专利名称：用作因子x的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物 及其可药用盐和溶剂化物，其中R1，R2在各种情况下相互独立为H，A，环烷基-[C(R7R7’)]n-或-Ar-[C(R7R7’)]n-，R3，R4在各种情况下相互独立为H，Ar，Het，R5，其中至少二者之一为R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，或被常规氨基保护基，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-[C(R7R7’)]n-CO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代；并且苯基，萘基或联苯基还可任意被下列基团单-或二-取代A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，COR7，CO-Ar’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，R6，R6’在各种情况下相互独立为H，A，CR7R7’-Ar’或CR7R7’-Het，R7，R7’在各种情况下相互独立为H或A，X，Y在各种情况下相互独立为(CR7R7’)n，A 是有1-20个C原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团替换和/或1-7个H原子可被F替换，Ar 是未被取代的或可被下列基团单取代、二取代或三取代的苯基，萘基或联苯基A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，CON6Ar’，COR7，COAr’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，Ar’是未被取代的或可被下列基团单取代、二取代或三取代的苯基或萘基A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，或S(O)nA，Het 是含有1-4个N，O和/或S原子的单或双核饱和的、不饱和的或芳香杂环，这些基团是未被取代的或可被下列基团单取代、二取代或三取代A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，S(O)nA和/或羰基氧(carbonyl oxygen)，Hal 是F，Cl，Br或I，n 是0，1或2。
本发明也涉及上述化合物的光学活性形式，外消旋体，非对映异构体和水合物及溶剂化物，如醇化物。
本发明的目的在于发现具有有价值性能的新的化合物、特别是那些可用于制备药物的化合物。
业已发现，式I化合物及其盐具有很有价值的药理性能和良好的耐受性。尤其是它们具有抑制因子Xa的性能，因此可用于控制和预防血栓栓塞疾病，如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后的再狭窄及间歇性跛行。
此外，本发明的式I化合物可作为凝固因子VIIa、因子IXa和凝血级联(blood-clotting cascade)的凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳香的脒衍生物已公开，例如，在EP0540051 B1中。用于治疗血栓栓塞疾病的环状胍被描述，例如，在WO97/08165中。具有抑制因子Xa活性的芳香杂环被公开，例如，在WO96/10022中。作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺被描述在WO96/40679中。
本发明化合物的抗血栓和抗凝作用归因于对活化的凝固蛋白酶，被称为因子Xa的抑制作用，或归因于对其它活化的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制。
因子Xa是一种蛋白酶，它参与血液凝固的复杂过程。因子Xa催化前凝血酶转化为凝血酶。凝血酶把纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体交联之后基本有助于血栓的形成。凝血酶的活化能够导致血栓栓塞疾病的发生。然而，凝血酶的抑制能够抑制包含在血栓形成中的纤维蛋白的生成。例如，可按照G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法测定凝血酶的抑制。
因此抑制因子Xa能阻止凝血酶生成。
本发明式I化合物及其盐通过抑制因子Xa介入血液凝固过程并因此抑制凝血酶的生成。
因子Xa被本发明化合物的抑制和抗凝和抗血栓形成活性可用常规的体内或体外方法进行测定。合适的方法被，例如，J.Hauptmann等描述在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
例如，可按照T.Hara et al.，Thromb Haemostas.1994，71，314-319中的方法测定因子Xa的抑制。
与组织因子结合后，凝固因子VIIa引进凝固级联的外源部分并有助于因子X活化为因子Xa。因此因子VIIa的抑制阻止因子Xa的生成并由此阻止随后的凝血酶的生成。
因子VIIa被本发明化合物的抑制和抗凝和抗血栓形成活性可用常规的体内或体外方法进行测定。测量因子VIIa的抑制的常规方法被，例如，H.F.Ronning等描述在Thrombosis Research 1996，84，73-81中。
凝固因子IXa产生于内源的凝固级联且同样地参与将因子X活化为因子Xa。因此因子IXa的抑制能阻止因子Xa在其它途径中生成。
因子IXa被本发明化合物的抑制和抗凝和抗血栓形成活性可用常规的体内或体外方法进行测定。合适的方法，例如，被J.Chang等描述在Journal of Biological Chemi stry 1998，273，12089-12094中。
式I化合物可被用作人类医学和兽医学中的药物活性化合物，特别用于控制和预防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后的再狭窄及间歇性跛行。
本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)通过用溶剂分解或氢解试剂处理，使它们从一种它们的官能衍生物中释放出来i)通过氢解或溶剂分解使脒基从它的噁二唑衍生物或噁唑烷酮(oxazolidinone)衍生物中释放出来，ii)用氢通过用溶剂分解或氢解试剂处理置换常规的氨基保护基或释放出用常规的保护基保护的氨基，或b)在式I化合物中，通过，例如i)将酯基水解为羧基，ii)还原硝基，iii)酰化氨基，iv)将氰基转化为脒基将一个或多个基团R1，R2，R3和/或R4转化为一个或多个基团R1，R2，R3和/或R4，和/或c)将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
对于所有出现多次的基团，应认识到它们的含义各不相同。
如果不另外说明，这之前和之后的基团或参数R1，R2，R3，R4，X和Y具有式I中所指明的含义。
A是烷基，是直链或支链的，并且含有1-20，优选1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个C原子。A优选为甲基，此外为乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，此外也可为戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。A更特别优选含有1-6个C原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
环烷基优选环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
Hal优选为F，Cl或Br，而且I也是。
Ar是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代的苯基，萘基或联苯基A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，CON6Ar’，COR7，COAr’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA。对联苯基优选的取代基是氟，SO2NH2或SO2NHA。
Ar’是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代的苯基或萘基A，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，COR7，SO2NR6R6’或S(O)nA。
Ar优选为未取代的苯基，萘基或联苯基，此外优选被例如下列基团单-、二-或三取代的苯基，萘基或联苯基甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，氟，氯，溴，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，磺酰氨基，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基，丁基磺酰氨基，叔丁基磺酰氨基，叔丁基氨基磺酰基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，甲氧基羰基，羧基，二甲基氨基羰基，苯基氨基羰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，甲基磺酰基或苯基磺酰基。
Ar’优选为未取代的苯基或萘基，此外优选被例如下列基团单-、二-或三取代的苯基或萘基甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，氟，氯，溴，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，磺酰氨基，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基，丁基磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，甲氧基羰基，羧基，二甲基氨基羰基，苯基氨基羰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，甲基磺酰基或苯基磺酰基。
Ar特别优选，例如，苯基，萘基，联苯基，邻-，间-或对-甲苯基，邻-，间-或对-乙基苯基，邻-，间-或对-丙基苯基，邻-，间-或对-异丙基苯基，邻-，间-或对-叔丁基苯基，邻-，间-或对-羟基苯基，邻-，间-或对-硝基苯基，邻-，间-或对-氨基苯基，邻-，间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-，间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-，间-或对-乙酰氨基苯基，邻-，间-或对-甲氧基苯基，邻-，间-或对-乙氧基苯基，邻-，间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-，间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-，间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-，间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-，间-或对-氟苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-，间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，3-氟-2’-氨磺酰联苯-4-基，3-氟-2’-N-叔丁基氨磺酰联苯-4-基，2’-氨磺酰联苯-4-基，2’-N-叔丁基氨磺酰联苯-4-基，邻-，间-或对-(吡咯烷-1-基)苯基，邻-，间-或对-(哌啶-1-基)苯基，此外优选为2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar’优选为，例如，苯基，萘基，邻-，间-或对-甲苯基，邻-，间-或对-乙基苯基，邻-，间-或对-丙基苯基，邻-，间-或对-异丙基苯基，邻-，间-或对-叔丁基苯基，邻-，间-或对-羟基苯基，邻-，间-或对-硝基苯基，邻-，间-或对-氨基苯基，邻-，间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-，间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-，间-或对-乙酰氨基苯基，邻-，间-或对-甲氧基苯基，邻-，间-或对-乙氧基苯基，邻-，间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-，间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-，间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-，间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-，间-或对-氟苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-，间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，3-氟-2’-氨磺酰联苯-4-基，3-氟-2’-N-叔丁基氨磺酰联苯-4-基，2’-氨磺酰联苯-4-基，2’-N-叔丁基氨磺酰联苯-4-基，邻-，间-或对-(吡咯烷-1-基)苯基，邻-，间-或对-(哌啶-1-基)苯基。
Het优选为，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-肉啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并[1，4]噁嗪基，此外优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团也可被部分或完全氢化。
因此Het也可以是，例如，2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，此外优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亚甲基二氧基)苯基或选择3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代的A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，S(O)nA和/或羰基氧。
Het更特别优选，例如，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，[2，1，3]-苯并噻二唑基，噁唑基，吡啶基，吲哚基，哌啶基或吡咯烷基。
R1优选为，例如，H，A，环烷基-CH2-或Ar-CH2-，特别优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1，1-，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。更特别优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基或己基。
R2优选为，例如，H，A，环烷基-CH2-或Ar-CH2-，更特别优选H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。更特别优选的是H。
R3优选为，例如，H，Ar，Het，被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，-Ar-CH2-CO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代。
R3更特别优选，例如，H，苯基，被NH2SO2-单取代的苯基、萘基或联苯基，或被-C(＝NH)-NH2， 取代的苯基、萘基或联苯基。
R4优选为，例如，H，Ar，Het，或被，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-CH2-CO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代。
R4更特别优选，例如，H，苯基，被NH2SO2-单取代的苯基、萘基或联苯基，或被-C(＝NH)-NH2， 取代的苯基、萘基或联苯基。
R6，R6’在各种情况下各自相互独立优选为，例如，H，甲基，乙基，丙基，丁基或苄基，更特别优选H，甲基，乙基，丙基或丁基。
R7，R7’在各种情况下各自相互独立优选为，例如，H，甲基，乙基或丙基，更特别优选H。
X，Y在各种情况下各自相互独立优选为，例如，(CH2)n，其中n更特别优选0或1。
式I化合物可有一个或多个手性中心，因此它可以多种立体异构体形式存在。式I化合物包括所有这些存在形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一种如上指明的优选含义的那些式I化合物。相应于式I的化合物的一些优选基团用下列亚式Ia-Ie表示，其中未较详细指明的那些基团具有式I指明的含义，但其中在Ia中R1，R2在各种情况下各自相互独立为H或A；在Ib中R3，R4在各种情况下各自相互独立为H，Ar或R5，其中至少二者之一为R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-(CH2)nCO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代；在Ic中R1是A，R2是H，R3，R4在各种情况下各自相互独立为H，Ar或R5，其中至少二者之一为R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2，
取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-(CH2)nCO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代；在Id中R1是A，R2是H，R3，R4在各种情况下各自相互独立为H，Ar或R5，其中至少二者之一为R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-(CH2)nCO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代；A 是含有1-6个C原子的烷基，X，Y在各种情况下各自相互独立为(CH2)n；在Ie中R1是A，R2是H，R3，R4在各种情况下各自相互独立为H，Ar或R5，其中至少二者之一为R5，R5是被-C(＝NH)-NH2或 取代的苯基、萘基或联苯基，Ar 是被SO2NR6R6’单取代的联苯基，
R6，R6’在各种情况下各自相互独立为H或A，A 是含有1-6个C原子的烷基，X，Y在各种情况下各自相互独立为(CH2)n。
式I化合物及其制备原料另外用本身已知的方法，如在文献中描述的方法(例如in the standard works如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie，[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)制备，即在已知的并适于提及反应的反应条件下制备。对此也可以使用本身已知的、但在此未进一步提及的方法变体。
若需要，原料也可就地形成，这样原料就不必从反应混合物中分离出来，而是尽快进一步反应得到式I的化合物。
式I化合物优选用溶剂分解或氢解试剂处理式I化合物的一种官能衍生物，使式I化合物释放出来而制得。
优选的溶剂分解或氢解的原料是另外相当于式I的那些物质，代替一个或多个自由氨基和/或羟基含有相应的被保护的氨基和/或羟基，优选那些代替与N原子相连的H原子带有氨基保护基，特别是那些代替HN基团带有R’-N基团，其中R’是氨基保护基，和/或那些代替羟基的H原子带有羟基保护基，例如对应于式I的那些，代替-COOH基带有-COOR″基团，其中R″是羟基保护基。
噁二唑衍生物也是优选的原料，该噁二唑衍生物可被转化为相应的脒基化合物。
可从噁二唑衍生物中释放出脒基，例如，在催化剂(例如水湿的阮内镍)的存在下，用氢气处理。合适的溶剂指明如下，特别是醇如甲醇或乙醇，有机酸如乙酸或丙酸或其混合物。一般地，进行氢解的温度在约0-100℃，压力在约1-200bar，优选20-30℃(室温)和1-10bar。
噁二唑基的引入，例如，可通过氰基化合物与羟胺反应和与光气，二烷基碳酸酯，氯甲酸酯，N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反应。
在原料的分子中也可含有许多相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基互不相同，在许多情况下可被选择除去。
术语“氨基保护基”通常为已知的并涉及那些适于保护(阻止)氨基进行化学反应的基团，但在分子中其它位置进行完所需的化学反应之后能容易地除去。该类型保护基的典型基团特别是，未取代的或取代的酰基，芳基，芳烷氧基甲基或芳烷基。既然氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后可除去，它们的性质和大小就不是关键的；然而，优选的是那些含有1-20，特别是1-8个C原子的保护基。术语“酰基”可理解为与本方法有关联的最广泛的意义。它包括来自脂肪族的，芳脂肪族的，芳香的或杂环的羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基，芳基氧基羰基和尤其芳烷氧基羰基。该类酰基的例子是烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳基氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，BOC(叔丁氧基羰基)，2-碘乙氧基羰基；芳烷基氧基羰基如CBZ(“苄酯基”)，4-甲氧基苄基氧基羰基，FMOC；芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，此外为CBZ，Fmoc，苄基和乙酰基。
式I化合物从它们的官能衍生物中裂解释放出来可通过(取决于所用的保护基)，例如用强酸，方便的话用TFA或高氯酸，而且也可用其它强的无机酸如盐酸或硫酸，强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或对-甲苯磺酸。其它惰性溶剂的存在是可能的，但不总是需要。合适的惰性溶剂优选有机的，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，此外醇如甲醇，乙醇或异丙醇，及水。此外上述溶剂的混合物也是合适的。TFA优选使用过量的而不加其它溶剂，高氯酸以与乙酸混合并且70％浓度的高氯酸的比例为9∶1的混合物的形式使用。裂解的反应温度方便在约0和约50℃之间，优选在15和30℃之间(室温)进行。
基团BOC，OBut和Mtr，例如，优选使用TFA在二氯甲烷中进行裂解或使用约3-5NHCl在二噁烷中于15-30℃进行裂解，FMOC基团使用5-50％浓度的二甲胺、二乙胺或吡啶的DMF溶液于15-30℃进行裂解。
氢解可除去的保护基(例如CBZ，苄基或从噁二唑衍生物中释放脒基)可，例如，在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，方便在载体如炭上)的存在下，用氢气进行处理除去。合适的溶剂是上面指明的那些，特别是，例如，醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。一般地，氢解在约0-100℃的温度和压力约1-200bar下进行，优选20-30℃和1-10bar。CBZ基团的氢解是很容易的，例如在甲醇中、在5-10％Pd/C上或使用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30℃。
合适的惰性溶剂是，例如，烃如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氟甲苯，氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚如乙二醇单甲基或单乙基醚(甲基甘醇或乙基甘醇)，乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
联苯-SO2NH2基团优选以其叔丁基衍生物的形式使用。除去叔丁基，例如，用TFA加或不加惰性溶剂，优选加入少量的(1-10％(体积))苯甲醚。
将氰基转化为脒基是通过与，例如，羟胺反应，然后在催化剂如，例如Pd/C的存在下使用氢气将N-羟基脒还原。
为了制备式I脒(例如Ar＝被C(＝NH)-NH2单取代的苯基)，也可将氨加入腈中。氨的加入优选按本身已知的方法分几个阶段进行，a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使用烷基化试剂，例如CH3I，将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨基硫代酯，它再与NH3反应生成脒，b)在HCl的存在下使用醇，例如乙醇，将腈转化为相应的亚氨基酯并用氨处理，或c)将腈与双(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应，然后将产物氢解。
将基团-X-R3引入吡唑啉酮体系，其中X＝CH2，例如，通过式II化合物 其中R1，R2和R4在各种情况下是权利要求1中不可烷基化的那些基团，Y具有权利要求1中指明的意义，与式III化合物R3-CH2-LIII反应。
在式III化合物中，R3是权利要求1中不可烷基化的基团，例如，被5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基取代的苯基，L是Cl，Br，I或游离的或反应性的官能化修饰的OH。L优选是Cl，Br，I或反应性的官能化修饰的OH例如，活化的酯，imidazolide或含有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基或对-甲苯基磺酰基氧基)。
按照已知的方法，通过合适的β-酮基酯与肼或肼的衍生物反应合成吡唑啉酮环体系。
此外，可能将一式I化合物转化为另一式I化合物，这是通过把一个或多个基团R1，R2，R3和/或R4转化为一个或多个基团R1，R2，R3和/或R4，例如，通过酰化氨基或还原硝基(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中，在阮内镍或Pd-炭上氢化)得到氨基。
可将酯进行水解，例如，在0-100℃的温度下用乙酸或在水，水-THF或水-二噁烷中用NaOH或KOH水溶液进行水解。
此外，自由的氨基以常规的方法用酰氯或酸酐进行酰化或用未取代的或取代的烷基卤进行烷基化，方便在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下及在-60-+30℃的温度下进行。
将式I的碱用酸转化为有关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。特别适合该反应的酸是那些能生成生理可接受盐的酸。因此，可能使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，此外有机酸，特别是脂族的，脂环族的，芳脂族的，芳香的或杂环的一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单-和二磺酸，月桂基硫酸。与生理不接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，可被用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，可用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)将式I化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。
生理可接受的有机碱，例如可以使用乙醇胺。
由于它们的分子结构，本发明式I化合物可以是手性的并因此可以各种对映体的形式存在。因此它们以外消旋或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性不同，可以使用对映体。在这些情况下，用本领域技术人员已知的化学或物理手段可将最终产物或甚至中间体分离为对映体化合物或甚至在合成中使用对映体。
在外消旋胺的情况中，通过与一光学活性拆解试剂反应的混合物形成非对映体。合适的拆解试剂是，例如，光学活性的酸，如R和S型酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸，适当地N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，纤维素三乙酸酯或糖的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)对对映体进行色谱拆分也是有利的。对此合适的洗脱剂是含水的或含醇的溶剂混合物例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
此外，本发明涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐用于制备，特别是用非化学途径制备，药物制剂的应用。在这一点上，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体媒介物或赋形剂而且，若需要，还可与一种或多种另外的活性化合物一起制成适当的剂型。
另外，本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或一种其生理可受的盐的药物制剂。
该制剂可被用作人用药或兽用药。合适的赋形剂是适于经肠(例如口服)或非肠道给药或局部应用的有机或无机物质及并且不与该新化合物反应，例如水，植物油，苄基醇，亚烷基甘醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，糖类如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，凡士林。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁或滴剂特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂，优选油溶液的或水溶液，另外悬浮液、乳液或植入剂用于非肠道给药，软膏剂、霜剂或粉剂用于局部用药。新化合物也可冻干，所得的冻干体，例如，用于制备注射剂。所述的制剂可以进行灭菌和/或可含有赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或几种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理可受盐可用于控制和预防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后的再狭窄及间歇性跛行。
一般地，本发明物质在此优选服用的剂量在每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg。每日剂量优选约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每个患者的具体的剂量取决于多种因素，例如所使用的具体化合物的效果、患者的年龄、体重、总体健康状况及性别、饮食、用药的时间和途径，以及排泄速率、药的配合和所治疗的特定疾病的严重情况。优选口服给药。
在上下文中，所有温度以℃表示。在下列实施例中，“常规操作”指的是如果需要，加水，如果需要，根据最终产物的构成，将混合物的pH调至2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱纯化和/或重结晶。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)EI(电子撞击电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
类似于实施例1，经氢化得到化合物3-[4-(7-脒基-萘-2-基甲基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒，二乙酸盐，FAB 441 类似可得到化合物4-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒。
类似地通过“AB”与3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑反应并随后氢化得到化合物7-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘，二乙酸盐，FAB 491。
经氢化，得到化合物3-[5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲脒。
类似地，通过“AD”与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑，3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑，2-(叔丁基氨基磺酰基)-4’-溴甲基联苯反应，接着氢化之后，得到下列化合物3-[4-(3-脒基苄基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒，三乙酸盐，FAB 391；与7-[4-(3-脒基苄基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘，4’-[4-(3-脒基苄基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-(叔丁基氨基磺酰基)联苯反应，除去叔丁基得到下列化合物4’-[4-(3-脒基苄基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-氨基磺酰基联苯。
类似地可得到化合物7-[4-(4-脒基苄基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘。
如果用3-氧代庚酸乙酯代替3-氧代丁酸乙酯，类似地得到化合物7-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘。
类似地得到化合物7-[4-(2-氨基磺酰基联苯-4’-基甲基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘，三氟乙酸盐，FAB 554。
将20g式I活性化合物与100g豆磷脂和1400g可可酯的混合物熔化，倒入模子中并使之冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中R1，R2在各种情况下各自相互独立为H，A，环烷基-[C(R7R7’)]n-或Ar-[C(R7R7’)]n-，R3，R4在各种情况下各自相互独立为H，Ar，Het，R5，其中至少二者之一是R5，R5是被-C(＝NH)-NH2，或被常规氨基保护基，-NH-C(＝NH)-NH2，-CO-N＝C(NH2)2， 取代的苯基、萘基或联苯基，其中-C(＝NH)-NH2也可被-COA，Ar-[C(R7R7’)]n-CO-，COOA，OH或被常规的氨基保护基单取代；并且苯基，萘基或联苯基还可任意被下列基团单-或二-取代A，Ar’，Het，OR6，NR6R6，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，COR7，CO-Ar’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，R6，R6’在各种情况下各自相互独立为H，A，CR7R7’-Ar’或CR7R7’-Het，R7，R7’在各种情况下各自相互独立为H或A，X，Y在各种情况下各自相互独立为(CR7R7’)n，A 是具有1-20个C原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子代替和/或被-CH＝CH-代替和/或1-7个H原子可被F代替，Ar 是未取代的或被下列基团单-、二-或三-取代的苯基、萘基或联苯基A，Ar’，Het，OR6，NR6R6’，NO2，CN，Hal，NR6COA，NR6COAr’，NR6SO2A，NR6SO2Ar’，COOR6，CO-NR6R6’，CON6Ar’，COR7，COAr’，SO2NR6R6’，S(O)nAr’或S(O)nA，Ar’是未取代的或被下列基团单-、二-或三-取代的苯基或萘基A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’或S(O)nA，Het 是含有1-4个N、O和/或S原子的单-或双核饱和的、不饱和的或芳香杂环，它可以是未取代的或被下列基团单-、二-或三-取代的A，OR7，NR7R7’，NO2，CN，Hal，NR7COA，NR7SO2A，COOR7，CO-NR7R7’，COR7，SO2NR7R7’，S(O)nA和/或羰基氧，Hal 是F，Cl，Br或I，N 是0，1或2。
2.权利要求1的化合物a)7-[5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘；b)7-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-2-脒基萘；c)3-[4-(3-脒基苄基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]-苯甲脒；d)3-[4-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-2-基甲基]苯甲脒；e)7-[5-异丙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基甲基]-2-脒基萘及其可药用盐和溶剂化物。
3.权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)通过用溶剂分解或氢解试剂处理，使它们从一种它们的官能团衍生物中释放出来i)通过氢解或溶剂分解使脒基基团从它的噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物中释放出来，ii)通过用溶剂分解或氢解试剂处理用氢置换常规的氨基保护基或释放出用常规的保护基保护的氨基，或b)在式I化合物中，通过，例如i)将酯基水解为羧基，ii)还原硝基，iii)酰化氨基，iv)将氰基转化为脒基将一个或多个基团R1，R2，R3和/或R4转化为一个或多个基团R1，R2，R3和/或R4，和/或c)将式I的碱或酸转化为其一种盐。
4.药物制剂的制备方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或一种其药理可受的盐与至少一种固体、液体或半液体媒介物或赋形剂一起配制成合适的剂型。
5.药物制剂，其特征在于它至少含有一种权利要求1的式I化合物和/或其药理可受盐。
6.作为药物活性化合物的权利要求1的式I化合物和其药理可受盐或溶剂化物。
7.用于控制血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后的再狭窄及间歇性跛行的权利要求1的式I化合物和其药理可受盐。
8.用作凝固因子Xa的抑制剂的权利要求1的式I药物和其药理可受的盐。
9.权利要求1的式I化合物和/或其药理可受盐用于制备药物的应用。
10.权利要求1的式I化合物和/或其药理可受盐用于控制血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后的再狭窄及间歇性跛行的应用。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物,其中R
文档编号C07D231/08GK1342148SQ00804521
公开日2002年3月27日 申请日期2000年2月29日 优先权日1999年3月3日
发明者D·多施, H·朱拉斯茨克, W·梅德尔斯基, C·查克拉基迪斯, H·维茨格, S·贝诺塔特－达尼洛夫斯基, G·梅尔策 申请人:默克专利股份公司