巧樣酸柱撑LD化的IR谱图。
[0025] 图5是巧樣酸柱撑L畑S的DTA曲线。
[0026] 图6是儀侣LDHs的DTA曲线。
[0027] 图7是返混沉淀法制备的巧樣酸柱撑水滑石的超分子结构模型示意图。
[00%]图8是巧樣酸柱撑LD化、巧樣酸+LD化的物理混合物、巧樣酸在P册.6醋酸盐缓冲溶 液中的释放曲线图。
【具体实施方式】
[0029] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0030] 材料与仪器：
[0031] MgS〇4 · 7出0(广东灿头市西晚化工厂），Al2(S〇4)3 · 18出0(天津市科密欧化学试剂 开发中屯、），化0H(天津市科密欧化学试剂开发中屯、），无水化2(X)3,巧樣酸(天津市科密欧化 学试剂开发中屯、），硫酸铜(烟台Ξ和化学试剂有限公司），醋酸(上海诺泰化工有限公司）， 醋酸钢(廊坊亚太龙兴化工有限公司）。
[0032] 红外光谱用AVATAR360(美国Nicolet公司）型傅里叶变换红外光谱仪测定，邸r压 片。
[0033] 样品的差热(DTA)分析在中南大学化学化工学院和湖南博迪电气有限公司联合研 制的差热分析系统上进行，升溫速率为l〇°C/min，在空气气氛下操作。
[0034] 样品的热重(TG)分析在WRT-3P型微量热天平(上海天平厂)上进行。
[0035] X射线粉末衍射在D-MAX 2500射线衍射仪（日本理学公司）上测定，CuKal。
[0036] 紫外扫描和吸光度在UV-3802型紫外可见分光光度计(上海分析仪器厂)上测定。
[0037] 药物溶出度在RCZ-她药物溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司）上测定。
[0038] 药物溶出度在RCZ-6B药物溶出度仪上测定。
[0039] 儀侣 LDHs(Mg-AレC03-LDHs)的制备：
[0040] 采用成核/晶化隔离法制备儀侣L畑S前体:称取6.4g的NaOH和1. Ig无水化2C〇3加入 60ml去离子水中配成碱溶液A放入500ml杯中；另取14.8g的MgS化· 7出0、13.3g Ab(S化)3 · 18出0加入80ml去离子水配成盐溶液B;在激烈磁力揽拌下将B溶液加入溶液A中，然后在es? se °C 的水中 热处理 20h; 水洗至 pH 值小于8 ， 离屯、分离后放入70°C 烘箱干燥1她， 得儀侣 LD 化。 [0041 ]返混沉淀法制备巧樣酸柱撑LD化(水滑石）：
[0042]将4.5g的儀侣L畑S加入到盛有lOOmL去离子水的烧杯中，室溫下磁力揽拌，加入过 量巧樣酸7.5g直至烧杯中浑浊液变为澄清溶液，备用；用lOOmL去除了C〇2的去离子水溶解 2g化0H，然后倒入Ξ口瓶中，磁力揽拌的同时，滴加步骤2得到的澄清溶液，滴加过程中保持 pH〉9,用化0的周节抑，直至澄清溶液中逐渐出现沉淀;滴加结束后，油浴加热回流化，用40- 50°C的热水充分洗涂至抑<8,离屯、分离得到的巧樣酸柱撑L畑S于75°C干燥1地，即得。
[0043] 体外释放度测定：
[0044] (1)波长选择：
[0045] 精密称取干燥至恒重的巧蒙酸钢及硫酸铜适量，分别WpH3.6的醋酸盐缓冲液为 介质，配制成1826μg/ml巧蒙酸钢溶液和1323μg/ml的硫酸铜溶液备用。精密量取巧蒙酸钢 溶液3ml置100ml容量瓶中，加入硫酸铜溶液5ml，加 pH3.6的醋酸盐缓冲液至刻度.摇匀，放 置5min。另取硫酸铜溶液5ml于100ml容量瓶中，力化H3.6的醋酸盐缓冲液至刻度，摇匀，放置 5min，作为空白，在200-350nm波长范围内扫描，测得最大吸收波长为240 ±0.5nm。
[0046] (2)标准曲线：
[0047] 精密量取巧樣酸钢溶液2ml，2.5ml，3ml，3.5ml，4ml，4.5ml分别置100ml容量瓶中， 加入硫酸铜溶液5ml;加抑3.6醋酸盐缓冲液到容量瓶的刻度，按照最大吸收波长测定法测 定吸收度。取5ml硫酸铜溶液，力化H3.6醋酸盐缓冲液到100ml容量瓶中，作为空白。在波长为 240 ±0.5nm处测定吸收度，WA2与C(ug/ml)进行回归得回归方程为：
[004引 a2 = -0.11977+0.00792C，r = 0.9999，（η = 6)其中，A为吸光度，C为溶液浓度；
[0049] 结果表明，巧樣酸钢浓度在40~80μg/ml范围内A2与C线性关系良好。
[0050] (3)释放度测定：
[0051 ]按2005年版《中国药典(二部）》附录XC第一法，Wp册.6醋酸盐缓冲液900mL为溶出 介质，溫度37 ± 0.5 °C，转速50r/min，每隔一定时间取样分别取溶液8ml，用0.祉m微孔滤膜 滤过，并及时在操作容器中补充蒸馈水8ml。弃去初滤液，精密量取续滤液2ml，置50ml容量 瓶中，加入硫酸铜溶液3ml后，力化H3.6的醋酸盐缓冲液定容，静置5min。照紫外-可见分光光 度法，见2005年版《中国药典仁部)》附录IVA)，在240±0.5皿波长处，W稀释相同倍数后的 硫酸铜溶液作空白，用紫外-可见分光光度计测其吸光度，计算巧樣酸的累积释放量。取样 时间：巧樣酸、巧樣酸+LDHs的物理混合物为lmin、3min、10min、40min、80min、lOOmin;巧樣 酸柱撑 LDHs 为 5min、10min、15min、20min、30min、40min、60min、80min、100min。
[0化2] X畑分析：
[0053] 从图1-2及表1可W看出，用本发明方法合成的巧樣酸柱撑LD化的特征衍射峰都向 小角度移动，代表层间高度的特征衍射峰为003，2Θ由11.5°减小为7.0°，对应层间距由 0.76nm增大为1.25nm，因为水儀石层板厚度为0.48nm，层间距减去层板厚度得到巧樣酸柱 撑后层间客体高度为〇.77nm。说明巧樣酸根离子已经插层进入水滑石层间，在层间通过簇 基与层板相连，并单层、垂直作用在层间。
[0054] 表1儀侣LD化和巧樣酸柱撑LD化的XRD衍射峰数据
[0化5]
[0化6]图3在3448cm-i处是儀侣LD化中0H-的伸缩振动谱带，在3448cm-i处比较宽的谱带是 物理吸附水或结晶水的-OH振动谱带和M-OH的伸缩振动谱带，另外在1637cnfi处也有水的弱 弯曲振动谱带。1363cm-i左右是C〇32-的对称振动谱带，在1040~llOOcnfi和780~890cm-i处 是C0户面内和面外弱伸缩振动谱带;低于lOOOcnfi的其它谱带是M-0振动谱带。
[0057]由图4可W看出，3450cm-i处的吸收峰归属于巧樣酸柱撑L畑S中0H-的伸缩振动，与 3600cnfi处的自由状态-OH相比，层间水分子可能与层间阴离子和/或层板径基之间发生氨 键作用，因而此峰向低波数位移。
[005引巧樣酸柱撑LD化后，C032-吸收峰消失；1637cm-i处有一强的吸收峰，归属于结晶水 的-OH振动，由于巧樣酸分子中含有一分子水，使巧樣酸柱撑LD化中含有更多的水，所W此 峰较图3中儀侣LD化的相应峰强；由于巧樣酸分子中含有Ξ个簇基，在HOOcnfi处出现强的 簇酸根离子的不对称吸收峰。
[0059] 图3和图4的IR谱图说明巧樣酸取代了儀侣L畑S中的C〇32-，实现了巧樣酸柱撑L畑S 超分子结构层柱材料的插层组装。
[0060] 巧樣酸柱撑LD化的热稳定性：
[0061] 图5是巧樣酸柱撑LD化的DTA曲线，在100~200°C出现吸热峰主要是吸附和层间水 的脱除；在400~500°C出现非常明显的放热峰，对应放热峰的峰顶溫度是约439°C，运主要 是有机物(巧樣酸)在空气中氧化(燃烧)产生的。
[0062] 比较图5和图6可知:儀侣LD化的DTA曲线上没有放热峰，而插入巧樣酸后出现了明 显的放热峰，说明巧樣酸根进入到水滑石层间。
[0063] 巧樣酸的分解溫度在160~250°C之间。巧樣酸根柱撑水滑石后，巧樣酸的分解溫 度由160~207°C升高为400~500°C，说明巧樣酸根进入LD化层间后，由于层间客体巧樣酸 根与主体LD化层板之间存在相互作用，使巧樣酸的热稳定性得到了提高。
[0064] XRD、IR、DTA表征结果说明通过插层化学反应组装得到由主体化面S)、客体(巧樣 酸）多种基元组成的柱撑水滑石，主体、客体之间离子键和主体层板共价键等多种键型，客 体在层间高度有序排列的超分子结构层柱材料。
[0065] 巧樣酸柱撑LD化的超分子结构，如图7所示，巧樣酸根有3个簇基，其中的2个簇基 具有一定的对称性，而巧樣酸根是W负Ξ价阴离子的形式存在于水滑石层间，所W巧樣酸 根应该是W两个具有对称的簇基互成一定角度与水滑石的一个层板作用。而另外一个簇基 垂直于水滑石的另一个层板依靠离子键与其作用，运样的排列才最稳定且符合实验得到的 层间距数值。由XRD图谱的计算得到的层间距为1.25加1，考虑到层板高（厚)度有0.48加1，巧 樣酸分子在层间的高度应为〇.77nm，由于主客体之间有0.27nm的氨键区域，所W巧樣酸根 在层间的真正高度应该是除去氨键区域距离W后的数值，即〇.50nm。
[0066] 如图8所示，巧樣酸+LDHS的物理混合物、巧樣酸，不能控制释放，不具有缓释作用， 在4min时就释放完全。而巧樣酸柱撑L畑S能控制释放，具有缓释作用，在20min时释放89 %， 需要lOOmin才释放完全。巧樣酸柱撑LD化在醋酸盐缓冲溶液中的缓释机理是溶液中的醋酸 根离子与巧樣酸柱撑LD化层间的巧樣酸阴离子进行交换，醋酸根离子进入LD化层间，而巧 樣酸阴离子进入溶液，开始阶段，离子交换速度较快，随着离子交换的进行，离子交换速度 逐步加大，达到最大后，随着离子交换的进行，离子交换速度又逐步降低。
[0067] W上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在 本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围 内。
【主权项】
1. 一种梓檬酸柱撑水滑石超分子材料，其特征在于，化学分子式为：Mg6Al 12 (OH) 15〇6Η5〇7 ο2. 如权利要求1所述的一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料的插层组装方法，其特征在 于，具体按照以下步骤进行： 步骤1:采用成核/晶化隔离法制备镁铝LDHs :称取6.4g的NaOH和I. Ig无水Na2CO3加入 60ml去离子水中配成碱溶液A放入500ml烧杯中；另取14.8g的MgS(k · 7H20、13.3gAl2 (S〇4)3 · 18H20加入80ml去离子水中配成盐溶液B;在激烈磁力搅拌下将B溶液加入溶液A中， 然后在62-66Γ的水中热处理20h;水洗至pH值小于8，离心分离后放入70 °C烘箱干燥18h，得 镁铝LDHs; 步骤2:将步骤1方法制得的4.5g镁铝LDHs加入到盛有IOOmL去离子水的烧杯中，室温下 磁力搅拌，加入过量柠檬酸7.5g直至烧杯中浑浊液变为澄清溶液，备用； 步骤3:用IOOmL去除了⑶:^的去离子水溶解2gNa0H，然后倒入三口瓶中，磁力搅拌的同 时，滴加步骤2得到的澄清溶液，滴加过程中保持pH>9，用NaOH调节pH，直至澄清溶液中逐渐 出现沉淀，滴加结束后，油浴加热回流6h，用40-50°C的热水充分洗涤至pH〈8，离心分离得到 的柠檬酸柱撑LDHs于75 °C干燥14h，即得。
【文档编号】C01F7/00GK105948086SQ201610368501
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】彭霞辉, 刘琳琪, 赵晨曦, 王小梅, 吴天泉
【申请人】长沙学院