专利名称：生产β－胡萝卜素的方法
技术领域：
本发明涉及生产β-胡萝卜素、类胡萝卜素的方法，其在药物、饲料添加剂和食品添加剂领域中非常重要并且还涉及β-胡萝卜素的中间体。
对于β-胡萝卜素(其是对称C40化合物)的合成，已知偶合两个C19化合物和一个C2化合物的方法，及偶合C15化合物和C10化合物的方法(例如，Helv．Chim．Acta．Vol．39，249(1956)或者Pure & Appl．ChemVol．63，35(1991))。但是这些方法需要合成具有不同碳数和分子结构的两个不同化合物，这不总是令人满意。还已知在Pure & Appl．ChemVol．63，35(1991)、日本专利申请2506495或JP8-311020(公开未审)报道的偶合两个C20化合物的方法，然而这些方法由于多步反应得到C20化合物、中间体不稳定、所述两个C20化合物的偶合的低产率等原因其在工业上总是不实用。
本发明目的是提供一种用新的中间体化合物生产β-胡萝卜素的方法。
本发明进一步的目的是提供工业上有利的两个C20化合物用于生产中间体化合物和从便宜的C10化合物、沉香醇或香叶醇以工业上有利的方式生产两个C20化合物的方法。
本发明提供1．生产式(1)的砜衍生物的方法 其中Ar代表可以被取代的芳基，R代表低级烷基和由 表示的波浪线代表单键和相对在此处键结的双键立体化学为E或Z型或者其混合形式，该方法包括式(2)的醛衍生物
其中Ar，R和波浪线分别如上定义，与式(3)的磷鎓在碱或者环氧化物存在下反应 其中Ar，R和波浪线分别如上定义，X代表卤素原子或HSO4，Y表示低级烷基或任意被取代的苯基；2．如上定义的式(1)的砜衍生物；3．生产式(4)的β-胡萝卜素的方法 其中波浪线如上定义，该方法包括如上定义的式(1)的砜衍生物与碱反应。
此后将更详细地描述本发明。
首先将解释本发明说明书中的式(1)至(7)中的取代基R和Ar。
本发明中的砜衍生物(1)、醛衍生物(2)、磷鎓盐(3)和醇衍生物(7)中由R代表的低级烷基的实例包括(C1-C5)直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等。
优选甲基。
由“Ar”代表的可以被取代的芳基的实例包括苯基和萘基，两者都至少可以被一个选自以下基团所取代C1-C6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，或正己基)，C1-C6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，叔戊氧基，或正己氧基)，卤素原子和硝基。
优选的芳基是甲苯基。
任意被取代的芳基的具体的实例包括苯基，萘基，邻-甲苯基，间-甲苯基，对-甲苯基，邻-甲氧基苯基，间-甲氧基苯基，对-甲氧基苯基，邻-氯苯基，间-氯苯基，对-氯苯基，邻-溴苯基，间溴苯基，对-溴苯基，邻-碘苯基，间-碘苯基，对-碘苯基，邻-氟苯基，间-氟苯基，对-氟苯基，邻-硝基苯基，间-硝基苯基和对-硝基苯基。
其次，将描述生产式(1)的砜衍生物的方法，该方法包括式(2)的醛衍生物与式(3)的磷鎓盐在碱或者环氧化物的存在下反应。
式(2)的醛衍生物的具体实例包括其中Ar是对-甲苯基和R是甲基的式(2)的醛衍生物，以及其中Ar是对-甲苯基和R代表如上任一所述C2-C4烷基的式(2)的醛衍生物。其进一步的具体实例包括其中对-甲苯基是由其它如上所述的具体的醛衍生物中对“Ar”所述的具体基团所替代的式(2)醛衍生物。
醛衍生物(2)可以通过如所附流程1所示方法获得。
在式(3)的磷鎓盐中，由X代表的卤素原子包括氯原子，溴原子和碘原子。
由Y代表的低级烷基的实例包括C1-C6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，仲丁基，正丁基，异丁基，正戊基等。
由Y代表的任意取代的苯基的实例包括可以被C1-C3烷基(例如甲基，乙基，正丙基，或异丙基)或C1-C3烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，或异丙氧基)取代的苯基。
在式(3)的磷鎓盐中的式PY3的基团的实例包括三乙膦，三丙膦，三丁膦，三戊膦，三己膦，三苯膦，三-(邻-甲苯基)膦等。
磷鎓盐(3)的具体实例包括其中“Ar”和R具有如式(2)醛衍生物的具体实例中定义的相同含义及Y是苯基和X是氯的磷鎓盐(3)，和式(3)化合物的进一步的实例，其中Y代表如上Y定义的取代苯基的任一基团。除了这些磷鎓盐(3)之外，其它的实例还包括其中X代表溴，碘或HSO4取代上述化合物中的氯的式(3)的磷鎓盐等。
磷鎓盐(3)的用量通常是每摩尔醛衍生物(2)0．5-2．0摩尔，优选0．8-1．2摩尔。
有关上述磷鎓盐(3)与醛衍生物(2)的反应中使用的碱没有特别的限制，只要其不严重影响反应。
碱的实例包括碱金属醇盐如甲醇钾，乙醇钾，正丁醇钾，叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠，正丁醇钠，或叔丁醇钠和碱金属氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠。可以使用环氧化物代替碱如环氧乙烷或1，2-环氧丁烷。
碱或环氧化物的用量通常是每摩尔式(3)的磷鎓盐1-5摩尔。
在碱或环氧化物存在下式(2)的醛衍生物与式(3)的磷鎓盐的反应通常在有机溶剂中进行。
溶剂的实例包括烃溶剂如正己烷，环己烷，正戊烷，正更烷，甲苯或二甲苯。
卤代烃溶剂如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，一氯苯，邻-二氯苯或α，α，α-三氟甲苯，质子惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺和醚溶剂如1，4-二噁烷，四氢呋喃或茴香醚。
该反应也可以在与水不混溶的有机溶剂和水两相系统中进行，所述溶剂如上述烃溶剂，卤代烃溶剂等。
反应温度通常约为-10℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应完成后，反应混合物通常经过后处理，其包括任选过滤，洗涤，相分离和／或蒸发得到砜衍生物(1)，如果需要，其可以进一步被柱色谱或重结晶纯化。
磷鎓盐(3)可以通过下述方法获得，该方法包括式(7)的醇衍生物 其中Ar，R和波浪线分别具有上述定义的含义，与式PY3的叔膦化合物和质子酸的盐，或与式PY3的叔膦化合物在质子酸的存在下反应，其中Y如上定义。
叔膦化合物的实例包括三苯磷化合物，其中苯基可以被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，和三(C1-C6)烷基膦。
三苯磷化合物的具体实例包括三苯磷，三(邻-甲苯基)膦等。
所述三烷基膦的具体实例包括三乙基膦，三丙基膦，三丁基膦，三戊基膦，三己基膦等。
质子酸的实例包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸和硫酸。
在上述反应中所用的叔膦化合物和质子酸的盐的实例包括三苯磷盐酸盐，三苯磷氢溴酸盐或三苯磷氢碘酸盐。
可以与叔膦化合物共存的质子酸的实例包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸和硫酸。
叔膦化合物或其与质子酸的盐的用量通常为每摩尔醇衍生物(7)约0．7-2摩尔。可以与叔膦化合物共存的质子酸的量为每摩尔醇衍生物(7)约0．7-2．0摩尔。
该反应通常在有机溶剂中进行，有机溶剂的实例包括在上述式(2)的醛衍生物与磷鎓衍生物(3)反应中定义的那些，及醇溶剂如甲醇或乙醇。
反应温度通常在10℃至50℃范围内。
反应后所得磷鎓盐(3)可以被分离，或者其可以被用作下步反应而没有被分离。
式(4)的β-胡萝卜素可以通过砜衍生物(1)与碱反应的方法生产。
在该反应中所用碱的实例包括碱金属氢氧化物，碱金属氢化物和碱金属醇盐。其具体的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等。碱的用量通常为每摩尔砜衍生物(1)约2-30摩尔，优选4-25摩尔。
该反应通常在有机溶剂中进行，有机溶剂的实例包括在上述磷鎓衍生物(3)的生产方法中描述的那些。
反应温度通常在-78℃至所用溶剂的沸点范围内。
反应完成后，反应混合物通常经过后处理，其包括如上所述的任选过滤，洗涤，相分离和／蒸发以得到β-胡萝卜素，如果需要，其可以通过柱色谱或重结晶被进一步纯化。
由于β-胡萝卜素易于氧化，因此所述后处理优选在惰性气氛中进行，例如在氮气或氩气，和可以将抗氧剂如BHT(二叔丁基羟基甲苯)加到反应混合物或其溶液中。
在本发明方法中可以使用的醇衍生物(7)可以是几何异构体E和Z、外消旋或光学活性异构体的混合物。
根据如下流程1所示的途径，上述醇衍生物(7)可以从相对低成本得到的沉香醇或香叶醇容易合成。环砜(5)的合成方法被描述在JP11-222479(公开，未审)中。如以下流程和参考实施例所示，通过脱乙酰化接着选择性烷基化仲醇基团可以将砜(6)衍生为醇(7)，将其氧化为醛衍生物(3)。
流程1根据本发明方法，作为在药物、饲料添加剂和食品添加剂领域中的重要的类胡萝卜素的β-胡萝卜素可以从易得的沉香醇或香叶醇以工业上有利的方式生产。
实施例利用实施例将更详细地解释本发明，但并不意味限制本发明。在实施例中使用的化合物(Ⅰ)至(Ⅴ)的每个结构式如下面结构式组1所示。
实施例1将1．129g(2．38mmol)甲氧基醇(Ⅰ)溶解在20ml甲醇中，向其中加入0．926g三苯磷氢溴酸盐并将该混合物在室温搅拌24小时。蒸发反应溶剂得到1．95g粗磷鎓盐(Ⅲ)。将所得粗产物直接用于下步反应。1H-NMRδ(CDCI3)0．60-1．10(6H，m)，1．10-1．70(10H，m)，1．70-2．30(6H，m)，2．40(3H，br)，2．50-3．50(6H，m)，3．80-4．10(2H，m)，4．30-4．70(1H，m)，4．70-5．30(2H，m)，5．30-6．30(1H，m)，7．20-8．00(19H，m)。
实施例2将258mg(0．545mmol)甲氧基醛(Ⅱ)溶解在1．2ml二氯甲烷中，向其中加入1．2ml 2M氢氧化钠．在搅拌下和约20分钟内向其中加入含有591mg(0．74mmol)粗磷鎓盐(Ⅲ)的1．0ml二氯甲烷溶液，然后在室温搅拌24小时。将水加到反应溶液中并用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸发得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化得到甲氧基砜(Ⅳ)，为淡黄色油，含有E，Z和非对映异构体，产率68％。1H-NMRδ(CDCI3)0．70-0．90(6H，m)，0．90-1．12(6H，m)，1．31-1．65(8H，m)，1．43(6H，br)，1．67(6H，s)，1．92-2．38(8H，m)，2．01(6H，br)，2．44(6H，s)，2．55-2．85(2H，m)，2．85-3．05(2H，m)，3．05-3．25(6H，m)，3．80-4．00(4H，m)，4．95-5．20(2H，m)，5．80-6．00(1H，m)，6．00-6．15(1H，m)，6．15-6．50(2H，m)，7．20-7．40(4H，m)，7．60-7．85(4H，m)。
实施例3将91mg(0．1mmol)甲氧基醛(Ⅳ)溶解在2ml四氢呋喃中，向其中加入105mg(1．5mmol)甲醇钾并回流6小时。冷却至室温后，将水加到反应溶液中并用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸发得到58mg粗产物，将其通过硅胶柱色谱进一步纯化得到β-胡萝卜素(Ⅴ)，为E和Z的混合物，产率69％。
实施例4将535mg(1．13mmol)甲氧基醛(Ⅱ)溶解在3ml二氯甲烷中，向其中加入2．5ml 2M氢氧化钠水溶液。在搅拌下和约25分钟内向其中加入含有1129mg(1．41mmol)粗磷鎓盐(Ⅲ)的2ml二氯甲烷溶液，然后在室温搅拌24小时。将水加到反应溶液中并用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸发得到1．619g甲氧基砜(Ⅳ)。将所得粗甲氧基砜(Ⅳ)溶解在20ml四氢呋喃中，向其中加入1．19g(17mmol)甲醇钾并在室温搅拌2小时，然后回流6小时。冷却反应溶液至室温后，向其中加入水并用氯仿萃取，然后无水硫酸镁干燥。蒸发有机溶液得到1．06g粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化得到β-胡萝卜素(Ⅴ)，为E和Z的混合物，产率69％，从甲氧基醛(Ⅱ)计算。
Ts甲苯(Tolene)磺酰基结构式组1在参考实施例中使用的化合物(a)，(b)，(Ⅰ)和(Ⅱ)的化学结构式如下面结构式组2所示。
参考实施例1将200mg(0．37mmol)砜化合物(a)溶解在5ml甲醇中，向其中加入0．11g(0．74mmol)27％氢氧化钠并将混合物在25℃搅拌4小时。反应后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，无水硫酸镁干燥，然后蒸发得到二醇化合物(b)，为E，Z和非对映异构体混合物，产率95％。1H-NMRδ(CDCl3)0．83-1．03(6H，m)，1．33-1．61(2H，m)，1．38(3H，s)，1．43(3H，s)，1．70(3H，s)，1．90-2．18(7H，m)，2．44(3H，s)，2．52-2．62(1H，m)，2．80-2．95(1H，br)，2．95-3．13(1H，m)，3．77-3．84(1H，m)，3．90(1H，t，J=7Hz)，4．03(2H，d，J=7Hz)，5．33-5．36(1H，m)，5．48-5．52(1H，t，J=7Hz)，7．30(2H，d，J=8Hz)，7．74(2H，d，J=8Hz)。
参考实施例2将5．48g(11．9mmol)二醇化合物(b)溶解在50ml甲醇中，向其中加入114mg(0．6mmol)对-甲苯磺酸，在室温搅拌24小时后，再向其中加入114mg(0．6mmol)对-甲苯磺酸并在室温搅拌24小时。反应完成后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发滤液得到甲氧基醇(Ⅰ)，其中含有E，Z和非对映异构体，为淡黄色油，产率76％。1H-NMRδ(CDCl3)0．70-1．10(6H，m)，1．30-1．65(8H，m)，1．65-1．75(3H，br)，1．90-2．40(6H，m)，2．44(3H，s)，2．60-2．80(1H，m)，2．90-3．15(1H，m)，3．15-3．25(3H，m)，3．80-4．00(2H，m)，4．00-4．20(2H，m)，5．00-5．20(1H，m)，5．35-5．50(1H，m)，7．20-7．40(2H，m)，7．70-7．90(2H，m)。
参考实施例3将1．3g二氧化锰加到1．42g(2．99mmol)甲氧基醇(Ⅰ)的10ml二氯甲烷溶液中，并将所得溶液在室温搅拌8小时。再向反应混合物中加入1．3g二氧化锰并在室温搅拌12小时，用乙醚稀释反应混合物，无水硫酸镁干燥，蒸发滤液得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化得到甲氧基醛(Ⅱ)，为淡黄色油，含有E，Z和非对映体，产率91％。1H-NMRδ(CDCl3)0．75-1．05(6H，m)，1．30-1．60(8H，m)，1．90-2．45(3H，m)，2．02(3H，d，J=1．5Hz)，2．18(3H，t，J=1．5Hz)，2．45(3H，s)，2．71(1H，dd，J=7Hz，15Hz)，3．04(1H，dd，J=6Hz，15Hz)，3．18(3H，d，J=15Hz)，3．85-3．95(1H，m)，3．95-4．05(1H，m)，5．00-5．10(1H，m)，5．80-5．90(1H，m)，7．20-7．35(2H，m)，7．65-7．85(2H，m)，9．98(1H，d，J=8Hz)。
Ts甲苯(Tolyl)磺酰基。
结构式组权利要求
1．一种生产式(1)的砜衍生物的方法 其中Ar代表可以被取代的芳基，R代表低级烷基和由 表示的波浪线代表单键，相对于此处键结的双键的立体化学是E或Z型或者其混合形式，该方法包括式(2)的醛衍生物 其中Ar，R和波浪线分别如上定义，与式(3)的磷鎓盐在碱或者环氧化物存在下反应 其中Ar，R和波浪线分别如上定义，X代表卤素原子或HSO4，Y表示低级烷基或任意被取代的苯基。
2．如权利要求1定义的式(1)的砜衍生物。
3．一种生产式(4)的β-胡萝卜素的方法 其中由 表示的波浪线代表单键，相对于此处键结的双键，立体化学是E或Z型或者其混合形式该方法包括式(1)的砜衍生物 其中Ar代表可以被取代的芳基，R代表低级烷基和由 表示的波浪线代表单键，相对于此处键结的双键，立体化学是E或Z型或者其混合形式，与碱反应。
4．根据权利要求1的方法，其中R代表(C1-C5)烷基，和Ar代表可以被取代苯基或萘基，两个基团都至少可以被一个选自以下基团所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素原子和硝基。
5．根据权利要求1的方法，该方法还包括式(1)的砜衍生物与碱反应的步骤，以产生式(4)的β-胡萝卜素 其中由 表示的波浪线代表单键，相对于此处键结的双键，立体化学是E或Z型或者其混合形式。
6．根据权利要求1或5的方法，其中所述式(3)的磷鎓盐是由下述方法获得的化合物，该方法包括式(7)的醇衍生物 其中Ar，R和波浪线分别与式(3)中的定义相同，与式PY3的叔膦化合物和质子酸的盐反应，或与式PY3的叔膦化合物在质子酸的存在下反应，其中Y如式(3)中的定义，及所述质子酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。
7．根据权利要求6的方法，其中Y是苯基。
8．根据权利要求3或5的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物或碱金属醇盐。
全文摘要
本发明公开了生产式(1)的砜衍生物的方法,式(1)的砜衍生物和用式(1)的砜衍生物生产β－胡萝卜素的方法。其中Ar代表可以被取代的芳基,R代表低级烷基和由“”表示的波浪线代表单键,相对此处键结的双键,立体化学是E或Z型或者其混合形式,该方法特征在于使式(2)的醛衍生物与式(3)的磷鎓在碱存在下反应。
文档编号C07C317/22GK1291608SQ0013045
公开日2001年4月18日 申请日期2000年10月10日 优先权日1999年10月12日
发明者绀矢直人, 世古信三 申请人:住友化学工业株式会社