专利名称：催化氧化硫醚类化合物制备含亚砜基类药物的方法
含亚砜基类药物已经上市销售有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、拉贝拉唑等，它们是新一代抗消化道溃疡药物。这类药物的作用机制是抑制H+/K+ATP酶，阻断胃酸分泌的总环节。奥美拉唑已在我国市场上销售8年，原料药及制剂均已实现国产化；莫达非尼是法国Lafon公司研制的第一个非苯丙胺类发作性睡眠病治疗药物，主要影响肾上腺素能或γ-氨基丁酸(GABA)能神经的传递作用，通过减少GABA递质对皮层的抑制作用，或降低GABA对组胺神经元产生的中枢兴奋的抑制作用，从而使人体处于清醒状态。
这类药物的亚砜基为其重要药效基团，由其前体硫醚类化合物氧化而得。目前硫醚类化合物氧化制含亚砜基类药物时所采用的氧化剂一般为间氯过氧苯甲酸(文献DE3240248A1，Eu0005129，Eu01035530，WO9118895，JP9971370等)，使用该氧化剂氧化硫醚类化合物存在以下缺点1.间氯过氧苯甲酸无国产产品，进口品价格昂贵；2.间氯过氧苯甲酸易分解释放氧，运输、储存均不安全，且释放氧后即失去氧化剂的作用；3.用该氧化剂时要在低温的反应条件(-60℃～0℃左右)进行，因此需要特殊设备；4.容易氧化过头产生砜，砜无治疗作用，其理化性质与亚砜相似，分离纯化困难；也有文献报道使用其他物质作氧化剂，如有机氧化剂3-甲基亚碘酰苯(ES540147)、过氧化邻苯二甲酸单镁盐(EP533264)等；无机氧化剂高碘酸钠(ES550070)、次氯酸钠(US4758579)等，但使用这几类氧化剂仍然未解决反应时间长、所需反应温度低、易产生氧化过头产物的问题。
目前还没有发现采用催化氧化工艺方法制备含亚砜基类药物的报道。
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述缺陷，提供一种在催化剂的作用下，使用氧化剂，使硫醚类化合物发生氧化反应，制备含亚砜基类药物的工艺方法。利用本发明方法生产含亚砜基类药物，不仅氧化剂成本低、性能稳定，而且反应所需条件温和、反应时间短、产品收率高、副反应少、操作简单。
本发明的目的是这样实现的一种在催化剂的作用下，氧化硫醚类化合物制备含亚砜基类药物的工艺方法，该方法所使用的催化剂是钛的异丙氧基化合物、过渡金属的乙酰丙酮复合物或过渡金属氧化物的乙酰丙酮复合物。具体地讲，所述的催化剂可以是四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)，二乙酰丙酮合氧钒(IV)(VO(acac)2)，二乙酰丙酮合铜(II)(Cu(acac)2)，二乙酰丙酮合钴(II)(Co(acac)2)，三乙酰丙酮合铁(III)(Fe(acac)3)，二乙酰丙酮合锰(II)(Mn(acac)2)，三乙酰丙酮合铬(III)(Cr(acac)3)中的任意一种；所使用的氧化剂是过氧化叔丁醇(TBHP)，次氯酸叔丁酯(TBC)，次氯酸钠，过氧化氢，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)中的任意一种；该反应在均相溶剂中进行，所使用的溶剂可以是非质子有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、苯或乙腈中的任意一种；该反应在均相有机溶剂中进行，其中催化剂的用量为0.5％～10％(重量百分比)，氧化剂与相关硫醚类化合物的摩尔比为1∶1，反应温度在0℃～25℃之间，有机质子溶剂的用量为10～50ml/g硫醚类化合物。
本发明方法优选催化剂是二乙酰丙酮合氧钒或四异丙氧基钛；优选氧化剂是过氧化叔丁醇。
本发明方法所使用的硫醚类化合物包括制备奥拉美唑所需的前体5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；制备兰索拉唑所需的前体2-[[[3-甲基-4-(β-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；制备泮托拉唑所需的前体5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；制备拉贝拉唑所需的前体2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；制备莫达非尼所需的前体二苯甲基硫代乙酰胺。
本发明催化氧化工艺方法操作步骤包括1.将相关硫醚类化合物溶于有机溶剂如二氯甲烷中(溶剂的用量为10～50ml/g硫醚类化合物)，然后向其中加入0.5％～10％的催化剂，在20℃～80℃的温度条件下搅拌均匀，使其充分溶解，得一溶液，然后冷却至室温；2.向上述所得溶液中滴加与相关硫醚类化合物等摩尔的氧化剂溶液，在0.5～3小时滴加完毕后，继续搅拌，在0℃～25℃的温度条件下，使其充分反应；3.待反应结束后，将所得生成物用常规方法处理、提纯后，即可得所需含亚砜基类化合物。
本发明方法与现有技术相比具有以下优点1.反应条件温和，为0℃～25℃，不需要低温操作，普通药厂即可生产，操作简单；2.反应容易控制，不易产生氧化过头的副产物砜，使分离纯化容易进行，大大提高反应收率；3.本发明方法具实用性强，具备大规模生产含亚砜基类药物的客观条件；4.本发明方法所用的催化剂、氧化剂价格低廉，易于得到，可大幅度降低生产成本，而且所使用的氧化剂都具有较稳定的化学性质，室温存放或运输安全，不易变质。
下面结合具体实施例详述本发明实施例1制备二苯甲基亚砜基乙酸在100ml三颈瓶内加入二苯甲基硫代乙酸52ml(20mmol)，二乙酰丙酮合氧钒27mg(0.1mmol)，二氯甲烷80ml，冰浴冷却及搅拌下滴加1M的过氧叔丁醇在二氯甲烷中的溶液20ml(20mmol)，2小时内加毕，继续搅拌30分钟，反应体系中析出许多白色固体，过滤，滤集固体产物，滤液浓缩，又可析出部分产品，这样共可得到二苯甲基亚砜基乙酸5.07g(92％)，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，3.27-3.33(d，14.5Hz，1H)，3.62-3.67(d，14.5Hz，1H)，5.388(s，1H)，6.13(br，1H)，7.23-7.53(m，10H)。
实施例2制备二苯甲基亚砜基乙酰胺(莫达非尼)在100ml三颈瓶内加入二苯甲基硫代乙酰胺2.57g(10mmol)，二乙酰丙酮合氧钒27mg(0.1mmol)，二氯甲烷50ml，冰浴冷却及搅拌下滴加0.5M的过氧叔丁醇在二氯甲烷中的溶液20ml(10mmol)，1.5小时内加毕，反应体系中析出许多白色固体，过滤，滤集固体产物，滤液中加入2M盐酸溶液10ml，静置，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至10ml，再加入乙酸乙酯10ml，放置，析出针状固体，与前次固体产物合并，烘干，得到二苯甲基亚砜基乙酰胺2.51g(92％)，mp156-158℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，3.08-3.13(d，14.7Hz，1H)，3.46-3.52(d，14.7Hz，1H)，5.297(s，1H)，5.65(br，1H)，7.05(br，1H)，7.25-7.51(m，10H)。
实施例3制备5-甲基-2-邻硝基苯基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑在100ml圆底瓶内加入5-甲基-2-邻硝基苯甲硫基-1H-苯并咪唑0.6g(2mmol)，二乙酰丙酮合氧钒5.3mg(0.02mmol)，二氯甲烷30ml，量取1M的过氧叔丁醇在二氯甲烷中的溶液2ml(2mmol)与二氯甲烷20ml混合均匀，冰浴冷却及搅拌下滴加到圆底瓶中，1.5小时内滴加完毕，然后将反应物通过硅胶柱分离纯化，二氯甲烷洗去杂质，乙酸乙酯-石油醚(1∶1-1∶2)洗脱，收集产物组分，浓缩，析出黄色固体，烘干，得到产品5-甲基-2-邻硝基苯基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑0.56g(88％)，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，3.884(s，3H)，4.89-4.94(d，13.2Hz，1H)，5.52-5.57(d，13.2Hz，1H)，7.01-7.075(m，2H)，7.14-7.17(d，7.2Hz，1H)，7.33-7.39(td，1.5Hz，7.5Hz，1H)，7.41-7.47(td，1.5Hz，7.5Hz，1H)，7.55-7.58(d，8.7Hz，1H)，7.96-8.0(dd，1.2Hz，8.1Hz，1H)。
实施例4制备5-甲基-2-苯甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑在100ml圆底瓶内加入5-甲基-2-苯甲基硫基-1H-苯并咪唑0.76g(3mmol)，二乙酰丙酮合氧钒8mg(0.03mmol)，二氯甲烷30ml，量取1M的过氧叔丁醇在二氯甲烷中的溶液3ml(3mmol)与二氯甲烷10ml混合均匀，冰浴冷却及搅拌下滴加到圆底瓶中，2小时内滴加完毕，然后将反应物通过硅胶柱分离纯化，二氯甲烷洗去杂质，乙酸乙酯-石油醚(1∶2-1∶1)洗脱，收集产物组分，浓缩，析出白色固体，烘干，得到产品5-甲基-2-苯甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑0.73g(90％)，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.509(s，3H)，4.41-4.46(d，13.2Hz，1H)，4.61-4.66(d，13.2Hz，1H)，7.06-7.09(d，7，2Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，7.399(s，1H)，7.54-7.57(d，8.7Hz，1H)。
实施例5制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)在100ml圆底瓶内加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑0.99g(3mmol)，二乙酰丙酮合氧钒15mg(0.057mmol)，乙酸乙酯20ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(23℃)，搅拌下滴加30％过氧化叔丁醇1ml(3mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有固体析出。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后过滤，滤集固体物质，得到产物0.84g，滤液用硫代硫酸钠溶液洗涤，过滤，干燥，减压浓缩至干，然后用乙酸乙酯重结晶，又可得到晶状固体产物0.08g这样，一共可得到奥美拉唑产品0.92g(89％)，mp 152-154℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.136(s，3H)，2.218(s，3H)，3.624(s，3H)，3.839(s，3H)，4.730(m，2H)，6.92-6.96(d，9Hz，1H)，7.0(br，1H)，7.5(br，1H)，8.21(s，1H)。
实施例6制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)在100ml圆底瓶内加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑0.55g(1.66mmol)，二乙酰丙酮合氧钒15mg(0.057mmol)，乙酸乙酯15ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(23℃)，搅拌下滴加30％过氧化叔丁醇0.52ml(1.66mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有固体析出。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后过滤，滤集固体物质，得到产物0.47g，滤液用硫代硫酸钠溶液洗涤，过滤，干燥，减压浓缩至干，然后用乙酸乙酯重结晶，又可得到晶状固体产物0.05g这样，一共可得到奥美拉唑产品0.52g(91％)，mp 152-154℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.136(s，3H)，2.218(s，3H)，3.624(s，3H)，3.839(s，3H)，4.730(m，2H)，6.92-6.96(d，9Hz，1H)，7.0(br，1H)，7.5(br，1H)，8.21(s，1H)。
实施例7制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)在100ml圆底瓶内加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑0.55g(1.66mmol)，二乙酰丙酮合氧钒15mg(0.057mmol)，乙酸乙酯15ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(18℃)，搅拌下滴加30％过氧化叔丁醇0.52ml(1.66mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有固体析出。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后过滤，滤集固体物质，得到产物0.49g(85％)，mp 152-154℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.136(s，3H)，2.218(s，3H)，3.624(s，3H)，3.839(s，3H)，4.730(m，2H)，6.92-6.96(d，9Hz，1H)，7.0(br，1H)，7.5(br，1H)，8.21(s，1H)。
实施例8制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)在100ml圆底瓶内加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑0.99g(3mmol)，二乙酰丙酮合氧钒15mg(0.057mmol)，乙酸乙酯20ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(23℃)，搅拌下滴加30％过氧化叔丁醇1ml(3mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有固体析出。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后过滤，滤集固体物质，得到产物0.84g(81.5％)，mp 152-154℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.136(s，3H)，2.218(s，3H)，3.624(s，3H)，3.839(s，3H)，4.730(m，2H)，6.92-6.96(d，9Hz，1H)，7.0(br，1H)，7.5(br，1H)，8.21(s，1H)。
实施例9制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)在100ml圆底瓶内加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑1.98g(6mmol)，二乙酰丙酮合氧钒20mg(0.062mmol)，乙酸乙酯40ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(20℃)，搅拌下滴加30％过氧化叔丁醇2ml(3mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有固体析出。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后过滤，滤集固体物质，得到产物1.70g(82％)，mp 152-154℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.136(s，3H)，2.218(s，3H)，3.624(s，3H)，3.839(s，3H)，4.730(m，2H)，6.92-6.96(d，9Hz，1H)，7.0(br，1H)，7.5(br，1H)，8.21(s，1H)。
实施例10制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)在100ml圆底瓶内加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑1.98g(6mmol)，二乙酰丙酮合氧钒20mg(0.062mmol)，乙酸乙酯40ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(20℃)，搅拌下滴加30％过氧化叔丁醇2ml(3mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有固体析出。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后过滤，滤集固体物质，得到产物1.72g(83％)，mp 152-154℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.136(s，3H)，2.218(s，3H)，3.624(s，3H)，3.839(s，3H)，4.730(m，2H)，6.92-6.96(d，9Hz，1H)，7.0(br，1H)，7.5(br，1H)，8.21(s，1H)。
实施例11制备2-[[(3-甲基-4-(β-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)在100ml圆底瓶内加入2-[[[3-甲基-4-(β-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑1.06g(3mmol)，二乙酰丙酮合氧钒15mg(0.057mmol)，乙酸乙酯20ml，加热使固体溶解，得到绿色清液，然后冷却至室温(23℃)，搅拌下滴加65％过氧化叔丁醇0.5ml(3mmol)与乙酸乙酯5ml的混合液，30分钟内滴加完毕，滴加过程中有由无色转变为红色，然后又转变为淡黄色。加毕，室温下继续搅拌30分钟，然后加入少量硫代硫酸钠溶液，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压整除溶剂，得到产物兰索拉唑0.94g(85％)，mp 162-164℃，1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.18(s，3H)，4.33(q，2H)，4.77(m，2H)，6.63(d，6Hz，1H)，7.15-7.9(m，4H)，8.32(d，1H)。
实施例12制备对甲基苯甲亚砜在100ml三口瓶中加入对甲基苯甲硫醚5.55g(40mmol)，二乙酰丙酮合氧钒55mg(0.2mmol)，二氯甲烷80ml，全溶后冰浴冷却及搅拌下滴加1M浓度的过氧叔丁醇的二氯甲烷溶液40ml(40mmol)，1小时滴加完毕，然后继续搅拌30分钟。将反应液通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4到1∶2)洗脱，收集产品组分，减压浓缩，得油状物，加入石油醚(60～90℃)50ml溶解，冰箱放置，析出白色固体，过滤，得产品3.45g。母液浓缩后，冷冻，又得到2.36g，共得到产品对甲基苯甲亚砜5.81g(94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.413(s，3H)，2.706(s，3H)，7.31-7.34(d，7.5Hz，2H)，7.52-7.56(d，7.5Hz，2H)。
实施例13制备对硝基苯甲亚砜在100ml三口瓶中加入对硝基苯甲硫醚1.7g(10mmol)，二乙酰丙酮合氧钒55mg(0.2mmol)，二氯甲烷30ml，全溶后冰浴冷却及搅拌下滴加65％过氧叔丁醇1.6ml(10mmol)溶于二氯甲烷30ml的溶液，35分钟加毕，加毕后继续搅拌30分钟。将反应液通过硅胶柱纯化，顺序用二氯甲烷、二氯甲烷/丙酮(1∶4)洗脱，产品洗脱液合并后减压浓缩，析出白色固体，过滤，烘干，得对硝基苯甲亚砜1.72g(92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)，2.795(s，3H)，7.82-7.85(d，8.7Hz，2H)，8.38-8.42(d，8.7Hz，2H)。
权利要求
1.一种在催化剂的作用下，氧化硫醚类化合物制备含亚砜基类药物的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所使用的催化剂是钛的异丙氧基化合物、过渡金属的乙酰丙酮复合物或过渡金属氧化物的乙酰丙酮复合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于该工艺方法所使用的催化剂可以是四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)，二乙酰丙酮合氧钒(IV)(VO(acac)2)，二乙酰丙酮合铜(II)(Cu(acac)2)，二乙酰丙酮合钴(II)(Co(acac)2)，三乙酰丙酮合铁(III)(Fe(acac)3)，二乙酰丙酮合锰(II)(Mn(acac)2)，三乙酰丙酮合铬(III)(Cr(acac)3)中的任意一种；所使用的氧化剂是过氧化叔丁醇(TBHP)，次氯酸叔丁酯(TBC)，次氯酸钠，过氧化氢，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于该方法优选催化剂为二乙酰丙酮合氧钒或四异丙氧基钛。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于该方法中催化剂的用量为0.5％～10％重量。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于该方法中催化剂的优选用量为1％～5％重量。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于该方法中优选氧化剂是过氧化叔丁醇。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于该方法中氧化剂与相关硫醚类化合物的摩尔比为1∶1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法的反应温度在0℃～25℃之间。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所使用的硫醚类化合物包括5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、 2-[[[3-甲基-4-(β-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑或二苯甲基硫代乙酰胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法的催化氧化反应在均相溶剂中进行，所使用的溶剂可以是非质子有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、苯或乙腈中的任意一种。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于该方法所使用的非质子有机溶剂的用量为10～50ml/g硫醚类化合物。
全文摘要
本发明涉及一种催化氧化硫醚类化合物制备含亚砜基类药物的方法。本发明使用过渡金属钛、钒、铜、铁、镍、钴、锰、铬的有机金属化合物做为催化剂,过氧化叔丁醇、次氯酸叔丁酯、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸,以及其他过氧酸为氧化剂,在均相非质子有机溶剂中,通过氧化相应的硫醚类化合物制备含亚砜基类药物。本发明方法具有成本低、反应条件温和、不需要低温设备、反应收率高、操作简单等优点。
文档编号C07C315/02GK1381443SQ0110978
公开日2002年11月27日 申请日期2001年4月20日 优先权日2001年4月20日
发明者杨光中 申请人:中国医学科学院药物研究所