专利名称：作为抗凝剂的苯胺衍生物的制作方法
本申请要求于1999年7月30日申请的第60/146,572号美国临时申请的权益，该临时申请在此并入作为参考。
在凝血级联中，凝血酶原酶复合物是内源性(表面激活)和外源性(血管损伤组织因子)途径的集合点(Biochemistry(1991)，第30卷，10363页；及Cell(1988)，第53卷，505-518页)。随着组织因子途径抑制剂(TFPI)的作用模式的发现，凝血级联模型已进一步明确(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161页)。TFPI是循环性多功能域丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有三个Kunitz型功能域，其与因子Va竞争游离的因子Xa。因子Xa和TFPI的二元复合物一旦形成，就变为因子VIIa和组织因子复合物的有效抑制剂。
因子Xa可以被两种不同的复合物激活，在凝血级联中，在“Xa爆发”途径中由组织因子-VIIa复合物，而在“持续Xa”途径中由因子IXa-VIIIa复合物(TENase)。血管损伤后，通过组织因子(TF)激活“Xa爆发”途径。通过“持续Xa”途径籍因子Xa产生的增加发生凝血级联的上调。随着因子Xa-TFPI复合物的形成发生凝血级联下调，该复合物不只除去因子Xa，还进一步抑制通过“Xa爆发”途径的因子的形成。因此，凝血级联由因子Xa自然地调节。
为了防止凝血，抑制因子Xa较抑制凝血酶的主要优点是因子Xa的焦点作用对凝血酶的多功能。凝血酶不仅催化血纤蛋白原转变为血纤蛋白、因子VIII转变为VIIIA、因子V转变为Va及因子XI转变为XIa，还激活血小板，其是一种单核细胞趋化因子，并是淋巴细胞和平滑肌细胞的促细胞分裂剂。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶激活蛋白C，该蛋白是因子Va和VIIIa的体内抗凝剂灭活剂。在循环中，在被肝素或其它与蛋白多糖有关的糖胺聚糖催化的反应中，凝血酶被抗凝血酶III(ATIII)和肝素辅因子II(HCII)快速灭活，而组织中的凝血酶被蛋白酶——连接蛋白灭活。凝血酶通过独特的“系链配体”凝血酶受体发挥其多种细胞激活功能(Cell(1991)，第64卷，1057页)，该受体需要在血纤蛋白激活和裂解中所用的相同阴离子结合位点和激活位点，并通过凝血调节蛋白结合和蛋白C活化来进行。因此，不同类型的体内分子靶竞争结合凝血酶，而随后的蛋白水解将具有差别很大的生理结果，这依赖于何种细胞类型、何种受体、调节剂、底物或抑制剂与凝血酶结合。
有关蛋白抗抑制素和壁虱抗凝肽(TAP)的公开数据表明，因子Xa抑制剂是有效的抗凝剂(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376页；及Science(1990)，第248卷，593-596页)。
因子Xa的活性位点可以通过机理性的或紧密结合的抑制剂阻断(紧密结合抑制剂与机理性抑制剂的不同是在于酶和抑制剂之间缺乏共价连接)。已知两种类型的机理性抑制剂，即可逆的和不可逆的，其区别是酶—抑制剂连接的水解难易程度(Thrombosis Res.(1992)，第67卷，221-231页；及Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307页)。一系列的胍基化合物是紧密结合抑制剂的实例(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349页)。也已显示芳基磺酰基-精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(Biochem.(1984)，第23卷，85-90页)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res.(1984)，第29卷，635-642页)及双(脒基)苄基环酮(Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548页)是凝血酶的紧密结合抑制剂。但是，这些化合物对因子Xa的选择性差。相关公开欧洲公开专利申请0540051(Nagahara等)公开了芳族脒衍生物。据称这些衍生物能通过可逆性抑制因子Xa显示强的抗凝作用。
α，α′-双(脒基亚苄基)环链烷酮和α，α′-双(脒基苄基)环链烷酮的合成描述于Pharmazie(1977)，第32卷，第3号，141-145页。这些化合物被公开为丝氨酸蛋白酶抑制剂。
第5,451,700号美国专利(Morrissey等人)描述了脒基化合物。这些化合物据称可用作选择性的LTB4受体拮抗剂。
第5,612,363号美国专利(Mohan等)描述了N，N-二(芳基)环脲衍生物。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可用作抗凝剂。
第5,633,381号美国专利(Dallas等)描述了取代的双(苯基亚甲基)环酮的(Z，Z)、(Z，E)和(E，Z)异构体。这些化合物公开为因子Xa抑制剂，因此可用作抗凝剂。
PCT公开专利申请WO 96/28427(Buckman等)描述了苄脒衍生物。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可作为抗凝剂。
PCT公开专利申请WO 97/21437(Arnaiz等)描述了萘基取代的苯并咪唑衍生物。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可作为抗凝剂。
PCT公开专利申请WO 97/29067(Kochanny等)描述了苄脒衍生物，它们被氨基酸和羟基酸衍生物取代。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可作为抗凝剂。
第5,869,501号美国专利(Hirayama等人)描述了酰胺基萘基衍生物以及它们作为因子Xa抑制剂的用途。
将上述参考文献、公开专利申请和美国专利整体引入作为参考。
因此，本发明的一方面提供了单个立体异构体或其混合物形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中A是-O-、-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分别独立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氢、烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(phenylalylidenyl)(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氢、烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任选被烷基、卤素或烷氧基取代)；各R7和R8独立地是氢、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9是烷基或芳烷基。
本发明的另一个方面提供了用于治疗患有以血栓形成活性为特征的疾病的人的组合物，该组合物含有治疗有效量的上述式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，以及药用赋形剂。
本发明的另一方面提供了治疗患有以血栓形成活性为特征的疾病的人的方法，该方法包括向需要的病人给药治疗有效量的上述式(I)化合物。
本发明的另一方面提供了治疗患有通过抑制因子Xa可减轻的疾病的人的方法，该方法包括向需要的人给药治疗有效量的上述式(I)化合物。
本发明的另一个方面提供了通过给药式(I)的化合物体外抑制人因子Xa的方法。发明详述定义除非另有说明，在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子并通过单键连接在该分子的其余部分的直链或支链烃链基团，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烷基羰基”是指式-C(O)Ra的基团，其中Ra为上述定义的烷基，例如乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)ORa的基团，其中Ra为上述定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-甲基乙氧基氧基(异丙氧基羰基)、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基(叔丁氧基羰基)等。
“烷氧基羰基烷基”是指式-RaC(O)ORa的基团，其中Ra独立地为上述定义的烷基，例如甲氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、正丙氧基羰基甲基、1-甲基乙氧基羰基甲基(异丙氧基羰基甲基)、正丁氧基羰基甲基、正戊氧基羰基甲基、1，1-二甲基乙氧基羰基甲基(叔丁氧基羰基甲基)等。
“烷氧基羰基烷基羰基”是指式-C(O)RaC(O)ORa的基团，其中各Ra独立地为上述定义的烷基，例如甲氧基羰基甲基羰基、2-(乙氧基羰基)乙基羰基、正丙氧基羰基甲基羰基、1-甲基乙氧基羰基甲基羰基(异丙氧基羰基甲基羰基)、正丁氧基羰基甲基羰基、正戊氧基羰基甲基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基甲基羰基(叔丁氧基羰基甲基羰基)等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如前定义的烷基，其被如前定义的芳基Rb取代，例如苄基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc为如上定义的芳烷基，例如苄氧基等。
“脒基”是指基团-C(NH)NH2。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基团。
“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH2的基团。
“氨基羰基烷基”是指式-RaC(O)NH2的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基等。
“氨基羰基烷基羰基”是指式-C(O)RaC(O)NH2的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如氨基羰基甲基羰基、2-(氨基羰基)乙基羰基等。
“烷基磺酰基”是指式-S(O)2-Ra的基团，其中Ra为上述定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指式-S(O)2-Rb的基团，其中Rb为上述定义的芳基，例如苯基磺酰基或萘基磺酰基等。
“羧基”是指式-C(O)OH的基团。
“羧基烷基”是指式-RaC(O)OH的基团，其中Ra为上述定义的烷基，例如羧甲基、2-(羧基)乙基、3-(羧基)丙基等。
“羧基烷基羰基”是指式-C(O)RaC(O)OH的基团，其中Ra为上述定义的烷基，例如羧甲基羰基、2-(羧基)乙基羰基、3-(羧基)丙基羰基等。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra的基团，其中各Ra独立地为如前定义的烷基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra，其中各Ra独立地为如前定义的烷基，例如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2-N(Ra)Ra，其中各Ra独立地为如前定义的烷基，例如二甲基氨基磺酰基、甲基乙基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二丙基氨基磺酰基、乙基丙基氨基磺酰基等。
“二烷基氨基羰基烷基”是指式-RaC(O)N(Ra)Ra，其中各Ra独立地为如前定义的烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、2-(甲基乙基氨基羰基)乙基、二乙基氨基羰基甲基、3-(二丙基氨基羰基)丙基、4-(乙基丙基氨基羰基)丁基等。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“单烷基氨基”是指式-NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“单烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)[Ra(C(O)ORa)2]的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]氨基羰基等。
“单[二羧基]烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)[Ra(C(O)OH)2]的基团，其中Ra为如前定义的烷基，例如[1，2-二羧基乙基]氨基羰基等。
“单烷基氨基羰基烷基”是指式-RaC(O)NHRa的基团，其中各Ra独立地为如前定义的烷基，例如甲基氨基羰基甲基、2-(乙基氨基羰基)乙基、3-(丙基氨基羰基)丙基等。
“选择性”或“选择性地”是指随后所述的的事件可能发生或不发生，该描述包括了所述事件发生或不发生的两种可能。例如，“选择性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，该定义包括取代的芳基和无取代基的芳基。
“苯基亚烯基”是指式-ReRd的基团，其中Rd是苯基，而Re是直链或支链不饱和的二价基团，该二价基团仅由碳和氢组成，有1-6个碳原子，而且不饱和键仅以双键的形式存在，且双键可存在于链的第一个碳原子和分子的其余部分之间，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。
“苯基羰基”是指式-C(O)Rd的基团，其中Rd是苯基。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱生物功效和性能的那些盐，其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能，所述盐可与无机酸形成，无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并可与有机酸形成，有机酸的实例为乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸生物功效和性能的那些盐，其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。这些盐可通过向此游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。由无机碱得到的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱得到的盐包括但不限于下述碱的盐伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素G、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”是指本发明的化合物在对人体给药时的用量足以对以下所述的以血栓形成活性为特征的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也可由本领域技术人员按照其一般知识及本发明的说明确定。
本文中“治疗”包含了对人体疾病的治疗，所述疾病以血栓形成活性为特征，所述“治疗”包括(i)预防人体疾病的发生，特别是当患者己感染上该疾病，但还未诊断出时；(ii)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或(iii)缓减该疾病，即使该疾病消退。
本文中所述反应的收率是以理论收率的百分比表示的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在其结构中可具有不对称的碳原子、氧化的硫原子或季铵化的氮原子。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可包含单一形式的立体异构体、外消旋物和对映体与非对映体的混合物。本发明范围旨在包含所有的这些单一立体异构体、外消旋物及其混合物、以及几何异构体。
本发明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.体系改进的，其中本发明的化合物命名为苄脒的嘧啶基衍生物。例如，选自式(I)的本发明化合物 其中，A是-O-，W是-N(R4)-，n是1，R1是2-(羧基)乙基羰基，R2是-CH2-CH＝CH-，R3是-C(NH)NH2，R4是甲基，R5是三氟甲基，而R6是羟基，在此命名为4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。用途和给药A.用途本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶——因子Xa的抑制剂，因而，基于因子Xa在凝血级联(见上述发明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成为特征的疾病。这些化合物的主要适应症是预防心肌梗塞后长期的危险。其它适应症是预防矫形外科术后深度静脉血栓形成(DVT)或预防短暂缺血性发作后的患者。本发明的化合物还可用于目前采用香豆素的适应症，如DVT或其它类型的外科术如冠状动脉旁路移植和经皮穿透冠状血管成形术。本发明的化合物还用于治疗与下述疾病相关的血栓形成并发症，包括急性前髓细胞白血病、糖尿病、多发性骨髓瘤、与脓毒性休克有关的弥散性血管内凝血、与感染有关的紫瘢暴发、成人呼吸窘迫综合症、不稳定心绞痛，以及与主动脉瓣或血管修复术相关的血栓形成并发症。本发明的化合物也可用于预防血栓形成疾病，特别是发生这种疾病危险性高的患者。
此外，本发明的化合物可用作选择性抑制因子Xa而不会抑制凝血级联中其它成分的体外和体内诊断试剂。B.试验用于显示本发明化合物对因子Xa抑制作用的主要生物实验是简单的显色实验，其仅涉及丝氨酸蛋白酶、待测的本发明化合物、底物和缓冲液(参见Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245-254页)。例如，四种组织人丝氨酸蛋白酶可被用于主要生物实验中，即游离因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和组织纤溶酶原激活物(tPA)。在表明抑制纤维蛋白溶解过程中不需要的副作用之前，对tPA的实验已成功进行(参见J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319页)。
另一个用于说明本发明化合物对抑制因子Xa用途的生物实验表明了化合物在加有柠檬酸盐的血浆中对游离因子Xa的作用效力。例如，本发明化合物的抗凝作用是用凝血酶原时间(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)测定，而化合物的选择性则用凝血酶凝块时间(TCT)实验检测。在主要酶实验中的Ki值与在加有柠檬酸盐的血浆中游离因子Xa的Ki值间的关系将会筛选出与其它血浆成分作用或被其它血浆成分灭活的化合物。而Ki值与PT延长的关系是必要的体外证明，证明游离因子Xa抑制实验中的效力转化成临床凝血实验的效力。此外，在加有柠檬酸盐的血浆中PT的延长可用于测量在随后的药物动力学研究中的作用时间。
有关表明本发明化合物活性的实验的其它内容可参见R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361页，和HOhno等，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579-588页。C.一般给药方式本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、非肠道、局部、透皮或直肠方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的化合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐，以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明化合物(一种或多种)或药学上可接受的盐，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是口服给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。对于这种口服给药，包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物是通过加入通常采用的赋形剂形成的，所述赋形剂的实例例如为药用级甘露醇、乳糖、淀粉、预明胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这种组合物可采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、缓释制剂等形式。
优选该组合物为胶囊、囊形片剂或片剂，因而其还可包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘结剂如淀粉、金合欢胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可配制成栓剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可在体内缓慢溶解的载体中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的化合物(一种或多种)(约0.5至约20％)或其药学上可接受的盐和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗通过抑制Xa因子而缓减的疾病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量进行给药，所述的治疗有效量将会受多种因素的影响而改变，这些因素包括采用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性及其作用时间长度，患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况，给药方式和时间，排泄速度，联合用药，特定疾病的严重程度及接受治疗的对象。通常，治疗有效的日剂量为约0.14mg至约14.3mg本发明的化合物或其药学上可接受的盐/千克体重/天，优选约0.7mg至约10mg/千克体重/天，首选约1.4mg至约7.2mg/kg体重/天。例如，对体重70kg的人来说，其剂量范围为每天约10mg至约1.0g的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选约50至约700mg/天，首选约100至约500mg/天。
在该组化合物中，更优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(氨基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)-乙基)苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；
4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；以及4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺。
在发明简述部分中定义的式(I)化合物中，还优选的是以下组的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-；而R3是-C(NH)NH2。
在该组化合物中，更优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-甲基哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；以及4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺。
在发明简述部分中定义的式(I)化合物中，还优选的是以下组的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，而R8是氢。
在该组化合物中，更优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(乙氧基羰基)丙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-乙酰基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(甲氧基羰基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(氨基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
在发明简述部分中定义的式(I)化合物中，还优选的是以下组的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，而R8是甲基。
在该组化合物中，更优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
在发明简述部分中定义的式(I)化合物中，还优选的是以下组的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是以下基团 而R3是-C(NH)NH2。
在该组化合物中，更优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；
4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；以及4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺。
在发明简述部分中定义的式(I)化合物中，还优选的是以下组的化合物，其中A是-O-；W是-O-或-S-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；而R3是-C(NH)NH2。
在该组化合物中，更优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(四氢吡喃-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(thian-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
在以上优选的化合物中，最优选的化合物是选自于以下组中的化合物4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺。本发明化合物的制备为方便起见，以下对于本发明化合物制备的描述仅针对其中W为-N(R4)-的式(I)化合物。还应理解的是，在以下的描述中，在所述化学式上取代基和/或变化例(如R5或R6)的组合，仅在能够产生稳定化合物时，才是允许的。
式(D)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线1中所述来制备，其中A是-O-或者-N(R7)-；m是0-4，而各R5分别独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；Boc是叔丁氧基羰基；而R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基。
反应路线1 式(A)和式(B)的化合物可市售得到，或者可根据本领域技术人员已知的方法来制备。
通常情况下，式(D)的化合物是如下制备的首先在非质子性溶剂如二甲基甲酰胺中，用碱如氢化钠在室温下处理式(A)的化合物。反应混合物在室温下搅拌1-4小时，优选2小时。在反应混合物中添加式(B)的化合物，然后使所得的反应混合物在室温下搅拌8-12小时。通过标准的分离技术如萃取、浓缩以及快速色谱纯制，由反应混合物中分离式(C)的化合物。
所形成的式(C)化合物在标准的氢化条件(Pd/C)中还原，形成式(D)的化合物。
式(H)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线2中所述来制备，其中m是0-4；而各R6分别是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基选择性地被烷基、卤素或烷氧基取代)。
反应路线2 式(E)和式(F)的化合物可市售得到，或者可根据本领域技术人员已知的方法来制备。
通常情况下，式(H)的化合物是如下制备的在标准的偶联反应条件下，在极性溶剂如二氧六环中于催化剂如三苯基膦钯存在下，用烷基锡如六甲基二锡处理式(E)的化合物。然后将式(F)的化合物在类似的条件下添加在反应混合物中。通过标准的分离技术如萃取、浓缩以及快速色谱纯制，由反应混合物中分离式(G)的化合物。
式(G)的化合物用溴化剂如NBS在游离基引发剂如过氧化苯甲酰存在下于非质子性溶剂如四氯化碳中处理。所得溶液在回流下加热约10-15小时，优选约15小时。除去溶剂，然后通过快速色谱法分离式(H)的化合物。
式(M)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线3中所述来制备，其中A是-O-或-N(R7)-；m是1-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；而R7是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线3 式(J)和式(K)的化合物可市售得到或者根据本领域技术人员已知的方法来制备。
通常情况下，式(M)的化合物按照类似于上述反应路线1中描述的式(D)化合物的方法制备。
式(Q)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线4中所述来制备，其中m是1-4；各R6分别是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基选择性地被烷基、卤素、或烷氧基取代)；而R8独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线4 式(N)的化合物可市售得到，或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(Q)的化合物如下制备式(N)的化合物首先在有机溶剂如二氯甲烷中用合适的Wittig试剂如(三苯基亚膦基)乙醛处理。反应混合物在回流下搅拌12-16小时，优选约16小时。反应混合物冷却，然后通过标准的分离技术由反应混合物中分离式(O)的化合物，所述分离技术例如是浓缩和快速色谱纯制。
式(O)的化合物在有机溶剂如甲醇中选择性地用螯合剂如CeCl3处理，反应混合物在0℃下搅拌30分钟-1小时，优选约1小时。添加还原剂如硼氢化钠，所得混合物在0℃下再搅拌1小时。浓缩混合物，所得残留物溶解在碱性水溶液如碳酸氢钠水溶液中。通过萃取、浓缩和快速色谱纯制由溶液中分离式(P)的化合物。
式(P)的化合物在室温下用溴化剂如三苯基膦溴复合物处理。所得溶液在约50-60℃、优选60℃下搅拌约30分钟-1小时，优选30分钟。反应混合物冷却至室温，然后浓缩。通过研磨、过滤和浓缩由反应混合物中分离式(Q)的化合物。
式(W)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线5中所述来制备，其中R8独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线5 式(R)的化合物可市售得到或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(W)的化合物如下制备首先在非质子性溶剂如二氯甲烷中用碱如氢化钠处理式(R)的化合物。反应混合物在室温下搅拌30分钟-1小时，优选约30分钟。添加提供保护基的试剂如4-甲氧基苄基氯，所得反应混合物在室温下搅拌约8-20小时，优选约16小时。混合物用水稀释，然后通过萃取分离有机层。通过浓缩和快速色谱纯制，由有机层中分离式(S)的化合物。
所形成的式(S)的化合物在有机溶剂如二甲基甲酰胺中用包含氰化物的试剂如Zn(CN)2处理，其中存在催化剂，如Pd(PPH3)4。所得反应混合物在约90℃下搅拌2-4小时，优选约3小时，然后冷却至室温，并用碱性水溶液如50％ NH4OH稀释。通过标准分离技术如萃取、浓缩和快速色谱纯制由反应混合物中分离式(T)的化合物。
按照类似于上述式(N)化合物的方法处理式(T)的化合物，形成式(U)的化合物。式(U)的化合物按照类似于上述式(O)化合物的方法处理，形成式(V)的化合物。式(V)的化合物按照类似于上述式(P)化合物的方法进行处理，形成式(W)的化合物。
式(Y)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线6中所述来制备，其中m是0-4；A是-O-或-N(R7)-；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R6分别是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基选择性地被烷基、卤素、或烷氧基取代)；Boc是叔丁氧基羰基；R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；R8是氢、烷基、芳基或芳烷基；而R1是烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、苄基(其中苯基选择性地被烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、氰基取代)。
反应路线6 式(X)的化合物可根据在此公开的方法制备或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，由式(X)的化合物制备式(Y)的化合物是烷基化法。例如，式(Y)的化合物在非质子性溶剂如DMF中于碱如碳酸钾存在下用合适的烷基化剂如溴乙酸甲酯处理。化合物在50-60℃、优选约55℃下搅拌4-8小时，优选约6小时。反应混合物冷却至室温，然后通过标准分离技术如萃取、浓缩和快速色谱纯制，由反应混合物中分离式(Y)的化合物。
式(Yd)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线6a中所述来制备，其中A是-O-或-N(R7)-；R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；Boc是叔丁氧基羰基；PG是氮保护基如三氟甲基羰基；而R5是硝基或羧基。
反应路线6a 式(Ya)和(B)的化合物可市售得到，或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(Yd)的化合物如下制备首先在非质子性溶剂如二氯甲烷中于碱如三乙胺存在下在0℃-室温之间的温度、优选0℃下用合适的保护基提供试剂如三氟乙酸酐处理式(Ya)的化合物。反应混合物在该温度下搅拌2-4小时，优选约3小时。反应混合物进行稀释及中和，然后通过标准分离技术如萃取、浓缩和快速色谱纯制，由反应混合物中分离式(Yb)的化合物。
式(Yb)的化合物在Mitsunobu反应条件下用式(B)的化合物处理，例如将DEAD在三苯基膦存在下滴加至式(Yb)和式(B)的化合物在极性溶剂如THF中的混合物内。反应混合物在室温下搅拌30分钟-1小时，优选约1小时。通过标准分离技术如浓缩和快速色谱纯制由反应混合物中分离式(Yc)的化合物。
在碱性水解条件下，例如在极性溶剂如甲醇和水中用碱如碳酸钾处理式(Yc)的化合物，温度为室温-100℃、优选50℃，时间为1-20小时、优选16小时，形成式(Yd)的化合物。
式(Yf)化合物是制备本发明化合物中的中间体，并可如以下反应路线6b中所述来制备，其中A是-O-或-N(R7)-；R5是烷氧基羰基；Boc是叔丁氧基羰基；而R7是羟基、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线6b 式(Ye)和(B)的化合物可市售得到，或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，按照类似于上述式(Yc)化合物的方法，例如在Mitsunobu反应条件下，由式(Ye)的化合物和式(B)的化合物制备式(Yf)的化合物。
以下反应路线7描述了作为本发明化合物的式(Ie)化合物的制备，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；R1是烷基羰基、烷氧基羰基、苯基羰基、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；Boc是叔丁氧基羰基；OPMB是4-甲氧基苄基氧基；R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；而R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线7 式(D)和(U)的化合物可根据在此公开的方法制备或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(Ie)的化合物如下制备首先使式(D)的化合物在还原性胺化条件下反应，形成式(Z)的化合物。例如，将中等酸如乙酸添加至式(D)和式(Z)化合物在极性溶剂如甲醇中的混合物内。反应混合物在室温下搅拌15分钟-1小时，优选1小时，然后添加还原剂如NaCNBH3，并在室温下搅拌反应混合物30分钟-1小时，优选1小时。反应混合物进行浓缩，然后用中等碱如碳酸氢钠处理。通过标准分离技术如萃取、浓缩和快速色谱纯制，由反应混合物中分离式(Z)的化合物。
式(Z)的化合物在非质子性溶剂如二氯甲烷中用酰基化剂如4-氯-4-氧代丁酸酯处理，其中存在碱如吡啶，温度为0℃。所得溶液温热至室温共30分钟-1小时，优选约30分钟。然后由反应混合物中分离出式(AA)的化合物。
式(AA)的化合物溶解在无水醇、优选乙醇中，然后在溶液中添加无水矿物酸如HCl，其时间应足以使酸在溶液中饱和，同时维持反应温度为约-78℃。饱和完成后，密封反应容器，使反应混合物温热至室温，然后搅拌12-24小时，优选约16小时。真空除去溶剂，所得残留物溶解在新制的无水醇、优选乙醇中，然后在室温-100℃的温度下用无水氨(气体)处理1-48小时，优选60℃和2小时。通过标准分离技术如真空除去溶剂和高效液相色谱(HPLC)纯制，由反应混合物中分离式(Ie)的化合物。在最后-步中，式(AA)化合物中任何经保护的氧或氮取代基可脱保护。
或者，式(D)的化合物可在标准的烷基化条件下与式(Q)的化合物反应，形成式(Z)化合物的相应类似物，其可按照类似于上述式(Z)化合物和式(AA)化合物的方法反应，形成本发明的化合物。
或者，式(D)的化合物可在标准的烷基化条件下与式(H)的化合物反应，形成式(Z)化合物的相应类似物，其可按照类似于上述式(Z)化合物和式(AA)化合物的方法反应，形成本发明的化合物。
或者，其中R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-(如式(Ie)化合物所述)的化合物，可在氢化条件(例如Pd/C)下反应，制得其中R2是-[C(R7)2]m-(饱和的)的式(I)化合物。
以下反应路线8描述了作为本发明化合物的式(If)化合物的制备，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；而R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线8 式(Ie)的化合物可根据本发明公开的方法制备。
通常情况下，式(If)的化合物如下制备在碱性水解条件下处理式(Ie)的化合物，例如将LiOH添加在式(Ie)化合物在极性溶剂如乙醇/水中的溶液内，然后在室温-100℃、优选室温的温度下搅拌反应混合物2-4小时，优选4小时。通过标准分离技术如添加酸中和混合物、浓缩和HPLC纯制，由反应混合物中分离式(If)的混合物。
以下反应路线9描述了作为本发明化合物的式(Ig)化合物的制备7其中A是-O-或-N(R7)-；R1是烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；R8是氢、烷基、芳基或芳烷基；而R9分别是烷基或芳烷基。
反应路线9 式(If)的化合物是根据本发明公开的方法制备。
通常情况下，式(Ig)化合物是由式(If)化合物制得的，其中首先在极性溶剂如乙醇中，在碱如三乙胺存在下，用乙酰亚氨基酸(acetimidate)乙酯处理式(If)的化合物。反应混合物在室温下搅拌2-4小时，优选4小时。然后酸化并浓缩反应混合物，通过HPLC由浓缩物中分离式(Ig)的化合物。
以下反应路线10描述了作为本发明化合物的式(Ib)化合物的制备，其中A是-O-或-N(R7)-；R1是烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；各R8是氢、烷基、芳基或芳烷基；而各R9分别是烷基或芳烷基。
反应路线10
式(Ia)的化合物是根据本发明公开的方法制备的。
通常情况下，式(Ib)的化合物是如下制备的在碱如三乙胺存在下，在极性溶剂如甲醇中用任选氮取代的氨基甲酸苯酯处理式(Ia)的化合物。反应混合物在室温下搅拌2-4小时，优选3小时，用中等酸酸化，然后在HPLC上纯制，形成式(Ib)的化合物。
以下反应路线11描述了作为本发明化合物的式(Id)化合物的制备，其中A是-O-或-N(R7)-；R1是烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或二烷基氨基羰基；各R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；R8是氢、烷基、芳基或芳烷基；而各R9分别是烷基或芳烷基。
反应路线11 式(Ic)的化合物是根据本发明的方法制备的。
通常情况下，式(Id)的化合物是如下制备的在非质子性溶剂如乙腈中，用酰化剂如乙酰氯在室温下处理式(Ic)的化合物。所得混合物在室温下搅拌1-4小时，优选2小时。在反应混合物中添加碱如LiOH水溶液，所得混合物在室温下搅拌1-3小时，优选2小时。反应混合物用酸中和，浓缩，然后通过HPLC纯制，形成式(Id)的化合物。
在反应路线12中，描述了式(EE)化合物的制备，其是制备本发明化合物中的中间体，其中各R7独立地是氢、烷基或芳烷基。
反应路线12 式(BB)的化合物可市售得到或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(EE)的化合物是如下制备的在碱如碳酸钾存在下，在非质子性溶剂如二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中用提供保护基的试剂如苄基溴处理式(BB)的化合物。反应混合物在室温-100℃之间的温度、优选60℃下加热3-6小时，优选4小时。通过标准分离技术如萃取、浓缩和重结晶，由反应混合物中分离式(CC)的化合物。
式(CC)的化合物然后用还原剂如氯化亚锡在还原条件下处理，形成式(DD)的化合物。
式(DD)的化合物在无水碱存在下于极性溶剂如丙酮中在氮气氛下用酰化剂如氯乙酰氯处理，形成式(EE)的化合物。
在以下反应路线13中，描述了式(HH)化合物的制备，其是本发明化合物制备中的中间体，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；而Boc是叔丁氧基羰基。
反应路线13 式(B)和式(FF)的化合物可市售得到或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(HH)的化合物是按照类似于上述式(D)化合物的方法制备的。
在以下反应路线14中，描述了作为本发明化合物的式(Ih)化合物的制备，其中A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；Boc是叔丁氧基羰基；而各R7分别是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线14 式(EE)和式(HH)的化合物可根据本发明中公开的方法制备或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
通常情况下，式(Ih)的化合物是如下制备的在碱如碳酸钾以及碘化钠存在下，在非质子性溶剂如二甲基甲酰胺中用式(EE)的化合物处理式(HH)的化合物。反应混合物加热至约80℃共4-6小时、优选5.5小时。使混合物冷却，然后倾倒在冰水上。通过标准分离技术如萃取、浓缩、和快速色谱纯制，由所得浆液中分离式(II)的化合物。
如此形成的式(II)化合物在类似于式(AA)化合物的条件下处理，形成相应的式(Ih)化合物。
在以下反应路线15中，描述了作为本发明化合物的式(Ii)化合物的制备，其中X是O或NH；A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；而各R7分别是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线15 式(Ih)的化合物是根据本发明中公开的方法制备的。
通常情况下，式(Ii)的化合物是按照类似于上述式(Ig)化合物的方法制备的。
在以下反应路线16中，描述了作为本发明化合物的式(Ij)化合物的制备，其中X是O或NH；A是-O-或-N(R7)-；m是0-4；各R5分别是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；而各R7分别是氢、烷基、芳基或芳烷基。
反应路线16 式(Ii)的化合物是根据本发明中公开的方法制备的。
通常情况下，式(Ij)的化合物是通过标准的氢化条件制备的。或者，替代用无水氨(气体)处理上述式(AA)或者式(II)的化合物，这些化合物可用式NH2OR9的化合物处理，形成其中R3为-C(NH)N(H)OR9的相应化合物。
包含烷氧基羰基的本发明化合物可由相应的活化酸如酰卤通过本领域技术人员已知的方法制得。
包含氨基羰基、单烷基氨基羰基或者二烷基氨基羰基的本发明化合物也可在酸性条件下水解，制得包含-C(O)OH基团的相应本发明化合物。
包含羧基或者烷氧基羰基的本发明化合物也可在标准的酰胺化条件下酰胺化，形成包含氨基羰基、单烷基氨基羰基或者二烷基氨基羰基的相应本发明化合物。
包含硝基的本发明化合物可在标准条件下进行还原，形成相应包含氨基的本发明化合物，其还可用合适的烷基化剂或酰基化剂处理，得到包含单烷基氨基或二烷基氨基的相应本发明化合物。
本发明的化合物也可进一步用合适的酰卤、优选酰氯或者用合适的酸酐或等价物处理，形成其中R3是-C(NH)N(H)C(O)R7而R7是氢、烷基、芳基或芳烷基的本发明化合物。
或者，本发明的化合物进-步用式Cl-C(O)-OR9的化合物或其官能等价物处理，产生其中R3是-C(NH)N(H)C(O)OR9的本发明化合物。
或者，本发明的化合物也可进一步在极性溶剂如二氯甲烷中于室温下用式R9-S(O)2-咪唑的化合物(其中R9如发明简述中所定义)处理，制得其中R3是-C(NH)N(H)S(O)2R9而R9如发明简述中所定义的本发明化合物。
或者，本发明的化合物可在极性溶剂、优选二氯甲烷中于室温下进-步用合适N-R7取代的氨基甲酸苯基酯处理6-24小时、优选12小时，制得其中R3是-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7而R7如发明简述中所定义的本发明化合物。
如上制得的以游离酸或碱的形式存在的本发明化合物都可通过用合适的无机或有机碱或酸处理而转化为药物学上可接受的盐。如上制得的化合物的盐可通过标准方法转化为游离碱或酸。
*****以下具体的制备例和实施例是用于更好地实施本发明，而绝不是对本发明范围的限制。
制备例1式(D)的化合物A、在室温下将氢化钠(2.2g)添加至4-羟基-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(10.0g)在DMF中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌2小时。添加4-氟-3-三氟甲基-1-硝基苯(5.3ml)，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，然后在硅胶柱上进行纯制(己烷/乙酸乙酯，梯度)，得到式(C)的化合物，4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-1-硝基苯，产率为80％。
B、按照类似的方法制备(C)的其他化合物。
C、4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-1-硝基苯溶解在甲醇中，其中存在Pd/C。溶液在50psi下氢化1小时，直至氢气吸收完成。过滤出催化剂，浓缩滤液，得到4-[(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯胺，产率大于95％。
D、按照类似的方法可制备其他的式(D)化合物。
制备例2式(H)的化合物A、在氩气氛围下将3-溴苯腈(910mg)、Pd(Ph3P)4(290mg)、(Me3Sn)2(1.64g)和二氧六环(20ml)密封在压力管中。在100-110℃下加热该管3小时，同时进行搅拌，然后在80℃下再搅拌15小时。于氩气下，在反应混合物中添加1-溴-3-甲基苯(940mg)、Pd(Ph3P)4(290mg)和二氧六环(5ml)。在135-140℃下加热密封管2天，同时搅拌。过滤出催化剂，然后将滤液倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取(3次)。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，1∶3)，得到0.64g的3-(3-氰基苯基)-1-甲基苯。
B、按照类似的方法制备其他的式(C)化合物。
C、使3-(3-氰基苯基)-1-甲基苯(0.73g)、NBS(0.712g)和过氧化苯甲酰(92mg)在四氯化碳中的混合物在回流下加热15小时。除去溶剂后，粗产物在硅胶柱上进行分离(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)，得到3-(3-氰基苯基)-1-(溴甲基)苯(0.6g)。
D、按照类似的方法制备其他的式(D)化合物。
制备例3式(M)的化合物A、在室温下将氢化钠(4.2g)添加至4-羟基-N-甲基哌啶(13.0g)在DMF中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物3小时。在-10℃下添加4-氟-3-三氟甲基-1-硝基苯(22g)，并在室温搅拌反应物过夜。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(己烷/乙酸乙酯)。
B、按照类似的方法制备其他的式(L)化合物。
C、将4-(N-甲基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-1-硝基苯溶解在甲醇中，其中存在Pd/C。溶液在50psi下氢化1小时，直至氢吸收完全。过滤出催化剂，然后浓缩滤液，得到4-(N-甲基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基苯胺，产率大于95％。
D、按照类似的方法，可制备其他的式(M)化合物。
制备例4式(Q)的化合物A、在回流下搅拌3-氰基苯甲醛(2.0g)和(三苯基亚膦基)乙醛(5.0g)在100ml二氯甲烷中的混合物16小时。冷却反应混合物，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝3∶7)，得到2.2g黄色油状的3-氰基-1-(2-甲酰基乙烯基)苯。
B、按照类似的方法，制备其他的式(O)化合物。
C、将CeCl3(1.88g)添加至3-氰基-1-(2-甲酰基乙烯基)苯(1g)在30ml甲醇中的溶液内，搅拌所得溶液30分钟，然后冷却至0℃。在该溶液中添加硼氢化钠(0.29g)。所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后浓缩。残留物溶入100ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有机层，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得到0.73g的3-氰基-(3-羟基丙-2-烯-1-基)苯。
D、按照与上述类似的方法，制备其他的式(P)化合物。
E、在0℃下将0.6g的溴添加至Ph3P(1.0g)在40ml MeCN中的溶液内，在0℃搅拌该混合物15分钟，然后温热至室温。在Br2PPh3的悬浮液中滴加3-氰基-(3-羟基丙-2-烯-1-基)苯(0.5g)在10ml MeCN中的溶液。所得溶液在60℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后浓缩。残留物用10％的己烷乙酸乙酯溶液研磨。在硅胶垫上过滤混合物，然后浓缩滤液，得到0.71g黄色油状的3-氰基-1-(3-溴丙-2-烯-1-基)苯。
F、按照与上述类似的方法，可制备其他的式(Q)化合物。
制备例5式(W)的化合物A、将氢化钠(1.0g)添加至3-溴-6-羟基苯甲醛(5g)在100ml二氯甲烷中的溶液内，然后在室温下搅拌30分钟。在上述溶液内添加4-甲氧基苄基氯(4.29g)，并在室温下继续搅拌16小时。反应混合物用100ml水稀释，含水层用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有机层，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到3-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(6.7g)，其为白色固体。
B、3-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(4g)、Zn(CN)2(1g)、和Pd(PPh3)4(4.32g)在40ml DMF中的混合物在90℃下搅拌3小时，冷却至室温，然后用100ml的50％氨水稀释。含水层用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有机层，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得到2.8g的3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛，其为黄色固体。
C、3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(2.8g)和(三苯基亚膦基)乙醛(3.5g)在40ml二氯甲烷中的混合物在回流下搅拌16小时。将溶液冷却至室温，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷，1∶8∶3)，得到3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(2-甲酰基乙烯基)苯(2.8g)，其为黄色固体。
D、在0℃下将硼氢化钠(0.29g)添加至3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(2-甲酰基乙烯基)苯(2.30g)在100ml二氯甲烷/甲醇/水(2∶7∶1)中的溶液内。所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后浓缩。所得残留物用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥有机层，浓缩，得到3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(3-羟基丙-2-烯-1-基)苯(92.3g)，其为黄色固体。
E、将溴(1.5g)添加至Ph3P(2.4g)在30ml MeCN中的悬浮液内，混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温。在Br2PPh3的悬浮液中滴加3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(3-羟基丙-2-烯-1-基)苯(2.3g)在20ml MeCN中的溶液。所得溶液在室温下搅拌1小时，冷却至室温，然后浓缩。在硅胶柱上纯制残留物(乙酸乙酯/己烷，1∶9)，得到3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(3-溴丙-2-烯-1-基)苯(0.81g)，其为黄色油状物。
制备例6式(Y)的化合物A、将溴乙酸甲酯添加至4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(0.39g)和碳酸钾(0.56g)在DMF中的溶液内。反应混合物在55℃下搅拌6小时。冷却反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。浓缩有机层，在硅胶柱上纯制，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(0.15g)。
B、按照类似的方式，制备其他的式(Y)化合物。
制备例6a式(Yd)的化合物A、在0℃下将三乙胺(27ml)和三氟乙酸酐(10.9ml)添加至4-羟基-3-硝基苯胺(10.0g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液内。在0℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水稀释，酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到4-羟基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺(10.0g)。
B、按照类似的方式，制备其他的式(Yb)化合物。
C、将DEAD(13.5ml)滴加至4-羟基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺(10.0g)、三苯基膦(22.1g)和4-羟基-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(17.0g)在THF(30ml)中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，梯度)，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺。
D、按照类似的方式，制备其他的式(Yc)化合物。
E、将碳酸钾(6.0g)添加至4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(三氟甲基羰基)苯胺在甲醇(150ml)和水(150ml)中的溶液内，然后加热至50℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥，浓缩，然后在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷)，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基苯胺(11.0g)。
F、按照类似的方式，制备其他的式(Yd)化合物。
制备例6b式(Yf)的化合物A、在室温下将DEAD(9.51g)滴加至4-羟基-2-(甲氧基羰基)苯胺(6.8g)、三苯基膦(14.2g)和4-羟基-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(9.06g)在THF(200ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，然后重新溶解在醚中。醚层用0.5 N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。浓缩，在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，梯度)，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-2-(甲氧基羰基)苯胺(7.31g)。
B、按照类似的方式，制备其他的式(Yf)化合物。
制备例7式(EE)的化合物A、搅拌3-硝基-4-羟基苯腈(10g，61mmol)在40ml二甲基甲酰胺和100ml乙腈混合物中的溶液，同时添加无水碳酸钾(10.1g，73.2mmol)和苄基溴(10.4g，61mmol)。反应混合物在60℃下加热4小时。过滤反应物，固体用乙酸乙酯洗涤。滤液用水洗涤。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。固体用丙酮/己烷重结晶，得到14g(90％)的的3-硝基-4-(苄氧基)苯腈，其为白色固体。
B、搅拌3-硝基-4-(苄氧基)苯腈(14g，55mmol)在300ml乙酸乙酯中的溶液，同时添加氯化亚锡(61g，270mmol)。反应混合物在回流下搅拌总共5小时。使反应混合物冷却，然后倾倒在包含68g碳酸氢钠的冰水中。用celite过滤反应混合物。含水层用乙酸乙酯洗涤(2次)。合并的有机层用水(2次)和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到12.5g的产物。产物通过快速色谱在硅胶柱上纯制，其中使用20、40和50％乙酸乙酯己烷溶液进行梯度洗脱，得到7.3g的3-氨基-4-(苄氧基)苯腈；NMR(CDCl3，TMS)δ5.16(s，2)，6.84(d，1)，6.91(s，1)，7.04(d，1)，7.43(m，5)ppm。
C、在氮气下搅拌3-氨基-4-(苄氧基)苯腈(7g，31.2mmol)和无水碳酸钾(8.6g，62.4mmol)在50ml丙酮中的浆液，同时分批添加氯乙酰氯(2.6ml，33mmol)。搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾倒在冰水中，用6 N乙酸中和该液体。过滤分离所得的固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到3-((氯甲基)羰基氨基)-4-(苄氧基)苯腈8.3g，其为白色固体；NMR(CDCl3，TMS)δ4.22(s，2)，5.23(s，2)，7.03(d，1)，7.43(m，7)，8.73(d，1)。
制备例8式(HH)的化合物A、搅拌经过新洗涤的氢化钠(3g，75mmol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的浆液，同时滴加N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶(10g，50mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。略微加热以引发反应，但反应物需要在冰浴中冷却以控制反应速度。添加完成后约30分钟，一次性添加固体的4-氟-1-硝基苯(7.4g，52mmol)。反应混合物搅拌3小时。将反应物倾倒在冰水中。所得液体的pH用1 N盐酸调节至中性。过滤分离所得固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到16g的4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-1-硝基苯，NMR(CDCl3，TMS)δ1.45(s，9)，1.72(m，2)，1.98(m，2)，3.38(m，2)，3.68(m，2)，4.62(m，1)，6.98(m，2)，8.19(m，2)。
B、按照类似的方式，制备其他的式(GG)化合物。
C、4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-1-硝基苯(15.1g，46.8mmol)在无水乙醇(500ml)和甲醇(200ml)中的浆液用氮气冲洗，用10％钯/炭(1.2g，50重量％水)处理，然后放置在Parr氢化器中，其中氢气压力为43psi。过滤除去催化剂。减压除去溶剂，在干燥后得到固体。在硅胶上进行快速色谱纯制，其中使用50-85％乙酸乙酯己烷溶液进行梯度洗脱，得到11.7g的4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基苯胺，NMR(CDCl3，TMS)δ1.45(s，9)，1.7(m，2)，1.86(m，2)，3.25(m，2)，3.68(m，2)，4.25(m，1)，6.63(m，2)，6.76(m，2)。
D、按照类似的方式，制备其他的式(HH)化合物。
实施例1式(Ie)的化合物A、将乙酸(0.73g)添加至4-[(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基-苯胺(4.9g)和3-氰基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(2-甲酰基乙烯基)苯(4g)在甲醇(80ml)中的混合物内。所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后添加NaCNBH3。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残留物溶解在100ml碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3次)。有机层干燥、浓缩并在硅胶柱上纯制(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到5.7g的4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-((4-甲氧基苄基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺，其为黄色油状物。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Z)化合物。
C、在0℃下将4-氯-4-氧代丁酸乙酯(0.43g)和吡啶(1ml)添加至4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-((4-甲氧基苄基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(1.39g)在20ml二氯甲烷中的溶液内。所得溶液温热至室温30分钟，然后用100ml二氯甲烷稀释。有机层用饱和硫酸铜溶液洗涤，干燥，然后浓缩，得到4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-((4-甲氧基苄基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺，其为蓝色固体。
D、按照类似的方法，制备其他的式(AA)化合物。
E、在-78℃下向4-(N′-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-((4-甲氧基苄基)氧基-3-氰基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(5.2g)在80ml乙醇中的溶液内吹入氯化氢气体，直至溶液饱和。使溶液温热至室温，然后搅拌16小时。减压除去溶剂，并将残留物溶解在80ml乙醇中。在-78℃下向溶液中吹入氨气4小时。所得溶液在60℃下搅拌1.5小时，然后浓缩。所得残留物在HPLC上分离(MeCN/H2O，梯度)，浓缩后得到4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羟基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
F、按照类似的方法，制备其他的式(Ie)化合物。
实施例2式(If)的化合物A、在室温下将氢氧化锂(0.56g)添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羟基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(2.0g)在100ml乙醇/水(50/50)中的溶液内，并在室温下搅拌所得溶液4小时。反应混合物用三氟乙酸酸化，浓缩，在HPLC上分离(CH3CN/H2O，梯度)，然后冻干，得到4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羟基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照类似的方法，制备其他的式(If)化合物。
实施例3式(Ig)的化合物A、将三乙胺添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羟基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(2.5g)和乙酰亚氨基酸乙酯(2g)在乙醇(100ml)中的溶液内，并在室温下搅拌所得溶液4小时。溶液用三氟乙酸酸化，浓缩，在HPLC上分离(CH3CN/H2O，梯度)，然后冻干，得到4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-(羟基)-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Ig)化合物。
实施例4式(Ib)的化合物A、将氨基甲酸苯酯(37mg)和三乙胺(0.073ml)添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(75mg)在甲醇中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌3小时，用三氟乙酸酸化，然后在HPLC上分离(10-40％乙腈水溶液，其中含有0.1％三氟乙酸)。收集相应的峰，然后冻干，得到4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Ib)化合物。
实施例5式(Id)的化合物A、在室温下将乙酰氯(500mg)和三乙胺(1.28g)添加至4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺(400mg)在100ml CH3CN中的溶液内。在室温下搅拌所得溶液2小时。在反应混合物中添加氢氧化锂(500mg)在水(1.0ml)中的溶液，并在室温下搅拌所得反应混合物2小时。反应混合物用三氟乙酸酸化，浓缩，在HPLC上分离(CH3CN/H2O，梯度)，然后冻干，得到4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Id)化合物。
实施例6式(Ih)的化合物A、4-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基苯胺(0.6g，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液用无水碳酸钾(0.56g，4.1mmol)、碘化钠(0.61g，4.1mmol)和3-((氯甲基)羰基氨基)-4-(苄氧基)苯腈(0.65g，4.1mmol)处理，然后在80℃下加热5.5小时。使反应混合物冷却，然后倾倒在冰水中。浆液用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用水(2次)和盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上进行快速色谱纯制，其中使用20-50％的乙酸乙酯己烷溶液进行梯度洗脱，浓缩后得到1g的4-(N″-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-氰基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(CDCl3，TMS)δ1.45(s，9)，1.66(m，2)，1.82(m，2)，3.25(m，2)，3.68(m，2)，3.82(d，2)，4.25(m，1)，4.35(m，1)，5.02(s，2)，6.53(m，2)，6.8(m，2)，6.9(d，1)，7.12(m，2)，7.28(m，4)，8.02(s，1)，9.58(s，1)。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Il)化合物。
C、将4-(N″-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-氰基苯基)氨基羰基)甲基苯胺(1g，1.8mmol)在无水乙醇(120ml)和二氯甲烷(20ml)中的溶液放置在氮气中，在干冰/2-丙醇浴中冷却，然后用氯化氢气体处理，直至得到饱和溶液。用塞子密封烧瓶，然后过夜温热至室温。减压除去溶剂。残留物溶解在无水乙醇中，用氨气处理，然后在回流下加热4小时。减压除去溶剂。在制备性HPLC上进行纯制，其中使用15-55％的乙腈(0.1％三氟乙酸)在水(0.1％三氟乙酸)中的溶液进行梯度洗脱，得到约0.3g的4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(DMSO，TMS)δ1.76(m，2H)，1.95(m，2H)，3.05(m，2H)，3.22(m，2H)，3.82(s，2H)，4.41(m，1H)，5.22(s，2H)，6.53(d，2H)，6.82(d，2H)，7.1(m，2H)，7.32(m，5H)，7.52(m，1H)，8.60(s，1H)，9.02(s，1H)，9.21(s，1H)。
D、按照类似的方法，制备其他的式(Ih)化合物。
实施例7式(Ii)的化合物A、4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-氰基苯基)氨基羰基)-甲基苯胺(0.3g，6.3mmol)在乙醇(100ml)和三乙胺(5ml)中的溶液用盐酸乙酰亚氨基乙酯(2g，16mmol)处理，然后在室温下搅拌过夜。反应通过HPLC监测(15-55％梯度的乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸))。减压除去溶剂。添加甲醇，然后除去，得到式(Ii)化合物4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺和4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺的混合物。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Ii)化合物。
实施例8式(Ij)的化合物A、向式(Ii)化合物4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺和4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺的混合物(0.3g，5.8mmol)在无水乙醇(100ml)和乙酸(5ml)混合物中的溶液内充入氮气，然后用10％钯/炭(0.3g，50重量％水)处理。反应物放置在43psi氢气压力的Parr氢化器中约2小时。过滤除去催化剂，然后减压除去溶剂。在制备性HPLC上进行纯制，其中使用15-55％梯度的乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)，得到其中X是NH的式(Ij)化合物，即、4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(DMSO，TMS)δ1.68(m，2)，1.95(m，2)，2.23(s，3)，3.5(m，2)，3.72(m，2)，3.82(s，2)，4.41(m，1)，6.57(d，2)，6.82(d，2)，7.02(d，1)，7.38(d，1)，8.56(s，1)，8.60(s，1)，8.8(m，2)，9.12(s，3)，9.21(s，1)，11.3(m，1)ppm，分析(C22H28N6O3-H2O-3.5C2HF3O2)，以及0.04g其中X是O的式(Ij)化合物，即、4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺，NMR(DMSO，TMS)δ1.48(m，2)，1.82(m，2)，2.01(s，3)，3.2(m，2)，3.65(m，4)，4.38(m，1)，6.57(d，2)，6.82(d，2)，7.02(d，1)，7.38(d，1)，8.60(m，4)，9.1(s，3)，9.42(s，1)，9.21(s，1)，11.2(s，1)ppm，分析(C22H27N5O4-1.5H2O-2.1C2HF3O2)。
B、按照类似的方法，制备其他的式(Ij)化合物。
实施例9按照类似于上述实施例1-8的方法，制备以下的本发明化合物4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(氨基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)-乙基)苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；
4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；
4-(N′-甲基哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(乙氧基羰基)丙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-乙酰基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；
4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(甲氧基羰基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(氨基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；
4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；
4-(四氢吡喃-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(thian-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
实施例10本实施例说明代表性口服药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
A、成分 ％wt./wt.
本发明的化合物 20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁 0.5％将上述成分混合，并充入硬壳明胶胶囊中，每一粒胶囊包含100mg，每一粒胶囊大约是一天的总剂量。
B、成分 ％wt./wt.
本发明的化合物 20.0％硬脂酸镁 0.9％淀粉8.6％乳糖69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％
将除硬脂酸镁外的其它成分混合，用水作制粒液体进行制粒。然后将其干燥，再与硬脂酸镁混合，用适宜的压片机形成片剂。
C、成分本发明的化合物0.1g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0gPolysorbate 801.0g水至100mL将本发明的化合物溶解于丙二醇、乙二醇400和Polysorbate 80中。然后在搅拌下加入足量的水，得到100mL的溶液，将其过滤，装瓶。
D、成分％wt./wt.
本发明的化合物20.0％花生油78.0％司盘602.0％将上述成分熔化，混合，然后装入软弹性胶囊中。
E、成分％wt./wt.
本发明的化合物1.0％甲基纤维素或 2.0％羧甲基纤维素0.9％盐水至100mL将本发明的化合物溶解于纤维素/生理盐水溶液中，过滤，装瓶备用。
实施例11本实施例说明代表性非胃肠道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
成分本发明的化合物0.02g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0gPolysorbate 801.0g0.9％盐水溶液至100mL将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和Polysorbate 80中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，得到100mL的静脉内溶液，将其通过0.2μ的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。
实施例12本实施例说明代表性栓剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
成分％wt./wt.
本发明的化合物1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴中，将各种成分熔化在一起并混合，然后倒入包含2.5g总重量的模子中。
实施例13本实施例说明代表性吹入剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
成分 ％wt./wt.
微粉化的本发明化合物1.0％微粉化的乳糖99.0％将两种成分磨碎，混合，包装在备有剂量泵的吹入器中。
实施例14本实施例说明代表性喷雾剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
成分％wt./wt.
本发明的化合物0.005％水89.995％乙醇 10.000％将本发明的化合物溶解于乙醇中，掺入水。然后将制剂包装在备有剂量泵的喷雾器中。
实施例15本实施例说明代表性气雾剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
成分％wt./wt.
本发明的化合物 0.10％抛射剂11/12 98.90％油酸1.00％将本发明的化合物分散于油酸和抛射剂中。然后将形成的混合物倒入备有计量阀的气雾剂容器中。
实施例16(对因子Xa和凝血酶的体外实验)该实验说明了本发明的化合物对因子Xa、凝血酶和组织纤溶酶原激活物的活性。该活性是由酶使肽对硝基酰苯胺裂解的初始速度确定的。裂解产物对硝基苯胺在405nm处吸收，其摩尔消光系数为9920M-1cm-1。试剂和溶液二甲亚砜(DMSO)(Baker分析级)。实验缓冲液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，和0.1％聚乙二醇6000，pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1、人因子Xa储液0.281mg/mL在实验缓冲液中，在-80℃下贮藏(工作液(2×)106mg/mL或2nM在实验缓冲液中，使用前制备)。
2、人凝血酶储液由供应商限定浓度，在-80℃下贮藏(工作液(2×)1200ng/mL或32nM在实验缓冲液中，使用前制备)。
3、人组织纤溶酶原激活物(tPA)(Two chains，Sigma或AmericanDiagnostica Inc.)储液用供应商限定浓度，在-80℃下贮藏(工作液(2×)1361ng/mL或20nM在实验缓冲液中，使用前制备)。显色底物(Pharmacia Hepar Inc.)1、S2222(FXa实验)储液6mM在去离子水中，在4℃下贮藏(工作液(4×)656μM在实验缓冲液中)。
2、S2302(凝血酶实验)储液10mM在去离子水中，在4℃下贮藏(工作液(4×)1200μM在实验缓冲液中)。
3、S2288(tPA实验)储液10mM在去离子水中，在4℃下贮藏(工作液(4×)1484μM在实验缓冲液中(对于Sigma tPA)，或1120μM(对于American Diagnostica tPA))。标准抑制剂化合物储液5mM在DMSO中，在-20℃下贮藏。被测化合物(本发明的化合物)储液10mM在DMSO中，在-20℃下贮藏。实验过程；实验是在总体积为200μL的96孔微量滴定板中进行。实验组分的最后浓度为50mM TrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、0.1％聚乙二醇6000，pH7.5，不存在或者以下述浓度存在标准抑制剂或被测化合物及酶和底物(1)1nM因子Xa(对于具有低皮摩尔浓度范围的KiXa的化合物，为0.1nM或0.2nM因子Xa)和164μM S2222；(2)16nM凝血酶和300μM S2302；及(3)10nM tPA和371μm或280μM S2228。在本实验中，在1-3稀释液中标准抑制剂化合物的浓度为5μM-0.021μM。在本实验中，在1-3稀释液中被测化合物的浓度通常为10μM-0.041μM。对于强效力被测化合物，在因子Xa实验中采用的浓度须进一步稀释100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本实验的实验条件下，采用的所有底物浓度等于其Km值。实验在室温下进行。
实验的第一步是用DMSO制备10mM被测化合物的储液(对于因子Xa实验，应将强效力化合物10mM的储液进一步稀释至0.1-0.01μM)，随后，在96深孔板中按照如下所述采用Biomek 1000对10mM的储液进行一系列的稀释，制备被测化合物工作液(4×)(a)分两步将10mM储液进行1至250稀释1至100和1至2.5，在实验缓冲液中制得40μM的工作液；(b)制备另外五份40μM溶液的系列稀释液(1∶3)(各浓度下各600μl)。总共六份稀释的被测化合物溶液用于本实验中。按照如上所述对被测化合物相同的稀释步骤，制备标准抑制剂化合物(5mM储液)或DMSO(对照)。
实验的第二步是用Biomek将50μl的被测化合物工作液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，同样的过程重复进行一次。用Biomek向该溶液中加入100μl的酶工作液(2×)。将形成的溶液在室温下培养10分钟。
用Biomek向该溶液中加入50μl的底物工作液(4×)。
在室温下，在THERMOmax板计数器中，以10秒为间隔测量在405nm处的酶动力学，共测量5分钟。当在因子Xa实验中需要较低浓度的因子Xa时，在室温下酶动力学检测15分钟(0.2nM因子Xa)或30分钟(0.1nM因子Xa)。计算被测化合物的Ki值以头两分钟的读数值为基础计算酶速率，单位为mOD/min。采用EXCEL的扩展页(spread-sheet)，通过拟合数据成对数-对数方程(线性)或Morrison方程(非线性)确定IC50值。然后，将IC50值除以2得到Ki值。并从Morrison方程常规计算3nM外的Ki值(因子Xa)。
本发明的化合物在该实验中进行测试的结果表明，其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的选择能力。
实施例17(人凝血酶原酶的体外实验)该实验说明本发明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活凝血酶原产生片断1.2加上凝血酶，其中强凝血酶(meizothrombin)作为中间体。该实验是一个终点实验。由凝血酶(反应产物之一)的活性或由形成的凝血酶的数量/基于凝血酶标准曲线的时间(nM对mOD/min)测量凝血酶原酶的活性。为确定本发明化合物的IC50值(PTase)，PTase活性用凝血酶活性表示(mOD/min)。材料酶
1、人因子Va(Haematologic Technologies Inc.，Cat# HCVA-0110)工作液1.0mg/mL在50％甘油中，2mM CaCl2，在-20℃下贮藏。
2、人因子Xa(Enzyme Res.Lab.，Cat# HFXa1011)工作液0.281mg/mL在实验缓冲液(无BSA)中，在-80℃下贮藏。
3、人凝血酶原(FII)(Enzyme Res.Lab.，Cat# HP1002)工作液在实验缓冲液(无BSA)中稀释FII至4.85mg/mL，在-80℃下贮藏。磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC，20％PS)按照下述方法的改进方法制备Barenholz等，Biochemistry(1977)，第16卷，2806-2810页。磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)10mg/mL在氯仿中，从脑纯化得到，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)50mg/mL在氯仿中，合成16∶0-18∶1棕榈酰-油酰，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。
Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μmol，在室温下贮藏)工作液溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.，Cat#A-7888，Fraction V，RIA级)。实验缓冲液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000(BDH)，0.05％ BSA(Sigma，Fr.V，RIA级)。对于单板实验，制备下述工作液1、凝血酶原酶复合物(a)100μM PCPS(27.5μl的储液(4.36mM)，用实验缓冲液稀释至最终1200μl。
(b)25nM人因子Xa5.08μl的Va储液(1mg/ml)用实验缓冲液稀释至最终1200μl。
(c)5pM的人因子Xa用实验缓冲液稀释因子Xa储液(0.281mg/mL)1∶1,220,000。制备至少1200μl。
按照PCPS、Va和Xa的顺序合并等体积(1100μl)的每一种组分。立即使用或贮藏在冰中(使用前升温至在室温)。
2、6μM人凝血酶原(FII)用实验缓冲液稀释124μL FII储液(4.85mg/mL)至最终1400μL。
3、20mM EDTA/实验缓冲液0.8mL的0.5M EDTA(pH8.5)加上19.2mL实验缓冲液。
4、0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液0.44mL的SPTH储液(5mM)加上10.56mL的20mM EDTA/实验缓冲液。
5、被测化合物(本发明的化合物)从10mM储液(DMSO)制备工作液(5×)，制备一系列1∶3的稀释液。
在6种浓度下重复对化合物进行实验。实验条件和过程凝血酶原酶反应在包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa和1pMhFXa)、1.2μM人因子II及各种浓度被测化合物(5μM-0.021μM或更低浓度范围)的最终50μl的混合物中进行。加入PTase开始反应，在室温下温育6分钟。加入EDTA/缓冲液至最终10mM使反应停止。然后，在室温下，在THEROmax微量滴定计数器中，在作为底物的0.1mMSpectrozyme-TH存在下，在405nm处测量凝血酶(产物)的活性，测量5分钟(以10秒为间隔)。反应是在96孔的微量滴定板中进行的。
在实验的第一步中，将10μl的稀释后的被测化合物(5×)或缓冲液加入板中，重复操作一次。然后，将10μl的凝血酶原(hFII)(5×)加入每一个孔中。以后，将30μl的PTase加至每一个孔中，混合约30秒。然后，将滴定板在室温下培养6分钟。
第二步，将50μl的20mM EDTA(在实验缓冲液中)加入每一个孔中以使反应停止。将形成的溶液混合约10秒。再向每一个孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板计数器中，以10秒为间隔，在405nm处测量凝血酶的反应速率，测量5分钟。计算凝血酶反应速率以mOD/min表示，使用来自5分钟反应的OD读数。采对数-对数曲线拟合程序计算IC50值。
本发明的化合物进行该实验时，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
实施例18(体内实验)下述实验说明本发明化合物作为抗凝剂的能力。
将雄性大鼠(250-330g)用戊巴比妥钠麻醉(90mg/kg，i.p.)，准备进行手术。在大鼠的左颈动脉中插管以测量血压，并且取血样检测凝块变化(凝血酶原时间(PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))。在其尾静脉中插管以给药被测化合物(即本发明的化合物和标准样)，并且进行促凝血酶原激酶输液。经正中切口开腹，将距肾静脉2-3cm距离的腹大动脉剥离。所有在该腹大动脉上2-3cm段的静脉分支进行结扎。完成手术后，在实验之前将大鼠稳定化。被测化合物以静脉内快速浓注法给药(t＝0)。3分钟以后(t＝3)，开始5分钟的促凝血酶原激酶输液。在两分钟输液后(t＝5)，将腹大动脉在近端和远端结扎。将血管放置60分钟，此后从大鼠上切除，将其切开，小心除去血块(如果存在的活)，称重。对结果的统计分析使用Wilcoxin配对排列检验法进行。
本发明的化合物当进行该实验时，显示出抑制血液凝集的能力。
******以上参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述，但本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化，采用各种等同替换。此外，可以做出各种改进以适应目标特定的情形、材料、事物组成、过程、加工步骤。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。
权利要求
1.单个立体异构体或其混合物形式的以下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中A是-O-或-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分别独立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氢、烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氢、烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任选被烷基、卤素或烷氧基取代)；各R7和R8独立地是氢、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9分别是烷基或芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-；以及R3是-C(NH)NH2。
3.如权利要求2所述的化合物，其选自于以下组中4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(氨基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-(N-′(3-脒基苯基)氨基羰基)-乙基)苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-((N′-(3-脒基苯基)氨基)羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(甲基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(N′-(3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-苄氧基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(1-甲基乙基)-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺；以及4-(N″-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(N′-(6-羟基-3-脒基苯基)氨基羰基)甲基苯胺。
4.如权利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-；以及R3是-C(NH)NH2。
5.如权利要求4所述的化合物，其选自于以下组中4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-甲基哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺；以及4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-1-基)苯胺。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，以及R8是氢。
7.如权利要求6所述的化合物，其选自于以下组中4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(羧基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(乙氧基羰基)丙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-乙氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-乙酰基哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3，5-二氟-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(1-甲基乙基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-氟-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基羰基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-乙酰基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(甲氧基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(苄基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(氨基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(甲氧基羰基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(氨基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1-甲基乙基)羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(氨基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((1，2-二(羧基)乙基)氨基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(乙氧基羰基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-((3，4-二(羧基)苯基)羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)-N-(3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
8.如权利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；R3是-C(NH)NH2，以及R8是甲基。
9.如权利要求8所述的化合物，其选自于以下组中4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(2-甲基-3-(6-苄氧基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(N′-(羧甲基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(2-(羧基)乙基羰基)-N-(2-甲基-3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
10.如权利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-N(R4)-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是以下基团 R3是-C(NH)NH2。
11.如权利要求10所述的化合物，其选自于以下组中4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-硝基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(乙酰基)哌啶-4-基)氧基-3-甲氧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(羧甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(乙氧基羰基甲基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-(乙氧基羰基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺；以及4-(N′-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)氧基-3-羧基-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)-N-(3-(3-脒基苯基)苄基)苯胺。
12.如权利要求1所述的化合物，其中A是-O-；W是-O-或-S-；m分别独立地是0、1或2；n是1；R2是-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；以及R3是-C(NH)NH2。
13.如权利要求12所述的化合物，其选自于以下组中4-(四氢吡喃-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺；以及4-(thian-4-基)氧基-3-三氟甲基-N-(3-(6-羟基-3-脒基苯基)丙-2-烯-1-基)苯胺。
14.用于治疗患有以血栓形成活性为特征的疾病的人的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的单个立体异构体或其混合物形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药用赋形剂 其中A是-O-或-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分别独立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氢、烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氢、烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任选被烷基、卤素或烷氧基取代)；各R7和R8独立地是氢、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9分别是烷基或芳烷基。
15.治疗患有以血栓形成活性为特征的疾病的人的方法，该方法包括向需要治疗的病人给药治疗有效量的单个立体异构体或其混合物形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中A是-O-或-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分别独立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氢、烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单[二烷氧基羰基]烷基氨基羰基、单[二羧基]烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-[C(R7)2)m-、-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-、或-[C(R7)2]m-[C(R8)]＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氢、烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基(其中芳基任选被烷基、卤素或烷氧基取代)；各R7和R8独立地是氢、烷基、芳基、或芳烷基；以及各R9分别是烷基或芳烷基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的苯胺衍生物,其中A、W、m、n、R
文档编号C07D335/02GK1367777SQ00811086
公开日2002年9月4日 申请日期2000年7月27日 优先权日1999年7月30日
发明者威廉·J·吉尔福德, 史蒂文·T·萨卡塔, 肯尼思·J·肖, 武尚, 许威, 赵祖春 申请人:伯莱克斯实验室公司