专利名称：改善粒度的反应结晶方法
背景技术：
本发明涉及在控制粒度的结晶过程中同时合成化合物和分离产物的方法。
US5314506，列为本文参考文献，提供了一种方法，它包括在连续结晶过程中撞击喷射物流以获得流体的高强度微观混合从而在成核作用开始前形成均匀组合物。该方法能够直接结晶高纯度和稳定性的高表面积微粒。粒度可通过改变通过喷嘴的溶液的浓度、溶液的温度和速率控制，用该方法能够制备5-1000微米的化合物。
WO00/44468，列为本文参考文献，描述了结晶亚微米尺寸微粒的装置和方法，它引入了用撞击喷嘴的声处理探针。
使用选择性地带有声处理探针的撞击喷嘴装置以获得高强度混合，并与化学反应联合以提供结晶物质的控制粒度的新化合物的方法是新的。
发明概述本发明提供了制备和结晶药物化合物或它们的中间体的方法，它直接产生具有大大改善的稳定性和纯度的高表面积最终产物结晶，从而不需要随后的高强度研磨以满足生物利用度的要求。通过省去研磨的需要，新的喷射方法避免了噪音和粉尘、降低收率损失和节省研磨过程所带来的时间和额外费用的有关问题。它还避免人体接触高效药剂的额外机会或对不稳定化合物的不利效果。用喷射方法得到的小的粒度在单一试验中是一致的，在试验之间是可重复的。重复能力是本方法的贡献，这对一般用于生产小结晶的“逆添加”方法不是通用的。
由喷射方法产生的纯的高表面积微粒与使用相同质量和种类的原料化合物经标准缓慢结晶加上研磨方法形成的微粒相比还显示超级的结晶结构。结晶结构的改善导致分解速度的下降，从而对于结晶产物或含有结晶物质的药物组合物有较长的存放期限。
本发明提供了在连续过程中制备和结晶化合物的方法。
更具体地说，本发明涉及使用喷射流以获得含有化学反应物的溶剂的高强度微观混合，从而产生化学反应，它在高度超饱和条件下形成反应产物，在连续反应和结晶过程中导致迅速成核作用。
成核作用和沉淀可通过利用温度下降对在具体溶剂中所结晶的化合物的溶解性的作用(温度调节)，或通过在溶剂混合物中的化合物的溶解性特征或通过这两种技术的某种组合开始。此外，反应产物将通常是十分不溶解于最终溶剂或溶剂混合物中的。
本发明的新方法提供高纯度和稳定性的高表面积微粒的直接结晶方法。
本发明提供了合成和结晶化合物的方法，其包括使第一反应中间体在第一溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流与第二反应中间体在第二溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流接触，所述喷射物流撞击以在使所述第一和第二反应中间体反应产生产物的温度和压力条件下在撞击点产生高湍流；和选择所述第一和第二溶剂从而使所述产物在所述第一和第二溶剂的混合物中具有有限的溶解性；和所述喷射物流撞击在它们的撞击点产生高度湍流，每个喷射物流具有足够的线速度以获得所述溶液的高强度微观混合，使第一和第二反应中间体反应，随后所述产物成核和产生控制粒度的小结晶。
另一方面，本发明还提供了一种方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是碱性中间体，另一中间体是酸性中间体。
另一方面，本发明还提供了一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是两性离子，另一中间体是酸。本发明还提供一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是两性离子，另一中间体是碱。
另一方面，本发明还提供了一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是有机盐形式，另一中间体是中和酸化合物。
另一方面，本发明还提供了一种方法，其中所述第一或第二反应中间体之一是有机盐形式，另一中间体是中和碱化合物。
本发明还提供了一种方法，其中所述合成形成或断裂共价键和其中产物或它相应的盐形成结晶。
本发明还提供一种方法，其中所述第一溶液是药物盐形式的溶液和所述第二溶液是含有酸或碱的溶液。例如，Voriconazole樟脑磺酸盐溶液可与乙酸钠溶液反应产生具有控制粒度的Voriconazole游离碱，该反应被认为产生游离碱或转化为游离碱。该方法还应用于通过用酸处理药物盐形式以形成游离酸以转化为游离酸。盐形式包括，但不限于，那些含有阴离子，例如盐酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、D或L乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、硫酸盐、D或L酒石酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐和阳离子，例如钙、钾、钠和乙二胺的化合物。
另一方面，本发明提供了一种方法，其中形成的所述化合物是可药用的盐形式，即与选自盐酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、D或L乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D或L酒石酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐的阴离子和选自钙、钾、钠的阳离子和乙二胺形成的盐。
另一方面，本发明提供了一种方法，其中形成的所述化合物是Ziprasidone盐酸盐单水合物。另一方面，本发明提供了一种方法，其中一种反应中间体是Ziprasidone游离碱，另一反应中间体是含水盐酸溶液。
另一方面，本发明提供了一种方法，其中形成的所述产物是Voriconazole游离碱。另一方面，本发明提供了一种方法，其中碱性中间体选自，但不限于，乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述酸性中间体是VoriconazoleR-(-)-樟脑磺酸盐。
另一方面，本发明提供了一种方法，其中结晶的化合物是5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸盐。此外，本发明涉及一种方法，其中第一反应中间体是5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱，和第二反应中间体是L-酒石酸盐。
另一方面，本发明提供一种方法，其中所需产物是具有控制尺寸的结晶聚集体。另一方面，本发明提供了一种方法，其中喷射物流的线速度是至少5m/sec。在另一方面，本发明提供了一种方法，其中所述产物被溶剂化。另一方面，本发明提供了一种与撞击喷射一起的声处理探针以获得高强度微观混合。
附图的详细描述选择本发明的一项实施方案用于说明和描述，它示于构成说明书一部分的附图中，其中
图1是显示结晶产生系统的示意图，它包括喷射室3、输送管线4、搅拌容器5、搅拌装置6和两种液体1和2进入系统的入口点。
在喷雾室中微观混合后，物料如图1中所示离开喷射室，直接或经输送管线4输入搅拌容器5，在适当陈化时间后，产物悬浮液如箭头A所示流出该容器。
在另一示于图2的实施方案中，两种液体11和12直接进入含有溶剂或反溶剂的液体的搅拌容器13中，其中喷嘴16喷射液体喷射物流，它在推进器15的流出物流附近撞击和微观混合。
发明的详细描述本发明的新方法包括在结晶过程中使用喷嘴以产生液体喷射物流，从而获得高强度微观混合和在成核之前液体的反应。两个或多个喷嘴可用于微观混合两种或多种液体。优选两个喷嘴用于微观混合两种液体。当使用两个喷嘴时，优选两个撞击喷射物流应基本上径向相对，即从顶部看它们将相互在或接近180度角度。图1显示本发明的一项实施方案，其中采用两个喷嘴；液体1和2进入发生微观混合的喷射室。
不管所使用的喷嘴的数目，喷嘴应被设置使得它们喷射的液体物流将在喷射室内或直接在搅拌容器中撞击。液体喷射必须撞击以产生中间体高度湍流撞击，同心或会聚的喷嘴通常产生不足以获得所需微观混合的湍流。当在一个喷射室中使用两个喷嘴时，如图1中所示，两个喷嘴优选排列使得它们基本上是径向彼此相对的，它们的外端直接彼此相对，即从顶部看两个喷射将相互在或接近180度角度。优选每个喷射出口喷嘴可具有稍微向下的角度，从水平位置约10度，以有助于物质向下流动，流出喷射室。
同样，直接设置在搅拌容器内部的两个喷嘴优选如下排列使得它们基本上彼此径向相对，它们的外端直接彼此相对。当两个喷嘴如下设置时，每个喷嘴可具有稍微向上或向下的角度，由水平0度到至多约15度，但优选两个喷嘴具有由水平向下的足够角度(约13度)以确保一种液体物流将不进入相对喷嘴的外部孔中，这可能引起在喷射中结晶。与撞击喷射同时使用声处理探针有助于在连续过程中获得高强度微观混合。
一个喷嘴用于输送两个液体之一由外部来源进入室内，另一喷嘴用于类似地输送其它液体。在喷射室或搅拌容器内部的两个喷嘴端部的距离应使每种液体喷射物流的流体力学形式在到达撞击点时基本上是完整的。因此，喷嘴端部间的最大距离将根据喷嘴内的液体的线速度变化。对于通常非粘稠的液体，为得到良好的结果，在喷嘴中的线速度应为至少约5米/秒，更优选超过10米/秒，最优选在约20-25米/秒之间，虽然线速度的上限仅由在获得该速度的实际困难限制。线速率和流量均可用各种已知方法控制，例如改变入口管的直径和/或喷嘴出口的直径，和/或改变移动液体进入和通过喷嘴的外力强度。每个喷嘴装置可单独控制以获得所需的最终液体组成比率。当一个喷射物流与另一个的喷射物流所需流量比率变得不统一时，差值优选通过入口管的合适尺寸补偿。例如，如果需要进料与反溶剂的体积比为4∶1，则输送原料溶液的入口管应是提供反溶剂的入口管的直径的两倍。当喷射物流在喷嘴室内部撞击时，液体在喷射室内的停留时间通常非常短，即少于10秒。
附图1中所示的输送管线4可用于或可不用于由喷射室向搅拌容器5输送液体混合物。选择性地含有晶种和选择性地加热以得到最佳结果的溶剂、反溶剂或它们的混合物可在过程开始时在微观混合的液体进入搅拌容器之前输入搅拌容器；该技术在喷射物流直接在搅拌容器中撞击时是尤其优选的。在搅拌容器中发生结晶消化作用(Ostwald熟成，改善表面结构)。
用于本发明的溶剂优选是混溶的，第一溶剂和第二溶剂是相同的，条件是最终的产物在通常溶剂中具有有限的溶解性。
在通常情况下，第一和第二溶剂是不同的，第一溶剂适合于溶解一种反应中间体和第二溶剂适用于溶解第二种反应中间体。至少一种溶剂应是“反溶剂”，它相对于产物的相对低溶剂化作用性质选择。虽然本发明用制备和结晶药物盐举例说明，但对本领域技术人员显而易见的是所述方法可应用于制备许多类型的具有控制粒度的小分子。该方法尤其用于单一步骤反应，它在温和条件下以高的速率进行，例如形成盐、游离碱化和亲核反应。
在本发明中，在某些情况下，第一和第二溶剂可以是相同的，这在第一和第二反应中间体在所述溶剂中是溶解的而其反应产物或生成的盐形式是十分不溶解于所述溶剂时证明和应用。在该情况下，溶剂同时用作反应结晶过程的溶剂和反溶剂。
如下给出的实施例用于举例说明本发明，不应构成对本发明的范围或精神的限制。
实施例实施例1
Ziprasidone的反应和结晶以获得所需的盐形式将Ziprasidone(CAS-138982-67-9)游离碱(3.7g)溶解在250ml的3颈圆底烧瓶中的200ml(55体积)四氢呋喃(THF)进行热过滤，在65℃下回流加热20分钟。溶液通过玻璃烧结的Buchner漏斗中，饱和溶液加入预热到80℃夹套温度和带有回流冷凝器的2L夹套玻璃容器中。该容器的底部出口连接于泵，其中液体泵送到1/16OD喷嘴(0.02英寸ID)。将200ml0.8wt％盐酸水溶液加入第二个保持在25℃的2L夹套容器中，第二容器的底部出口连接于第二个1/16OD喷嘴(0.02英寸ID)。喷嘴固定在1L夹套接受容器中，彼此径向相对，两个喷嘴的距离为约1cm，使得液体物流满足在撞击点相迂以产生垂直撞击膜。1L夹套接受容器保持在20℃，在试验开始时排空。撞击喷嘴以对于THF溶液120ml/分钟的流量和对于盐酸溶液115ml/分钟的流量启动。对于THF和盐酸溶液的线速度分别是9.9m/sec和9.5m/sec。溶液浆状物收集在接受容器中，其体积水平最终超过喷射物流。在接受容器中使用200rmp Rushton涡轮叶轮以提供混合。使浆状物陈化36分钟，过滤结晶，用150ml的DI水洗涤，在结晶盘中干燥过夜。
X-射线衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)显示通过撞击喷射反应结晶过程产生了Ziprasidone盐酸盐单水合物的正确形式，干粉末结晶通过平均600微米筛筛分以除去结块。微粒用Malvem分析，使用己烷作为分散剂。粒度结果显示按体积计90％的微粒，D90小于83微米，而体积平均直径D[4，3]是43微米。未检测到直径小于0.9微米的微粒，这表示未产生细粒。
实施例2Ziprasidone的反应和结晶以获得所需的盐形式，得到优选的粒度用如下变化进行实施例1的反应结晶过程相对于Ziprasidone游离碱使用60体积的THF。Ziprasidone游离碱的THF溶液的温度保持在60℃。在2L容器中制备Ziprasidone溶液之前未进行热过滤。盐酸水溶液保持在15℃，而接受容器保持在30℃。Ziprasidone游离碱的THF溶液和盐酸水溶液的流量分别为120ml/分钟和100ml/分钟，运行3分钟。结晶的陈化时间为2分钟，结晶真空过滤，用160mlDI水洗涤，并空气干燥。
XRD和DSC显示通过所述反应结晶过程产生了Ziprasidone盐酸盐单水合物的正确形式。结晶通过平均600微米筛筛分以除去结块，微粒用Malvem分析，使用己烷作为分散剂。粒度结果显示按体积计90％体积的微粒小于4l微米，而体积平均直径D[4，3]是22.5微米。未检测到直径小于0.9微米的微粒，这表示未产生细粒。根据专利EU0965343A2(08.06.1999)，最优选的Ziprasidone盐酸盐单水合物的平均粒度为5-30微米范围，通过研磨操作获得，而本发明不需要高强度的研磨获得。本文和权利要求中规定的粒度是指用Malvern光散射测定的粒度。
在比较例中，通过典型间歇结晶加工方法随后用10000rpm的针磨机制备15.6kg样品，体积平均直径D[4，3]是23.6微米，按体积计90％的微粒小于51微米，而按体积计原料的5.4％具有小于1微米的粒度，表示大得多的细粒数量。在实施例1和2中，撞击喷射制备的反应结晶物质显示较窄的粒度分布，产生较少的细粒，而避免研磨操作。
实施例3Ziprasidone的反应和结晶以获得所需的盐形式，具有较大粒度变化进行实施例1的反应结晶过程以说明选择性控制和获得较大粒度分布的能力。相对于实施例1的变化是a)使用溶解于65体积的THF的3.1gZiprasidone游离碱，b)在制备Ziprasidone游离碱的THF溶液的过程中未进行热过滤，和c)在撞击时段后，在过滤之前得到的结晶的陈化时间为55分钟。结晶真空过滤，用150mlDI水洗涤，并空气干燥。干燥Ziprasidone盐酸盐单水合物是自由流动的，显微镜检查显示形成结晶附聚物的均匀分布，这得到超级过滤和粉末性质，例如流动性。因此，该方法可影响附聚程度，提供体积操作特性的效果。粉末在Malvem光散射之前未进行筛分，因为它不需要除去结块。体积平均直径D[4，3]是104微米，按体积计90％的微粒，D90小于210微米，未检测到直径小于1微米的微粒，这表示未产生细粒。
实施例4Voriconazole樟脑磺酸盐转化为Voriconazole游离碱的反应结晶(US5567817，CAS-137234-62-9)将28.75gVoriconazoleR-(-)-樟脑磺酸盐溶解在120ml50∶50体积比的乙醇和去离子水中，加入平衡于30℃的2L夹套容器中。在室温下将4L乙酸钠水溶液(3.4wt％)加入不锈钢容器中，用氮气加压到26psig。每个容器与安装在具有类似于图1所示的结构的室内的各自喷嘴相连。喷嘴是1/16英寸OD和0.02英寸ID。乙酸钠溶液的流量以115ml/分钟通过喷嘴启动，用氮气压力控制。Voricorazole樟脑磺酸盐溶液以115ml/分钟的流量通过喷嘴。两种溶液的流动在两个喷嘴之间产生撞击区域，在撞击室观察到形成白色结晶物质，它向下流入平衡到5℃的接受容器。
喷嘴操作至Voriconazole盐溶液消耗为止，浆状物陈化10分钟，随后真空过滤，用70mlDI水洗涤。
结晶在50℃和10英寸Hg的带有空气入口的真空烘箱中干燥24小时。干物质通过30目(600微米)筛筛分以除去结块。差示扫描量热法和X-射线衍射证实完全转化为Voriconazole游离碱，未检测到未反应的Voriconazole樟脑磺酸盐。
干粒度分析(SympaTec)显示体积平均直径为22微米，90％的微粒(D[v，0.9])小于41微米，50％的微粒(D[v，0.50])小于1 8微米。通过喷射粉碎通常得到的产物的规格是90％小于130微米，50％小于50微米。
实施例5使用浸没撞击喷嘴，5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯的反应结晶以获得所需的盐形式和粒度在圆锥形离心管中将1.006g5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱溶解在30ml乙酸乙酯和5ml甲醇中，保持在室温下。在另一圆锥形离心管中，在室温下将0.96g(L)-酒石酸溶解在40ml甲醇中。
接受容器含有250ml甲醇和250ml乙酸乙酯，向其中加入20mg喷射粉碎的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯(L)酒石酸盐作为晶种。晶种具有2.7微米的体积平均直径。接受容器装有磁性搅拌器以将晶种悬浮于甲醇-乙酸乙酯溶剂体系中。撞击喷射装置浸没在接受容器中，该容器装有两个具有0.007英寸的内径(ID)的喷嘴。
纯甲醇和乙酸乙酯的液体通过它们各自的喷嘴由各自的容器以20ml/分钟启动5秒以确定稳定状态液体。通过两个三通阀接通5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱溶液和(L)-酒石酸溶液，使得它们以相同的20ml/分钟的流量彼此撞击。通过喷嘴的速率为13.4m/sec。在撞击1分钟后，停止流动，使得到的浆状物在搅拌的接受容器中陈化5分钟。将浆状物真空过滤，在40℃干燥过夜，通过500目筛除去结块。X-射线衍射的多晶型特征显示它是所需的多晶型。粒度分析(Aerosizer)得到体积平均直径为10微米，具有窄粒度分布5％的微粒小于5微米，95％的微粒小于15微米。
权利要求
1.一种合成和结晶化合物的方法，其包括使第一反应中间体在第一溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流与第二反应中间体在第二溶剂中的溶液的一个或多个喷射物流接触，所述喷射物流撞击以在使所述第一和第二反应中间体反应产生产物的温度和压力条件下在撞击点产生高湍流；和选择所述第一和第二溶剂从而使所述产物在所述第一和第二溶剂的混合物中具有有限的溶解性；和所述喷射物流撞击在它们的撞击点产生高度湍流，每个喷射物流具有足够的线速度以获得所述溶液的高强度微观混合，使第一和第二反应中间体反应，随后所述产物成核和产生控制粒度的小结晶。
2.权利要求1的方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是碱性中间体，另一中间体是酸性中间体。
3.权利要求1的方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是两性离子，另一中间体是酸。
4.权利要求1的方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是两性离子，另一中间体是碱。
5.权利要求1的方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是有机盐形式，另一中间体是中和酸化合物。
6.权利要求1的方法，其中所述第一和第二反应中间体之一是有机盐形式，另一中间体是中和碱化合物。
7.权利要求1的方法，其中所述合成形成或断裂共价键和其中所述产物或它相应的盐形成结晶。
8.权利要求1的方法，其中所述化合物是可药用的盐，它选自盐酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、D或L乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D或L酒石酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、钙、钾、钠和乙二胺盐。
9.权利要求1的方法，其中所需产物是具有控制尺寸的结晶聚集体。
10.权利要求2的方法，其中一种反应中间体是Ziprasidone游离碱，另一反应中间体是含水Hcl溶液。
11.权利要求1的方法，其中所述化合物是Ziprasidone盐酸盐单水合物。
12.权利要求1的方法，其中所述产物是Voriconazole游离碱。
13.权利要求2的方法，其中碱性中间体选自，但不限于，乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述酸性中间体是VoriconazoleR-(-)-樟脑磺酸盐。
14.权利要求1的方法，其中所述喷射物质的至少一种是指向向下约10度，以避免所述产物在所述喷嘴中结晶。
15.权利要求1的方法，其中产生的所述产物在结晶时被溶剂化。
16.权利要求2的方法，其中一种反应中间体是5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱，和另一反应中间体是L-酒石酸盐。
17.权利要求1的方法，其中所述化合物是5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，1104，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸盐。
18.权利要求1的方法，其中喷射物流的线速度是至少5m/sec。
19.权利要求1的方法，其中一所述撞击喷射物流中包括声处理探针。
全文摘要
本发明提供了一种采用含有能够产生具有所需粒度特征的产物的反应物的撞击液体喷射物流,同时进行产物的化学反应和控制结晶的方法。
文档编号C07D403/10GK1326803SQ0111905
公开日2001年12月19日 申请日期2001年5月25日 优先权日2000年5月26日
发明者戴维·J·A·恩迪, 托马斯·C·克劳福德, 尼尔·P·韦斯顿 申请人:辉瑞产品公司