丁炔二醇衍生物的制作方法

专利名称：丁炔二醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是有关新颖的具有结构式(I)的丁炔二醇衍生物以及它们作为活性成分在制备药物复合制剂中的应用。本发明还涉及到该化合物的合成工艺及包含一种或多种具有结构式(I)的化合物的药物复合制剂，尤其是它们作为抗内雌酮素受体的应用。
内雌酮(ET-1、ET-2、ET-3)是由21-氨基酸肽生成的，在几乎所有的组织中都具有活(Yanagisawa M et al.Nature(1998)322411)。内雌酮是潜在的血管收缩剂和心的、肾的、内分泌和免疫功能等的重要介体。(McMillen MA et al.J Am CollSurg(1995)180621)。它们参与支气管收缩、调节神经传递素的分泌、炎症细胞的活化、纤维化、细胞增殖和细胞分化(Rubanyi GM et al.Pharmcol Rev(1994)46328)。
两种内雌酮受体已经在哺乳动物中进行无性繁殖和表征(ETA、ETB)(Arail H etal.Nature(1990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受体以对ET-1和ET-2比对ET-3表现出更高的亲和性为特征。在血管光滑肌肉细胞中及调节血管收缩和增殖反应中表现特别显著(Ohlstein EH et al.Drug Dev Res(1993)29108)。相反，ETB受体对第3雌酮同肽和对线性雌酮、四-丙酸雌酮、sarafotoxin S6C具有同样的亲和性(Ogawa Y et al.BBRC(1991)178248)。这种受体位于血管内皮和光滑肌肉中，尤其大量分布在肺和脑中。由内雌酮分泌的ETB受体可以调节暂时的血管扩张，响应ET-1和ET-3通过释放一氧化碳和/或环前列腺素，然而由光滑肌肉细胞分泌的ETB受体执行血管收缩任务(Sumner MJ et al.Brit JPharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受体在结构上非常相似，它们属于G-蛋白质与受体结合的超科。
ET-1的药理角色是基于在各种疾病状态下它对血浆和组织水平的提高，如高血压、败血症、动脉粥样硬化、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛、哮喘等。因此，抗内雌酮受体素作为有潜力的制剂已经被深入研究。抗内雌酮受体素在各种疾病中已经表现出潜在的和/或临床的功效，如脑痉挛引起的视网膜出血、心力衰竭、肺部及系统高血压、神经炎、肾衰竭、心肌衰竭等。
目前，市场上还没有抗雌酮素受体素销售，有几例在临床上使用。然而，这些分子拥有许多缺点，如合成复杂、低溶解性、高分子量、不良药物性精神病等安全性问题(如活性酶增加)。此外，不同的ETA/ETB受体阻塞对临床的贡献还不清楚。因此，合适的物理化学性和药理学性，以及对给定临床表现对每种抗体的选择性是强制的。我们发现了一种新型丁炔二醇衍生物(其结构如下)，发现它们能符合上述丁炔二醇衍生物特定条件。
具有化学式I的化合物对内雌酮受体的抑制活性可以通过以下描述的测试过程来进行演示。
为了评价具有化学式I的化合物的潜在功效，采用如下测试1)禁止携带有人类ET受体的CHO细胞膜与内雌酮结合对于竞争键合研究，利用表现人类再结合ETA或ETB受体的CHO细胞膜。从再结合CHO细胞准备微神经膜，键合化验同以前的描述(Breu V.，et al.FEBS Lett1993；334210)。
化验在200微升50mM Trid/HCL PH为7.4的缓冲液中(包括25mM Mncl2(二氯化锰)，1mM EDTA(乙二胺四醋酸)和0.5％(w/v)BSA)在聚丙烯微量滴定盘内进行。将含0.5微克蛋白质的膜在20℃和8PM[125]ET-1(4000cpm)的条件下保温2小时，增加未标明抗体的浓度。分别在不含ET-1和ET-1为100nM情况下检测了键合的最大值和最小值。2个小时后，在含有GF/C滤膜的过滤盘中，对微神经膜进行过滤(过滤盘从瑞士苏黎世的Canberra Packard公司进口)。对每一试样，加入50微升的闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)(瑞士苏黎世的Canberra Packard公司的microscint20)和过滤盘在微盘计数器中计数(TopCount，瑞士苏黎世的CanberraPackard公司)。
将所有的测试化合物溶解、稀释和加入DMSO中。化验在2.5％DMSO存在下进行，没有发现它显著影响键合效果。IC50作为抗体浓度被计算，此抗体抑制与ET-1有特定键合的50％。作为参考化合物，以下IC50值被发现ETA细胞对ET-1，IC50值为0.075nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为118nM(n＝8)；ETB细胞对ET-1，IC50值为0.067nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为0.092nM(n＝3)。
获得具有化学式I的化合物的IC50值如表I所示。表1
2)抑制由内雌酮引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)收缩和鼠气管环形试样(ETB受体)收缩抗内雌酮素的潜在抑制功能的评价是通过它们抑制由内雌酮-1引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)收缩和由sarafotoxin S6c引发的鼠气管环形试样(ETB受体)收缩来进行的。对Wistar成鼠实施麻醉、放血处理。胸部大动脉或气管被切除、解剖和切成3-5毫米的环形试样。通过轻轻摩擦内表面以除去内皮/上皮细胞。将每一个环形试样分别悬挂在充满Kerbs-Hemseleit溶液的10ml有机器皿中，放置在37℃和95％氧气5％二氧化碳的气氛中。Kerbs-Hemseleit溶液的组成如下(以mM计)NaCl115，KCl4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10。环形试样与力传感器相联，等容积应力被记录下来(EMKA Technologies SA，Paris，France)。环形试样被拉伸到3克静止张力(对大动脉)或2克静止张力(对气管)。试样在测试化合物或其载体中培育10分钟后ET-1(对大动脉)试剂或sarafotoxin S6c(对气管)试剂被依次加入。测试化合物的潜在抑制功能通过计算浓度率来进行评价。如由不同测试化合物浓度引起的EC50的变化。EC50是表示达到最大收缩的50％所需要的内雌酮的浓度，pA2是抗内雌酮素浓度的负对数(它导致EC50值移动了两个数量级)。
获得具有化学式I的化合物的pA2值如表2所示。表2
由于所描述的化合物具有抑制内雌酮键合的能力，所以它们可以由于治疗由于内雌酮引起的血管收缩、增殖或发炎等相关疾病。如高血压、冠心病、心力不足、肾和心肌供血不足、肾衰竭、脑部供血不足、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺(Raynaud)综合症、门静脉高血压和肺部高血压等。它们还可以由于治疗动脉硬化症，用于预防血管重建术后的再狭窄、发炎、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、隆起功能障碍、听力丧失、青光盲、慢性支气管炎、败血症、休克、镰状细胞贫血症、血管球、肾痛、青光眼等，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术并发症、器官移植后的并发症、环状袍子处理并发症以及其它现在还未知的与内雌酮有关的疾病。
该化合物可以口服、注射、灌肠等方式使用，例如静脉、肌肉、皮下、胸内或皮肤使用或舌下、眼药或作为汽雾剂使用。使用的例子有胶囊、片剂、口服液、栓剂、注射液、眼药、药膏或汽雾剂等。
建议使用方式为静脉注射、肌肉注射、口服或眼药。使用剂量根据特定活性成分、病人的年龄和要求以及使用种类。通常，使用剂量为每天单位体重0.1-50mg/kg。化合物的制备中可以含有惰性或活性的药物赋形剂。例如，片剂或颗粒可以含结合剂、填充赋形剂、载体或稀释剂。
本专利有关的丁炔二醇衍生物的通用化学式I如下 通式I这里R1代表苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个N、S或O原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、羟基-低碳烷基、卤素、三氟甲基单或双取代)的五元杂芳环；2-吡啶基；5-取代基-用低碳烷基、低烷氧基取代的2-吡啶基；苯基；用苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基，单、双或三取代苯基；含有一个或两个N、S、O原子的五元杂芳环；芳香基；杂环芳香基；
R2代表羟基；低碳烷基；三氟甲基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个N、S或O原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基单或双取代)的五元杂芳环；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；2-嘧啶基；低碳烷基、低烷氧基、羟基-低碳烷基、卤素、三氟甲基、含有一个或两个N、S、O原子的五元芳杂环；芳香基；杂芳基；杂环基；化学式为-C(A)-B-Ra的一族官能团这里A代表O或S；B代表NH或单键；Ra代表低碳烷基；环烷基；三氟甲基；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个N、S或O原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基单或双取代)的五元杂芳环；含有一个或两个N原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、单或双取代)的六元杂环；)R3代表羟基、低碳烷基、苯基；低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、氨基-低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、硫代低碳烷基、羟基、羟基-低碳烷基、氰基、羰基、低碳烷酰基、甲酰基单、双或三取代苯基；苯呋喃基；杂芳基；低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、三氟甲基、卤素、羟基、羟基-低碳烷基、氰基、羰基单或双三取代杂芳基；R4代表羟基、卤素、三氟甲基、低碳烷基、低环烷基、低烷氧基、低环烷氧基、硫代低碳烷基、硫代低碳烷基-低碳烷基、羟基-低碳烷基、低碳烷基-氧-低碳烷基、羟基-低碳烷基-氧-低碳烷基、氨基-低碳烷基、低碳烷基-氨基-低碳烷基、氨基、低碳烷基氨基、双低碳烷基氨基；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低烷氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、低链烯基、低链烯氧基、三氟甲基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；芳香基；芳香基-氨基；硫代低碳烷基；芳环氧基、芳香基-低碳烷基；杂芳基；杂环基；X代表Q、S、NH或单键；和纯对映异构体、非对映异构体、非对映异构体与外消旋非对映异构体的混合物、外消旋非对映异构体以及药理上可以接受的盐类等的混合物。
在对化学式I的定义中，若无特别说明，低表示含有1到7个碳原子的直链或支链基团，尤其是指1到4个碳原子。例如低碳烷基和低碳烷氧基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。低碳二氧基指亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、亚丁基二氧基。低碳烷酰基是指乙酰基、丙酰基、丁酰基。低链烯基和低碳炔基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基、三丁烯(2-甲基-丙基)和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基丙炔基。低链烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基等。环烷基是表示含有3-6碳原子的饱和环烷基，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷，它们可以被低碳烷基、羟基低碳烷基、氨基低碳烷基、低烷氧基低碳烷基、炔基低链烯基所取代。杂环基是指饱和或不饱和(但非芳环)含有一个或两个氮、氧或硫等相同或不同的5、6、7元环，此杂环可以被低碳烷基、氨基、卤素、氮、氢、低烷氧基所取代，如吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二恶嗪基、吡啶啉基、四氢呋喃基、二氢吡咯、二氢咪唑、二氢吡唑、吡唑烷基等由这些杂环取代派生的取代如上所述。杂芳基是指含有一个到四个氮原子的六元芳香环、含有一个到三个氮原子的苯并六元芳香环、含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳香环、含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元苯并芳香环、含有含有一个氧原子或一个氮原子的五元芳香环及苯并衍生物、含有一个氮原子或一个硫原子的五元芳香环及苯并衍生物、含有三个氮原子的五元芳香环及苯并衍生物或四唑基环。如糠基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基等。同时这些环可以被低碳烷基、氨基、氨基-低碳烷基、卤素、羟基、低碳烷氧基、三氟代甲氧基、三氟代甲基取代。芳基表示被1，2，3取代的6到10个碳原子的芳香环如苯基或萘基，同时它们可以被芳基、卤素、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基、三氟甲基、低碳烯氧基、三氟甲氧基、环丙基、羟基-环丙基、低碳亚烷氧基或低碳亚烷二氧基。
从药理上可以接受的盐类包括无机盐或有机盐如氢卤酸(氯化氢、溴化氢)、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、蚁酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等等或者具有化学式1的化合物本质上带有无机基团如碱或土碱等，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等，是酸性的。
具有化学式1的化合物可能有一个或更多的不对称碳原子，因此可以是纯的对映异构体或纯的非对映异构体或两者的混合物、纯的外消旋非对映异构体或外消旋非对映异构体混合物。本发明包括所有这些结构。混合物可以以所知的方法进行分离，如柱色谱法、层色谱法、高压液相色谱法、结晶分离等。
由于它们有抑制内雌酮键合的能力，因此所描述具有化学式1的化合物和它们从药理上能被接受的盐类可以用于治疗由内雌酮引起的血管收缩、增殖或发炎等相关疾病。如高血压、冠心病、心力不足、肾和心肌供血不足、肾衰竭、脑部供血不足、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺(Raynaud)综合症、门静脉高血压和肺部高血压等。它们还可以用于治疗动脉硬化症，用于预防血管重建术后的再狭窄、发炎、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、隆起功能障碍、听力丧失、青光盲、慢性支气管炎、败血症、休克、镰状细胞血症、血管球、肾痛、青光眼等，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术并发症、器官移植后的并发症、环状袍子处理并发症以及其它现在还未知的与内雌酮有关的疾病。
该复合制剂可以外用或口服，如片剂、糖丸、胶囊、乳液、溶液或悬浮液，对鼻腔可作成汽雾剂或直接以栓剂的形式使用。这些制剂还可以以肌肉注射、静脉注射等注射溶液形式使用。
这些药物复合制剂含有化学式1的化合物和它们在药理上可以接受的盐类，这些盐类与无机和/或有机赋形剂结合。在制药工业中通常用的赋形剂有乳糖、玉米或它们的派生物、滑石、硬脂酸或硬脂酸盐。
制备胶囊，可以利用植物油、蜡、脂肪、液体或半液体多羟基化合物。制备溶液和糖浆，可以利用水、多羟基化合物、蔗糖、葡萄糖等。制备注射液可以用水、多羟基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等。制备栓剂可以用天然的或氢化的油、蜡、脂肪酸、液体或半液体多羟基化合物等。
复合制剂可能含有添加的防腐剂、稳定剂、改善或调节粘度剂、促溶剂、甜味剂、干燥剂、口味调节剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、抗氧剂等。
具有化学式1的化合物可以结合一种或多种其它的治疗有用的物质一起使用，如α-阻断药，β-阻断药，象芬妥胺、苯氧苄胺、阿托安、心得安、噻吗心安、美多心安、喹酮心安等；血管舒张药象肼酞嗪、长压定、氯甲苯噻嗪、氟司喹南等。抗钙化剂如硫氮卓酮、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、异搏定、利心平等。ACE抑制剂西拉普利、卡普多普瑞尔、苯酯丙脯酸、白血霉素等。钾活性剂如比那地尔等。
血管紧缩素II抗剂利尿剂如双氢克尿塞、氯噻嗪、乙酰胺、丁苯氧酸、利尿磺胺、甲苯喹唑酮、氯噻嗪等。抗交感神经剂如甲基多巴、氯压定、氯压胍、利血平等；其他的治疗药物应用于高血压或心脏紊乱。
剂量可以在宽的范围内变化，但应适合于特定情况。通常，对于体重为70公斤成年人，口服剂量应为每日3mg-3g之间，更可取的是在10mg-1g之间，最可取的是在5mg-300mg之间，每天应分1-3次按等分量服用。对于儿童，应与体重和年龄相适应，服用小剂量。
建议化合物的化学式为表达式I这里R1、R2、R4的定义同上；R3表示苯基；低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素取代的苯基；X表示O或单键；和药理上可以接受的盐类。
另一类建议的化合物的结构式为化学式II 化学式II其中R2、R3、R4和X的定义同化学式I，R5表示低碳烷基，和药理上可以接受的盐类。另一类建议的化合物结构为化学式III 其中R1、R3、R4和X的定义同化学式I，R6、R7和R8分别表示羟基、低碳烷基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硫代低碳烷基；和药理上可以接受的盐类。
还建议化合物的化学式为表达式IV 这里R1、R3、R4、Ra和X的定义同化学式1相同和药理上可以接受的盐类。
另一类建议的化合物结构为化学式I，其中R1、R3、R4和X的定义同化学式I相同，R2为低碳烷基；和药理上可以接受的盐类。
另一类建议的化合物是下面给出的例1至例96中描述的最终产品，和药理上可以接受的盐类。
结构为化学式I的化合物以结构为化学式V的化合物为原料，通过下面描述的两种方法中的一种制得。化合物VI与化合物R2-Y(这里Y表示一个反应性离去基团如氯、溴、砜、硫酸盐等)反应或当R2为式C(A)-NH-Ra的化合物时与化合物Ra-N＝C＝A(Ra和A定义同通式I)反应。
结构为化学式VII的化合物利用2-丁基-1，4-二醇与R2-Y在碱存在下反应(如氢氧化碱金属、碱金属醇盐、氢化钠等)在溶剂中如DMSO、DMF、THF、嘧啶、水等(如Tetrahedron Letters 38(1997)，7887-7890；Bull.Chem.Socc.Jpn.28(1995)，80-82；J.Org.Chem.188(1953)，1601-1606)。结构为化学式VII的化合物还可以用合适的羟基保护的1-氯-4＝羟基-2-丁烷与醇盐反应，接着如文献描述的那样分离保护基团(如Bull.Chem.Soc.1955，502；J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)12(1976)，505-507；J.Org.Chem.63(1998)，4291-4298)。 化合物V由相应的二氯代化合物VIII制备(Bioorg.Med.Chem.Letters7(1997).2223-2228，Chimia50(1996)，519-524，以及这里引用的参考文献)。 在室温下，用过量的磺胺钾盐在有或无碱存在下于溶剂(如DMF、DMSO)中处理化合物VIII制备期望的化合物V。磺胺钾盐的准备可参照相关文献，如Bioorg.Med.Chem.Letters7(1997).2223-2228。
在升温(30-120℃)条件下，用氯化剂如POCl3、PCl5或它们的混合物，分别在有或无碱(如N，N-二烷基苯胺或苄基三乙基氯化氨)处理化合物IX(或它的互变体)制备化合物VIII。(Bioorg.Med.Chem.Letters7(1997).2223-2228；J.Med.Chem.，41(1998)，3793-3803；J.Chem.Soc.1959，2214；Bull.Soc.Chim.Fr.1959，741-742)。 在Pinner描述的标准方法中(为了熟悉，请看例子Pyrimidines，by D.J.Brown，Wiley Interscience，New York1970，)在室温下，用合适的丙二酯衍生物在烷氧钠存在下，于溶剂(如甲醇、乙醇等)中浓缩相应的X脒(离析的盐酸盐类)得到化合物XI(如Bull.Soc.Chim.Fr.1960，1648) 在甲醇中用甲基化钠处理XII腈化物之后加入氯化胺制得X脒或用六甲基二硅氮烷处理XII腈化物之后往异丙醇中加入盐酸(Advanced Organic Chemistry，by J.March，3rdedtion，Wiley1985，p.803 and references citd therein)。 丙二酯衍生物XI可以购买，也可以按照文献描述的步骤制备(如J.Am.Chem.Soc.62(1940)，1154，1155；ibid.74(1952)，4466；J.Chem.Soc.Perkin 1，1979，2383-2386；Collect.Czech.Chem.Comm.55(1990)，1278-1289；J.med.Chem.Chim.Ther.26(1991).599-604；Bull.Soc.Chim.Fr.1973，2065-2071)作为例子可能是将具有一个或多个光学活性碳原子的化合物以公认的方式溶解在纯的对映异构体中、纯的非对映异构体中、二者的混合物中、外旋非对映异构体中或外旋非对映异构体的混合物中，如果希望，以公认的方式将合成的具有化学式I的化合物转化成药理上的可以接受的盐类。将具有一个或多个光学活性碳原子的化合物以公认的方式溶解在纯的对映异构体中、纯的非对映异构体中、二者的混合物中、外旋非对映异构体中或内旋非对映异构体中。实施例下面的例子说明了本发明，但不局限在这样的范围内。所有的温度都以℃为单位。
下面给出的化合物按照以上描述的步骤来制备。所有的化合物用1H-NMR(300MHz)来表征，有的用13C-NMR(75MHz)来表征(Varian Oxford，300MHz；化学上与溶液有关的变化以ppm表示；多样性s＝单，d＝双，t＝三，m＝多)，通过液相色谱-质谱联用来进行表征(Waters Micromass；ZMD-platform with ESI-probe withAlliance2790HT；柱子2X3mm，Gromsil ODS4，3um，120A；成分在水中0-100％乙腈，6分钟，用0.05％甲酸，流量0.45ml/min；tf以分钟给出，在tf时的分子质量分数)，通过薄层色谱法TLC表征(Merck产薄层色谱盘，硅胶60F254)；有寸通过测定熔点表征。缩写DCM＝二氯甲烷，MeOH＝甲醇，DMF＝N，N二甲基甲酰胺，THF＝四氢呋喃，DMSO＝二甲基亚砜，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四羟基-2(1氢)-嘧啶酮，DMAP＝4-二甲基氨基嘧啶，DBU＝1，8＝二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，min＝分钟，h＝小时。例1a)0.23g钠放入甲醇中制成溶液，在室温下，往其中加入10.62g的4-氰基嘧啶。连续搅拌6小时，之后加入5.9g的氯化胺再连续搅拌10小时。接着加入120ml的二乙醚，30分钟后将沉淀物过滤掉，每次用20ml二乙醚洗涤。产品在高真空下干燥。得到14.95g的白色粉末4-氨基-嘧啶氯化胺。
b)70.8g碳酸钾放入480ml丙酮中配制成悬浮液，将48ml2-甲氧基-苯酚缓慢加入搅拌的悬浮液中，之后加热到45℃。接着将63.2ml二甲基氯丙二酸加入丙酮中得到的溶液在20分钟内加入。反应混合物被逆流加热16小时。在减压下蒸发溶剂，残余物放入水中，用DCM蒸馏。将结合的有机层在硫酸钠上干燥和蒸发。将油状物从甲基-3-丁基-醚中结晶出来。得到86g二甲基-(邻-甲氧基苯酚)丙二酸。
c)9.7g甲基化钠放入100ml甲醇中制成溶液，21.7g二甲基-(邻-甲氧基苯酚)丙二酸放入50ml甲醇中制成溶液，将后者在15分钟内加入搅拌的前者溶液中，并连续搅拌30分钟，之后加入15g4-氨基-嘧啶氯化胺，接着在室温下连续搅拌20小时。反应混合物在真空下浓缩。固体残余物与乙醚一起搅拌。将得到的粉末状物质过滤出来，溶于300ml水中。加入乙酸至PH＝4。将沉淀产品过滤出，用水洗涤并在真空中于50℃下干燥。得到20.1g白色粉末状物质5-(邻-甲氧基苯酚)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)-嘧啶(也可能是它的互变体5-(邻-甲氧基苯酚)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)-四氢嘧啶-4，6-二酮。
d)10g5-(邻-甲氧基苯酚)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)-嘧啶，11.2gN-乙基二异丙基胺，11g四乙基氯化胺和13.8g五氯化磷溶解在25ml氯氧化磷中，并逆流加热3小时。在真空下蒸发混合物，加入甲苯，并再次蒸发混合物。将残余物放入DCM中，倒在冰/水上。发生分层现象，油状层用水洗涤，在硫酸钠上干燥蒸发。从丙酮中重结晶后，得到6.52g 4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯酚)-2-(4-吡啶基)-嘧啶。
e)依照专利EP 0713875 A1和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，7(1997)，2223-2228中介绍的步骤制备5-异丙基嘧啶-2-磺胺。
f)1g 4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯酚)-2-(4-吡啶基)-嘧啶和1.43g5-异丙基嘧啶-2-磺胺钾盐悬浮在20ml干燥的DMF中。混合物在室温下于氩气中搅拌，在几小时内变清。在室温下16小时后，在低压下蒸发移去大部分溶剂。将残余物取出放入20ml水中，加入1ml左右的乙酸调节PH到4-5。形成沉淀物，将其过滤出来，用水洗涤，干燥。用柱状色谱法在硅胶上进一步纯化黄色粉末，首先用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗涤，接着用DCM∶甲醇＝10∶1洗涤。得到1.43g淡黄色粉末5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.00min，[M+1]+＝512.19，[M-1]-＝510.26。
g)0.7g氢化钠放入30ml干DMF和5ml DMPU中配置成浆状物，在0-5℃下，将5.04g2-丁基-1，4-二酮分批加入搅拌着的浆状物中。连续搅拌直至气体被蒸发干净。在室温下，往得到的悬浮液中加入1.5g5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺，在95℃下搅拌混合物24小时。最后，浆状物被冷却到室温，接着倒在100ml10％的柠檬酸水溶液上，用150ml乙酸乙酯萃取两次。结合有机层用50ml水洗涤两次，在硫酸镁上干燥蒸发。剩余的深棕色油状物用柱状色谱法在80g硅胶上用含有0-5％甲醇的DCM洗涤。得到0.82g的浅黄色固体物5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.39min，[M+1]+＝562.29，[M-1]-＝560.41。例2a)15.2g4-三丁基苯基磺酰基氯溶解在150ml THF中，用冰槽冷却。将15.2ml的25％氨水溶液滴入。加入完毕后，在室温下干燥15分钟。在真空下除去溶剂。残余物在溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤两次。将有机相在硫酸钠上干燥、蒸发。得到的14.8g白色粉末溶解在75ml甲醇中，加入7.5g三丁基钾。在室温下，稍加搅拌和蒸发。将得到的残余物仔细干燥，得到16.3g4-三丁基苯基磺酰基钾盐。
b)6.1g4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶(见例1的a)到d))溶解在100ml干DMF中，室温下加入8.8g4-三丁基苯基磺酰基钾盐。将溶液加入到150ml水和100ml二乙酸乙酯的混合液中，加入乙酸调节PH到5。收集形成的沉淀物。用水和二乙酸乙酯洗涤。得到的粉末悬浮在沸腾的乙基乙酸中。在冰槽中冷却。最后，收集、干燥得到的固体状物质，得到6.6g米色晶体4-三丁基-N-[6-氯--5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶苯基磺胺。LC-MStR＝5.80min，[m+1]+＝525.31，[m-1]-＝523.48。
c)0.96g氢化钠放入25ml干DMF和5ml干DMPU中配置成浆状物，在室温下，将6.9g2-丁基-1，4-二酮分批加入搅拌着的浆状物中。连续搅拌直至气体被蒸发干净。在室温下，往得到的悬浮液中加入2.1g4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯酚)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺，在90℃下搅拌混合物48小时。最后，在低压下蒸发溶剂，残余的油状物用150ml10％乙酸水溶液处理。深色溶剂用150ml DCM萃取。有机层用水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。得到深棕色油状物进一步用柱状色谱法在硅胶上进行纯化，用甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1到1∶4洗涤。得到米色泡沫1.28g4-三丁基-N-[6-(羟基-2丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶]苯基磺胺。LC-MStR＝4.87min，[M+1]+＝575.32，[M-1]-＝573.45。例3a)室温下，将200ml25％氯化氢水溶液加入到70g2-溴-5-甲基嘧啶在500ml水中制成的悬浮液中。往清澈的溶液中加入68g硫脲，逆流加热混合物。4小时后另加34g硫脲，18小时后再加17g硫脲。24小时后，溶液在冰槽上冷却，加入360ml4N的氢氧化钠溶液。加入600ml DCM再溶液形成的沉淀物。分离有机层，用500ml水洗涤。用氢氯酸将水相酸化到PH＝3，用DCM反复萃取。结合有机层在低压下于硫酸镁上干燥、蒸发。从沸腾的乙醇中重结晶出46.9g黄色固体，得到37.6g块状5-甲基-2-硫-嘧啶，它在168℃软化，在179-190℃逐渐熔化。1H-NMR(CDCl3，300MHz)2.17(s，3H)；7.24(dd，J＝2.0，8.8，1H)；7.41(t，J＝1.0，1H)；7.47(d，J＝8.8，1H)；14.03(sbr，1H)。
b)往100ml25％氢氯酸水溶液和250mlDCM的混合液中加入18g5-甲基-2-硫-嘧啶。在剧烈搅拌混合物的同时，保持在-10℃仔细加入含有13％次氯酸钠的水溶液。加入完毕后，连续搅拌10分钟。分离有机层。往水层中加入250ml DCM，如前所述用250ml漂白剂进一步处理混合物。用200ml DCM萃取5次。收集有机层，在硫酸镁上干燥、蒸发。将得到的油状物溶解在125ml达到THF中，冷却到-20℃。缓慢加入25ml饱和的氨水溶液。加入氢氯酸中和过量的氨，在真空下除去THF。剩下的水溶液用150ml乙酸乙酯萃取三次。结合有机层在硫酸镁上干燥，溶剂被蒸发。从沸腾的乙酸乙酯中再结晶出剩余的固体物，得到13.35g米色晶体5-甲基-2--嘧啶-硫胺。1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)2.17(s，3H)；7.36(s，2H)；7.78-7.85(m，2H)；8.53(s，1H)；LC-MStR＝2.32min，[M+1]+＝173.04，[M-1]-＝171.10。
c)18.54g5-甲基-2--嘧啶-硫胺溶于400ml甲醇中，12.08g三丁基钾加入其中。在室温下搅拌溶液5分钟，在低压下移去溶剂，残留物在高真空中干燥得到22.64g米色固体5-甲基-2--嘧啶-磺胺钾盐。
d)在氩气气氛中，将4g的4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-嘧啶(见例1的a)到d))溶解在40ml干DMF中，在2.95mlHunig碱基之后加入3.62g5-甲基-2--嘧啶-磺胺钾盐。深色溶液在室温下搅拌22小时。再加入0.75g5-甲基-2--嘧啶-磺胺钾盐，连续搅拌18个小时。反应混合物倒在150ml10％的柠檬酸水溶液上，用150ml乙酸乙酯萃取4次。结合的有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。得到的残余物悬浮在20ml甲醇和20ml丙酮上。收集沉淀物用甲醇∶二乙酸乙酯＝1∶1的溶液洗涤。得到4.56g米色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.38min，[M+1]+＝484.58，[M-1]-＝482.51。
e)0.99g氢化钠放入25ml干DMF和5mlDMPU中配置成浆状物，在室温下，将8.0g2-丁基-1，4-二酮分批加入搅拌着的浆状物中。连续搅拌直至气体被蒸发干净。在室温下，往得到的悬浮液中加入2.0g4-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺，在90℃下搅拌混合物16小时。最后，浆状物被冷却到室温，接着倒在200ml10％的柠檬酸水溶液和200ml乙酸乙酯组成的混合液上。形成细的沉淀物。滤去沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次。结合的有机层在硫酸镁上干燥，溶剂被除去大概10ml。收集形成的细的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，结合从水层中分离出来的沉淀物。得到1.65g的浅黄色粉末5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝3.81min，[M+1]+＝534.63，[M-1]-＝532.54。例4
a)4，6-二羟基-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(或它的互变体5-(邻-甲氧基苯氧基)--2-(2-嘧啶基)-四氢嘧啶-4，6-二酮按照专利EP 0 526 708 A1的描述由2-脒-嘧啶和二甲基-(邻-甲氧基苯氧基)丙二酸制得。
b)4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶按照专利EP 0 526 708A1的描述由4，6-二羟基-5-(邻-甲氧基苯酚)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(或它的互变体5-(邻-甲氧基苯酚)--2-(2-嘧啶基)-四氢嘧啶-4，6-二酮)制得。
c)3.5g4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶和4.98g5-异丙基-2-吡啶磺胺钾盐溶于40ml DMSO中，在室温下搅拌4小时。将混合物倒在水上，用二乙酸乙酯萃取两次。水层用乙酸酸化。收集形成的沉淀物，用水和二乙酸乙酯洗涤，干燥，得到5.1g白色固体5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.87min，[M+1]+＝513.32，[M-1]-＝511.26。
d)从600ml5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺按例1g的步骤制备273ml5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.31min，[M+1]+＝563.71，[M-1]-＝561.59。例5a)4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺按照专利EP 0 526 708 A1描述的步骤由4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶和对-三丁基苯基磺胺钾盐制得。LC-MStR＝5.50min，[M+1]+＝526.29，[M-1]-＝524.43。
b)295mg米色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺由1.4g4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺按例1g的步骤制备。LC-MStR＝5.06min，[M+1]+＝576.36，[M-1]-＝574.45。例6a)4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(例4b)和2.65g5-甲基-2--嘧啶-磺胺钾盐(例3c)加入40ml DMF中形成悬浮液，往其中加入10mlDMSO。混合物变得清澈，在室温下连续搅拌16小时。将混合物倒在50ml10％的柠檬酸水溶液上，形成白色沉淀物。收集沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤、干燥。得到2.67g白色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.23min，[M+1]+＝485.56，[M-1]-＝483.48。
b)347mg淡黄色泡沫状物质5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺由1g 5-甲基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺按照例1g的步骤制得。LC-MStR＝3.90min，[M+1]+＝535.66，[M-1]-＝533.55。例7a)10g二甲基-(邻-甲氧基苯氧基)丙二酸(例1b)加入80g干甲醇中制成溶液，冷却到0℃。分批加入6.71g甲基化钠。再加入2.84g丙酮脒氯化氢，在室温下整晚上搅拌混合物。在低压下移去溶剂，将残留物悬浮在100ml二乙酸乙酯中，溶解在50ml水中。加入25ml冰的乙酸调节PH为4。过滤形成的白色沉淀物，用水洗涤干燥得到5.17g白色粉末5-(邻-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-甲基-嘧啶(或互变体)。
b)10.9g的5-(邻-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-甲基-嘧啶(或互变体)加入150ml POCl3制成溶液，在50℃下搅拌72小时。将过量的POCl3蒸发，加入甲苯共蒸发微量的POCl3。最后，往残留物中仔细加入冰∶水混合物，用3N的氢氧化钠溶液调节PH到8。用300ml水进一步稀释混合物，用500mlDCM萃取。分离有机层，用300ml水洗涤，在硫酸钠上干燥蒸发。残留物再次溶解在DCM中，通过一片硅胶过滤，用DCM洗涤。在真空下除去溶剂。将得到的残留物干燥得到8.7g米色粉末4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶。
c)2.15g4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶加入40mlDMSO中制成溶液，往其中加入3.59g5-异丙基-2-吡啶磺胺盐。在室温下搅拌72小时。用350ml水稀释溶液，用200ml二乙酸乙酯萃取两次。结合水层用5ml乙酸酸化到PH为4，用DCM萃取两次。用水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥。用活性炭处理，在Celite上过滤、蒸发。残余物悬浮在30ml二乙酸乙酯中，过滤、干燥得到3.15g淡米色粉末5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.18min，[M+1]+＝49.25，[M-1]-＝447.31。
d)440mg米色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺由600mg5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺按照例1g的步骤制备，但反应混合物在95℃搅拌48小时。LC-MStR＝4.74min，[M+1]+＝449.25，[M-1]-＝497.33。例8a)2g4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶(例7b)溶于30mlDMSO中，在室温下，往其中加入2.95g5-甲基-2--嘧啶-磺胺钾盐(例3c)。在室温下搅拌48小时，然后倒在水上。水溶液用200ml二乙酸乙酯萃取两次。有机层用水萃取和水层结合用3ml乙酸酸化到PH为4。加入100ml饱和的氯化钠使产物中沉淀物增多，将混合物冷却到0℃。最后，将沉淀物过滤出，用冷水洗涤，在高度真空下干燥得到2.26g米色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.79min，[M+1]+＝421.42，[M-1]-＝519.46。
b)584mg米色粉末5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺由950mg5-甲基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺按照例1g的步骤制备，但反应混合物在95℃搅拌72小时。LC-MStR＝4.32min，[M+1]+＝471.57，[M-1]-＝469.40。例9a)32.75g二甲基-(邻-甲氧基苯氧基)丙二酸(例1b)溶解在250ml甲醇中制成溶液，冷却到0℃。分批加入20.0g甲基化钠，等加入完成后，在室温下搅拌6小时。然后加入25.0g吗啉甲脒溴化氢，连续搅拌72小时。蒸发米色悬浮液的溶剂，用150ml二乙酸乙酯洗涤两次残留物。剩余的粉末溶解在200ml水中。用50ml乙酸调节PH到4，形成沉淀物。收集沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥得到17.07g淡米色粉末5-(邻-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-(N-吗啉基)-嘧啶(或互变体)。
b)0℃下将50ml POCl3仔细加入到27.5ml的Hünig碱中。往其中分批加入17g5-(邻-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-(N-吗啉基)-嘧啶。将得到的混合物在130℃下整夜搅拌。将过量的试剂蒸发，用甲苯共蒸发除去微量的POCl3黑色的残留物用50mlDCM和50ml水∶冰混合物处理。搅拌15分钟后，用400ml水和400mlDCM洗涤混合物。分离有机层，用300ml水洗涤。用400mlDCM萃取水层。结合DCM层在硫酸钠上干燥。移去溶剂至体积为100ml左右。剩余的溶剂在50g硅胶上过滤用DCM洗涤。蒸发过滤物。得到的残余物悬浮在50ml二乙酸乙酯上。过滤掉固体物，干燥得到13.85g白色晶体状粉末4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-嘧啶。
c)4g4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-嘧啶加入60mlDMSO中制成悬浮液。往其中加入5.32g5-异丙基-2-吡啶-磺胺钾盐(例3c)和0.98ml Hunig碱。将混合物在65℃下搅拌72小时。深色溶液倒在500ml水上，通过celite迅速过滤。滤液用500ml和250ml二乙酸乙酯萃取。有机层用100ml水洗。水层被结合，用3.5ml乙酸酸化，冷却到0℃。将形成的沉淀物收集，用冷水洗涤，在高度真空下干燥，得到4.94g的棕色粉末5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.46min，[M+1]+＝520.22，[M-1]-＝518.36。
d)0.55g氢化钠放入30ml干DMF和7mlDMPU中配置成浆状物，在0-5℃下，将3.97g2-丁基-1，4-二酮分批加入搅拌着的浆状物中。连续搅拌直至气体被蒸发干净。在室温下，往得到的悬浮液中加入1.2g5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺，在95℃下搅拌混合物6天。最后，浆状物被冷却到室温，接着倒在100ml10％的柠檬酸水溶液上，用150ml乙酸乙酯萃取两次。结合有机层用75ml水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，蒸发。残余的棕色油状物用柱状色谱法在120g硅胶上用含有0-2％甲醇的DCM纯化。收集、蒸发含有目标化合物的碎片，用二乙酸乙酯∶己烷再结晶进一步纯化残留物。得到327mg的无色晶体(熔点为196-197.5℃)5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.89min，[M+1]+＝570.30，[M-1]-＝568.43。此外，494mg初始原料恢复成米色泡沫状物质。例10a)18.9g二甲基-(邻-甲氧基苯氧基)丙二酸(例1b)加入450ml甲醇中制成溶液，在5℃下，往其中加入12.7g甲基化钠。添加完成后，在室温下连续搅拌30分钟，之后加入6g甲脒氯化氢。在室温下连续搅拌混合物72小时。最后在低压下除去溶剂，残余物悬浮在二乙酸乙酯上。过滤掉固体物质，溶解在100ml水中。用浓的氢氯酸酸化溶液。形成白色沉淀物。收集沉淀物，用水洗涤，干燥得到白色粉末15.1g5-(邻-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-嘧啶(或互变体)。
b)7.5g5-(邻-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-嘧啶加入90ml POCl3中制成溶液，往其中加入24ml N，N-二甲基苯胺。混合物加热到160℃，搅拌25小时。将过量的POCl3在低压下蒸馏掉，用甲苯与微量POCl3共蒸发。用冰∶水混合物处理剩余的油状物，用1N的氢氯酸酸化，并用二乙酸乙酯萃取两次。结合的有机层用稀释的氢氯酸水溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥蒸发。残留物用甲醛水洗、干燥。得到4.75g淡黄色粉末4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-嘧啶。
c)2g4，6-二氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-嘧啶加入40mlDMSO中制成溶液，往其中加入3.7g 4-三丁基苯基磺胺钾盐。在室温下搅拌20小时。最后，将混合物到在400ml水上，用200ml二乙酸乙酯洗涤两次。有机层用200ml水萃取。结合水层用浓盐酸酸化。将混合物冷却到0℃，加入100ml盐水。收集形成的沉淀物、干燥得到2.7g白色粉末4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.80min，[M+1]+＝448.17，[M-1]-＝46.21。
d)0.7 9g氢化钠放入45mlDMF和15mlDMPU中配置成浆状物，在10℃下，将5.68g 2-丁基-1，4-二酮加入浆状物中。连续搅拌直至气体被蒸发干净。在室温下，往其中加入1.48g4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-苯基磺胺，在90℃下搅拌混合物72小时。在真空下除去溶剂，取出残留物放在150ml10％的乙酸水溶液。混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。得到的棕色油状物用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯从3∶1到1∶1洗提纯化。得到320mg的浅棕色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.21min，[M+1]+＝498.35，[M-1]-＝496.49。例11a)6.8g甲基化钠加入200ml甲醇中制成溶液，将其冷却到0℃。10.3g二乙基-2(对-甲苯基)-丙二酸缓慢加入50ml甲醇中制成溶液。添加完成后，将溶液冷却到室温，加入7.57g 4-氨基-嘧啶氯化胺(例1a)。混合物在室温下搅拌16小时。最后，在低压下移去溶剂，残留物溶解在2M氢氯酸中。用二乙酸乙酯萃取，加入10M氢氧化钠调节PH为5。收集形成的沉淀物，用冷水洗涤，在高度真空下于60℃干燥。得到8.77g橘黄色晶体4，6-二羟基-2-(4-吡啶)-5-(对-甲苯基)-嘧啶(或其互变体)。
b)室温下，向8.0g 5-(对-甲苯基)-4，6-二羟基--嘧啶和100mlPOCl3的混合物中加入25ml二乙基胺。在60℃下，搅拌混合物16个小时。过量的POCl3在低压下蒸馏除去。残留的油状物溶解在300mlDCM中，用300ml水处理。分离水层用DCM萃取三次。结合有机层用水和盐水洗涤、在硫酸镁上干燥、蒸发得到的残留物悬浮在异丙醇中。收集固体物，用异丙醇和二乙酸乙酯洗涤、干燥得到7.2g白色晶体粉末4，6-二氯-2-(4-吡啶)-5-(对-甲苯基)-嘧啶。
c)654mg4，6-二氯-2-(4-吡啶)-5-(对-甲苯基)-嘧啶和1051mg5-异丙基2-嘧啶磺胺钾盐(例1e)的混合物放入20ml DMF中在室温下搅拌16小时。最后，在低压下蒸馏除去溶剂，得到残留物用100ml 10％乙酸水溶液和100ml DCM处理。出现分层现象。用DCM萃取水层最少两次。用水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。剩余的残留物从异丙醇∶二乙酸乙酯中结晶析出。收集黄色晶体、用冷的异丙醇和二乙酸乙酯洗涤，在高真空下干燥得到870mg 5-异丙基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.06min，[M+1]+＝480.40，[M-1]-＝478.48。
d)0.34g氢化钠放入15mlDMF和4mlDMPU中配置成浆状物，在室温下，将2.4g 2-丁基-1，4-二酮加入浆状物中。连续搅拌直至气体被蒸发干净。在室温下，往其中加入0.67g 5-异丙基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺，在90℃下搅拌混合物48小时。在真空下除去溶剂，取出残留物放在100ml 10％的乙酸水溶液中。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。得到的棕色油状物用柱状色谱法在硅胶上用含有4-10％DCM的甲醇洗提。从DCM乙酸乙酯中重结晶得到少量约43mg淡黄色晶体5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。得到另一部分纯度约90％的棕色油状物456mg的浅棕色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.53min，[M+1]+＝530.23，[M-1]-＝528.21。例12a)在0℃下，14.2g二乙基2-(对-甲苯基)-丙二酸加入50ml甲醇中制成溶液，往其中缓慢加入由9.4g甲基化钠溶于300ml甲醇中配置的溶液。加入完成后，将混合物略微加热，再加入5.4g甲脒氯化氢。在室温下搅拌混合物16小时。在低压下除去溶剂，残余物用150ml2N的氢氯酸处理。搅拌悬浮液0.5小时。在0-5℃仔细用10N的氢氧化钠溶液调节PH到4。收集沉淀物，用冷水、异丙醇和二乙酸乙酯洗涤，在高度真空下于65℃干燥得到11.2g的白色粉末4，6-二羟基-5-(对-甲苯基)-嘧啶(或其互变体)。
b)室温下，向5.1g 4，6-二羟基-5-(对-甲苯基)-嘧啶和75ml POCl3的混合物中加入10mlN，N-二甲基苯胺。在70℃下，搅拌混合物16个小时。过量的POCl3在低压下蒸馏除去。残留的油状物用冰∶水混合物处理，用二乙酸乙酯萃取三次。结合有机层用1N氢氯酸水溶液和盐水洗涤、在硫酸镁上干燥、蒸发。残留的棕色油状物从异丙醇中结晶出来。收集淡黄色晶体，用冷的异丙醇洗涤、在高真空下干燥得到4.1g 4，6-二氯-5-(对-甲苯基)-嘧啶。
c)0.8g4，6-二氯-5-(对-甲苯基)-嘧啶和1.68g 4-三丁基苯基磺酰基钾盐(例2a)在20ml DMSO中形成达到混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倒在200ml水上，用100ml二乙酸乙酯萃取两次。结合有机层用50ml水萃取两次。结合水层用氢氯酸酸化。用乙酸乙酯萃取两次得到细的悬浮液。结合有机层在硫酸钠上干燥、蒸发。残留物在高真空下干燥得到1.34g白色粉末4-三丁基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.92min，[M+1]+＝416.20，[M-1]-＝414.24。
d)700mg棕色玻璃状物质4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-苯基磺胺由1.45g 4-三丁基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-苯基磺胺按照例10d描述的步骤制得。LC-MStR＝5.38min，[M+1]+＝466.24，[M-1]-＝464.32。例13a)2.71g 4，6-二氯--5-(对-甲氧基苯氧基)-嘧啶(例10b)和5.0g5-异丙基嘧啶2-磺胺钾盐(例1e)的混合物放入50ml DMF中在室温下搅拌20小时。在真空中除去溶剂，将得到残留物放入200ml 10％乙酸水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。粗制品从2-丙醇和二乙酸乙酯中结晶析出。收集结晶体、用冷的2-丙醇和二乙酸乙酯洗涤，干燥得到2.8g白色晶体5-异丙基-N-[6-氯-5-(对-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.99min，[M+1]+＝435.25，[M-1]-＝433.28。
b)11.02g 2-丁基-1，4-二酮放入100mlDMF和30mlDMPU中配置溶液，往其中分批2.8g氢化钠。加入完成后，连续搅拌1.5小时，之后往其中加入2.78g 5-异丙基-N-[6-氯-5-(对-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。混合物加热到95℃，搅拌65小时。在真空下除去溶剂，取出残留物放在250ml10％的柠檬酸水溶液中，用250ml乙酸乙酯萃取两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。粗产品用柱状色谱法在硅胶上用含有己烷∶乙酸乙酯从1∶1到1∶4洗提。得到1.27g棕色固体5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。为了进行分析，从2-丙醇中结晶出一部分米色晶体。LC-MStR＝4.50min，[M+1]+＝485.27，[M-1]-＝483.41。例14a)15.2g 4-三-丁基苯基磺酰基氯溶解在150ml THF中，用冰槽冷却。将15.2ml的25％氨水溶液滴入。加入完毕后，在室温下干燥15分钟。在真空下除去溶剂。残余物再溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤两次。将有机相在硫酸钠上干燥、蒸发。得到的14.8g白色粉末溶解在75ml甲醇中，加入7.5g三丁基钾。在室温下，稍加搅拌和蒸发。将得到的残余物仔细干燥，得到16.3g4-三丁基苯基磺酰基钾盐。
b)2.0g4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-嘧啶(例9b)和2.96g 4-三丁基苯磺胺钾盐放入30mlDMF中在室温下搅拌24小时。1g4-三丁基苯磺胺钾盐加入完毕后，在室温下再连续搅拌24小时，之后在55℃下搅拌16小时。最后，将混合物倒在350ml水和350ml乙酸中。通过加入乙酸酸化混合物。形成白色粘性沉淀物生成。在0℃搅拌沉淀物1小时。滤掉沉淀物，用水和乙酸洗涤，再溶解到乙酸乙酯中。在真空下除去溶剂，剩余的固体物悬浮在100ml二乙酸乙酯中。过滤掉固体物，再加入二乙酸乙酯洗涤，干燥得到2.57g白色粉末4-三丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.98min，[M+1]+＝533.29，[M-1]-＝531.41。
c)675mg氢化钠放入45mlDMF和5ml DMPU中配置成悬浮液，将4.85g2-丁基-1，4-二酮加入其中。在室温下，连续搅拌直至气体被蒸发干净。然后往其中加入1.5g4-三丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺，将得到的混合物加热到95℃下，并搅拌5天。最后，将混合物倒在150ml10％的乙酸中，用150ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。得到的残留物用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，得到265mg米色泡沫状物质。得到另一部分纯度约90％的棕色油状物456mg的浅棕色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺和1.13g起始物4-三丁基-N-[6-氯-5-(2-o-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.39min，[M+1]+＝583.41，[M-1]-＝581.35。例15a)4g4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-嘧啶(例9b)放入20ml DMSO中制成悬浮液，往其中加入4.72g5-甲基-2-嘧啶磺胺钾盐(例3c)。混合物在55℃搅拌17小时。将深色溶液倒入500ml水中，迅速通过celite过滤。滤液用500ml和250ml二乙酸乙酯萃取。有机层用100ml水萃取。收集水层，用3.5ml乙酸酸化，并冷却到0℃。收集形成的沉淀物，用冷水洗涤在高真空下干燥，得到4.42g棕色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝492.31，[M-1]-＝490.37。
b)712mg氢化钠放入30mlDMF和7ml DMPU中配置成悬浮液，将5.11g2-丁基-1，4-二酮加入其中。在室温下，连续搅拌直至气体被蒸发干净。然后往其中加入1.45g5-甲基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺，将得到的混合物加热到95℃下，并搅拌4天。最后，将混合物倒在200ml10％的乙酸中，用200ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。得到的残留物用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，得到470mg米色粉末5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。和660mg起始物5-甲基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.33min，[M+1]+＝542.35，[M-1]-＝540.32。例16a)10g4，6-二氯-5-(对-甲苯基)-嘧啶(例12b)和4.8g5-异丙基嘧啶2-磺胺钾盐(例1e)的混合物放入100mlDMF中在室温下搅拌72小时。在真空下除去部分溶剂，之后混合物用50ml二乙酸乙酯处理。剧烈搅拌下加入10％乙酸水溶液调节PH到3。在10℃下连续搅拌15分钟。收集形成的沉淀物，用水和二乙酸乙酯洗涤，在高真空下于50℃干燥得到7.67g白色粉末5-异丙基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.13min，[M+1]+＝403.24，[M-1]-＝401.28。
b)21.5g2-丁基-1，4-二酮放入200mlDMF和50mlDMPU中配置溶液，往其中分批加入5.5g氢化钠在矿物油中形成的浓度为55％的溶液。蒸馏气体逸出后，往其中加入5.04g5-异丙基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺，在90℃搅拌混合物80小时。在真空下除去溶剂，残留物被分别放在300ml10％的柠檬酸水溶液和300ml乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取至少两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、蒸发。粗产品用柱状色谱法在硅胶上用含有己烷∶乙酸乙酯从1∶1到1∶4洗提纯化。得到2.0g棕色固体5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.64min，[M+1]+＝453.28，[M-1]-＝451.40。例17向14mg55％的氢化钠分散在矿物油中于2ml干DMF和2ml干THF形成的悬浮液中加入80mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)。搅拌10分钟后，加入41mg2-氯-嘧啶。在70℃下连续搅拌1小时。反应混合物倒在50ml10％的柠檬酸水溶液上。用50ml乙酸乙酯萃取两次。结合有机层用水洗涤在硫酸镁上干燥蒸发。剩余的残留物用柱状色谱法在硅胶上用含有0-2％甲醇的DCM洗提纯化。得到72mg无色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.74min，[M+1]+＝640.35，[M-1]-＝638.49。例1880mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺(例1g)和78mg4，6-二甲氧基-2-甲基-磺酰嘧啶按照例17的步骤制得88mg淡黄色固体5-异丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.34min，[M+1]+＝700.42，[M-1]-＝698.52。例19向76mg55％的氢化钠分散在矿物油中于15ml干THF中形成的悬浮液中加入403mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例2c)。搅拌2小时后，加入91mg2-氯-嘧啶。在室温下连续搅拌42小时。蒸馏除去溶剂，残留物分别放入50ml10％的乙酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分离有机层，水层用50ml乙酸乙酯萃取至少两次。结合有机层用水洗涤在硫酸镁上干燥蒸发。剩余的残留物用柱状色谱法在硅胶上用含有5-10％甲醇的DCM洗提纯化。得到256mg无色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.21min，[M+1]+＝653.69，[M-1]-＝651.78。例20由196mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例2c)和73mg5-溴-2-氯嘧啶按照例19的步骤制得200mg米色晶体4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.63min，[M+1]+＝731.65，[M-1]-＝729.66。例21400mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例2c)，116mg4，6-二甲氧基-2-甲基-磺酰嘧啶和147mg碳酸钾加入15ml DMF中制成悬浮液，将此悬浮液在90℃下搅拌16小时。再加入42mg4，6-二甲氧基-2-甲基-磺酰嘧啶，在90℃下继续搅拌24小时。最后，在真空下除去溶剂，剩余的残留物分别放入50ml5％的乙酸水溶液和50ml DCM中。分离有机层，用50ml DCM萃取水层至少两次。用水洗涤结合有机层，在硫酸镁上干燥蒸发。残留的油状物用用柱状色谱法在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯从4∶1到1∶1纯化。从乙酸乙酯∶二乙酸乙酯中再结晶得到白色晶体产物76mg4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.84min，[M+1]+＝713.35，[M-1]-＝711.45。例22向41mg55％的氢化钠分散在矿物油中于5ml干DMF和5ml干THF中形成的悬浮液中加入200mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)。搅拌10分钟后，加入47mg2-氯-嘧啶。在室温下连续搅拌20小时。然后再加入20mg2-氯-嘧啶，连续搅拌24小时。最后，反应混合物倒在50ml10％的柠檬酸水溶液中。用50ml乙酸乙酯萃取至少两次。结合有机层用水洗涤两次在硫酸镁上干燥蒸发。剩余的残留物用柱状色谱法在硅胶上用含有0-3％甲醇的DCM洗提纯化。得到147mg淡黄色粉末5-甲基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.26min，[M+1]+＝612.29，[M-1]-＝610.43。例23由100mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)和44mg5-溴-2-氯嘧啶按照例22的步骤制得65mg淡黄色固体5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.77min，[M+1]+＝690.22，[M-1]-＝688.36。例24由100mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)和82mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步骤制得91mg淡黄色固体5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝672.32，[M-1]-＝670.46。例25由80mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)和70mg4，6-二甲基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步骤制得72mg淡黄色固体5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.68min，[M+1]+＝640.32，[M-1]-＝638.39。例26由80mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-嘧啶磺胺(例4d)和33mg2-氯嘧啶按照例22的步骤制得59mg米色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4-55min，[M+1]+＝641.63，[M-1]-＝639.47。例27由80mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例4d)和55mg5-溴2-氯嘧啶按照例22的步骤制得65mg米色泡沫状物质5-异丙基N-[6-(4-(5-溴2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.99min，[M+1]+＝719.56，[M-1]-＝717.28。例28由75mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5b)和103mg5-溴2-氯嘧啶按照例22的步骤制得65mg米色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.83min，[M+1]+＝732.31，[M-1]-＝730.36。例29由75mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5b)和140mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步骤制得71mg无色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.92min，[M+1]+＝714.42，[M-1]-＝712.50。例30由60mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例6b)和36mg2-氯嘧啶按照例22的步骤制得20mg无色泡沫状物质5-甲基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.37min，[M+1]+＝613.29，[M-1]-＝611.45。例31由80mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例6b)和120mg5-溴-2氯嘧啶按照例22的步骤制得75mg无色粉末5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.64min，[M+1]+＝691.64，[M-1]-＝689.45。例32由80mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例6b)和120mg5-溴-2氯嘧啶按照例22的步骤制得75mg无色粉末5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.72min，[M+1]+＝673.70，[M-1]-＝671.53。例33由80mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)和46mg2氯嘧啶按照例17的步骤制得73mg无色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.18min，[M+1]+＝577.27，[M-1]-＝575.36。例34由80mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)和88mg4，6-二甲氧基-2甲基磺酰嘧啶按照例17的步骤制得75mg无色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.80min，[M+1]+＝637.31，[M-1]-＝635.40。例35由80mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)和75mg4，6-二甲基-2甲基磺酰嘧啶按照例17的步骤制得76mg无色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MSTR＝5.51min，[M+1]+＝605.35，[M-1]-＝603.43。例36
由80mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例8b)和96mg 5-溴-2-氯嘧啶按照例22的步骤制得98mg无色泡沫状物质5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.33mim，[M+1]+＝627.20，[M-1]-＝625.27。例37由80mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例8b)和74mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步骤制得80mg无色泡沫状物质5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.46min，[M+1]+＝609.31，[M-1]-＝607.38。例38由80mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例8b)和79mg4，6-二甲基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步骤制得80mg无色泡沫状物质5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.10min，[M+1]+＝577.30，[M-1]-＝571.41。例39向58mg55％的氢化钠分散在矿物油中于15ml干THF中形成的悬浮液中加入280mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12)。搅拌1小时后，加入144mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。在逆流下连续搅拌12小时。最后，蒸发溶剂，剩余的残留物分别放入50ml10％的柠檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分离有机层，水层用50ml乙酸乙酯至少萃取两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。剩余的残留物用柱状色谱法在硅胶上用含有10-20％乙酸乙酯在甲苯中洗提纯化。分离出来的黄色泡沫状物质在准备好的硅胶盘上进一步纯化，得到91mg无色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(p-二甲苯)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.32min，[M+1]+＝604.31，[M-1]-＝602.43。例40向88mg55％的氢化钠分散在矿物油中于15ml干THF中形成的悬浮液中加入375mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12)。搅拌1小时后，加入170mg5-溴-2-氯嘧啶。在40℃下连续搅拌60小时。最后，蒸发溶剂，剩余的残留物分别放入50ml10％的柠檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分离有机层，水层用50ml乙酸乙酯至少萃取两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品从含有少量二乙酸乙酯的2-丙醇中结晶出来，得到168mg米色晶体4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.22min，[M+1]+＝624.28。例41向29mg55％的氢化钠分散在矿物油中于15ml干THF中形成的悬浮液中加入150mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例10)。搅拌0.5小时后，加入64mg5-溴-2-氯嘧啶。在40℃下连续搅拌40小时。最后，蒸发溶剂，剩余的残留物分别放入50ml10％的柠檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分离有机层，水层用50ml乙酸乙酯至少萃取两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品从2-丙醇中结晶出来，得到126mg米色晶体4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.07min，[M+1]+＝656.24，[M-1]+＝654.34。例42由150mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例10)和72mg4，6-二甲基-2-甲基磺酰嘧啶按照例41的步骤制得126mg无色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.13min，[M+1]+＝635.81，[M-1]-＝633.77。例43向243mg碳酸钾在15ml干THF中形成的悬浮液中加入450mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例11)。在90℃下搅拌0.5小时后，加入192mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。在90℃下连续搅拌16小时。最后，蒸发溶剂，剩余的残留物分别放入50ml10％的柠檬酸水溶液和50mlDCM中。分离有机层，水层用50mlDCM至少萃取两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用DCM∶甲醇＝20∶1洗提纯化，得到98mg米色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.54min，[M+1]+＝668.38，[M-1]-＝666.39。例44由250mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例13)和194mg5-溴-2-氯嘧啶按照例41的步骤制得186mg米色晶体5-异丙基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.43min，[M+1]+＝643.18，[M-1]-＝641.29。例45向250mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例13)在15ml干THF中形成的溶液中加入450mg氢化钠。混合物在室温下搅拌2小时后，加入120mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。再逆流连续搅拌16小时。最后，蒸发溶剂，剩余的残留物分别放入50ml10％的柠檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分离有机层，水层用50ml乙酸乙酯至少萃取两次。结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用乙酸∶甲醇∶胺盐水溶液＝8∶2∶1洗提纯化，得到71mg米色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.50min，[M+1]+＝623.29，[M-1]-＝621.40。例46向9mg55％的氢化钠分散在矿物油中于4ml干DMF∶THF(1∶1)中形成的悬浮液中加入50mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)。等气体全部逸出后，加入42mg5-溴-2-氯嘧啶。在65℃下搅拌混合物1小时，之后用50ml10％的柠檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯稀释。分离有机层，用50ml水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗提纯化，得到60mg无色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.14min，[M+1]+＝739.18，[M-1]+＝741.32。例47由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)和47mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例46的步骤制得48mg无色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.21min，[M+1]+＝721.44，[M-1]+＝719.35。例48由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和45mg5-溴-2-氯嘧啶按照例46的步骤制得37mg米色粉末5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.31min，[M+1]+＝700.34，[M-1]+＝698.24。例49由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例46的步骤制得48mg无色固体5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.42min，[M+1]+＝680.43，[M-1]+＝678.36。例50由230mg5-异丙基N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和194mg5-溴-2-氯嘧啶按照例45的步骤制得128mg米色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.49min，[M+1]+＝611.25，[M-1]+＝609.39。例51由230mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和120mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例45的步骤制得68mg米色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.60min，[M+1]+＝591.21，[M-1]+＝589.24。例52在室温下，向50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和10mg4-二甲基氨基嘧啶在5ml干氯仿中形成的溶液中加入25μln-丁基异氰酸盐。将混合物加热到65℃搅拌42小时后。分别在6小时、18小时、28小时时加入另一份25μln-丁基异氰酸盐。最后，混合物用50ml乙酸乙酯稀释。溶液用20ml水洗涤两次。水层用乙酸乙酯萃取一次。结合有机层在硫酸镁上干燥蒸发。残留物用柱状色谱法在硅胶上首先用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，再用含有4％甲醇的DCM洗涤，得到39mg淡黄色泡沫状物质n-丁基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.17min，[M+1]+＝661.37，[M-1]-＝659.51。例53在室温下，向50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和10mg4-二甲基氨基嘧啶在5ml干氯仿中形成的溶液中加入25μl苯基异氰酸盐。将混合物加热到65℃搅拌4小时后。最后，混合物用50ml乙酸乙酯稀释。溶液用20ml水洗涤两次。水层用乙酸乙酯萃取一次。结合有机层在硫酸镁上干燥蒸发。残留物用柱状色谱法在硅胶上首先用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，再用含有4％甲醇的DCM洗涤，得到40mg白色固体(熔点为153-164℃)苯基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.15min，[M+1]+＝681.36，[M-1]-＝679.51。例54由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和25ul4-甲氧基苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得45mg淡黄色泡沫状物质(4-甲氧基苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.33min，[M+1]+＝695.98，[M-1]-＝693.53。例56由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和25ul2-甲氧基苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得27mg淡黄色泡沫状物质(2-甲氧基苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.30min，[M+1]+＝711.36，[M-1]-＝709.49。例57由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和12mg 2-氟苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得36mg白色固体(2-氟苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.16min，[M+1]+＝699.36，[M-1]-＝697.28。例5850mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)和10mg DMAP加入8ml氯仿制成溶液，在75℃下搅拌该溶液1小时后。先加入50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)，之后再加入3ml DMF。将得到的清澈的溶液在75℃搅拌16小时。混合物用50ml乙酸乙酯稀释，再用50ml10％柠檬酸的水溶液洗涤，之后再用50ml水洗涤。有机层蒸发。粗制品用柱状色谱法在薄层色谱板上首先用二氯甲烷∶甲醇为10∶1纯化，到41mg白色固体2-嘧啶基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.74min，[M+1]+＝682.47，[M-1]-＝680.41。例59由300mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和199mg吡嗪-2-羰基氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得271mg白色粉末2-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.73min，[M+1]+＝683.44，[M-1]-＝681.37。例60在氩气气氛下，50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)，10mg DMAP和25ul环己异氰酸盐加入4ml氯仿和3ml DMF中配成悬浮液，在70℃下搅拌72小时。混合物用50ml乙酸乙酯稀释，再用50ml10％柠檬酸的水溶液洗涤，之后再用50ml水洗涤两次。有机层在硫酸镁上干燥、蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯为1∶1到纯的乙酸乙酯纯化，再用含有4％甲醇的DCM纯化，到38mg米色泡沫状物质环己碳酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.89min，[M+1]+＝659.33，[M-1]-＝627.25。例6150mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)，10mg DMAP和25ul苯基异氰酸盐加入5ml氯仿中配成悬浮液，在氩气气氛下逆流搅拌15分钟。加入1.5ml DMF，在加热下连续搅拌16小时。清澈的溶液用50ml乙酸乙酯稀释，再用50ml10％柠檬酸的水溶液洗涤，之后再用50ml水洗涤两次。有机层在硫酸镁上干燥、蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯为1∶1纯化，再用含有4％甲醇的DCM纯化，到47mg浅黄色固体苯基碳酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝653.37，[M-1]-＝651.33。例62由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和25ul 3-甲基苯基异氰酸盐按照例61的步骤制得37mg黄色固体(3-甲基苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.95min，[M+1]+＝667.42，[M-1]-＝665.30。例63由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和25ul2-氟苯基异氰酸盐按照例61的步骤制得38mg白色泡沫状物质(2-氟苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.79min，[M+1]+＝671.34，[M-1]-＝669.28。例64由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和25ul4-氟苯基异氰酸盐按照例61的步骤制得42mg白色泡沫状物质(4-氟苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.89min，[M+1]+＝671.34，[M-1]-＝669.28。例65由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和50mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得38mg白色粉末2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.32min，[M+1]+＝654.39，[M-1]-＝652.33。例66由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例4)和28mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得18mg白色固体2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.84min，[M+1]+＝683.41。例67由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例4)和50mg吡嗪-2-羰基氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得28mg浅黄色固体2-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.67min，[M+1]+＝684.42，[M-1]-＝682.39。例68由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5)和50mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得24mg浅黄色固体2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.44min，[M+1]+＝696.43，[M-1]-＝694.35。例69由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5)和50mg吡嗪-2-羰基氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得39mg浅黄色固体2-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.25min，[M+1]+＝697.44，[M-1]-＝695.355。例7050mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)加入5ml干氯仿中配成溶液，先向其中加入25ul苯基异氰酸盐，之后加入20mg DMAP溶液在65℃下搅拌3小时。在低压下移去部分溶液，剩余的溶液用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯为2∶1纯化，得到35mg无色泡沫状物质苯基碳酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.62min，[M+1]+＝618.33，[M-1]-＝616.45。例71由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)和30ul苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得43mg白色泡沫状物质本基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.57min，[M+1]+＝689.38，[M-1]-＝687.49。例72由150mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)和100mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得142mg无色泡沫状物质2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.37min，[M+1]+＝690.53，[M-1]-＝688.38。例73570mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)加入15mlDCM中配成溶液，向其中加入0.73mlDBU以及与它相匹配的催化剂和70ul吗啉-4-羰基氯化物。在逆流下搅拌混合物16小时，然后蒸发溶剂。残留物分别放在75ml10％的柠檬酸水溶液和75ml乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取至少两次，结合有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品在薄膜色谱盘上用甲苯∶乙酸乙酯为1∶1纯化，得到152mg米色泡沫状物质吗啉-4-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.26min，[M+1]+＝683.43，[M-1]-＝681.57。例74由570mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)和52ul二甲基羰基氯化物按照例73的步骤(从2-丙醇/甲醇中结晶出来)制得170mg白色晶体二甲基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.29min，[M+1]+＝641.41，[M-1]-＝639.56。例75由40mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例13)和50ul苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得39mg无色泡沫状物质苯基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.38min，[M+1]+＝604.32，[M-1]-＝602.25。例76由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)和50ul苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得50mg无色泡沫状物质苯基-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基-苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝6.07min，[M+1]+＝702.50，[M-1]-＝700.40。例77由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)和50mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得39mg无色泡沫状物质2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基-苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吗啉--嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.63min，[M+1]+＝703.46，[M-1]-＝701.38。例78由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50ul n-丁基异氰酸盐按照例53的步骤制得44mg白色固体n-丁基-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.24min，[M+1]+＝641.47，[M-1]-＝639.39。例79由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和100ul环己异氰酸盐按照例53的步骤制得53mg无色泡沫状物质环己基-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.32min，[M+1]+＝667.48，[M-1]-＝665.41。例80由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50ul苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得54mg无色泡沫状物质苯基-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.32min，[M+1]+＝661.43，[M-1]-＝659.38。例81由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg2-吡啶甲酸叠氮化物(由2-吡啶甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得36mg白色粉末2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝4.90min，[M+1]+＝662.17，[M-1]-＝660.12。例82由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg烟酸氮化物(由烟酸根据Chem.Pham.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得40mg白色粉末3-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝4.19min，[M+1]+＝662.39，[M-1]-＝660.59。例83由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg异烟酸氮化物(由异烟酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得7mg白色固体4-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝3.89min，[M+1]+＝662.39，[M-1]-＝660.33。例84由50mg5-甲基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg吡嗪-2-氨基甲酸叠氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根据Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制备)按照例58的步骤制得204mg白色粉末4-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝4.80min，[M+1]+＝663.43，[M-1]-＝661.36。例85由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和50ul苯基异氰酸盐按照例53的步骤制得36mg白色泡沫状物质苯基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(对-甲苯基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.50min，[M+1]+＝572.36，[M-1]-＝570.30。例86由50mg5-异丙基-N-[6-(4-羟基-2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和95mgN-甲基-N-苯基-氨基甲酸氯化物按照例72的步骤制得79mg米色泡沫状物质N-甲基-N-苯基-氨基甲酸4-[6-(5-异丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(对-甲苯基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.44min，[M+1]+＝586.33，[M-1]-＝584.50。例87300mg5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1f)和1.47g4-甲氧基丁缩醛(按照Bull.Chem.Soc.Japan 28(1955)，80-83中描述的步骤由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸盐制备而成)溶于15ml DMF中配制成溶液，向其中加入234mg55％氢化钠在矿物油中。在室温下搅拌棕色溶液24小时，之后再加入120mg55％氢化钠在矿物油中。连续搅拌24小时。混合物用100ml10％的柠檬酸水溶液稀释，用50ml乙酸乙酯萃取四次。结合有机相用50ml水洗涤两次，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用乙酸乙酯洗提纯化得到154mg黄色固体5-异丙基-N-[6-(4-甲氧基-丁基-2-氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶-4-基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.84min，[M+1]+＝576.42，[M-1]-＝574.37。例88300mg5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1f)和502mg4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721-1727中描述的步骤由苯基-炔丙基醚和对甲醛制备而成)溶于15ml THF中配制成溶液，向其中加入228mg55％氢化钠矿物油。在室温下搅拌橙色悬浮液1小时，之后用100ml10％的柠檬酸水溶液稀释。混合物用50ml乙酸乙酯萃取三次。结合有机层用50ml水洗涤两次，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在准备好的薄膜色谱盘上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨盐水溶液＝8∶2∶1洗提纯化得到241mg浅黄色泡沫状物质5-异丙基-N-[6-(4-甲氧基-丁基-2-氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶-4-基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.95min，[M+1]+＝666.58，[M-1]-＝664.62。例89250mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和1.11g4-甲氧基-2-丁炔(按照Bull.Chem.Soc.Japan28(1955)，80-83中描述的步骤由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸盐制备而成)加入15mlTHF中形成混合物，向其中加入177mg55％氢化钠矿物油。逆流搅拌悬浮液16小时。冷却反应混合物，用100ml10％的柠檬酸水溶液稀释，用50ml乙酸乙酯萃取四次。结合有机相用50ml水洗涤两次，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在准备好的薄膜色谱盘上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨盐水溶液＝8∶2∶1洗提纯化得到116mg浅黄色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-甲氧基--2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.19min，[M+1]+＝590.40，[M-1]-＝588.39。例90260mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和1.50g4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721-1727中描述的步骤由苯基-炔丙基醚和对甲醛制备而成)加入15mlTHF中形成混合物，向其中加入184mg55％氢化钠矿物油。逆流搅拌悬浮液1小时。冷却反应混合物，用100ml10％的柠檬酸水溶液稀释，用50ml乙酸乙酯萃取四次。结合有机相用50ml水洗涤两次，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在准备好的薄膜色谱盘上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨盐水溶液＝8∶2∶1洗提纯化得到116mg浅黄色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-苯氧基--2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.60min，[M+1]+＝652.63，[M-1]-＝650.58。例91
390mg4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照Tetrahedron Lett.38(1997)，7887-7890中描述的步骤由2-丁炔-1，4-二醇和苯基溴化物制备而成)4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)加入5ml DMF∶THF＝1∶1中配制成溶液，向其中加入97mg55％氢化钠矿物油。等气体全部逸出后，加入250mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)，在50℃下搅拌混合物20小时，之后用75ml乙酸乙酯稀释。用75ml10％柠檬酸水溶液和75ml水洗涤混合物，并蒸发溶剂。粗制品用柱状色谱法在准备好的薄膜色谱盘上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨盐水溶液＝10∶2∶1洗提纯化得到125mg黄色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-苯氧基--2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.93min，[M+1]+＝66647，[M-1]-＝664.63。例92250mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和421mg4-(4-甲基苯氧基)-2-丁炔-1-醇(按照TetrahedronLett.38(1997)，7887-7890中描述的步骤由2-丁炔-1，4-二醇和4-甲基苯基溴化物制备而成)按照例91描述的步骤制得184mg黄色泡沫状物质4-三丁基-N-[6-(4-(4-甲基苯氧基--2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基)-苯基磺胺。LC-MStR＝6.11min，[M+1]+＝680.51，[M-1]-＝679.61。例93300mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和1096mg4-(3-甲氧基苯氧基)-2-丁炔-1-醇(按照TetrahedronLett.38(1997)，7887-7890中描述的步骤由2-丁炔-1，4-二醇和3-甲氧基苯基溴化物制备而成)按照例91描述的步骤制得粗制品4-三丁基-N-[6-(4-(3-甲氧基苯氧基-2-丁氧基)-5-(o-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基)-苯基磺胺。化合物用柱状色谱法在硅胶上用含有0-2.5％甲醇的DCM洗提，然后再在薄膜色谱盘上用含有5％的DCM洗提。得到的油状物溶于10ml二乙酸乙酯中，用戊烷处理。收集沉淀物，干燥得到102mg近白色粉末4-三丁基-N-[6-(4-(3-甲氧基苯氧基-2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基)-苯基磺胺。LC-MStR＝5.74min，[M+1]+＝696.40，[M-1]-＝694.32。例94向250mg5-异丙基-N-[6-氯-5-(邻-甲氧基苯氧基)-2-(N-吗啉)4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9c)和1.2g 4-甲氧基-2-丁炔-1-醇(按照Bull.Chem.Soc.Japan28(1955)，80-83中描述的步骤由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸盐制备而成)的混合物中加入192mg55％氢化钠矿物油。等气体全部逸出后，逆流搅拌棕色悬浮液16小时。再加入96mg55％氢化钠矿物油，加热，连续搅拌3小时。冷却混合物，用50ml10％的柠檬酸水溶液稀释，用50ml乙酸乙酯萃取四次。结合有机相用50ml水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗提纯化，从二乙酸乙酯中沉淀出114mg白色粉末5-异丙基-N-[6-(4-甲氧基--2-丁氧基)-5-(邻-甲氧基-苯氧基)-2-(N-吗啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.19min，[M+1]+＝584.46，[M-1]-＝583.38。例95向300mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12c)和1.8g4-甲氧基-2-丁炔-1-醇(按照Bull.Chem.Soc.Japan28(1955)，80-83中描述的步骤由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸盐制备而成)的混合物中加入288mg55％氢化钠矿物油。等气体全部逸出后，在室温下搅拌棕色悬浮液24小时。再加入288mg55％氢化钠矿物油，在60℃下搅拌18小时。冷却混合物，用50ml10％的柠檬酸水溶液稀释，用50ml乙酸乙酯萃取四次。结合有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提纯化，从二乙酸乙酯中沉淀出213mg白色粉末4-三丁基-N-[6-(4-甲氧基--2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.61min，[M+1]+＝480.30，[M-1]-＝478.39。例96向282mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12c)和1.10g4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721-1727中描述的步骤由苯基-炔丙基醚和对甲醛制备而成)加入15ml THF中形成混合物，向其中加入271mg55％氢化钠矿物油。在逆流下搅拌悬浮液4小时。冷却反应混合物，用100ml10％的柠檬酸水溶液稀释，用50ml乙酸乙酯萃取四次。结合有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发。粗制品用柱状色谱法在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提纯化，从乙酸乙酯中沉淀出151mg白色粉末4-三丁基-N-[6-(4-苯氧基--2-丁氧基)-5-(对-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺。LC-MStR＝6.34min，[M+1]+＝542.48，[M-1]-＝540.15。
权利要求
1.化学式为通式I的化合物。 通式I这里R1代表苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基低链烯基、羟基低碳炔基、低烷氧基低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个N、S或O原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、羟基-低碳烷基、卤素、三氟甲基单或双取代)的五元杂芳环；2-吡啶基；5-取代基-用低碳烷基、低烷氧基取代的2-吡啶基；苯基；用苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基，单、双或三取代苯基；含有一个或两个N、S、O原子的五元杂芳环；芳香基；杂环芳香基；R2代表羟基；低碳烷基；三氟甲基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个N、S或O原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基单或双取代)的五元杂芳环；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；2-嘧啶基；低碳烷基、低烷氧基、羟基-低碳烷基、卤素、三氟甲基、含有一个或两个N、S、O原子的五元芳杂环；芳香基；杂芳基；杂环基；化学式为-C(A)-B-Ra的一族官能团这里A代表O或S；B代表NH或键；Ra代表低碳烷基；环烷基；三氟甲基；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、羟基-低碳烷基、羟基-低链烯基、羟基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；杂环基；含有一个或两个N、S或O原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基单或双取代)的五元杂芳环；含有一个或两个N原子(可能被卤素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、单或双取代)的六元杂环；)R3代表羟基、低碳烷基、苯基；低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、氨基-低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、硫代低碳烷基、羟基、羟基-低碳烷基、氰基、羰基、低碳烷酰基、甲酰基单、双或三取代苯基；苯呋喃基；杂芳基；低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、三氟甲基、卤素、羟基、羟基-低碳烷基、氰基、羰基单或双三取代杂芳基；R4代表羟基、卤素、三氟甲基、低碳烷基、低环烷基、低烷氧基、低环烷氧基、硫代低碳烷基、硫代低碳烷基-低碳烷基、羟基-低碳烷基、低碳烷基-氧-低碳烷基、羟基-低碳烷基-氧-低碳烷基、氨基-低碳烷基、低碳烷基-氨基-低碳烷基、氨基、低碳烷基氨基、双低碳烷基氨基；苯基；苯基、卤素、羟基、低碳烷基、低烷氧基、低亚烷基或低亚烯基或低亚烷氧基或低亚烷二氧基与苯环形成的一个五或六元环、低链烯基、低链烯氧基、三氟甲基、环烷基、羟基-环烷基单、双或三取代苯基；芳香基；芳香基-氨基；硫代低碳烷基；芳环氧基、芳香基-低碳烷基；杂芳基；杂环基；X代表O、S、NH或键；纯对映异构体、非对映异构体、非对映异构体与外消旋非对映异构体的混合物、外消旋非对映异构体以及药理上可以接受的盐类等的混合物。
2.化学式为表达式I的化合物，这里R1、R2、R4的定义同上；R3表示苯基；低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素取代的苯基；X表示O或单键；和药理上可以接受的盐类。
3.化学式为表达式II的化合物， 化学式II其中R2、R3、R4和X的定义同权利要求1中化学式I，R5表示低碳烷基，和药理上可以接受的盐类。
4.化学式为表达式III的化合物， 其中R1、R3、R4和X的定义同化学式I，R6、R7和R8分别表示羟基、低碳烷基、低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硫代低碳烷基；和药理上可以接受的盐类。
5.化学式为表达式IV的化合物， 这里R1、R3、R4、Ra和X的定义同化学式1相同和药理上可以接受的盐类。
6.结构为化学式I的化合物，其中R1、R3、R4和X的定义同化学式1相同，R2为低碳烷基；和药理上可以接受的盐类。
7.如例1-96中任一最终产物描述的化合物。
8.用于治疗由内雌酮引起的疾病的药物复合制剂，特别是循环系统紊乱如高血压、血管痉挛、心绞痛和增殖紊乱如癌症，包含权利要求1-7的任一化合物和通用的载体和副料。
9.用于治疗由内雌酮引起的疾病的药物复合制剂，例如偏头痛、哮喘、发炎，包含权利要求1-7的任一的化合物和通用的载体和副料。
10.权利要求1-7中要求的任一的化合物用来治疗内雌酮引起的疾病，尤其是循环系统紊乱如高血压、局部缺血、血管痉挛、心绞痛和增殖紊乱如癌症、偏头痛、发炎。
11.权利要求1-7中要求的任一的化合物用来治疗内雌酮引起的疾病和要求处理混合的ETA和ETB阻塞。
12.权利要求1-7中要求的任一的化合物用来治疗内雌酮引起的疾病和要求处理选择性的ETA阻塞。
13.权利要求1-7中要求的任一的化合物用来治疗内雌酮引起的疾病和要求处理选择性的ETB阻塞。
14.利用权利要求1-7中要求的任一的化合物作为复合药剂的活性成分用于治疗内雌酮引起的疾病，尤其是循环系统紊乱如高血压、局部缺血、血管痉挛、心绞痛和增殖紊乱如癌症。
15.利用权利要求1-7中要求的任一的化合物作为复合药剂的活性成分用于治疗内雌酮活性引起的疾病，如偏头痛、哮喘或发炎。
16.复合药剂的制备工艺，它用于治疗内雌酮引起的疾病，其中含有一种或多种权利要求1-7中要求的任一的化合物作为活性成分，这些工艺包括以公认的方法用药理上可以接受的赋形剂混合一种或多种活性成分。
17.以上所描述的发明。
全文摘要
本发明是有关新颖的具有结构式(I)的丁炔二醇衍生物以及它们作为活性成分在制备药物复合制剂中的应用。本发明还涉及到该化合物的合成工艺及包含一种或多种具有结构式(I)的化合物的药物复合制剂，尤其是它们作为抗内雌酮素受体。
文档编号C07D401/12GK1407973SQ00816718
公开日2003年4月2日 申请日期2000年12月14日 优先权日1999年12月22日
发明者马丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利 申请人:埃科特莱茵药品有限公司