专利名称：氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的多晶型物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可供药用的氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的新的多晶型物。
本发明物更具体地涉及氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的多晶型物(晶形α)，其结构式表示为 (化学名2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸)。它对β2-和β3-肾上腺素受体有强刺激作用，可在尿石病或相似病症中作为药剂，起到减轻疼痛，促进排石的作用。
(2)背景技术2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸是一种新的化合物，还未披露在任何文献上。因此，根本无从知晓它的物理性质和药理学行为。
本发明的发明者一直在研究2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的性质。现已发现很难得到同样性质的该化合物，这是因为该化合物有几种多晶型物，它们的种类和比例根据制备方法和制备条件的不同而不同。
在包含多晶型物的化合物中，每种多晶型物一般有多种不同的性质。即使这些化合物在化学结构上彼此相同，但也有一些效果相差很大的实例。尤其要知道这些化合物在药用时会表现出不同的溶解性，溶解速度，稳定性等性质。这就是说，有人认为使用同一种化合物时，由于多晶型物的不同，不能达到想要的效果。另一方面，还要考虑到偶然情况下会产生出乎意料的效果。因此，需要提供性质相同的化合物，从而显示持续不变的效果。所以，具有多晶型物的化合物在药用时，要求稳定地提供已确定的结晶化合物，以达到相同的性质和作为药物需要的恒定效果。另外，储存时也能保持相同性质的稳定的多晶型物尤为理想。
2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸有几种多晶型物。根据制备方法一些多晶型物可能混合。此外，制备好的多晶型物很难保持其性质，因为在储存时外部环境会造成晶形改变。因此，人们迫切要求找到上述化合物的稳定的多晶型物，以保持药用所需的相同性质和恒定效果，并确定一种用于持续稳定地制备该多晶型物的方法。
(3)发明内容本发明涉及2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(α晶形)，它在粉末X-射线衍射图上的10.8，19.1，19.3，19，8，20.6和27.0°有强衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。
也就是说，本发明的发明者对2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物进行了广泛的研究，它可在尿石症和相似病症中作为药剂使用，起到减轻疼痛，促进排石的作用。其研究结果表明，根据下述方法可均匀地制备本发明多晶型物，而且本发明的多晶型物具有优良的低吸湿性以及类似性质，因此极为适合药用，使本发明得以实施。
例如，本发明的多晶型物的制备，是用氢氧化钠水解2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸盐，在40℃或以上添加磷酸水溶液，通过过滤收集所得到的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，将水和甲醇(体积比为1∶1或更多)混合溶剂或甲醇加到湿固体上，在40℃到回流温度搅拌悬浮液30分钟到数小时。搅拌的温度和时间根据要处理的体积、所使用的溶剂的种类和体积可适当调整。
作为不同于本发明多晶型物的其它多晶型物的实例，在粉末X-射线衍射图上，多晶型物(晶形γ)在18.1，19.7，20.3，21.2和22.4°有强衍射峰(衍射角2θ±0.1°)，多晶型物(晶形δ)在10.2，13.2，17.6，19.8和20.6°有强衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。这些多晶型物易于吸收湿气转化为它们的水合物，而本发明的多晶型物(晶形α)即使在相对湿度51-93％的条件下保持1O天，也不会吸收湿气。因此，本发明的多晶型物具有优良的低吸湿性和优异的储存性。另外，本发明的多晶型物在水(37℃)中表现出的溶解度为2.7毫克/毫升，比溶解度为1.8毫克/毫升的晶形δ的溶解度更好。所以，本发明的多晶型物适用于口服，在制成液体药剂，如注射剂时也有很好的效果。此外，本发明的多晶型物在口服时还显示出卓越的药物吸收性。
晶形γ的制备，是将2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸溶解于氢氧化钠水溶液中，在用冰冷却的条件下用盐酸中和该溶液，再通过过滤收集所得晶体，并在减压条件下以40-60℃干燥数小时。晶形δ的制备，是将2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸溶解在水和甲醇(体积比约为7∶3)中，在减压条件下浓缩该溶液，小心避免高温，通过过滤收集所得晶体，并在减压条件下以40-60℃干燥约10-20小时。
(4)
图1是本发明2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形α)利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图2是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形γ)利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图3是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形δ)利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
(5)最佳实施方式通过下述参考例，实施例，对比例和测试例，进-步详细说明本发明。不同多晶型物的熔点用Thermo plus TG8120(Rigaku)型热重及差热分析仪(TG/DTA)，以10℃/min的加热速率测量，并以外延起始温度表示。各种多晶型物的粉末X-射线衍射图用CuK α-线束(1.541)，通过RINT1400(Rigaku)X-射线衍射分析仪型测得。
参考实施例12-[4-(2-羟乙基)苯氧基]乙酸乙酯在由4-(2-羟乙基)苯酚(5克)于丙醇(45毫升)中形成的溶液里，室温下添加无水碳酸钾(6.5克)，搅拌该混合物30分钟。再将溴乙酸乙酯(4.4毫升)逐滴加入内温为40-45℃的反应混合物，40℃下搅拌该混合物8小时。过滤掉不溶性物质后，在减压条件下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)纯净化得到2-[4-(2-羟乙基)苯氧基]乙酸乙酯(5.8克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(1H，br)，2.76(2H，t，J＝5.8Hz)，3.84(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57(2H，s)，6.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz).
参考实施例22-[4-(2-甲磺酰氧乙基)苯氧基]乙酸乙酯在由2-[4-(2-羟乙基)-苯氧基]乙酸乙酯(7.3克)于乙酸乙酯(22毫升)中形成的溶液里，室温、氮气氛下添加三乙胺(5.9毫升)，并搅拌该混合物。再将甲磺酰氯(2.8毫升)逐滴加入内温为0-15℃的混合物，且在室温下搅拌该混合物30分钟。在反应混合物中加水后，分离并用乙酸乙酯萃取水层。用重碳酸钠饱和水溶液和盐水洗涤合并的有机层。并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下除去溶剂后，残余物中加入乙酸乙酯(8.6毫升)和2-丙醇(23毫升)，加热该混合物直至溶解。冷却到室温以后，过滤收集所得晶体，从而得到2-[4-(2-甲磺酰氧乙基)-苯氧基]乙酸乙酯(7.2克)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.84(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，4.60(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz).
参考实施例32-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸盐将(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟苯基)-1-丙醇(8.8克)，2-[4-(2-甲磺酰氧乙基)苯氧基]乙酸乙酯(15.9克)，二异丙胺(11毫升)和N，N-二甲基乙酰胺(61毫升)组成的混合物在75℃于氮气氛下搅拌3.5小时。冷却到室温后，将乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂(9/1)和水加入该反应混合物。分离并用乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂(9/1)萃取水层。用水和18％氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。于减压条件下除去溶剂后，在残余物中加入乙酸乙酯(14毫升)和乙醇(92毫升)，室温下一边搅拌该混合物一边在其中滴加16％磷酸乙醇溶液(32克)。所得晶体通过过滤收集，得到2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-苯氧基]乙酸乙酯磷酸盐(12.4克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80-3.15(5H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.73(2H，s)，4.92(1H，br s)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(4H，br)实施例12-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)在2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸盐(62.0克)中，加入2摩尔/升的氢氧化钠水溶液(393毫升)，一边搅拌该混合物，一边加热到其内温达到40℃使其溶解。在内温为40-46℃的溶液中，滴加入4摩尔/升的磷酸水溶液(115毫升)。室温下搅拌过夜后，过滤收集所得晶体，并用水洗涤，从而获得白色晶体。所得晶体悬浮在水和甲醇(1/8)的混合溶剂(200毫升)中，将此悬浮液回流加热30分钟。冷却到室温后，过滤收集晶体，并在减压条件下以40-50℃干燥3小时，从而获得2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)(50.0克)。下述图1表示多晶型物(晶形α)的粉末X-射线衍射图。
熔点235.1℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，2.55-2.75(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.65-6.80(4H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7，13(2H，d，J＝8.6Hz)，9.40(1H，br)比旋光度[α]D25＝-10.0°(c＝1.00，1摩尔/升盐酸)
比较实施例12-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形γ)将2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)(1.4克)溶解于1摩尔/升氢氧化钠水溶液(20毫升)和水(125毫升)混合溶剂，冰冷却条件下一边搅拌，一边在该溶液中加入1摩尔/升盐酸(20毫升)。冰冷却条件下搅拌30分钟后，过滤收集所得晶体，用水洗涤，并在减压条件下以50℃干燥3小时，从而获得2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形γ)(0.78克)。下述图2表示多晶型物(晶形γ)的粉末X-射线衍射图。
熔点189.8℃(分解)比较实施例22-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形δ)将2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形α)(2.0克)通过加热溶解于甲醇(30毫升)和水(70毫升)的混合溶剂中。冷却到室温后，将所得不溶性物质滤出，滤液在减压条件下浓缩。保持室温30分钟后，过滤收集所得晶体，并在减压条件下以40℃干燥18小时，从而得到2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(晶形δ)(1.8克)。下述图3表示多晶型物(晶形δ)的粉末X-射线衍射图。
熔点236.3℃(分解)测试实施例1β2-肾上腺素受体的刺激作用分离怀孕的SD大鼠(怀孕21天)的子宫，并制备不带基板的、约15mm长和约5mm宽的的纵向标本。试验按照马格纳斯(Magnus)法进行。将具有1克张力的标本暴露在Locke-Ringer溶液中，保持37℃，用95％氧和5％二氧化碳的混合物充气。用力-位移传感器等长测量子宫肌层的自发收缩，并用直线图(rectigram)记录。在马格纳斯浴槽中每5分钟加一次2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸。对药物作用的评价，是以加入药物后5分钟内的子宫收缩之和与加入药物前5分钟内的收缩之和(作为100％)进行比较来表示的。该化合物的50％抑制浓度(即，EC50值)为3.1×10-8M。
测试实施例2β3-肾上腺素受体刺激作用分离雄性雪貂(体重1100-1400克)的输尿管，并制备不带结缔组织的、约20mm长的纵向标本。试验按照马格纳斯(Magnus)法进行。将具有0.5克张力的标本暴露在Krebs-Henseleit溶液中，保持37℃，并用95％氧和5％二氧化碳的混合物充气。用力-位移传感器等长测量输尿管自发收缩，并用直线图(rectigram)记录。每3分钟往马格纳斯浴槽中加一次2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸。对药物作用的评价，是以加入药物后3分钟内的输尿管收缩之和与加入药物前3分钟内的收缩之和(作为100％)进行比较来表示的。该化合物的50％抑制浓度(即，EC50值)为1.4×10-8M。
权利要求
1.2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物，它在粉末X-射线衍射图上的10.8，19.1，19.3，19.8，20.6和27.0°有强的衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。
全文摘要
本发明涉及2－[4－[2－[[(1S,2R)－2－羟基－2－(4－羟苯基)－1－甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物,它在粉末x－射线衍射图上的10.8,19.1,19.3,19.8,20.6和27.0°有很强的衍射峰(衍射角:2θ±0.1°)。它对β
文档编号C07C217/60GK1337937SQ00803025
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月17日 优先权日1999年1月21日
发明者户田道雄, 玉井哲郎, 田中信之, 河西洁, 曾根原顺一, 靍荣治 申请人:橘生药品工业株式会社