N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋的制备方法

文档序号:3525764阅读:215来源:国知局
专利名称:N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋的制备方法
本申请是1997年5月5日提交的申请号为95196046.6的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种新的及改进了的制备抗精神病和抗抑郁药物,羟乙哌(I)的方法。本发明还特别涉及一种新的转化亚氨基茋(II)(也被称为二苯并[b,f]氮杂)成N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋,一种3-氯和3-溴丙基衍生物的混合物的方法,该N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋是一个步骤中从羟乙哌(I)除去的前体。在一个优选的合成羟乙哌(I)的方法中,把亚氨基茋(II)用作原材料,并且它首先被1-溴-3-氯丙烷烷基化,生成N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III),然后该生成物(III)与N-(2-羟乙基)-哌嗪(在其仲胺位置上)进行烷基化生成羟乙哌(I)。该方法如以下反应式所示,其中X是氯或溴。 根据德国专利1133729,把亚氨基茋烷基化需要使用强碱催化剂(如氨基钠)。如以下反应式所示,在非水介质中已用氨基钠把亚氨基茋(II)转化成它的阴离子(V),然后可将该阴离子烷基化。 其中R是低级烷基,并且X是卤素,优选为溴。
在R不含有对碱敏感的基团时,这样的方法是有效而且效率高的。不过,1-溴-3-氯丙烷作为烷基化试剂时,目的产物N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)至少部分地被强碱性的介质转化成所述的脱氢卤化了的副产物,即N-烯丙基-亚氨基茋(IIIa),它是不适宜直接转化成羟乙哌(I)的。
本发明的目的是一种新的及改进了的制备羟乙哌的方法。
本发明的另一目的是一种新的及改进了的制备在羟乙哌的制备中的瞬间前体,N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋的方法。
通过以下描述的发明实现了这些目的和其他目的。
意外的是,发现了使用弱碱进行亚氨基茋(II)的烷基化反应可达到很好的效果,该弱碱选自式MxHPO4(IV)的磷酸盐或式CH3COOM(IVa)的乙酸盐,其中M是碱金属、碱土金属或铵,并且x是1或2,取决于M的价态。最好是,也可在相转移剂存在下进行烷基化反应。
根据本发明,在式MxHPO4(IV)或式CH3COOM(IVa)(其中M和x如上定义)的弱碱和相转移剂存在下用1-溴-3-氯丙烷来烷基化亚氨基茋(II),并将得到的N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)和N-(2-羟乙基)-哌嗪反应,生成羟乙哌(I)。
由于使用弱碱MxHPO4(IV)或CH3COOM(IVa)和相转移剂,不会发生不需要的从N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)消除HX,因此增加了N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)的净产率、提高了这一方法的效率并且避免了除去不希望有的副产物的必要性。
作为弱碱,磷酸盐(IV)是优选的,并且式(IV)和(IVa)中M优选为钠、钾或铵。
根据本发明,通过在相转移剂存在下加热溶剂中的反应剂会使MxHPO4(IV)和CH3COOM(IVa)的作用达到最佳状态。有用的相转移剂包括季铵盐,优选为芳基三烷基铵盐,如苄基三乙基氯化铵。相转移剂以催化有效的量来使用,优选是以亚氨基茋的重量为基准的3-10%重量。
适宜用于本方法的第一个步骤的溶剂包括那些基本对反应试剂呈惰性的溶剂,包括烷基苯(如甲苯),也包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、异丙醇、丁醇和二甘醇;优选是烷基苯,并且特别优选是甲苯。优选于80-140℃的温度下,最优选于110℃下进行烷基化作用。
1-溴-3-氯丙烷和弱碱(IV)或(IVa)分别以对亚氨基茋(II)进行烷基化所需的量的大致化学计算当量或过量来使用。该烷基化作用的产物,N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)是N-(3-溴丙基)-亚氨基茋和N-(3-氯丙基)-亚氨基茋的混合物;3-氯-和3-溴-丙基衍生物的具体比例并不重要,因为两种化合物都易通过与N-[2-羟乙基]-哌嗪反应而被转化为羟乙哌。
在本发明的一个优选实施方案中,通过在有催化用量的苄基三乙基氯化铵存在下加热含有1-溴-3-氯丙烷和磷酸氢二钠的亚氨基茋(II)的溶液来进行所述过程的第一个步骤。在通过洗涤除去盐并通过与较高沸点的溶剂共馏除去过量的未反应的1-溴-3-氯丙烷后,不进行进一步分离作用,通过在原位与N-[2-羟乙基]-哌嗪反应,将产物溶液中的N-(3-卤代丙烷)-亚氨基茋转化为羟乙哌(I)。
N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)和N-[2-羟乙基]-哌嗪的反应优选在过量的N-[2-羟乙基]-哌嗪下、于大约50-150℃、最优选于大约110℃的温度下、且在碱存在下进行,直至烷基化作用基本结束。N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)与N-[2-羟乙基]-哌嗪的摩尔比优选为大约1∶1至1∶3,最优选大约为1∶2。弱碱,如碳酸钠或碳酸钾为优选的,并且以使亚氨基茋(III)和N-[2-羟乙基]-哌嗪得以反应的有效量来使用。
以下实施例对目前所设想的用于实施本发明的最佳方法作了进一步说明,但这些说明的实施例不应被认为以任何方式对本发明进行限制。
实施例1N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)的制备向搅拌过的750ml甲苯中的360g(2.185摩尔)的1-溴-3-氯丙烷的溶液中,加入150g(0.777摩尔)亚氨基茋(I)、270g(1.9moles)磷酸氢二钠和7.5g苄基三乙基氯化铵。如薄层色谱(石油醚∶乙醚=96∶4)所表明加热所得到的混合物至回流直至反应基本结束,这一过程需要大约18小时;大约消耗95%的亚氨基茋。
在将反应混合物冷却至室温后,通过过滤从反应混合物中除去固体物并用甲苯洗涤。通过在真空下蒸馏至大约100℃的温度来除去甲苯和过量的1-溴-3-氯丙烷;向残余物中加入150ml高沸点的烃,即Isopar G并在真空下继续蒸馏至大约100℃。冷却残余物并加入450ml甲苯,生成N-(3-卤代丙基)亚氨基茋(III)的粗溶液。
实施例2羟乙哌的制备以600ml的量把如实施例1中制备的甲苯溶液中的N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋(III)与150gN-(2-羟乙基)-哌嗪和50g碳酸钠混合,并在CO2释放同时缓慢加热至110℃。加热反应混合物使其回流大约又16小时,然后冷却混合物至80℃;加入400ml水,混合,然后从甲苯层分离出水。冷却甲苯层至30-40℃,并把500ml 1.5N的HCl或H2SO4的水溶液与甲苯层混合;分离掉水层;以另外加入100ml酸溶液重复萃取,合并含水的萃取物。向合并的含水的萃取物中以600ml的量加入甲苯;加热混合物至50℃,加入氢氧化铵或氢氧化钾至pH≥9。于60-70℃下搅拌混合物1/2小时,然后分离甲苯层,用100ml水洗涤,再通过共沸蒸馏干燥。然后冷却甲苯层至0-10℃并离心,得到固体产物,羟乙哌(I)。通过将甲苯残余物浓缩至其原体积的1/4并冷却至0-10℃得到更多的产物。所得产物的总量为215g,熔点为96℃。
通过将200g的以上所得的羟乙哌(I)溶于600ml丙酮中可进一步纯化羟乙哌(I);向溶液中掺入7g活性炭和5g硅藻土(celite),过滤并将溶液再冷却至0-10℃,最后在离心机上收集纯化的产物。纯化了的产物的熔点为101℃。
权利要求
1.一种制备N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋的方法,该N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋是N-(3-氯丙基)-亚氨基茋和N-(3-溴丙基)-亚氨基茋的混合物;该方法包括在选自式MxHPO4的磷酸氢盐和式CH3COOM的乙酸盐,其中M为碱金属、碱土金属或铵,且x为1或2,取决于M的价数的弱碱存在下、以及在相转移剂存在下、在对反应试剂基本呈惰性的溶剂中,使亚氨基茋和1-溴-3-氯丙烷反应,;除去溶剂、存在于反应混合物中的过量的1-溴-3-氯丙烷和固体物以得到N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋。
2.如权利要求1的方法,其中弱碱为式Na2HPO4或K2HPO4的磷酸氢盐。
3.如权利要求1的方法,其中相转移剂为氯化季铵。
4.如权利要求1的方法,其中相转移剂为苄基三乙基氯化铵。
5.如权利要求1的方法,其中反应在80-140℃的温度下进行。
6.如权利要求1的方法,其中所述的1-溴-3-氯丙烷和所述的弱碱都以等于或大于它们的以反应中亚氨基茋的量为基准的化学计算当量的量存在。
7.如权利要求1的方法,其中反应于80-140℃的温度下进行,弱碱是Na2HPO4或K2HPO4,相转移剂是苄基三乙基氯化铵,并且溶剂为甲苯。
全文摘要
公开了一种改进了的制备羟乙哌的方法,其中,在选自磷酸氢盐和乙酸盐的弱碱存在下、且在相转移剂存在下,使亚氨基茋和1-溴-3-氯丙烷反应,生成N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋,其为N-(3-氯丙基)-亚氨基茋和N-(3-溴丙基)-亚氨基茋的混合物;然后使N-(3-卤代丙基)-亚氨基茋和N-(2-羟乙基)-哌嗪反应生成羟乙哌。
文档编号C07D223/26GK1332159SQ0012863
公开日2002年1月23日 申请日期2000年9月15日 优先权日1994年11月9日
发明者丹尼尔拉·古特曼, 米什尔·阿什卡 申请人:塔罗制药工业有限公司
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