专利名称：环胺ccr5受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及CCR5拮抗剂，它有望作为用于疾病的药物和/或预防剂起作用，在所述疾病中，单核细胞/巨噬细胞、T-细胞等浸润并激活进入组织，在诸如类风湿性关节炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、器官移植后的排斥反应、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特应性皮炎、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化、牛皮癣和炎性肠道疾病或由HIV(人免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的疾病的发展和维持中起着重要作用。
背景技术：
CCR5为MIP-1α(表示巨噬细胞炎性蛋白-1α的缩写)、MIP-1β(表示巨噬细胞炎性蛋白-1β的缩写)或RANTES(表示调节激活正常T-细胞上的表达和分泌的缩写)的受体并且已知表达于淋巴组织如胸腺和脾、单核细胞/巨噬细胞、T-细胞等中(见，例如，Samson，M.等，Biochemistry，1996，35，3362；Raport，C.J.等，J.Biol.Chem.，1996，271，17161；及Combadiere，C.等，J.Leukoc.Biol.，1996，60，147)。
至于关于CCR5和疾病之间的关系的资料，已有报道CCR5表达于类风湿性关节炎患者的关节滑膜组织和滑液的白细胞如T-细胞中(见Loetscher，P.等，Nature，1998，391，344；Mack，M.等，ArthritisRheum.，1999，42，981及其它文献)，在类风湿性关节炎患者中未发现CCR5缺陷纯合子(见Gomez-Reino，J.J等，Arthritis Rheum.，1999，42，989)，CCR5表达于肾小球肾炎、间质性肾炎和器官移植后的排斥反应患者肾的活组织检查样品的T-细胞中(见Segerer，S.等，Kidney Int.，1999，56，52)，在多发性硬化症患者的血液中发现许多表达CCR5的T-细胞(见Balashov，K.E.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，6873)，在小鼠移植物抗宿主病(GVHD)模型中，CCR5表达于浸润进入肝损伤部位的T-细胞中，这种T-细胞的浸润可通过给予抗-CCR5抗体而受到抑制(见Murai，M.等，J.Clin.Invest.，1999，104，49)，在小鼠糖尿病模型中，疾病状态的发展与MIP-1α和CCR5(见Cameron，M.J.等，J.Immunol.，2000，165，1102)等有关。
因此，CCR5被认为与疾病的起病、发展和维持有关，在所述疾病中，可以推定疾病部位的单核细胞/巨噬细胞和/或T-细胞的聚集和激活与病变，例如类风湿性关节炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、器官移植后的排斥反应、移植物抗宿主病(GVHD)和糖尿病的发展有着很深的联系。
而且，根据CCR5特异性表达于T-细胞中的Th1细胞中的报道，认为CCR5与许多自身免疫性疾病和炎性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特应性皮炎、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化、牛皮癣和炎性肠道疾病的起病、发展和维持有关，在所述疾病中，可以推定Th1细胞与包括上述疾病在内的疾病状态有关(见Bonecchi，R.等，J.Exp.Med.，1998，187，129；Loetscher，P等，Nature，1998，391，344等)。
在另一方面，当宿主细胞感染了HIV(人免疫缺陷病毒)时，尽管已知CD4为一种受体，但由于HIV感染不是仅由CD4确立的，提示第二种受体(一种共同受体的受体)是必要的。通常，根据病毒可以感染的细胞种类，将HIV-1粗略地分类为亲巨噬细胞(M-tropic)株和亲T-细胞(T-trophic)株，现已阐明，对亲巨噬细胞株感染至关重要的共同受体为CCR5(见，例如，Deng，H.等，Nature，1996，381，661；Dragic，T.等，Nature，1996，381，667；Alkhatib，G.等，Science，1996，272，1955；Choe，H.等，Cell，1996，85，1135；及Doranz，B.J.等，Cell，1996，85，1149)。
因此，能够抑制HIV-1结合于CCR5的药物被认为是有效的用于AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的新的药物和/或预防剂(见Michael，N.L.等，Nature Med.，1999，5，740；Proudfoot，A.E.I.等，Biochem.Pharmacol.，1999，57，451；Murakami等，Protein，Nucleic Acid andEnzyme，1998，43，677等)。作为支持上述文献的资料，已报道RANTES、MIP-1α和MIP-1β(为CCR5的配体)是HIV-1感染的抑制因子(见Cocchi，F.等，Science，1995，270，1811)，因缺乏CCR5基因的32个碱基对而完全没有表达正常CCR5的人对HIV-1感染有抗性，且有碍健康的任何其它异常并不由这种缺陷引起(见Liu，R.等，Cell，1996，86，367；Samson，M.等，Nature，1996，382，722；Dean，M.等，Science，1996，273，1856等)，抗-CCR5单克隆抗体抑制由亲巨噬细胞HIV-1对外周血单核细胞的感染(见Wu，L.等，J.Exp.Med.，1997，185，1681)，其中氨基末端缺失或被修饰的RANTES为抑制亲巨噬细胞HIV-1感染的RANTES的拮抗剂(见Arenzana-Seisdedos，F.等，Nature，1996，383，400；Proost，P.等，J.Biol.Chem.，1998，273，7222；Simmons，G.等，Science，1997，276，276等)等。
如上所述，抑制MIP-1α、MIP-1β或RANTES(它们在体内为CCR5的配体)结合于CCR5或者抑制HIV-1(它为AIDS的致病性病毒)结合于CCR5的化合物，即CCR5拮抗剂作为用于诸如AIDS、类风湿性关节炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、器官移植后的排斥反应、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特应性皮炎、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化、牛皮癣或炎性肠道疾病的药物和/或预防剂被认为是有效的。
最近报道，取代的双吖啶衍生物(见WO9830218)、取代的N-酰化苯胺衍生物(见WO9901127；WO0006085；WO0006146；WO0006153；WO0040239和WO0042852)、取代的alkenanilide衍生物(见WO9932100；WO0010965；W00037455；及Baba等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，5698)、3-(4-哌啶基)吲哚衍生物(见WO9917773和W0042045)、氮杂环烷衍生物(见EP1013276；WO0038680；及WO0039125)、苯并二吡喃衍生物(benzodipyran)(见WO0053175)和吡咯烷衍生物(见WO0059497；WO0059498；WO0059502和WO0059503)具有抑制CCR5的拮抗活性。然而，这些化合物不同于本发明中所用的化合物。
另一方面，尽管本发明所用的化合物与WO9925686中描述的化合物相同，但并不知道这些化合物具有抑制CCR5的拮抗活性。
本发明的公开本发明的一个目的是提供具有对抗结合CCR5的抑制活性的小分子化合物，即CCR5拮抗剂。
本发明的另一个目的是提供具有对抗体内CCR5的配体如RANTES结合于靶细胞上的CCR5的抑制活性或对抗HIV-1(它为AIDS的致病性病毒)结合于CCR5的抑制活性的小分子化合物。
本发明的又一个目的是提供治疗和/或预防其中体内CCR5的配体与靶细胞上的CCR5的结合为致病机理之一的疾病的方法。
本发明的再一个目的是提供用于由HIV感染引起的AIDS的治疗方法和/或预防方法。
作为广泛研究的结果，本发明人发现具有芳烷基的环胺衍生物、其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐或其药学上可接受的酸加成盐具有CCR5拮抗活性。而且，根据这些化合物可用作据认为与CCR5有关的疾病的药物或预防剂的发现，促进了研究。由此完成了本发明。
即，根据本发明，提供具有CCR5拮抗活性的药物，所述药物包括作为活性成分的由下式(I)表示的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐 其中，R1为苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；上述R1的苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合的环；上述R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合的环可以由任选数目的卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、由式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合的环的取代基可以由任选数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基进一步取代；R2为氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、羟基或苯基；R2的C1-C6烷基或苯基可以由任选数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，前提是当j为0时，R2不是羟基；j为0-2的整数；k为0-2的整数；m为2-4的整数；n为0或1；R3为氢原子或可被取代的C1-C6烷基(由一个或两个苯基取代，所述苯基可分别由相同的或不同的任选数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)；R4和R5为相同的或不同的并各自为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以由任选数目的下列基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(所述苯基可以由任选数目的下列基团取代卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基)、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或(具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基或由具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与苯环稠合形成的稠合环)，或R4和R5可以一起形成3-至6-元环烃；p为0或1；q为0或1；G为由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R7为氢原子或C1-C6烷基或R7与R5一起可形成C2-C5亚烷基。
R6为苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R6的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成稠环；上述R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的环可以由任选数目的卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯基氨基、苄基、苯甲酰基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、3-苯基脲基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄基氨基、C2-C7(烷氧基羰基)氨基、C1-C6(烷基磺酰基)氨基或双(C1-C6烷基磺酰基)氨基进一步取代；苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基可以由任选数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基进一步取代。
而且，根据本发明，提供用于与CCR5有关的疾病的药物或预防剂，所述药物或预防剂包括作为活性成分的由上式(I)表示的化合物，其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的烷基加成盐。
由上式(I)表示的化合物具有CCR5拮抗活性和对抗体内CCR5的配体对靶细胞的生理学作用的抑制活性，即由上式(I)表示的化合物为CCR5拮抗剂。
实施本发明的最佳方式在上式(I)中，R1为苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；上述R1的苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环稠合形成稠合的环；上述R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合的环可以由任选数目的卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、由式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基进一步取代。
R1的“C3-C8环烷基”意指环状烷基，并包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。“C3-C8环烷基”优选为环丙基、环戊基、环己基等。
R1中的“具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”意指芳族杂环基，并包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等。“具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基等。
R1中的“稠合的环”意指由苯基或芳族杂环基与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基在任选位置上稠合所形成的双环芳族杂环基，并包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)、苯并噻二唑基等。
其中，对R1特别优选的是苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基或吲哚基。
作为R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的“卤原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子是特别优选的。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基”意指C1-C6直链或分支烷基，并包括例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。作为特别优选的具体实例的“C1-C6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与对上面R1的“C3-C8环烷基”的定义相同，并特别优选包括例如相同的基团。
作为R1的取代基的“C2-C6链烯基”意指C2-C6直链或分支链烯基，并包括例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等。“C2-C6链烯基”特别优选为乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”意指由上面C1-C6烷基和氧基组成的基团，且甲氧基、乙氧基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”意指由上面C1-C6烷基和硫代基组成的基团，且甲硫基、乙硫基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”意指C3-C5二价亚烷基，并包括例如，1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基等。“C3-C5亚烷基”特别优选1，3-亚丙基、四亚甲基等。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷基氧基”意指由C2-C4二价亚烷基和氧基组成的基团，并包括，例如，亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、1，3-亚丙基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)、1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)等。“C2-C4亚烷基氧基”特别优选亚乙基氧基、1，3-亚丙基氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷基二氧基”意指由C1-C3二价亚烷基和两个氧基组成的基团，并包括，例如，亚甲基二氧基(-OCH2O-)、亚乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、1，3-亚丙基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)等。“C1-C3亚烷基二氧基”特别优选亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7链烷酰基”意指C2-C7直链或分支链烷酰基，并包括例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，而特别优选乙酰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧基羰基”意指由上面的C1-C6烷氧基和羰基组成的基团，且甲氧基羰基、乙氧基羰基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C2-C7链烷酰基氧基”意指由上面的C2-C7链烷酰基和氧基组成的基团，且乙酰氧基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C2-C7链烷酰基氨基”意指由上面的C2-C7链烷酰基和氨基组成的基团，且乙酰基氨基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C2-C7烷基氨基甲酰基”意指由上面的C1-C6烷基和氨基甲酰基组成的基团，且N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C4-C9N-环烷基氨基甲酰基”意指由上面的C3-C8环烷基和氨基甲酰基组成的基团，且N-环戊基氨基甲酰基、N-环己基氨基甲酰基等是优选的。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基磺酰基”意指由上面的C1-C6烷基和磺酰基组成的基团，且甲基磺酰基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧基羰基)甲基基团”意指由上面的C2-C7烷氧基羰基和甲基组成的基团，且(甲氧基羰基)甲基、(乙氧基羰基)甲基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”意指由上面的C1-C6烷基取代的氨基，且甲基氨基、乙基氨基等是特别优选的。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”意指由相同的或不同的两个上述的C1-C6烷基取代的氨基，且二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等是特别优选的。
在上面描述的那些取代基中，作为R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的实例特别优选卤原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、亚烷基二氧基、乙酰基、苯基、氨基和二(C1-C6烷基)氨基，且卤原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C5亚烷基、亚甲基二氧基和氨基是特别优选的。
而且，R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基可以由任选数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基进一步取代。所述卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的基团是特别优选的。
在上式(I)中，R2为氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、羟基或苯基；R2的C1-C6烷基或苯基可以由任选数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，前提是当j为0时，R2不是羟基。
R2的C1-C6烷基和C2-C7烷氧基羰基各自与对R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
作为R2的C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
在它们当中，特别优选R2为氢原子。
在上式(I)中，j为0-2的整数，特别优选j为0。
在上式(I)中，k为0-2的整数；m为2-4的整数。在它们当中，对于所述化合物来说，特别优选的是2-取代的吡咯烷，其中k是0和m是3；3-取代的吡咯烷，其中k是1和m是2；3-取代的哌啶，其中k是1和m是3；4-取代的哌啶，其中k是2和m是2；或3-取代的六氢氮杂，其中k是1和m是4，和3-取代的吡咯烷，其中k是1和m是2和4-取代的哌啶，其中k是2和m是2。
在上式(I)中，n为0或1。
尤其是，3-酰胺基吡咯烷，其中k是1，m是2和n是0和4-(酰胺基甲基)哌啶，其中k是2，m是2和n是1，是特别优选的。
在上式(I)中，R3为氢原子或可被取代的C1-C6烷基(由一个或两个苯基取代，所述苯基可分别由任选数目的相同的或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R3的C1-C6烷基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且甲基、乙基和丙基是特别优选的。
作为R3的C1-C6烷基的取代基的苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
在它们当中，特别优选R3为氢原子和未取代的C1-C6烷基。
在上式(I)中，R4和R5各自为相同的或不同的并各自为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以由任选数目的下列基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(所述苯基可以由任选数目的下列基团取代卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基)、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或(具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基或其与苯环稠合形成的稠合环)，或R4和R5可以一起形成3-至6-元环烃。
R4和R5的C1-C6烷基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
R4和R5中作为C1-C6烷基的取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
R4和R5中作为C1-C6烷基的取代基的C3-C8环烷基和具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与对上面R1的定义相同，且相同的实例是优选的。
R4和R5中作为C1-C6烷基的取代基的苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
R4、R5及邻近的碳原子组成的“3-至6-元环烃”特别优选为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
其中，对R4和R5来说，氢原子和C1-C6烷基是特别优选的。
在上式(I)中，p为0或1；及q为0或1。p和q两者特别优选为0。
在上式(I)中，G为由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R7为氢原子或C1-C6烷基或R7与R5一起可形成C2-C5亚烷基，其中-CO-为羰基，-SO2-为磺酰基和-CS-为硫代羰基。特别优选G为由-NR7-CO-或-NH-CO-NH-表示的基团。
R7的C1-C6烷基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”意指C2-C5直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、五亚甲基等，且亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基等是特别优选的。
在它们当中，特别优选R7为氢原子。
在上式(I)中，R6为苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；上面R6的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环稠合形成稠环；上述R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的环可以由任选数目的卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯基氨基、苄基、苯甲酰基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、3-苯基脲基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄基氨基、C2-C7(烷氧基羰基)氨基、C1-C6(烷基磺酰基)氨基或双(C1-C6烷基磺酰基)氨基取代。
R6的C3-C8环烷基、具有氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基或稠合的环与对上面R1的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
R6的“C3-C8环烯基”意指环烯基，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，而1-环戊烯基、1-环己烯基等是特别优选的。
在它们当中，特别优选R6为苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基和吲哚基。
作为R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷基二氧基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与对上面R1的C3-C8环烷基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”意指由上面的C3-C8环烷基和氧基组成的基团，且环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等是特别优选的。
作为R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”意指由相同的或不同的两个如上所述的C1-C6烷基取代的氨磺酰基，且N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基等是特别优选的。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧基羰基)氨基”意指由上面的C2-C7烷氧基羰基和氨基组成的基团，且(甲氧基羰基)氨基、(乙氧基羰基)氨基等是特别优选的。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷基磺酰基)氨基”意指由上面的C1-C6烷基磺酰基和氨基组成的基团，且(甲磺酰基)氨基等是特别优选的。
作为R6的取代基的“双(C1-C6烷基磺酰基)氨基”意指由相同的或不同的两个如上所述的C1-C6烷基磺酰基取代的氨基，且双(甲磺酰基)氨基等是特别优选的。
在它们当中，对于R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的基团的取代基来说，卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯基磺酰基、氨基、苄基氨基等是优选的，且卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基磺酰基和氨基是特别优选的。
而且，这样的R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的环的取代基可以由任选数目的下列基团进一步取代卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
作为R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与对上面R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，且相同的实例是特别优选的。
用治疗有效量的由上式(I)表示的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起可制备药用组合物，所述药用组合物可以是本发明的能够抑制体内CCR5配体和/或HIV结合于靶细胞上的CCR5的药物，所述药物具有对靶细胞上的CCR5配体的生理学作用的抑制作用，或可以是用于据认为与CCR5有关的疾病的药物或预防剂。
即，由上式(I)表示的环胺衍生物，其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可以口服或经胃肠外途径，例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给予。
例如，片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液体、悬浮液或胶囊可以列举为口服给药的剂型。
根据常规方法，采用赋形剂，例如，乳糖、淀粉或晶态纤维素，粘合剂如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；或崩解剂如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠等可以制备片剂。
类似地，根据常规方法，采用上述赋形剂等可以制备丸剂、散剂和颗粒剂。根据常规方法，使用甘油酯，例如，甘油三辛酸酯或甘油三乙酸酯或醇类，例如，乙醇制备液体和悬浮液。将颗粒、粉末或液体填充到由明胶等制备的胶囊中制备胶囊剂。
作为皮下、肌内或静脉内给药的剂型可列举诸如含水溶液或非含水溶液制剂形式的胃肠外注射剂。例如，等渗氯化钠溶液被用作含水溶液。丙二醇、聚(乙二醇)、橄榄油或油酸乙酯例如被用作非含水溶液。如果需要，可向其中加入防腐剂、稳定剂等。胃肠外注射剂可通过进行合适的处理如通过细菌滤器过滤或消毒剂的组合灭菌。
例如，作为经皮给药的剂型可列举软膏剂或乳膏剂。通过采用脂肪和脂肪油如蓖麻油或橄榄油或凡士林可制备软膏剂，根据常规方法，通过采用脂肪油或乳化剂如二甘醇或脱水山梨醇一脂肪酸酯可制备乳膏剂。
通常的栓剂如明胶软胶囊用于直肠给药。
本发明的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的剂量随疾病的类型、给药途径、患者的年龄和性别及疾病的严重程度等而变化，但对于成人而言，通常为1-500mg/天。
由上式(I)表示的环胺衍生物的具体实例优选包括分别具有示于下表1.1-1.221中的取代基的化合物。
在表1.1-1.221中，“化合物号”意为化合物编号。“手性”意为“绝对构型”，而所述“手性(绝对构型)”意为所述环胺的环上的不对称碳原子的绝对构型。“R”意为所述环胺的环上的不对称碳原子具有R的绝对构型而“S”意为所述环胺的环上的不对称碳原子具有S的绝对构型。“-”意为所述化合物为外消旋物或该化合物在环胺上没有不对称碳原子。表1.1 表1.2 表1.3 表1.4 表1.5 表1.6 表1.7 表1.8 表1.9 表1.10 表1.11 表1.12 表1.13 表1.14 表1.15 表1.16 表1.17 表1.18 表1.19 表1.20 表1.21 表1.22 表1.23 表1.24 表1.25 表1.26 表1.27 表1.28 表1.29 表1.30 表1.31 表1.32 表1.33 表1.34 表1.35 表1.36 表1.37 表1.38 表1.39 表1.40 表1.41 表1.42 表1.43 表1.44 表1.45 表1.46 表1.47 表1.48 表1.49 表1.50 表1.51 表1.52 表1.53 表1.54 表1.55 表1.56 表1.57 表1.58 表1.59 表1.60 表1.61 表1.62 表1.63 表1.64 表1.65 表1.66 表1.67 表1.68 表1.69 表1.70 表1.71 表1.72 表1.73 表1.74 表1.75 表1.76 表1.77 表1.78 表1.79 表1.80 表1.81 表1.82 表1.83 表1.84 表1.85 表1.86 表1.87 表1.88 表1.89 表1.90 表1.91 表1.92 表1.93 表1.94 表1.95 表1.96 表1.97 表1.98 表1.99 表1.100 表1.101 表1.102 表1.103 表1.104 表1.105 表1.106 表1.107 表1.108 表1.109 表1.110 表1.111 表1.112 表1.113 表1.114 表1.115 表1.116 表1.117 表1.118 表1.119 表1.120 表1.121 表1.122 表1.123 表1.124 表1.125 表1.126 表1.127 表1.128 表1.129 表1.130 表1.131 表1.132 表1.133 表1.134 表1.135 表1.136 表1.137 表1.138 表1.139 表1.140 表1.141 表1.142 表1.143 表1.144 表1.145 表1.146 表1.147 表1.148 表1.149 表1.150 表1.151 表1.152 表1.153 表1.154 表1.155 表1.156 表1.157 表1.158 表1.159 表1.160 表1.161 表1.162 表1.163 表1.164 表1.165 表1.166 表1.167 表1.168 表1.169 表1.170 表1.171 表1.172 表1.173 表1.174 表1.175 表1.176 表1.177 表1.178 表1.179 表1.180 表1.181 表1.182 表1.183 表1.184 表1.185 表1.186 表1.187 表1.188 表1.189 表1.190 表1.191 表1.192 表1.193 表1.194 表1.195 表1.196 表1.197 表1.198 表1.199 表1.200 表1.201 表1.202 表1.203 表1.204 表1.205 表1.206 表1.207 表1.208 表1.209 表1.210 表1.211 表1.212 表1.213 表1.214 表1.215 表1.216 表1.217 表1.218 表1.219 表1.220 表1.221
所述环胺化合物的酸加成盐也用于本发明中。所述酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或碳酸和有机酸如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。
另外，所述环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如，碘化1-(4-氯代苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓也用于本发明中。所述烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等；然而，甲基、乙基等是特别优选的。
卤化物阴离子如氟离子、氯离子、溴离子或碘离子优选用作铵阳离子的反阴离子。
在本发明中，也可以使用由上式(I)表示的化合物的外消旋物和所有可能的光学活性形式。
由上式(I)表示的化合物可通过采用如在WO9925686中描述的任何下列通用制备方法合成(制备方法1)一种制备方法包括使1当量由下式(II)表示的化合物 其中，R1、R2、R3、j、k、m和n各自如同上式(I)中的定义，与0.1-10当量由下式(III)表示的羧酸或其活性衍生物 其中，R4、R5、R6、G、p和q各自如同上式(I)中的定义，在不存在溶剂或存在溶剂的情况下反应。
由上式(III)表示的羧酸的“活性衍生物”意指羧酸衍生物，例如，通常用于合成有机化学领域且具有高反应性的酰卤、酸酐或混合的酸酐。
通过合适地使用足量的脱水剂如分子筛，偶合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBroP)，碱如无机碱如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠；胺如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶或载于聚合物上的碱如(哌啶基甲基)聚苯乙烯、(吗啉基甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)可以更顺利地进行该反应。(制备方法2)一种制备方法包括使1当量由下式(IV)表示的烷基化试剂 其中，R1、R2和j各自如同上式(I)中的定义，X为卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，与0.1-10当量由下式(V)表示的化合物 其中，R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q各自如同上式(I)中的定义，在不存在溶剂或存在溶剂的情况下反应。
通过合适地使用与制备方法1中的碱类似的碱，可以更顺利地进行该反应。而且，碘化物如碘化钾或碘化钠的存在有时可促进反应。
在上式(IV)中，X为卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。卤原子的实例优选包括氯原子、溴原子和碘原子。烷基磺酰氧基的具体实例优选包括甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，芳基磺酰氧基的具体实例优选包括对甲苯磺酰氧基。(制备方法3)一种制备方法包括使1当量由下式(VI)表示的醛 其中，R1和R2各自如同上式(I)中的定义；j为1或2，或由下式(VII)表示的醛R1-CHO (VII)其中，R1如同上式(I)中对R1的定义；该化合物相当于其中j为0的情况，与0.1-10当量由上式(V)表示的化合物在不存在溶剂或存在溶剂的情况下反应。
该反应通常称作还原胺化反应和采用含有金属如钯、铂、镍或铑的催化剂的催化氢化反应，使用配位氢化物如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和硼烷的氢化反应，电解还原等可以用作还原条件。(制备方法4)一种制备方法包括使1当量由下式(VIII)表示的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q各自如同上式(I)中的定义，与0.1-10当量由下式(IX)表示的羧酸或磺酸HO-A-R6(IX)其中，R6与上式(I)中定义的R6相同；A为羰基或磺酰基，或其活性衍生物在不存在溶剂或存在溶剂的情况下反应。
由上式(IX)表示的羧酸或磺酸的活性衍生物意指羧酸衍生物或磺酸衍生物，例如合成有机化学领域通常使用的且具有高的反应性的酰氯、酸酐或混合酸酐。
通过合适地使用脱水剂、偶合剂或与上述制备方法1中的碱类似的碱，可以更顺利地进行该反应。(制备方法5)一种制备方法包括使1当量由上式(VIII)表示的化合物与0.1-10当量由下式(X)表示的异氰酸酯或异硫氰酸酯Z＝C＝N-R6(X)其中，R6如同上式(I)中的定义；Z为氧原子或硫原子，在不存在溶剂或存在溶剂的情况下反应。(制备方法6)一种制备方法包括使1当量由下式(XI)表示的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q各自如同上式(I)中的定义；A为羰基或磺酰基，与0.1-10当量由下式(XII)表示的胺R6-NH2(XII)其中，R6与上式(I)中R6的定义相同，在不存在溶剂或存在溶剂的情况下反应。
通过合适地使用脱水剂、偶合剂或与上述制备方法1中的碱类似的碱，可以更顺利地进行该反应。
在上面的制备方法1-6中，当用于各反应的底物具有通常认为在有机合成化学的各反应条件下反应的取代基或具有对该反应的不利影响的取代基时，可以用已知的合适的保护基团保护官能团，所述底物可以用于该反应，然后通过常规的已知方法去保护，得到目的化合物。
此外，通过采用常规用于有机合成化学的已知反应，如烷基化反应、酰化反应或还原反应，使经上面制备方法1-6产生的该化合物的单个或多个取代基进一步转化，可以获得为本发明的化合物。
在上面的各制备方法中，卤代烃如二氯甲烷或氯仿、芳烃如苯或甲苯，醚如乙醚或四氢呋喃，酯如乙酸乙酯，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈和醇类如甲醇、乙醇或异丙醇适合用作根据该反应的反应溶剂。
在各制备方法中，反应温度在-78至+150℃，优选在0-100℃范围内。反应完成后，通过进行通常的分离和纯化操作，即浓缩、过滤、提取、固相提取、重结晶或层析，可以分离由上式(I)表示的目的环胺化合物。根据常用方法，可以将该化合物转化为它们的药学上可接受的酸加成盐或它们的C1-C6烷基加成盐。
为本发明的药物或预防剂的目标且与CCR5有关的特定疾病包括由HIV(人免疫缺陷病毒)感染引起的疾病，尤其是AIDS(获得性免疫缺陷综合征)，伴有软骨的骨溶解或骨质溶解的疾病，特别是类风湿性关节炎、肾炎或肾病，尤其是肾小球肾炎、间质性肾炎、肾病综合征、脱髓鞘疾病，尤其是多发性硬化症、器官移植后的排斥反应、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、特应性皮炎、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化、牛皮癣或炎性肠道疾病。实施例根据实施例特别详尽地说明本发明；然而，本发明并不限于这些实施例。对在下列实施例中的每个化合物指派的化合物编号(化合物号)与在表1.1-1.221中作为优选的具体实施例所列举的每个化合物指派的化合物编号相对应。[参考实施例1](R)-1-(4-氯代苄基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物69号)的合成根据WO9925686中描述的制备方法合成本发明的化合物。例如，如下合成(R)-1-(4-氯代苄基)-3-[{N-(3-(三氟甲硫基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物1606号)1)3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷二盐酸盐将4-氯代苄基氯(4.15g，25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g，51.6mmol)加入到3-{(叔丁氧基羰基)氨基}吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中。于70℃搅拌该反应混合物15小时，减压除去溶剂。经重结晶(乙腈，50ml)得到目的化合物3-{(叔丁氧基羰基)氨基}-1-(4-氯代苄基)吡咯烷(6.43g，80％)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；通过RPLC/MS测定纯度(98％)。ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2)。
向3-{(叔丁氧基羰基)氨基}-1-(4-氯代苄基)-吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入1M HCl-Et2O(100ml)。于25℃搅拌得到的混合物15小时。减压除去溶剂，得到一固体，将其通过重结晶(甲醇∶乙腈＝1∶2，130ml)纯化，得到3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.939g，85％)，为白色粉末。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；通过RPLC/MS测定纯度(＞99％)。ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2)。
根据以上方法，采用各相应的起始原料合成旋光性(R)-3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷二盐酸盐和(S)-3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷二盐酸盐。该产物显示出与上面的外消旋物相同的1H NMR。2)(R)-3-{(N-叔丁氧基羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷将(R)-3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g，16.0mmol)与2M氢氧化钠溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物搅拌，分离有机层。用乙酸乙酯(80ml×2)提取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，由此得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。
将三乙胺(2.5ml，17.6mmol)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(12.16g，16mmol)加入到(R)-3-氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中。于25℃搅拌该反应混合物16小时，然后将2M氢氧化钠溶液(80ml)加入到该混合物中。分离有机层，用二氯甲烷(100ml×3)提取水层。合并有机层，用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并经柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化，得到目的化合物(R)-3-{N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。3)(R)-1-(4-氯代苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的合成将4M HCl二氧六环(38ml)溶液加入到(R)-3-{N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯代苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中。于室温下搅拌得到的溶液2小时。浓缩该反应混合物，将2M氢氧化钠溶液(80ml)加入到该浓缩物中。用二氯甲烷(80ml×3)提取得到的混合物，合并提取物，经无水硫酸钠干燥，浓缩并经柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺＝90∶5∶5)纯化，得到(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-氯代苄基)吡咯烷(3.374g，86％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.77(dd，J＝1.3和6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br s，1H)。4)(R)-1-(4-氯代苄基)-3-[{N-(3-(三氟甲硫基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物1606号)于室温下，将3-(三氟甲硫基)苯甲酸(0.060mmol)与(R)-1-(4-氯代苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)、HOBt(0.060mmol)、叔丁醇(0.15ml)和氯仿(1.35ml)的混合物搅拌15小时。将该反应混合物加入到VarianTMSCX柱上，用甲醇∶氯仿＝1∶1(12ml)和甲醇(12ml)顺序洗涤，然后用4M氨的甲醇溶液(5ml)洗脱，浓缩得到(R)-1-(4-氯代苄基)-3-[{N-(3-(三氟甲硫基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物1606号)(17.0mg，72％)。通过RPLC/MS测定纯度(97％)。ESI/MS m/e 472.0(M++H，C21H21ClF3N3O2S)。[实施例1]化合物对[125I]-标记MIP-1β结合于表达CCR5的细胞的膜部分的抑制活性的测定向由聚苯乙烯制造的96-孔板中，分别加入20μl通过用测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，5mM氯化镁，1mM氯化钙，0.2％BSA)稀释各试验化合物制备的溶液、25μl通过用测定缓冲液稀释[125I]-标记MIP-1β(NEN Life Science Products，Inc.)得到的溶液，以提供0.1-0.5nM和155μl(包括4μg膜部分)通过使表达人CCR5的CHO细胞的膜部分悬浮制备的悬浮液(反应溶液的最终体积200μl)。将该溶液和悬浮液搅拌2分钟，然后于27℃孵育60分钟。
完成反应后，通过Filtermate(Packard Instrument Co.)过滤该反应悬浮液，用250μl预先冷却的洗涤缓冲液(10mM HEPES，pH7.4，0.5M氯化钠)洗涤滤器9次。将50μl液体闪烁剂加入到每孔中。用TopCountNXT(Packard Instrument Co.)计算放射活性。
用0.2μM人MIP-1α代替试验化合物加入时的计数相减为非特异性结合，而未加入试验化合物时的计数取为100％。由此，计算试验化合物对人MIP-1β结合于表达CCR5的细胞膜部分的抑制活性。
抑制作用(％)＝[1-(A-B)/(C-B)]×100(其中A为加入试验化合物时的计数；B为加入未标记的人MIP-1α时的计数；C为只加入[125I]-标记的人MIP-1β时的计数)。
例如，当测定本发明的环胺衍生物的抑制活性时，以下化合物在10μM浓度分别显示20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。
在10μM浓度显示20％-50％的抑制活性的化合物化合物号132、198、490、516、521、528、529、601、616、622、627、642、684、847、849、850、857、867、874、899、902、1002、1003、1057、1083、1189、1245、1247、1472、1606、1859、1998、2093、2095、2097和2134。
在10μM浓度显示50％-80％的抑制活性的化合物化合物号461、505、668、679、782、1042、1073、1114、1559、1583、1609、1703、1718、1783、1833、1836、1855、1917、2157、2189和2251。
在10μM浓度显示＞80％的抑制活性的化合物化合物号1709、1837、1910、1919、2179、2235和2241。[实施例2]化合物对HIV-1感染细胞的抑制活性的测定根据在文献中描述的方法(见，例如Mack，M.等，J.Exp.Med.，1998，187，1215；及Baba，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，5698)，通过使用同时表达CD4和CCR5的细胞或人外周血单核细胞测定化合物对HIV-1感染细胞的抑制活性。[实施例3]片剂的制备用于本发明的化合物的片剂通过，例如以下描述进行制备用于本发明的化合物 30mg乳糖 87mg淀粉 30mg硬脂酸镁 3mg[实施例4]胃肠外注射剂的制备用于本发明的化合物的注射液通过，例如以下描述进行制备用于本发明的化合物的盐酸盐 30mg氯化钠 900mg注射用蒸馏水 100ml工业应用性用于本发明的环胺化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐为CCR5拮抗剂并在体内具有对靶细胞上的CCR5配体的作用的抑制作用，因此包含作为活性成分的化合物的药物用作与CCR5有关的疾病的药物或预防剂。
所述疾病的实例包括其中浸润进入组织并激活单核细胞/巨噬细胞、T-细胞等在疾病的发展和维持中起重要作用的疾病，如类风湿性关节炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、器官移植后的排斥反应、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、特应性皮炎、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化、牛皮癣和炎性肠道疾病。
本发明的药物通过其基于对CCR5的拮抗剂活性而抑制感染HIV-1的宿主细胞的作用，也用作由HIV感染引起的疾病如AIDS的药物和/或预防剂。
权利要求
1.一种药用组合物，它具有CCR5拮抗活性并含有作为活性成分的由通式(I)表示的化合物，其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐 其中，R1为苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；上述R1的苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合的环；上述R1的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合的环可以由任选数目的卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、由式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合的环的取代基可以由任选数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基进一步取代；R2为氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、羟基或苯基；R2的C1-C6烷基或苯基可以由任选数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，前提是当j为0时，R2不是羟基；j为0-2的整数；k为0-2的整数；m为2-4的整数；n为0或1；R3为氢原子或可被取代的C1-C6烷基(由一个或两个苯基取代，所述苯基可分别由相同的或不同的任选数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)；R4和R5为相同的或不同的并各自为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以由任选数目的下列基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(所述苯基可以由任选数目的下列基团取代卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基)、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或(具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基或由具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与苯环稠合形成的稠合环)，或R4和R5可以一起形成3-至6-元环烃；p为0或1；q为0或1；G为由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R7为氢原子或C1-C6烷基或R7与R5一起可形成C2-C5亚烷基；R6为苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R6的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成稠环；上述R6的苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合的环可以由任选数目的卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯基氨基、苄基、苯甲酰基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、3-苯基脲基、C2-C7链烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7链烷酰基氧基、C2-C7链烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄基氨基、C2-C7(烷氧基羰基)氨基、C1-C6(烷基磺酰基)氨基或双(C1-C6烷基磺酰基)氨基进一步取代；苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基可以由任选数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基进一步取代。
2.权利要求1的具有CCR5拮抗活性的药用组合物，其中在上式(I)中的k是1和m是2。
3.权利要求1的具有CCR5拮抗活性的药用组合物，其中在上式(I)中的k是0和m是3。
4.权利要求1的具有CCR5拮抗活性的药用组合物，其中在上式(I)中的k是1和m是3。
5.权利要求1的具有CCR5拮抗活性的药用组合物，其中在上式(I)中的k是2和m是2。
6.权利要求1的具有CCR5拮抗活性的药用组合物，其中在上式(I)中的k是1和m是4。
7.用于与CCR5有关的疾病的药物或预防剂，它包含作为活性成分的由上式(I)表示的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐。
8.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为由人免疫缺陷病毒感染引起的疾病。
9.权利要求8的药物或预防剂，其中所述由人免疫缺陷病毒感染引起的疾病为获得性免疫缺陷综合征。
10.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为伴随有软骨溶解或骨质溶解的疾病。
11.权利要求10的药物或预防剂，其中所述伴随有软骨溶解或骨质溶解的疾病为类风湿性关节炎。
12.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为肾炎或肾病。
13.权利要求12的药物或预防剂，其中所述肾炎或肾病为肾小球肾炎、间质性肾炎或肾病综合征。
14.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为脱髓鞘疾病。
15.权利要求14的药物或预防剂，其中所述脱髓鞘疾病为多发性硬化症。
16.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为器官移植后的排斥反应。
17.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为移植物抗宿主病。
18.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为糖尿病。
19.权利要求7的药物或预防剂，其中所述与CCR5有关的疾病为慢性阻塞性肺病、哮喘、特应性皮炎、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化、牛皮癣或炎性肠道疾病。
全文摘要
用于CCR5－相关疾病如AIDS、类风湿性关节炎和肾炎的治疗剂或预防剂，它们含有作为活性成分的通式(I)的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C
文档编号C07D409/14GK1433402SQ00818734
公开日2003年7月30日 申请日期2000年12月6日 优先权日1999年12月8日
发明者盐田辰树, 横山朋典, 上村孝 申请人:帝人株式会社