具有药理活性的新的二羧酸衍生物的制作方法

专利名称：具有药理活性的新的二羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，所述化合物还通过新的作用机制刺激可溶性鸟苷酸环化酶，其中所述作用机制在没有该酶的血红素基参与的情况下进行，涉及所述化合物的制备方法，及其作为药物的应用、特别是作为治疗心血管疾病的药物的应用。
在哺乳动物细胞中，最重要的细胞传输系统之一是环鸟苷-磷酸(cGMP)。其与从内皮释放并传送激素和机械信号的一氧化氮(NO)形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化从鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。该鸟苷酸环化酶家族的已知的代表性酶可根据结构特征和配体类型分成两组可由促尿钠排泄肽刺激的特定的鸟苷酸环化酶，和可由NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单位构成，并且最可能每个异二聚体含有一个血红素，它是调控中心的一部分。这对该激活机制非常重要。NO可以与血红素的铁原子结合，并由此显著提高该酶的活性。与之相反，NO不能刺激不含血红素的制备物。CO也能攻击血红素的中心铁原子，但是CO的刺激作用比NO低得多。
通过形成cGMP，并且由此所导致的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种不同的生理过程中起重要作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和血小板粘着及神经元信号传送，以及基于上述过程的失调的病症中起重要作用。在病生理条件下，NO/cGMP系统可被抑制，从而导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌机能不全、血栓形成、中风和心肌梗塞。
由于预期具有高效力和较少的副作用，以影响机体中cGMP信号路径为目标的NO非依赖性治疗可能性对这类疾病是有希望的方法。
迄今为止，为了治疗性刺激可溶性鸟苷酸环化酶，已经专门使用了其作用基于NO的化合物例如有机硝酸盐。这是通过生物转化形成的，并且通过攻击血红素的中心铁原子激活了可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，形成耐药性是该治疗的一个决定性缺点。
在最近几年，已经描述了几种直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶、即不先释放NO的一些物质，例如3-(5’-羟基甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1，Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、二苯基碘鎓六氟磷酸盐(Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、异甘草素(Yu等人，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)、和各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223，WO 98/16507和WO 98/23619)。
至今已知的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂通过下述两种途径刺激该酶直接经由血红素基(一氧化碳、一氧化氮或二苯基碘鎓六氟磷酸盐)，与血红素基的铁中心相互作用，并导致构象改变，从而提高该酶活性(Gerzer等人，FEBS Lett.132(1981)，71)，或者经由不依赖NO但导致NO或CO刺激作用增强的血红素依赖性机制(例如YC-1，Hoenicka等人，J.Mol.Med.(1999)14；或在WO 98/16223，WO98/16507和WO 98/23619中描述的吡唑衍生物)。
在文献中宣称的异甘草素和脂肪酸例如花生四烯酸、前列腺素内过氧化物和脂肪酸氢过氧化物对可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用不能证实(参见例如Hoenicka等人，J.Mol.Med.77(1999)，14)。
如果除去可溶性鸟苷酸环化酶的血红素基，该酶仍然表现出可检测的催化基础活性，即如上所述形成cGMP。不含血红素的酶的活性不能被任一上述已知的刺激剂刺激。
据描述原卟啉IX能刺激不含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(Ignarro等人，Adv.Pharmacol.26(1994)，35)。然而，原卟啉IX可被看作是NO-血红素加成物的模拟物，这是由于原卟啉IX加成到可溶性鸟苷酸环化酶上，导致形成相当于能被NO刺激的含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的酶结构。这也被下一事实证实，即原卟啉IX的刺激作用被上述不依赖于NO但依赖于血红素的刺激剂YC-1提高(Mǖlsch等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47)。
因此，迄今为止，没有描述过任何能不依赖于该酶中存在的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。
本发明的目的是开发用于治疗心血管疾病或可通过影响机体中cGMP信号路径来治疗的其它疾病的药物。
上述目的可通过使用还能不依赖于NO和该酶中存在的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物制备药物而得以实现。
令人惊奇的是，已经发现了还能独立于该酶中存在的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。这些刺激剂的生物活性是基于刺激可溶性鸟苷酸环化酶的全新机制。与上述现有技术中已知的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的化合物相比，本发明化合物既能刺激含有血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶，也能刺激不含有血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。因此，对于这些新的刺激剂，该酶的刺激作用还经由血红素非依赖性途径实现，这也得到了下一事实的证实，即这些新刺激剂一方面与NO对含血红素酶无协同作用，另一方面，这些新刺激剂的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻断。
这是治疗心血管疾病或可通过影响机体中cGMP信号路径来治疗的其它疾病的新疗法。
EP-A-0345068特别描述了作为合成GABA拮抗剂的中间体的氨基烷羧酸(1) WO 93/00359描述了在肽合成中用作中间体的氨基烷羧酸(2)及其作为治疗中枢神经系统疾病的活性化合物的应用 然而，这两篇公开物都没有提及这样的氨基烷羧酸可对可溶性鸟苷酸环化酶具有不依赖于该酶中存在的血红素的刺激作用。
依据一个优选的本发明实施方案，为了不依赖于该酶中存在的血红素来刺激可溶性鸟苷酸环化酶，使用式(I)氨基烷羧酸及其立体异构体和盐 其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4与任选存在的其它R4是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷基，其中芳基本身可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基单取代或多取代，o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，其中R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，p是0、1或2，Y是氢、NR8R9、具有6-10碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达8个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R7与任选存在的任一其它R7是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢，具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，具有8-18个碳原子的芳基烷基，具有3-8个碳原子的环烷基，或式SO2R13基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O或N的5或6元环，其中R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或式SO2R18基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R17是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、或烷氧基羰基、CN、NO2或NR19R20，其中R19和R20彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，m是1-4的整数，W是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有选自O、S(O)q、NR21、CO和CONR21的基团，或者W是CO、NHCO或OCO，其中q是0、1或2，R21是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，U是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，A是具有6-10个碳原子的芳基，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基羰基，CN、NO2或NR22R23，其中R22和R23彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基、羰基烷基或磺酰基烷基，R2是四唑基、COOR24或CONR25R26，其中R24是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R25和R26彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R27基团，或者R25和R26一起形成可含有N或O的5或6元环，其中R27是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，X是具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达12个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团O、S(O)r、NR28、CO或CONR29，具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代，上述链的任意2个原子可任选经由烷基链彼此连接形成3-8元环，其中r是0、1或2，R28是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R29是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是四唑基、COOR30或CONR31R32，其中R30是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R31和R32彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R33基团，其中R33是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代。
如下的式(I)化合物是优选的其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4与任选存在的任一其它R4是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷基，其中芳基可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基单取代或多取代，o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)9、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，其中R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，p是0、1或2，Y是氢，NR8R9，具有6-10碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达8个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R7与任选存在的任一其它R7是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢，具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，具有8-18个碳原子的芳基烷基，具有3-8个碳原子的环烷基，或式SO2R13基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O或N的5或6元环，其中R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R18基团，其中R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R17是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，m是1-4的整数，W是分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基或直链或支链烯二基，U是-CH2-，A是苯基或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，R2是COOR24，其中R24是氢、或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯基、苯氧基、O、CO和CONR29，其中R29是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR30，其中R30是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
如下的式(I)化合物是特别优选的其中V不存在，或者是O、S或NR4，其中R4是氢或甲基，Q不存在，或者是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、NR8R9、环己基、苯基、萘基或选自下列的杂环 所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR16或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代苯基或选自下列的杂环 所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、NR4、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，且R17是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、
NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-4的整数，W是CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2，U是-CH2-，A是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述基团可任选被下列基团单取代-三取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，其中R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯基、苯氧基、O、CO和CON30，其中R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，其中R35是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
如下的式(I)化合物是非常特别优选的其中V是O，Q是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、环己基、苯基或选自下列的杂环 其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代苯基或选自下列的杂环 所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14CO17，其中R14是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
且R17是氢，具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达6个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-6个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2-、或-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，所述苯基可任选被下列基团单取代-三取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，其中R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯氧基、O、CO和CONR30，其中R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，其中R35是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基。
依据本发明，特别优选的是其中R1和R2分别是COOH的式(I)化合物。
依据本发明，非常特别优选的是定义如下的化合物其中V是O，Q是CH2，Y是被选自下列的基团取代的苯基2-苯基乙基、环己基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-甲基苯基，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，R2是COOH，其中R2位于基团U的4-位，X是(CH2)4，R1是COOH。
本发明通式(I)化合物还可以以其盐的形式存在。一般可提及与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明上下文中，优选生理可接受盐。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的是例如与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理可接受盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和衍生自氨或有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构形式存在，这些立体异构形式呈像和镜像关系(对映体)或者不呈像和镜像关系(非对映体)。本发明既涉及对映体或非对映体又涉及它们各自的混合物。同样也可通过已知方法例如旋光拆分或色谱分离法将外消旋体例如非对映体分离成立体异构单一组分。存在于本发明化合物中的双键可以呈顺式或反式构型(Z或E构型)。
在本发明上下文中，除非另有说明，否则取代基通常具有下列含义烷基一般代表具有1-20个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。
亚烷基一般代表具有1-20个碳原子的直链或支链烃桥基团。可提及的实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基、α-甲基亚乙基、β-甲基亚乙基、α-乙基亚乙基、β-乙基亚乙基、亚丁基、α-甲基亚丙基、β-甲基亚丙基、γ-甲基亚丙基、α-乙基亚丙基、β-乙基亚丙基、γ-乙基亚丙基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十二烷基和亚二十烷基。
烯基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个双键的直链或支链烃基。可提及的实例有烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基、异辛烯基。
炔基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个三键的直链或支链烃基。可提及的实例有乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
烯二基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个双键的直链或支链烃桥基。可提及的实例有乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-1，3-二基、2-丁烯-2，3-二基。
炔二基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个三键的直链或支链烃桥基。可提及的实例有乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-1，3-二基、2-丁炔-1，4-二基。
酰基一般代表经由羰基连接的具有1-9个碳原子的直链或支链低级烷基。可提及的实例有乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
烷氧基一般代表经由氧原子连接的具有1-14个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”具有相同含义。
烷氧基烷基一般代表被具有最高达8个碳原子的烷氧基取代的具有最高达8个碳原子的烷基。
烷氧基羰基可由例如下式表示 其中烷基一般代表具有1-13个碳原子的直链或支链烃基。可提及下列烷氧基羰基作为实例甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或异丁氧基羰基。
环烷基一般代表具有3-8个碳原子的环状烃基。优选环丙基、环戊基和环己基。可提及的实例有环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明上下文中，环烷氧基代表其烃基是环烷基的烷氧基。其中的环烷基一般具有最高达8个碳原子。可提及的实例有环丙氧基和环己氧基。术语“环烷氧基”和“环烷基氧基”具有相同含义。
芳基一般代表具有6-10个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基和萘基。
在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴和碘。
在本发明上下文中，杂环一般代表可含有最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的饱和、不饱和或芳族3-10元、例如5或6元杂环，并且当含有氮原子时，该基团还可以经由该氮原子连接。可提及的实例有噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基。术语“杂芳基”(或“杂芳基”)代表芳族杂环基。
在本申请所示的杂环结构中，每次仅指出与相邻基团连接的一个键，例如在适于和单元Q键合的Y的杂环结构中。然而，如上所述，这些杂环结构可独立地携带如上给出的其它取代基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将式(II)化合物 与式(III)化合物反应E-X-R1(III)其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[B]将式(IV)化合物 与式(V)化合物反应 其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[C]将式(VI)化合物 与式(VII)化合物反应E-U-A-R2(VII)其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[D]将式(VIII)化合物 其中Va是O或S，且R1、R2、R3、Y、Q、W、U、A、X和m如上所定义，与式(IX)化合物反应 其中
Q、Y如上所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[E]用强酸或强碱的水溶液将式(X)化合物转化成相应的游离羧酸 其中R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，R1b和R2b分别独立地代表CN或COOAlk，其中Alk代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者[F]将式(XI)化合物 其中R1、R2、R3、V、Q、X、W、U、A和m如上所定义，L代表Br、I或CF3SO2-O，与式(XII)化合物反应M-Z(XII)其中
M代表芳基或杂环基、直链或支链烷基、烯基或炔基或环烷基，或代表芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，Z代表-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，该反应在钯化合物存在下，任选还在还原剂和另外的添加剂存在下，以及在碱存在下进行；或者[G]依据方法D将式(XIII)化合物 其中Ar代表芳基或杂芳基，E是在碱存在下被取代的离去基团，与式(VIII)化合物反应，并在催化剂存在下用氢将所得式(XIV)化合物氢化 使用下列示例性、非限制性实施方案举例说明制备式(I)化合物的方法依据方法A/E的反应方案的实例 如果(VIII)代表例如4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，且(IX)代表2-氯苯基甲基氯，则方法E和D可如下述反应方案所示依据方法D/E的反应方案的实例
如果(IV)代表例如4-{[(5-甲氧基-5-氧基戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，且(V)代表1-[2-(苄氧基)苯基]-2-溴-1-乙酮，则方法B和E可如下述反应方案所示依据方法B/E的反应方案的实例 如果(VI)代表例如5-{[2-(苄氧基)苯乙基]氨基}戊酸甲酯，且(VII)代表4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，则方法C和E可如下述反应方案所示依据方法C/E的反应方案的实例 优选R＝t/Bu依据方法D/F/E的反应方案的实例 依据方法D/G/E的反应方案的实例 优选用于本发明方法的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂或水。对于本发明方法，可优选使用醚例如乙醚、丁基甲基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或烃例如苯、甲苯、二甲苯或石油醚，或酰胺例如二甲基甲酰胺或六甲基磷三酰胺，或1，3-二甲基咪唑烷-2-酮、1，3-二甲基四氢嘧啶-2-酮、乙腈、乙酸乙酯或二甲亚砜。当然还可以使用上述溶剂的混合物。
优选用于本发明方法的碱包括常用于碱性反应的碱性化合物。可优选使用碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾，或碱金属醇化物例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，或碳酸盐例如碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾，或氨化物例如氨化钠或二异丙基氨化锂，或有机锂化合物例如苯基锂、丁基锂或甲基锂，或六甲基二硅氮烷钠。
本发明方法A-C可优选这样进行在乙腈中，在碱例如碳酸钠、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOH或NaH存在下分别将化合物(II)与(III)、(IV)与(V)、和(VI)与(VII)反应。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+70℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法A-C中，式(I)化合物是这样制得的用式(II)、(IV)或(VI)之一的化合物中的胺官能团亲核取代式(III)、(V)或(VII)化合物之一中的离去基团E。对此合适的离去基团E是例如卤素、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、或被试剂如偶氮二甲酸二异丙酯/PPh3活化的羟基官能团(Mitsonobu反应)。
本发明方法D可优选这样进行在乙腈中，在碱例如碳酸钠、碳酸钾、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOH或NaH存在下将化合物(VIII)与(IX)反应。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法D中，式(I)化合物是这样制得的用式(VIII)化合物中的羟基或巯基官能团亲核取代式(IX)化合物中的离去基团E。合适的离去基团E是例如卤素、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、或被试剂如偶氮二甲酸二异丙酯/PPh3活化的羟基官能团(Mitsonobu反应)。
在本发明方法E中，其中R1和R2分别代表游离羧基官能团的式(I)化合物可通过将化合物(X)的酯和/或腈官能团转化成相应的游离羧基官能团来制得。该反应可通过例如加入强酸例如HCl或H2SO4，或强碱例如NaOH、KOH或LiOH的水溶液来进行。该反应可在一种上述有机溶剂、水或有机溶剂的混合物或有机溶剂与水的混合物中进行。依据本发明，优选例如在水与甲醇或二氧杂环己烷的混合物中进行该反应。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法F中，式(I)化合物是这样制得的在碱性介质中，在钯化合物以及任选在还原剂和另外的添加剂存在下，将含有可取代的基团L的式(XI)化合物与(XII)化合物反应。该反应通常是式(XI)和(XII)化合物的还原偶联，如例如在L.S.Hegedus，Organaometallics in Synthesis，M.Schlosser，Ed.，Wiley & Sons，1994中所述。
在式(XI)化合物中，可取代的基团L可以是例如卤素如Br或I，或常规离去基团例如三氟甲磺酸酯基。
式(XII)化合物含有反应性基团Z，其可以选自-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2和-Sn(nBu)3。
所用的钯化合物可以是钯(II)化合物，例如Cl2Pd(PPh3)2或Pd(OAc)2，或钯(O)化合物例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。如果需要的话，可向该反应混合物中另外加入还原剂，例如三苯基膦，或其它添加剂例如Cu(I)Br、NBu4NCl、LiCl或Ag3PO4(参见T.Jeffery，Tetrahedron Lett.1985，26，2667-2670；T.Jeffery，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1984，1287-1289；S.Brse，A.deMejiere“金属催化的交联反应”，Ed.F.Diederich，P.J.Stang，Wiley-VCH，Weinheim 1998，99-166)。
该反应是在常规碱例如碳酸钠、氢氧化钠或三乙胺存在下进行的。合适的溶剂是上述有机溶剂，特别优选醚，例如二甲氧基乙烷。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法G中，式(I)化合物是这样制得的按照本发明方法D将含有离去基团E的式(XIII)化合物与式(VIII)化合物反应，然后将所得式(XIV)化合物氢化。
因此，类似于方法D进行方法G的第一个步骤，其中用式(XIII)化合物代替式(IX)化合物来与式(XIII)醇或硫醇反应。获得了式(XIV)不饱和化合物，可通过常规氢化方法将式(XIV)不饱和化合物转化成式(I)化合物。
依据本发明，优选在催化剂例如Pd/碳或PtO存在下用氢将式(XIV)化合物氢化。
方法G可在一种上述有机溶剂中进行。优选乙酸乙酯。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
式II、IV和VI的胺是新的，并且也构成了本发明主题的一部分。
式II、IV和VI新化合物可通过下述方法以一般已知的方式制得a)通过式(XV)、(XVI)和(XVII)的胺 其中R1、R2、R3、m、V、Q、U、W、X、Y和A如上所定义；与式(XVIII)、(XIX)、(XX)的羰基化合物反应 其中Ua、Wa和Xa分别具有U、W和X的含义，但是短一个碳单元，且T代表氢或C1-C4-烷基，其还可以与Ua或Xa连接形成环，其它基团如上所定义，首先生成席夫碱，然后用常规还原剂例如NaBH4、H2/Pd/C等将其还原，或者在还原剂例如H2/Pd/C、NaCNBH3、NaH(OAc)3存在下在还原烷基化条件下直接转化(参见Patai，Ed.，The Chemistry of theCarbon-Nitrogen Double Bond，pp.276-293及其中所引用的文献)；b)将式(XV)、(XVI)和(XVII)胺与式(III)、(V)、(VII)化合物反应(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第411页及其中所引用的文献)。
式(IIa)胺或式(VIII)化合物 其中Va代表O或S可通过下列反应方案以一般已知方式制得 在上述反应方案中，PGo代表常规苯酚或苯硫酚保护基，例如CH3、CH2Ph、CH2CH＝CH2、CH2OCH3、CH2OCH2SiMe3、SiMe3，PGn代表胺保护基例如tBuOCO，T代表氢或C1-C4-烷基官能团，其还可以与Ua连接形成环，并且Ua具有U的含义，但是短一个CH2基团。其它基团如上所定义。
(IIb)可这样制得例如，首先将(XVa)与(XVIII)反应，以生成席夫碱，然后用常规还原剂例如NaBH4、H2/Pd/C等将其还原，或者在还原剂例如H2/Pd/C、NaCNBH3、NaH(OAc)3存在下在还原烷基化条件下直接转化。可通过在碱存在下与式(III)化合物反应来将化合物(IIb)转化成式(XXI)化合物(参见方法A)。
(IIb)或(XXI)中的O-或S-保护基可用合适的试剂除去(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版，New York，1991)。如果，例如在式(IIb)或(XXI)中-Va-PGo代表-O-CH3，可通过在二氯甲烷中于-70～20℃使用三溴化硼、在氯仿中于25-50℃使用三甲基甲硅烷基碘、或者在DMF中于150℃使用乙基硫醇钠形成苯酚来除去甲基。
可通过下述方法由所获得的式(IIc)化合物制得式(XXIII)化合物将氨基官能团保护(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版，NeW York，1991)，然后将所得胺保护的式(XXII)化合物与式(IX)化合物反应(参见方法D)。
可通过常规方法引入N-保护基例如在(XXII)中引入N-保护基，并可除去(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版，New York，1991)。如果在式(XXII)中的PGn代表例如tBuOCO，可通过将胺与Pyrrokohlen酸叔丁酯在极性或非极性溶剂中于0℃-25℃反应来引入保护基。可用多种酸例如HCl、H2SO4或CF3COOH在0℃-25℃除去该保护基得到(IIa)(参见上文引用的文献)。
式(III)物质可商购获得，是文献中已知的，或者可通过文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Chem.Soc.1958，3065)。
式(V)物质是文献已知的，或者可按照类似于文献中的已知方法合成获得(参见例如J.Med.Chem.1989，32，1757；Indian J.Chem.Sect.B 1985，24，1015；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1973，92，1281；Tetrahedron Lett.1986，37，4327)。
式(VII)物质可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Org.Chem.1959，24，1952；Collect Czech.Chem.Commun 1974，39，3527；Helv.Chim.Acta1975，58，682；Liebigs Ann.Chem.1981，623)。
式(IX)物质可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.prakt.Chem.1960，341；Farmaco Ed.Sci.1956，378；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1984，19，205；Bull.Soc.Chim.Fr.1951，97.Liebigs Ann.Chem.1954，586，52；EP-A-0 334 137)。特别是，其中在4’-位携带其它取代基的4-氯甲基联苯化合物可这样制得在钯催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2和碳酸钠存在下，将4-(B(OH)2-Ph-CHO与相应的4-取代的溴苯基化合物偶联，然后用NaBH4还原以生成醇，并使用例如SOCl2转化成相应的氯化物。
如果式(III)、(V)、(VII)和(IX)中的E代表卤素，这些化合物还可以通过已知方法制得，例如使用氯化剂如亚硫酰氯或磺酰氯与醇反应(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第1274页和其中所引用的文献)。
式(XV)胺可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如Tetrahedron 1997，53，2075；J.Med.Chem.1984，27，1321；WO 97/29079；J.Org.Chem.1982，47，5396)。这些化合物可例如这样制得由其中存在W’-Hal(其中W’是少了一个碳原子的W)来代替式(XV)化合物的W-NH2的相应的卤化物化合物、特别是氯化物化合物，通过用氰基取代卤素来生成相应的腈化合物，并将腈基还原；或者将其中存在W’-CHO(其中W’是少了一个碳原子的W)来代替式(XV)化合物的W-NH2的相应的醛化合物与硝基甲烷反应，然后还原。
式(XVI)胺可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Am.Chem.Soc.1982，104，6801；Chem.Lett.1984，1733；J.Med.Chem.1998，41，5219；DE-2059922)。
式(XVII)胺可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Org.Chem.1968，33，1581；Bull.Chem.Soc.Jpn.1973，46，968；J.Am.Chem.Soc.1958，80，1510；J.Org.Chem.1961，26，2507；Synth.Commun.1989，19，1787)。
式(XV)、(XVI)和(XVII)胺还可以通过已知方法制得，例如将相应的腈还原，用相应的卤化物与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与肼反应，或者将酰基叠氮化物在水存在下重排(参见例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第1276页和其中所引用的文献)。
式(XVIII)羰基化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Med.Chem.1989，32，1277；Chem.Ber.1938，71，335；Bull.Soc.Chim.Fr.1996，123，679)。
式(XIX)羰基化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如WO 96/11902；DE-2209128；Synthesis 1995，1135；Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，2192)。
式(XX)羰基化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如Synthesis 1983，942；J.Am.Chem.Soc.1992，114，8158)。
式(XVIII)、(XIX)和(XX)羰基化合物还可以通过已知方法制得，例如将醇氧化，将酰氯还原，或者将腈还原(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第1270页和其中所引用的文献)。
式(XII)化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如，对于芳族硼酸J.Chem.Soc.C 1966，566.J.Org.Chem.，38，1973，4016；或对于三丁基锡化合物Tetrahedr on Lett.31，1990，1347)。
式(XIII)化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Chem.Soc.Chem.Commun.，17，1994，1919)。
本发明化合物，特别是通式(I)化合物具有预料不到的有用的药理活性谱。
本发明化合物，特别是通式(I)化合物导致血管的松弛，抑制血小板聚集，降低血压，以及增加冠状血流。这些作用是通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和细胞内cGMP增加调节的。
因此本发明化合物可用于药物以治疗心血管疾病，例如治疗高血压和心肌机能不全、稳定和不稳定的心绞痛、外周和心脏血管疾病、心律失常，治疗血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌梗塞、中风、暂时性缺血发作、外周循环疾病，预防再狭窄，例如血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)、心脏旁路手术后的再狭窄，以及治疗动脉硬化，纤维变性疾病例如肝脏纤维变性或肺纤维变性，哮喘疾病和泌尿生殖系统疾病例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍和失禁，以及治疗青光眼。
本发明化合物，特别是通式(I)化合物还是控制中枢神经系统中特征是NO/cGMP系统失调的疾病的活性化合物。本发明化合物特别适于消除认知不足，改善学习和记忆行为，以及治疗阿尔茨海默氏病。它们还适于治疗中枢神经系统障碍，例如焦虑、紧张和抑郁、睡眠障碍、和由中枢神经系统引起的性功能障碍，以及控制病理性饮食障碍或与使用刺激剂和药物有关的病症。
此外，这些活性化合物还适于控制脑循环，并因此是控制偏头痛的有效活性剂。
它们还适于预防和控制脑梗塞(脑中风)例如中风、脑缺血和颅脑创伤的后遗症。本发明化合物，特别是式(I)化合物还可用于控制疼痛。
此外，本发明化合物具有抗炎作用，并因此可用作抗炎剂。体外血管松弛作用通过静脉内注射硫喷妥钠将家兔麻醉或杀死(约50mg/kg)，并放血。取出动脉隐静脉，并切成3mm宽的环。将环分别单独固定在一对在末端打开的由0.3mm坚固的特殊金属丝(Remanium)制成的三角形钩上。在预张力下，将每个环转移到5ml器官浴中，所述器官浴含有37℃温热的吹以卡波金的Krebs-Henseleit溶液，该溶液具有下述组成(mM)NaCl119；KCl4.8；CaCl2×2H2O1；MgSO4×7H2O1.4；KH2PO41.2；NaHCO325；葡萄糖10；牛血清白蛋白0.001％。使用Statham UC2单元检测收缩力，通过A/D转换器(DAS-1802 HC，Keithley Instruments München)放大并数字化，并在线性记录器上并列记录。通过加入脱羟肾上腺素来诱导收缩。
几个(一般是4个)对照循环后，在每一后续过程中以剂量递增的方式加入测试物，并将在测试物影响下达到的收缩高度与在最后一次在前测试中达到的收缩高度进行比较。由此计算将在在前对照中达到的收缩减小到50％所需的浓度(IC50)。标准给药体积是5μl。DMSO在浴溶液中的比例相当于0.1％。
结果如表1所示表1体外血管松弛作用
体外刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
使用和不使用硝普钠以及使用和不使用血红素依赖性sGC抑制剂1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)来评价刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)与本发明化合物的试验是按照在下列参考文献中详细描述的方法进行的M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch纯化在杆状病毒/Sf9系统中表达的可溶性鸟苷酸环化酶由YC-1、一氧化氮、和一氧化碳刺激.J.Mol.Med.77(1999)14-23。
不含血红素的鸟苷酸环化酶是通过将吐温20加到样本缓冲液(终浓度为0.5％)来获得的。
测试物对sGC的激活是以基础活性的n-倍刺激来表示的。
结果如表2所示。表2体外刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
从表2中可看出，含有血红素和不含血红素的酶都具有刺激作用。此外，sGC刺激剂与硝普钠(SNP)—一种NO供体的组合没有表现出任何协同作用，即SNP的作用没有被增强，这正如对于经由依赖于血红素的机制实现作用的sGC刺激剂所预计的那样。此外，本发明sGC刺激剂的作用没有被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂ODQ阻断。因此，表2中的结果证实了本发明可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新的作用机制。
本发明包括药物制剂，其中含有本发明化合物、特别是通式(I)化合物与无毒惰性可药用赋形剂，以及制备这些制剂的方法。
活性化合物可任选存在于一种或多种上述赋形剂中，并且还可以呈微包封形式。
治疗活性化合物、特别是通式(I)化合物应当以占混合物总重量约0.1-99.5％、优选约0.5-95％的浓度存在于上述药物制剂中。
除了本发明化合物、特别是通式(I)化合物以外，上述药物制剂还可以含有其它药物活性化合物。
已证实，一般情况下在人和兽医中以约0.5-约500、优选5-100mg/kg体重/24小时的总剂量施用本发明活性化合物，任选以几个单一剂量的形式施用以获得预期结果是有利的。单一剂量含有约1-约80、特别是3-30mg/kg体重的本发明活性化合物。
下面用非限制性优选的实施例来更详细地举例说明本发明。除非另有说明，否则所有的量都是指重量百分数。实施例缩写RT室温EE乙酸乙酯BABA乙酸正丁酯/正丁醇/乙酸/磷酸盐缓冲液pH6(50∶9∶25.15；有机相)薄层色谱的流动相T1 E1甲苯/乙酸乙酯(1∶1)T1 EtOH1甲苯/甲醇(1∶1)C1 E1环己烷/乙酸乙酯(1∶1)C1 E2环己烷/乙酸乙酯(1∶2)原料实施例I-IV)式VIII化合物I.1.4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 将9.23g(56.16mmol)2-甲氧基苯乙胺和9.219g(56.16mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯在35ml乙醇中的溶液加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏，获得了17.5g亚胺，不用进一步纯化直接进行随后的反应。
将17.5g(58.85mmol)该亚胺溶解在200ml甲醇中，并以少量多次的方式与4.45g(117.7mmol)硼氢化钠混合。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得了产物，为油状物。产量16.04g(产率为91％)。1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝2.70(m，4H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，6.90(m，2H)，7.15(m，2H)，7.45(d，2H)，7.90(s，2H).I.2.4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 将15.0g(50.0mmol)实施例I.1的4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、11.52g(55.0mmol)5-溴戊酸乙酯和6.37g(106.0mmol)碳酸钠溶解在30ml乙腈中，并加热回流18小时。冷却后，减压蒸馏除去大部分溶剂，并将残余物与水混合。用乙酸乙酯反复萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯4/1作为流动相。产量17.77g(产率为80.4％)。1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝1.13(t，3H)，1.45(m，4H)，2.20(t，2H)，2.45(t，2H)，2.58(m，2H)，2.70(m，2H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，4.05(q，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.40(d，2H)，7.86(d，2H).I.4-{[(2-羟基苯乙基)(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 将3.00g(7.02mmol)实施例I.2的4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并滴加23.16ml(23.16mmol)1N三溴化硼的二氯甲烷溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时。加入30ml无水甲醇，将该混合物在60℃加热1小时。冷却后，减压除去溶剂，将残余物置于57ml乙酸乙酯与3ml甲醇的混合物中，并使用10％碳酸钠溶液碱化。用乙酸乙酯/甲醇9/1反复萃取水相，并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯2/1作为流动相。产量1.89g(产率为64.2％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.46(m，4H)，2.23(t，2H)，2.45(t，2H)，2.60(m，2H)，2.70(m，2H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.70(m，2H)，7.01(m，2H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H)，9.50(s，1H).下述化合物是用相同方式制得的II.4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-羟基苄基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例I的方法，用2-甲氧基苄基胺代替2-甲氧基苯乙胺作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，1.50(m，4H)，2.15(m，2H)，2.40(m，2H)，3.65(s，4H)，3.85(s，3H)，4.01(q，2H)，6.75(t，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.45(d，2H)，7.94(d，2H)，10.0(br.s，1H)III.4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(3-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例I的方法，用3-甲氧基苯乙胺代替2-甲氧基苯乙胺作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.46(m，4H)，2.23(t，2H)，2.45(t，2H)，2.60(m，2H)，2.70(m，2H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.70(m，2H)，7.01(m，2H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H)，9.50(s，1H).IV.3-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例I的方法，用3-甲酰基苯甲酸甲酯代替4-甲酰基苯甲酸甲酯作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.48(m，4H)，2.21(t，2H)，2.47(t，2H)，2.64(m，2H)，2.71(m，2H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.70(m，2H)，7.0-7.7(d，8H)，9.50(s，1H).实施例V-VIII)式II化合物V.1. 4-{[(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 在0℃，将176.8ml(176.8mmol)1N三溴化硼的二氯甲烷溶液滴加到在100ml二氯甲烷内的16.03g(53.561mmol)实施例I.1的4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯中。在0℃搅拌1小时后，加入150ml甲醇，并将该溶液加热回流4小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物置于190ml乙酸乙酯与10ml甲醇的混合物中。使用10％强度的碳酸钠溶液将该混合物碱化，并用乙酸乙酯/甲醇9/1萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用二氯甲烷/甲醇100/2作为流动相。产量6.80g(产率为42.9％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝2.73(s，4H)，3.82(s，2H)，3.85(s，3H)，6.7(m，2H)，7.0(d，2H)，7.48(d，2H)，7.92(d，2H).V.2. 4-{[(叔丁氧基羰基)(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 首先将6.80g(23.82mmol)实施例V.1.的4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯置于25ml二氯甲烷中，并在0℃滴加5.46g(25.02mmol)二碳酸叔丁酯在25ml二氯甲烷中的溶液。在22℃搅拌18小时后，减压蒸馏除去溶剂。产量9.56g(产率为99％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.32(s，9H)，2.70(t，2H)，3.35(m，2H)，3.83(s，3H)，4.42(s，2H)，6.6-6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.35(d，2H)，7.92(d，2H).V.3. 4-[((叔丁氧基羰基){2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯 将1.78g(4.63mmol)实施例V.2.的4-{[(叔丁氧基羰基)(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、1.05g(4.63mmol)5-苯基-1-溴戊烷和0.77g(5.55mmol)碳酸钾在15ml乙腈中加热回流18小时。将该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。获得了固体，不用纯化直接进一步反应。产量2.42g(产率为88.8％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.32(s，9H)，1.55(m，4H)，1.65(m，2H)，2.70(m，2H)，3.36(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(s，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.94(d，2H)V. 4-[({2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯 将2.42g(4.54mmol)实施例V.3.的4-[((叔丁氧基羰基){2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯置于4ml三氟乙酸与12ml二氯甲烷的混合物中，并将该混合物在22℃搅拌18小时。使用旋转蒸发仪将溶剂完全蒸馏除去，将残余物置于水中，并用乙酸乙酯反复萃取产物。用2N氢氧化钠水溶液将合并的有机相洗涤2次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。产量8.25g(产率为77％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.40(m，2H)，1.65(m，4H)，2.55(t.2H)，2.70(m，2H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，3.90(t，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H)下述化合物是用相同方式制得的VI. 4-({[2-(庚基氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例V的方法，使用庚基溴代替5-苯基-1-溴戊烷作为原料制得的。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝0.85(t，3H)，1.2-1.4(m，8H)，1.65(m，2H)，2.70(s，4H)，3.80(s，2H)，3.82(s，3H)，3.91(t，2H)，6.7-6.9(m，2H)，7.13(d，2H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H).VII. 4-({[2-([1，1′-联苯基]-4-基甲氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例V的方法，使用4-苯基苄基溴代替5-苯基-1-溴戊烷作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝2.75(m，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，5.13(s，2H)，6.7-7.6(m，15H)，7.85(d，2H)VIII. 4-[({2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例V的方法，使用4-溴苄基溴代替5-苯基-1-溴戊烷作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝2.75(m，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，5.13(s，2H)，6.7-7.6(m，10H)，7.85(d，2H)IX. 4-{[{2-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]乙基}(2-羟基苯乙基)氨基]甲基苯甲酸甲酯 将250mg(0.88mmol)实施例V.1.的4-{[(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、311mg(1.14mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(Eastman Kodak CO，US-279082)、和250mg(2.37mmol)碳酸钠溶解在3ml乙腈中，并将该混合物加热回流18小时。冷却后，减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯9/1作为流动相。产量274mg(产率为65.5％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.13(t，3H)，2.80-3.05(m，6H)，3.80-4.35(m，9H)，6.70-8.00(m，12H)，11.40(bs，1H).X4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)甲基)苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例IX的方法，但是使用溴戊酸乙酯代替4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯作为烷化剂制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.20(t，3H)，1.60(m，4H)，2.20(t，2H)，2.50(m，2H)，2.80(m，4H)，3.80(s，2H)，3.90(s，3H)，4.10(q，2H)，6.70(m，1H)，6.90(d，1H)，6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.40(d，2H)，8.00(d，2H)，12.1(bs，1H)XI2-溴-4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 该化合物是按照类似于实施例IX的方法制得的，但所用的烷化剂是用溴戊酸乙酯代替4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯，并且是与2-溴-4-{[(2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(按照类似于实施例V.1的方法由2-甲氧基苯乙胺和3-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯制得的[3-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯可通过用1当量氯化锂铝将2-溴对苯二甲酸二乙酯还原，然后用二氧化锰将所得醇氧化而制得])进行反应。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.20(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，4H)，2.20(t，2H)，2.50(m，2H)，2.80(m，4H)，3.80(s，2H)，4.10(q，2H)，4.40(q，2H)，6.70(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，11.70(bs，1H).XII4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯XII.1. 5-氟-2-甲氧基苯甲醛 将20.0g(0.143mol)5-氟-2-羟基苯甲醛溶解在250ml乙腈中。加入81.04g(0.57mol)碘甲烷和39.5(285mol)碳酸钾，并将该悬浮液加热回流3小时。将该悬浮液过滤，用乙酸乙酯将母液稀释，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。产量20.0g(产率为90.9％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)3.90(s，3H)，6.90(dd，J＝10Hz，J＝5 Hz，1H)，7.25(m.1H)，7.50(dd，J＝10Hz，J＝4Hz，1H)，10.40(d，J＝4Hz，1H)XII.2. (5-氟-2-甲氧基苯基)甲醇 将20.0g(0.13mol)5-氟-2-甲氧基苯甲醛溶解在205ml甲醇中。在氩气氛下以少量多次的方式加入2.45g(54.9mol)硼氢化钠。将该溶液在室温搅拌4小时。将该溶液浓缩，将残余物置于水中，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁将有机相干燥，过滤，并减压蒸发。产量19.0g(产率为93.8％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.80(s，3H)，4.60(d，J＝7Hz，2H)，6.80(dd，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，J＝6Hz，J＝4Hz，1H)XII.3. 2-(氯甲基)-4-氟-1-甲氧基苯 将19.0g(0.12mol)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲醇溶解在105ml二氯甲烷中。加入一滴DMF，然后缓慢地加入26.6ml(0.37mol)亚硫酰氯。将该溶液在室温搅拌2小时，并减压蒸发。将残余物置于乙酸乙酯中，将该混合物冷却，并与水混合，然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发。产量18.0g(产率为84.5％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)3.85(s，3H)，4.60(s，2H)，6.80(dd，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.10(dd，J＝6Hz，J＝4Hz，1H)XII.4.(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈 将18.0g(0.103mol)2-(氯甲基)-4-氟-1-甲氧基苯溶解在DMF水(5∶1)中，并加入30.3g(0.62mol)氰化钠和一匙尖碘化钾。将该溶液在120℃搅拌过夜。然后将该溶液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液，用硫酸镁将萃取液干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用环己烷∶乙酸乙酯(7∶3)作为流动相。产量14.5g(产率为85.2％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.80(dd，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.10(dd，J＝6Hz，J＝4Hz，1H)XII.5. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙胺 在氩气氛下将17.6g(132mmol)三氯化铝溶解在THF中，并将该混合物冷却至0℃。缓慢地滴加87ml氢化锂铝溶液(1M THF溶液)。缓慢地加入14.5g(87.8mmol)(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈在100ml中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后在0℃加入冰/水，用氢氧化钠溶液将该混合物碱化，并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，并用旋转蒸发仪浓缩。产量10.2g(产率为68.7％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.30(bs，2H)，2.70(t，J＝6Hz，2H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.70-6.90(m，3H)XII.6. 4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯 将9.00g(53mmol)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙胺和8.73g(53mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯溶解在450ml乙醇中，将该混合物加热回流2小时，然后将溶剂减压蒸发。产量17.0g(产率为100％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.00(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.85(t，2H)，3.90(s，3H)，6.70-6.90(m，3H)，7.75(d，2H)，8.10(d，2H)，8.20(s，1H)XII.7. 4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 将5.30g(16.8mmol)4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在48.4ml甲醇中，并加入1.27(33.6mmol)硼氢化钠。将该溶液在室温搅拌2小时，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并减压浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中，并用稀盐酸萃取。将水相碱化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁将萃取液干燥，过滤并减压浓缩。产量4.79g(产率为89.8％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)3.00(bs，4H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，4.10(bs，2H)，6.70(m，1H)，6.90(m，2H)，7.70(d，2H)，8.00(d，2H)，10.20(bs，1H)XII.8. 4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 在氩气氛下，将4.70g(14.8mmol)4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在25ml乙腈中。加入3.25g(15.6mmol)溴戊酸乙酯、7.24g(22.2mmol)碳酸铯和一匙尖碘化钾，并将该悬浮液加热回流过夜。过滤出固体，将该溶液浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(环己烷∶乙酸乙酯(4∶1))。产量3.8g(产率为57.6％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.20(t，3H)，1.50(m，4H)，2.30(t，2H)，2.50(t，2H)，2.60-2.80(m，4H)，3.65(s，2H)，3.70(s，3H)，3.90(s，3H)，4.10(q，2H)，6.70(m，1H)，6.80(m，2H)，7.35(d，2H)，7.90(d，2H)XII4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 将2.6g(5.84mmol)4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在50ml二氯甲烷中，并将该混合物冷却至0℃，并滴加19.3ml(19.3mml)1N三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时。在0℃缓慢地滴加50ml甲醇，并将该反应混合物加热回流过夜。将该混合物冷却，并将溶剂减压蒸发。将残余物置于乙酸乙酯中，用碳酸钠洗涤，用乙酸乙酯将水相萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)-乙酸乙酯∶甲醇(9∶1))。产量840mg(产率为34.5％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.60(m，4H)，2.20(m，2H)，2.50(m，2H)，2.80(m，4H)，3.60(s，3H)，3.80(s，2H)，3.90(s，3H)，6.65(m，1H)，6.80(m，2H)，7.40(d，2H)，7.90(d，2H)，11.90(bs，1H)XIII4-({[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸叔丁酯 该化合物是按照类似于实施例I.1的方法，由2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙胺和4-甲酰基苯甲酸叔丁酯制得的。1H-NMR(400MHz，DMSO)1.50(s，9H)，2.60(m，4H)，2.80(m，4H)，3.80(s，2H)，5.00(s，2H)，6.80(m，1H)，6.90(d，1H)，7.10-7.40(m，13H)，7.80(d，2H)XIV4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-甲醛 将1g(4.45mmol)1-溴-4-(三氟甲基)苯和0.73g(4.9mmol)4-甲酰基苯甲酸加到30ml二甲氧基乙烷中，并与15ml 1M碳酸钠溶液混合。加入110mg四(三苯基膦)钯(II)，然后将该化合物加热回流18小时。将该反应溶液冷却，加入二氯甲烷和水，经由Extrelut将该混合物过滤，并减压蒸馏除去溶剂。产率87％1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70(m，6H)，8.00(d，2H)，10.00(s，1H).XV[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]甲醇 将970mg(3.8 8mmol)醛XIV溶解在甲醇中，加入150mg(3.88mmol)氢化钠，将该混合物在室温搅拌2小时，浓缩，并加入水。将该混合物搅拌30分钟，并过滤出固体。产率90％1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.75(t，1H)，4.80(d，2H)，7.40-7.90(m，8H).XVI4-(氯甲基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯 将883mg(3.49mmol)醇XV溶解在二氯甲烷中，加入2.5ml(35mmol)POCl3，并将该溶液在室温搅拌2小时。用水洗涤该溶液，干燥并浓缩。产率85％XVIIa[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]甲醇 将2.92g(23.49mmol)2-羟基苄基醇、5.00g(24.67mmol)4-苯基苄基氯和3.41g(24.67mmol)碳酸钾在60ml丙酮中的混合物加热回流过夜。过滤出所形成的沉淀。将残余物置于1N NaOH中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠将合并的有机相干燥，并除去溶剂。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化该产物。产量4.27g(62.7％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.26(t，J＝5.7Hz，1H)，4.75(d，J＝5.7Hz，2H)，5.16(s，2H)，6.88-7.02(m，2H)，7.18-7.66(m，11H).按照类似方法制得了下列化合物 XVIIIa[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙腈 将15.20g(52.35mmol)XVIIa在300ml苯中的溶液滴加到6.49ml(88.99mmol)亚硫酰氯在150ml苯内的溶液中。将该溶液加热回流2小时。除去溶剂，并将残余物置于350ml DMF中。加入25.65g(523.48mmol)NaCN，并将该混合物加热回流16小时。将该混合物冷却至室温后，将其与水混合，并抽滤出沉淀。产量13.6g(81.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.74(s，2H)，5.16(s，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.21-7.67(m，11H).
按照类似方法制得了下列化合物 XIXa2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙胺盐酸盐 将7.90g(26.39mmol)XVIIIa在80ml THF中的溶液滴加到52.93ml(52.93mmol)BH3·THF溶液(1M THF溶液)中。将该溶液加热回流2小时。将该溶液冷却至室温后，将其非常小心地与150ml 6M盐酸混合，并将该混合物在室温搅拌16小时。过滤出所形成的沉淀，并在高度真空下干燥。产量6.72g(74.9％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.89-3.01(m，4H)，5.20(s，2H)，6.85-7.78(m，13H)，7.99(bs，3H).
按照类似方法制得了下列化合物 XXa5-({2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙酸叔丁酯 将13.40g(132.40mmol)三乙胺和1.05g(4.41mmol)溴戊酸叔丁酯加到3.00g(8.83mmol)XVIIIa在50ml DMF内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，并通过薄层色谱监测该反应。将该溶液与水混合，并用乙酸乙酯/环己烷1∶1萃取。用硫酸钠将合并的有机相干燥，并除去溶剂。通过色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH 20∶1)纯化产物。产量0.85g(41.9％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.31-1.54(m，4H)，1.36(s，9H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70-2.91(m，5H)，5.17(s，2H)，6.82-7.75(m，13H).
按照类似方法制得了下列化合物 XXI4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 将166mg(0.403mmol)4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯和160mg(0.443mmol)叔丁基(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}苯氧基)二甲基甲硅烷(该化合物是这样制得的用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛和[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)氯化磷进行维蒂希反应，然后将双键氢化，用氢化锂铝还原按照类似于XVI的方法氯化)溶解在6ml乙腈中，加入263mg(0.81mmol)碳酸铯和一匙尖碘化钾，并将该混合物加热回流过夜。将该悬浮液过滤，浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(环己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。产量27mg(产率为9.1％)LC/MS738(M+1)，Rt＝3.76条件柱Symmetry C18 2.1*150mm；流动相乙腈+0.6g 30％浓度的HCl/1升水；梯度10％乙腈-90％乙腈；流速0.6ml/分钟；检测器UV 210nm合成实施例实施例14-{[{2-[(2-氯苄基)氧基]苯乙基}(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(通过方法D) 将193.2mg(0.484mmol)实施例I的4-{[(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯77.9mg(0.484mmol)2-氯苄基氯和80.2mg(0.580mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈中加热回流18小时。将该混合物倒入水中搅拌，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯2/1作为流动相。产量245.2mg(产率为83.5％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.40(m，4H)，2.15(t，2H)，2.40(dd，2H)，2.57(m，2H)，2.72(m，2H)，3.53(s，3H)，3.82(s，3H)，5.08(s，2H)，6.9-7.5(m，10H)，7.82(d，2H).实施例24-[((4-羧基丁基){2-[(2-氯苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸(通过方法E) 首先将124.8mg(0.238mmol)实施例1的4-{[{2-[(2-氯苄基)氧基]苯乙基}(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯置于0.3ml甲醇和0.17ml水中，并与0.2ml 40％浓度的氢氧化钠溶液混合。将该混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却，并减压蒸馏除去甲醇。通过加入柠檬酸/氢氧化钠水溶液缓冲液将水相调节至pH4，并分离出所得沉淀。用煮沸的环己烷研制，获得了细的结晶产物。产量65.70mg(产率为54.4％)1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.35(br.m 4H)，1.98(br.m，2H)，2.37(m(2H)，2.58(m，2H)，2.70(m，2H)，5.12(s，2H)，6.8-7.6(m，10H)，7.75(d，2H)，13.5(br.s，1H).实施例34-[((5-乙氧基-3，3-二甲基-2，5-二氧代戊基){2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(通过方法A) 将200.0mg(0.463mmol)实施例V的4-[({2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯、116.4mg(0.463mmol)5-溴-3，3-二甲基戊酸乙酯和58.9mg(0.56mmol)碳酸钠在1ml乙腈中于60℃加热18小时。使用旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，将残余物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯10/1作为流动相。产量163.1mg(产率为58.5％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.09(s，6H)，1.10(t，3H)，1.35(m，2H)，1.60(m，4H)，2.55(m，2H)，2.70(s，2H)，3.75(s，3H)，3.96(q，2H)，6.7-6.9(m，2H)，7.0-7.3(m，7H)，7.40(d，2H)，7.85(d，2H).实施例44-{[{2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(通过方法D) 将5.00g(11.0mmol)实施例VIII的4-[({2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯、2.30g(11.0mmol)5-溴戊酸乙酯和1.109g(13.21mmol)碳酸氢钠在30ml乙腈中加热回流18小时。将该反应混合物与水混合，并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/1作为流动相。产量5.69g(产率为88.1％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，2.15(t，3H)，2.4(t，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，4.0(q，2H)，5.10(s，2H)，6.85(t，2H)，7.0-7.2(m，8H)，7.4-7.8(m)，7.9(d，2H)实施例54-{[{2-[(4′-氯[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(通过方法F) 首先将300.0mg(0.51mmol)实施例4的4-{[{2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯置于3ml二甲氧基乙烷中，依次加入101.7mg(0.62mmol)4-氯苯基硼酸和0.57ml 2M碳酸钠溶液。加入10.0mg二氯二(三苯基膦)钯(II)，然后将该混合物在回流温度下加热18小时。将该反应溶液冷却，与20ml乙酸乙酯混合，并依次用5％的磷酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯＝10∶1作为流动相。产量240.5mg(产率为74.3％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.10(t，3H)，1.43(m，4H)，2.15(t，2H)，2.45(t，2H)，2.62(m，2H)，2.75(m，2H)，3.63(s，2H)，3.80(s，3H)，3.97(q，2H)，5.09(s，2H)，6.85(t，1H)，7.01(d，1H)，7.13(dd，2H)，7.36(d，2H)，7.5-7.7(m，8H)，7.83(d，2H).实施例64-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-({4-[(E)-2-苯基乙烯基]苄基}氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(通过方法D) 将1.0g(2.50mmol)实施例I的4-{[(2-羟基苯乙基)-(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、0.687g(3.00mmol)4-(氯甲基)二苯乙烯和0.520g(3.75mmol)碳酸钾在10.0ml乙腈中加热回流18小时。将该溶液过滤，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱剂。产量1.32g(产率为79.9％)1H-NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ＝1.4-1.6(m，4H)，2.17(t，2H)，2.43(t，2H)，2.6(m，2H)，2.75(m，2H，3.55(s，3H)，3.64(s，2H)，3.70(s，3H)，5.05(s，2H)，6.7-7.4(m，11H)，7.55(t，4H)，7.85(d，2H).实施例74-[((5-甲氧基-5-氧代戊基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(通过方法G) 将781.8mg(1.34mmol)实施例6的4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-({4-[(E)-2-苯基乙烯基]苄基}氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯和80.0mg 10％以活性炭为载体的钯在10ml乙酸乙酯中于常压下氢化。1小时后，已经消耗了计算量的氢气。将该溶液过滤，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯＝10∶1作为流动相。产量309mg(产率为38.9％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.42(m，4H)，2.15(t，2H)，2.41(t，2H)，2.57(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85(s，4H)，3.55(s，3H)，3.60(s，2H)，3.82(s，2H)，4.98(s，2H)，6.8-7.4(m，15H)，7.85(d，2H).实施例84-[((4-羧基丁基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸盐酸盐(通过方法E) 首先将262.60mg(0.442mmol)实施例7的4-[((5-甲氧基-5-氧代戊基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯置于2ml二氧杂环己烷中，与0.2ml 45％的NaOH混合，并将该混合物在60℃加热18小时。减压蒸馏除去二氧杂环己烷，将残余物置于水中，用2N HCl调节至pH4。过滤出所形成的沉淀，并干燥。将50mg产物溶解在2ml二氯甲烷和1ml甲醇中，并将该混合物与1ml 4N HCl的二氧杂环己烷溶液混合，并在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物与乙醚/石油醚搅拌。产量340mg(产率为56.2％)，为白色晶体1H-NMR(300MHz，d4-methanol)δ＝1.52(m，2H)，1.72(m，2H)，2.25(t，2H)，2.90(m，4H)，3.15(m，2H)，3.30(m，4H)，4.38(s，2H)，5.08(s，2H)，6.8-7.3(m，13H)，7.55(d，2H)，8.05(d，2H).实施例8a4-[((4-羧基丁基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸该游离羧酸是通过相同方法，但是不进行最后一个步骤，即不与HCl反应而制得的1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.45(m，4H)，2.10(m，2H)，2.30-3.60(m)，5.08(s，2H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.00-7.50(m，13H)，12.5(bs).按照类似方法制得了下列化合物 1)NMR条件d6-DMSO，300MHz2)LC/MS条件柱Symmetry C18 2.1*150mm；流动相乙腈/0.6g 30％的HCl/水；梯度10％乙腈-90％乙腈；流速0.6ml/分钟；检测器UV 210nm3)LC/MS条件柱Symmetry C18 2.1*150mm；流动相乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度10％乙腈-90％乙腈；流速0.5ml/分钟；检测器UV 210nm实施例1854-{[(2-{5-氟-2-[(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)甲氧基]苯基}乙基)(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 将447mg(0.93mmol)实施例XII的4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯和277mg(1.02mmol)4-(氯甲基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯溶解在10ml乙腈中，加入455mg(1.40mmol)碳酸铯和一匙尖碘化钾，并将该混合物加热回流48小时。将该悬浮液过滤，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，使用环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)进行洗脱。产量447mg(产率为73.6％)1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.00(m，4H)，2.20(t，2H)，2.50(m，2H)，2.70(m，4H)，2.80(m，2H)，3.60(m，5H)，3.90(s，3H)，5.00(s，2H)，6.80-7.00(m，3H)，7.30(d，4H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.70(m，4H)，7.90(d，2H).实施例1864-{[(4-羧基丁基)(2-{5-氟-2-[(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)甲氧基]苯基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸 将0.45g(0.69mmol)实施例185的4-{[(2-{5-氟-2-[(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)甲氧基]苯基}乙基)(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯溶解在8ml甲醇中，加入0.5ml氢氧化钠水溶液(45％)和1.5ml二氯甲烷，并将该溶液在室温搅拌8小时。用乙醚萃取该反应，用硫酸将水相酸化，用乙酸乙酯萃取，将萃取液经由Extrelut过滤，并浓缩。产量245mg(产率为57.3％)1H-NMR(300MHz，MeOD)1.60(m，4H)，2.20(t，2H)，3.00(m，4H)，3.20(m，2H)，4.20(s，2H)，5.10(s，2H)，7.00(m，3H)，7.50(m，4H)，7.70(m，6H)，7.90(d，2H).实施例1874-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-{[5-(4-苯基哌嗪子基)戊基]氧基]苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯 将200.0mg(0.355mmol)实施例107的4-{[{2-[(5-溴戊基)氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、69.21mgN-苯基哌嗪和71.95mg(0.711mmol)三乙胺在2ml四氢呋喃中加热回流18小时。用水洗涤该反应溶液，浓缩，通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/甲醇10/1作为流动相。产量66.0mg(产率为28.83％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.12(t，3H)，1.44(m，8H)，1.65(m，2H)，2.35(m，4H)，2.45(m，4H)，2.55(m，2H)，2.72(m，2H)，3.10(m，4H)，3.65(s，2H)，3.85(s，3H)，3.88(t，2H)，4.05(m，2H)，6.70-6.90(m，5H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H).按照类似方法制得了下列化合物 1)NMR条件d6-DMSO，300Mhz2)LC/MS条件柱Symmetry C18 2.1*150mm；流动相乙腈/0.6g30％的HCl/水；梯度10％乙腈-90％乙腈；流速0.6ml/分钟；检测器UV 210nm3)LC/MS条件柱Symmetry C18 2.1*50mm；流动相乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度10％乙腈-90％乙腈；流速0.5ml/分钟；检测器UV 210nm2116-{[{2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙基}(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}烟酸甲酯 向132.0mg(0.29mmol)XXa在3ml DMF中的溶液中加入198.5mg(1.44mmol)碳酸钾、121.1mg(0.32mmol)6-(溴甲基)烟酸甲酯和催化量的KI。将该混合物在室温搅拌16小时，并通过薄层色谱监测反应。将该溶液与水混合，并用乙酸乙酯/环己烷1∶1萃取。用磷酸钠将合并的有机相干燥，并除去溶剂。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化产物。产率55.8％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16-1.58(m，4H)，1.40(s，9H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70-2.81(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，3.81(s，2H)，3.89(s，3H)，5.04(s，2H)，6.82-7.62(m，14H)，8.04-8.17(m，1H)，9.02-9.08(m，1H).
按照类似方法制得了下列化合物 2185-{{2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙基}[2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基]氨基}戊酸盐酸盐 向96.7mg(0.15mmol)实施例214的化合物在3ml二氧杂环己烷的溶液中加入5ml 1M HCl的二氧杂环己烷溶液。将该混合物在室温搅拌，并通过薄层色谱监测反应。反应结束后，除去溶剂，通过色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化产物。产量51.8mg(55.2％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.37-1.49(m，2H)，1.59-1.80(m，2H)，2.03-2.26(m，2H)，2.95-3.37(m，6H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，4.34(s，2H)，5.15(s，2H)，6.82-7.77(m，16H)，9.45(bs，1H)，12.08(bs，1H).
下列化合物是按照类似方法制得的，其中是按照下述方法将单酯进一步水解将0.078mmol单酯、1ml水、200μl 45％的NaOH和2ml二氧杂环己烷的混合物在室温搅拌16小时。用1N HCl将该混合物酸化，并除去溶剂。将残余物置于乙醇中。并过滤出所形成的氯化钠。通过色谱法(制备薄层色谱，EtOH)纯化产物。 2324-[((4-羧基丁基){2-[2-({4-[2-(4-羟基苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)甲基]苯甲酸 将27mg(0.037mmol)实施例XXI的4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯溶解在10ml THF中。加入0.03ml四丁基氟化铵(1M THF溶液)，并将该溶液在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在2ml甲醇中。加入0.05ml 45％氢氧化钠水溶液和0.2ml二氯甲烷，并将该溶液在室温搅拌8小时。将该混合物浓缩，加入水，并用硫酸将该溶液酸化。过滤出固体并干燥。产量20mg(产率为93％)1H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.45(m，4H)，2.30(t，2H)，2.80(m，4H)，3.00-3.40(m)，4.80(s，2H)，5.00(s，2H)，6.60(m，2H)，6.90-7.30(10H)，7.50(d，2H)，8.00(d，2H).
权利要求
1.还能够不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物在制备用于治疗心血管疾病例如心绞痛、局部缺血和心肌机能不全的药物中的应用。
2.还能够不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物在制备用于治疗动脉硬化、高血压、血栓栓塞疾病、静脉疾病和纤维变性疾病例如特别是肝脏纤维变性的药物中的应用。
3.通式(I)化合物及其立体异构体和盐 其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4与任一个其它任选存在的R4是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷基，其中芳基可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基单取代或多取代，o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基单取代或取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，其中R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，p是0、1或2，Y是氢、NR8R9、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达8个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R7与任一个其它任选存在的R7是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、具有8-18个碳原子的芳基烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R13基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O或N的5或6元环，其中R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或式SO2R18基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，其中R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R17是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、或烷氧基羰基、CN、NO2或NR19R20，其中R19和R20彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，m是1-4的整数，W是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有选自O、S(O)q、NR21、CO和CONR21的基团，或者W是CO、NHCO或OCO，其中q是0、1或2，R21是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，U是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，A是具有6-10个碳原子的芳基，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基羰基，CN、NO2或NR22R23，其中R22和R23彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基、羰基烷基或磺酰基烷基，R2是四唑基、COOR24或CONR25R26，其中R24是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R25和R26彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R27基团，或者R25和R26一起形成可含有N或O的5或6元环，其中R27是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，X是具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达12个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团O、S(O)r、NR28、CO或CONR29、具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代，上述链的任意2个原子可任选经由烷基链彼此连接形成3-8元环，其中r是0、1或2，R28是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R29是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是四唑基、COOR30或CONR31R32，其中R30是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R31和R32彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R33基团，其中R33是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代。
4.权利要求3的化合物，其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4与任一其它任选存在的R4是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷基，其中芳基可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基单取代或多取代，o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，其中R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，p是0、1或2，Y是氢、NR8R9、具有6-10碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环、或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达8个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R7与任一其它任选存在的R7是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、具有8-18个碳原子的芳基烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R13基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O或N的5或6元环，其中R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R18基团，其中R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R17是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，m是1-4的整数，W是分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基或直链或支链烯二基，U是-CH2-，A是苯基或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，R2是COOR24，其中R24是氢、或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯基、苯氧基、O、CO和CONR29，其中R29是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR30，其中R30是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
5.权利要求3的化合物，其中V不存在，或者是O、S或NR4，其中R4是氢或甲基，Q不存在，或者是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、NR8R9、环己基、苯基、萘基或选自下列的杂环 所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代苯基或选自下列的杂环 所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、NR4、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，且R17是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1或2的整数，W是CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2，U是-CH2-，A是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述基团可任选被下列基团单取代-三取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，其中R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯基、苯氧基、O、CO和CONR30，其中R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，其中R35是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
6.权利要求3的化合物，其中V是O，Q是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、环己基、苯基或选自下列的杂环 其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基或具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代苯基或选自下列的杂环 所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，且R17是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达6个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-6个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2-、或-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，所述苯基可任选被下列基团单取代-三取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，其中R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯氧基、O、CO和CONR30，其中R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，其中R35是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基。
7.权利要求3的化合物，其中V是O，Q是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、环己基、苯基或选自下列的杂环 其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基或具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代苯基或选自下列的杂环 所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接O、S、SO、SO2、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，且R17是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达6个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-6个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可以与下列环稠合具有1-10个碳原子的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2-、或-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，所述苯基可任选被下列基团单取代-三取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOH，X是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团苯氧基、O、CO和CONR30，其中R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOH。
8.权利要求3的化合物，其中V是O，Q是CH2，Y是被选自下列的基团取代的苯基2-苯基乙基、环己基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-甲基苯基，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，R2是COOH，其中R2位于基团U的4-位，X是(CH2)4，R1是COOH。
9.制备通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将式(II)化合物 与式(III)化合物反应E-X-R1(III)其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[B]将式(IV)化合物 与式(V)化合物反应 其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[C]将式(VI)化合物 与式(VII)化合物反应E-U-A-R2(VII)其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[D]将式(VIII)化合物 其中Va是O或S，且W、A、X、U、R1、R2、R3和m如权利要求3所定义，与式(IX)化合物反应 其中Q、Y如权利要求3所定义，E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能团；或者[E]用强酸或强碱的水溶液将式(X)化合物转化成相应的游离羧酸 其中R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，R1b和R2b分别独立地代表CN或COOAlk，其中Alk代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者[F]将式(XI)化合物 其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，L代表Br、I或CF3SO2-O，与式(XII)化合物反应M-Z(XII)其中M代表芳基或杂环基、直链或支链烷基、烯基或炔基或环烷基，或代表芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，Z代表-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，该反应在钯化合物存在下，任选还在还原剂和另外的添加剂存在下，以及在碱存在下进行；或者[G]依据方法D将式(XIII)化合物 其中Ar代表芳基或杂芳基，E是在碱存在下被取代的离去基团，与式(VIII)化合物反应，并在催化剂存在下用氢将所得式(XIV)化合物氢化
10.式(II)化合物 其中V、Q、Y、R3、m、W、N、U、A和R2如权利要求3所定义。
11.式(IV)化合物 其中U、A、X、R1和R2如权利要求3所定义。
12.式(VI)化合物 其中V、Q、Y、R3、m、W、X和R1如权利要求3所定义。
13.包含至少一种前述权利要求任一项的通式(I)化合物的药物。
14.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的应用。
15.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗心绞痛、局部缺血和心肌机能不全的药物中的应用。
16.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗高血压、血栓栓塞疾病、动脉硬化和静脉疾病的药物中的应用。
17.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗纤维变性疾病的药物中的应用。
18.权利要求16的应用，其特征在于，所述纤维变性疾病是肝脏纤维变性。
全文摘要
本发明涉及用于制备治疗心血管疾病的药物的式(I)化合物及其盐和立体异构体。
文档编号C07D239/30GK1390196SQ00815567
公开日2003年1月8日 申请日期2000年8月31日 优先权日1999年9月13日
发明者C·阿伦索-阿利亚, M·海尔, D·弗卢巴赫, P·纳尔布, J·佩纳斯托菲, J·P·施塔斯, F·温德, K·德姆波夫斯基, E·佩茨波恩, E·施塔尔 申请人:拜尔公司