专利名称：吲哚衍生物或其盐的制造方法
技术领域：
本发明涉及作为各种合成中间体或生理活性化合物有用的3-酰基吲哚或其盐的新的制造方法。
本发明的发明者们在经由吲哚镁中间体的的格利雅反应中，对于反应条件进行各种研究。
关于添加法，文献中是在吲哚镁中间体中加入酰化剂，但是相反地发现在酰化剂的溶液中添加吲哚镁中间体反而可提高收率。此外，对于反应溶剂、格利雅试剂的配制、反应温度等进行研究。
本发明者们研究3-酰基吲哚的工业合成法的结果，发现通过在吲哚或其盐中在冷却下加入格利雅试剂，使吲哚活化得到的中间体在冷却下与酰化剂反应，可经济性及环境优良，且操作简便地得到3-酰基吲哚或其盐，该格利雅试剂是在烃系溶剂中在碱存在下通过烷基卤及镁的作用而制备的，从而完成适宜大量合成的本发明。
本发明所使用的化合物的适宜的盐类是常用的无毒性盐类，包括酸加成盐，例如可举出乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸、甲酸盐、甲苯磺酸盐等的有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐类，另外例如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的氨基酸的盐，另外金属盐，例如钠盐、钾盐等的碱金属盐及例如钙盐、镁盐等的碱土金属盐类、铵盐，有机碱盐等，例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基亚乙基二胺盐等。
以下，详细地说明本发明的制造方法。
3-酰基吲哚或其盐，可通过在吲哚或其盐中在冷却下加入格利雅试剂，使吲哚活化得到的中间体在冷却下与酰化剂反应而制造，该格利雅试剂是在烃系溶剂中在碱存在下通过烷基卤及镁作用而制备的。
本发明所使用的酰化剂可以以酰卤，特别是酰氯的形态使用。作为酰化剂的优选的酰基，可举出在化学领域使用的常用的酰基，例如可被取代的苄基等的芳香族酰基。
烃系溶剂，例如可举出苯、甲苯、己烷、庚烷等。
烷基卤，例如可举出乙基碘、正丁基碘、正丙基溴、异丙基溴等。
反应在碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苯基胺等类的无机碱或有机碱的存在下进行，但优选的是三乙基胺。
反应温度没有特别限制，但通常在冷却下、优选的是20℃以下、更优选的是10℃以下进行反应。
由上述制造法得到的化合物，可使用粉碎、重结晶、柱色谱、再沉淀等类的常法进行分离、精制。
以下，用实施例进一步详细地说明本发明。
在三口(3径)烧瓶中加入镁(2.08g)、甲苯(40ml)、三乙基胺(10.4g)，将内温升高到30～45℃，在搅拌下在内温30～45℃下添加1-碘代丁烷(18.9g)的甲苯溶液。在该温度下搅拌2小时后，冷却到0～5℃，制备碘正丁基镁的甲苯溶液。在此制备的格利雅试剂中，在内温0～10℃下添加预先溶解在甲苯(25ml)中的吲哚(10.0g)溶液，在该温度下进行反应约1小时以合成碘吲哚-1-基镁。在另外一个三口烧瓶中加入间硝基苯甲酰氯(15.8g)、甲苯(60ml)，冷却到内温-15℃以下。在此酰氯溶液中，边保持内温-15～-10℃，边加入预先制备的碘吲哚-1-基镁浆液，在该温度下再搅拌1小时，然后，进而升温到内温20～25℃，搅拌1小时。此反应终了后，在10℃或以下的温度下添加到预先在另一个三口烧瓶中制备的氯化铵水溶液(16g、60ml)中，进行骤冷。加入丙酮(220ml)，升温到内温50～65℃，溶解后分液，收取上层的有机层，进而用5％碳酸氢钠水溶液在该温度下进行洗涤，浓缩蒸出溶剂至约50ml。冷却到内温2～10℃后，过滤析出的结晶。过滤了的结晶用甲苯(10ml)洗涤、干燥，得到3-间硝基苯甲酰基吲哚的结晶(18.2g)。(收率80.0％)NMR(DMSO-d6，δ)7.2-7.3(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.84(1H，t，J＝7.9Hz)，8.10(1H，s)，8.2-8.3(2H，m)，8.3-8.5(2H，m)，12.24(1H，brs)质谱(M+1)26权利要求
1. 3-酰基吲哚或其盐的制造方法，其包括在冷却下在吲哚或其盐中加入格利雅试剂，使吲哚活化得到的中间体在冷却下与酰化剂反应，该格利雅试剂是在烃系溶剂中在碱存在下通过烷基卤及镁作用而制备的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中烃系溶剂是甲苯，碱是三乙基胺，烷基卤是烷基碘，酰化剂是酰卤。
3.根据权利要求2所述的方法，其中烷基碘是正丁基碘，酰卤是酰氯。
全文摘要
以高收率制备3－酰基吲哚或其盐的新方法,其包含在吲哚或其盐中在冷却下加入格利雅试剂,使吲哚活化得到的中间体在冷却下与酰化剂反应,该格利雅试剂是在烃系溶剂中碱存在下通过烷基卤及镁作用而制备的。
文档编号C07D209/12GK1382123SQ00814785
公开日2002年11月27日 申请日期2000年8月14日 优先权日1999年8月26日
发明者五岛俊介, 池和夫, 高须贺清明 申请人:藤泽药品工业株式会社