专利名称：艾多昔芬的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法，具体涉及艾多昔芬((E)-1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-[4-[2-(吡咯烷基)乙氧基]苯基]-1-丁烯)的合成方法。
目前，抗雌激素药物他莫昔芬已广泛用于临床，但其疗效不太理想，并有抗药性。艾多昔芬是他莫昔芬的衍生物，它对雌激素受体亲和力比后者高5倍，对MCF-7人体乳房肿瘤细胞株生长的抑制作用优于他莫昔芬，而部份激动雌激素活性显著减弱。
艾多昔芬的合成方法文献已有报道，以苯氧乙醇为原料，经卤化、傅克反应制得3，再与1,4-二碘苯，丁基锂反应，经水解、脱水制得4，最后经N-烃化反应制得艾多昔芬。
但上述方法，原料昂贵，2-苯基丁酸和1,4-二碘苯需进口，而与1,4-二碘苯，丁基锂的反应需在-65℃进行，不适宜工业化规模生产。
本发明的目的在于克服上述缺点，研制一种适合工业化生产的合成方法。
本发明提供了一种艾多昔芬的合成方法。
本发明的方法是以苯乙酰氯与碘苯在1,2-二氯乙烷、石油醚硝基苯等溶剂中，室温下经三氯化铁、三氯化铝等路易酸催化缩合得化合物Ⅰ，再与溴乙烷在苯、甲苯等溶剂中，经相转移催化剂TEBA、TBBA催化得化合物Ⅱ，然后与1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在四氢呋喃，乙醚等溶剂中进行格氏反应，最后经脱水，纯化制得艾多昔芬。见反应式一、二 上述方法的中间体1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷是以对溴苯酚与1,2-二溴乙烷在氢氧化钠、氢氧化钾等碱性溶液中回流缩合，再与吡咯烷在苯中回流制得，见反应式三 本发明的方法原料易得，反应条件温和，宜于规模化工业化生产。
实例一、4-碘苯基苄基酮的制备将1,2-二氯乙烷600ml和三氯化铝100.0g(0.75mol)置于11四颈瓶中，室温搅拌，加入苯乙酰氯86ml(0.411mol)，继续搅拌半小时，滴加碘苯72.1ml(0.411mol)，滴毕，保温反应30小时，然后将反应液倒人浓盐酸100ml和150ml水中，搅拌、静置、分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取(100ml×3)，与有机层合并，用水(100ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干得棕黑色油状物，冷却后固化，用乙醇重结晶2-3次，得白色粉末固体43.5g，收率20.90％(以苯乙酰氯计)，熔点88-90℃。1、元素分析C14H11IO C H计算值(％)52.203.44
实验值(％)52.053.402、核磁共振(δ值，CDCl3)4-25(S,2,CH2)7.25-7.35(m,5,ph)7.70(d,2,ArH meta toⅠ)7.82(d,2,ArH ortho toⅠ)3、质谱(EI)322(M+)实例二、1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁酮(Ⅱ)的制备将Ⅰ25.25(0.09mol)，三乙基苄基氯化铵2.80g(0.012mol)，苯200ml依次加至四颈瓶中，搅拌，在40℃徐徐滴加50％氢氧化钠溶液20g，加热至70℃，滴加溴乙烷18ml(0.24mol)和苯30ml的混合液，在70℃恒温反应20小时，静置、分层，水层用苯抽提，提取液与有机层合并，用2N盐酸(20ml×3)洗涤，再用水(20ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩至干，用乙醇重结晶，得白色颗粒状固体10.44g，收率38.10％，熔点94-96℃。1、元素分析C16H15IO CH计算值(％)54.884.32实验值(％)54.754.292、核磁共振(δ值，CDCl3)0.91(t,3,CH3CH2)1.85(m,1,-HC-CH2CH3)2.16(m,1,-CH-CH2CH3)4.36(t,1,-CH-CH2CH3)7.20-7.30(m5,ph)7.70(d,2,ArH meta toⅠ)7.82(d,2,ArH ortho toⅠ)3、质谱(EI)350(M+)实例三、1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-[4-(2-比咯烷基乙氧基)苯基]-1-丁醇(Ⅲ)制备将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷17.85ml(0.0855mol)的四氢呋喃溶液加到盛有镁1.81g(0.0756mol)和四氢呋喃100ml的反应瓶中，回流至镁消失，稍冷后，将Ⅱ10.0g(0.029mol)的四氢呋喃溶液加到反应瓶中，在室温反应1小时，升温到回流，反应4小时，冷却，加入水50ml和氯化铵25g，反应半小时，水层用乙醚抽提，提取液与有机层合并，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物，5％醋酸提取，抽提液用乙醚洗涤，浓氢氧化钠碱化至PH=8.0苯抽提，蒸去苯得粗品Ⅲ8g，乙醇重结晶得白色固体7.7g，收率49.81％，溶点140-142℃。1、元素分析C28H32INO2C H N计算值(％)62.115.962.59实验值(％)62.166.042.482、核磁共振(δ值，CDCl3)0.75(t,3,-CH3CH2)1.77(m,2,-HC-CH2CH3) 2.99(t,2,-OCH2CH2-N-)3.88(d,1,-CH-CH2-CH3)4.16(t,2,-O-CH2-CH2-N-)6.88(d,2,ArH ortho to O)6.92(d,2,ArH meta to O)7.05-7.15(m,5,ph)7.38(d,2,metatoⅠ)7.44(d,2,orthotoⅠ)3、质谱(EI)540(M+-1)实例四、(E)-1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基]-1-丁烯(Ⅲ)的制备将Ⅲ8g溶于乙醇100ml中，加入浓盐酸回流6小时，冷却，加氢氧化钠溶液碱化至PH8，有固体析出，过滤，滤液蒸干，加入乙醚100ml溶解，过滤，乙醚液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得粗品，分别用乙醇、丙酮重结晶得固体粉末7.40g，收率95.68％，熔点107-108℃。1、元素分析C28H30INO C H N
计算值(％)64.255.782.68实验值(％)64.295.922.622、质谱(EI)523(M+)3、核磁共振(δ值，CDCl3)0.91(t,3,-CH3CH2-) 2.93(t,2,-O-CH2-CH2-N-)3.98(t,2,-O-CH2CH2N-)6.55(d,2,ArH ortho to OCH2)6.75(d,2,ArH meta to OCH2)6.98(d,2,ArH meta toⅠ)7.02-7.22(m,5,ph)7.67(d,2,ArH ortho toⅠ)实例五、对溴苯氧溴乙烷的制备将氢氧化钠35.0g(0.88mol)和水200ml置于反应瓶中，全溶后，加入对溴苯酚50g(0.29mol)，室温搅拌3小时后，加入1,2-二溴乙烷90ml(196.2g,1.04mol)，回流4-7小时，静置、分层，用苯(30ml×2)抽提，苯抽提液与有机层合并，用水(50ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤、减压蒸去苯及低沸物至干，冷却固化，真空干燥，得白色粉状物50.0g，收率61.80％，熔点58-60℃。1、元素分析C8H8Br2O C H计算值(％)34.322.88实验值(％)34.082.842、核磁共振(δ值，CDCl3)4.10(t,2,-OCH2CH2-Br)4.72(t,2,-OCH2CH2-Br)5.20(d,2,ArH ortho to Br)
7.80(d,2,ArH ortho to O)实例六、1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷的制备将对溴苯氧溴乙烷50g(0.18mol)和苯300ml置于四颈瓶中，滴加吡咯烷74.60(63.56g,0.90mol)，滴毕，回流15小时，静置、分层，有机层用2N盐酸(45ml×2)洗涤，水层用50％氢氧化钠溶液(50ml×2)洗涤，苯(20ml×2)萃取，抽滤，蒸去苯，减压蒸馏，收集158-160℃/5mm馏分，收率70.63％。1、气相≥94.4％2、核磁共振(δ值，CDCl3) 3.35(t,2,-OCH2CH2N-)4.48(t,2,-OCH2CH2N-)7.20(d,2,ArH ortho to O)7.82(d,2,ArH ortho to Br)
权利要求
1.一种艾多昔芬(化学命名)的合成方法，其特征在于该方法是以苯乙酰氯与碘苯在1,2-二氯乙烷、石油醚硝基等溶剂中，室温下经二氯化铁、三氯化铝等路易酸催化缩合得化合物Ⅰ，再与溴乙烷在苯、甲苯等溶剂中，经相转移催化剂TEBA、TBBA催化得化合物Ⅱ，然后与1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在四氢呋喃，乙醚等溶剂中进行格氏反应，最后经脱水，纯化制得艾多昔芬。
2.根据权利要求1所述的一种艾多昔芬的合成方法，其特征在于其中所述的中间体1-[2-(4-溴苯氧)乙基]吡咯烷是以对溴苯酚与1,2-二溴乙烷在氢氧化钠、氢氧化钾等碱性溶液中回流缩合，再与吡咯烷在苯中回流制得。
全文摘要
本发明涉及药物合成方法,具体涉及艾多昔芬的合成方法。本发明方法的优点是原料易得、反应条件温和、宜于规模型工业化生产。
文档编号C07D207/04GK1303851SQ0011143
公开日2001年7月18日 申请日期2000年1月11日 优先权日2000年1月11日
发明者俞雄, 徐林, 徐懋丽, 张秀平 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院