专利名称：制备6－甲基－1,2,3－噁噻嗪－4(3h)－酮－2,2－二氧钾盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法。
背景技术：
6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐(Acesulfamek，安赛蜜)甜度为蔗糖的200-250倍。是安全、耐热、口感好、在体内不代谢、不积蓄、而且理化性质十分稳定的理想的人造甜味剂。安赛蜜的合成方法较多，73年Angemamete chamie综述的方法主要是以氯或氟磺酰基异氰酸与乙酰乙酸、叔丁基乙酰乙酸、丙酮或苄基丙烯基醚等反应先制得乙酰乙酰胺基磺酰氯或氟，再在碱的作用下环合而制得安赛蜜，其原料及中间体的合成均十分困难。76年DE 2447201报道了以氨基磺酰氟为原料与双乙烯酮在苯或氯仿中回流反应制备乙酰乙酰氨基磺酰氟的另一种方法，但由于反应温度过高，副反应过多收率仅有37-50％，同年DE 24570132报道在三乙胺存在下于10-20℃反应获得91％的收率，但产物为棕色油状物，经碱环合后制得的安赛蜜较难提纯。85年DE 3410233报道了改用在碳酸钾存在下反应的方法尽管产物为固体，但环合后的安赛蜜仍纯度较差。85年DE 3410439和DE 3410440又分别报道了先以氨基磺酸和双乙烯酮为原料在三乙胺存在下制得乙酸乙酰胺基磺酸盐或以双乙烯酮和氨反应制得乙酰乙酰胺，再用SO3进行环合制备安赛蜜的新方法，该法原料易得，反应步骤较短，但由于环合需要在-30℃以下低温反应，并且副产物三乙胺硫酸盐污染不好处理，因而也给合成和生产带来不少问题。另外，无论用哪种方法制备的安赛蜜粗品均要用100℃水重结晶法纯化，由于安赛蜜在水中溶解度大仅能用0.8-1份量的水，不仅热过滤或活性炭脱色等操作十分困难，而且需要多次重结晶才能达到质量材料，产品损失过大，并很难从水中回收产品。
鉴于目前制备安赛蜜存在的问题，有必要对现有的合成方法和提纯技术进行适当的改进，以满足工业生产的需求。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法，其中改善了合成方法和提纯技术，从而可高产率制备目标产物。
为达到上述目的，本发明对氨基磺酰氟法进行了改进，应用在惰性有机溶剂中溶解度较大且有催化作用的有机弱酸碱金属盐做除酸剂进行反应，大大减小了副反应的发生，获得了乙酰乙酰氨基磺酰氟碱金属盐的白色固体结晶产品。
本发明对氢氧化钾环合的安赛蜜粗品经提纯技术改进，采用对安赛蜜溶解度大的水加入溶解度较小的醇，混合溶剂法进行重结晶或用有机溶剂提取法加上混合溶剂重结晶进行纯化，达到获得外观白色、含量大于99％符合世界卫生组织标准精品安赛蜜的目的。
现详细描述本发明。
本发明的制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法，包括由氨基磺酰氟经双乙烯酮乙酰乙酰化、在氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液中环合制备产物粗品、和对产物粗品进行提纯的步骤，其中该乙酰乙酰化步骤在有机弱酸的碱金属盐存在下进行，和/或在产物粗品为钾盐的情况下，该提纯步骤用醇水混合溶剂重结晶法来进行；在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，该提纯步骤用有机溶剂提取法加上醇水重结晶法来进行。
一方面，本发明制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法包括1.在有机弱酸碱金属盐存在下，在惰性有机溶剂中用双乙烯酮对氨基磺酰氟进行乙酰乙酰反应。
将有机弱酸碱金属盐溶于惰性有机溶剂中，在温度为-10℃至10℃、优选为0℃下搅拌加入商购的氨基磺酰氟，然后在同样条件下缓慢加入、优选滴加商购的双乙烯酮，加料后在温度为-10℃至10℃、优选为0℃继续搅拌30分至1小时，然后升温至10-30℃、优选20-25℃并搅拌2-6小时、优选3-4小时，过滤，用有机溶剂洗涤，得白色结晶，可直接用于下一步反应。
所用的有机弱酸是电离常数为10-4-10-6的有机酸，优选乙酸、草酸、丁二酸或戊二酸，更优选是乙酸。
所用的碱金属盐是钾盐或钠盐，优选是钾盐。碱金属盐的用量相对于氨基磺酰氟的量为等当量至过量20％当量，优选为等当量至过量10％当量。
2、在氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中环合制备安赛蜜粗品。
将乙酰乙酰胺基磺酰氟钾(或钠)盐，加到氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中，在20-25℃下搅拌下反应4-5小时，过滤得到产物粗品。
3、用常规的提纯方法对产物粗品对其进行提纯。
用常规方法如用水对产物粗品进行提纯。
另一方面，本发明制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法包括1.用常规方法，用双乙烯酮对氨基磺酰氟进行乙酰乙酰反应。
在三乙胺存在下，在惰性有机溶剂中用双乙烯酮对氨基磺酰氟进行乙酰乙酰反应。
2、在氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中环合制备安赛蜜粗品。
将乙酰乙酰胺基磺酰氟钾(或钠)盐，加到氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中，在20-25℃下搅拌下反应4-5小时，过滤得到产物粗品。
3.在产物粗品为钾盐的情况下，该提纯步骤用醇水混合溶剂重结晶法来进行，在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，该提纯步骤用有机溶剂提取法加上醇水混合溶剂重结晶法来进行。
(1)用醇水混合溶剂重结晶法制备安赛蜜精品在产物为钾盐粗品的情况下，将安赛蜜钾盐粗品加热80-120℃、优选100℃、溶于醇水混合溶剂中，热过滤、冷却后析出结晶，过滤得安赛蜜精品。
其中所述醇为C1-C5脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。
其中以混合溶剂的总重量计，所述醇的用量为20-80％重量，优选55％-65％重量。
(2)有机溶剂提取法加上醇水混合溶剂重结晶法制备安赛蜜精品在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，将安赛蜜钠盐粗品溶于水，加酸酸化至pH＝0.5-2、优选pH＝1，用有机溶剂提取，提取液用水洗，除溶剂后在醇水中碱化得安赛蜜精品。
其中所述有机溶剂是与水不互溶的极性溶剂，优选是乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿，更优选是乙酸乙酯。
其中所述醇为C1-C5脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。
其中以混合溶剂的总重量计，所述醇的用量为20-80％重量，优选55-65％重量。
酸化时所用的酸为硫酸或盐酸等无机酸。
本发明特别优选的方法是一种制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法，包括由氨基磺酰氟经双乙烯酮乙酰乙酰化、在氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液中环合制备其产物粗品、和对产物粗品进行提纯的步骤，其中该乙酰乙酰化步骤在有机弱酸的碱金属盐存在下进行，和在产物粗品为钾盐的情况下，该提纯步骤用醇水混合溶剂重结晶法来进行；在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，该提纯步骤用有机溶剂提取法加上醇水混合溶剂重结晶法来进行。
1.在有机弱酸碱金属盐存在下，在惰性有机溶剂中用双乙烯酮对氨基磺酰氟进行乙酰乙酰反应。
将有机弱酸碱金属盐溶于惰性有机溶剂中，在温度为-10℃至10℃、优选为0℃下搅拌加入商购的氨基磺酰氟，然后在同样条件下缓慢加入、优选滴加商购的双乙烯酮，加料后在温度为-10℃至10℃、优选为0℃继续搅拌30分至1小时，然后升温至10-30℃、优选20-25℃并搅拌2-6小时、优选3-4小时，过滤，用有机溶剂洗涤，得白色结晶，可直接用于下一步反应。
所用的有机弱酸是电离常数为10-2.5-10-6.5的有机酸，优选乙酸、草酸、丁二酸或戊二酸，更优选是乙酸。
所用的碱金属盐是钾盐或钠盐，优选是钾盐。碱金属盐的用量相对于氨基磺酰氟的量为等当量至过量20％当量，优选为等当量至过量10％当量。
2、在氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中环合制备安赛蜜粗品。
将乙酰乙酰胺基磺酰氟钾(或钠)盐，加到氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中，在20-25℃下搅拌下反应4-5小时，过滤得到产物粗品。
3、在产物粗品为钾盐的情况下，该提纯步骤用醇水重结晶法来进行，在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，该提纯步骤用有机溶剂提取法加上醇水重结晶法来进行。
(1)用醇水混合溶剂重结晶法制备安赛蜜精品在产物为钾盐粗品的情况下，将安赛蜜钾盐粗品加热至80-120℃、优选100℃左右、溶于醇水混合溶剂中，热过滤、冷却后析出结晶，过滤得安赛精精品。
其中所述醇为C1-C5脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。
其中以混合溶剂的总重量计，所述醇的用量为20-80％重量，优选55-65％重量。
(2)有机溶剂提取法加上醇水重结晶法制备安赛蜜精品在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，将安赛蜜钠盐粗品溶于水，加酸酸化至pH＝0.5-2、优选pH＝1，用有机溶剂提取，提取液用水洗，除溶剂后在醇水中碱化得安赛蜜精品。
其中所述有机溶剂是与水不互溶的极性溶剂，优选是乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿，更优选是乙酸乙酯。
其中所述醇为C1-C5脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。
其中以混合溶剂的总重量计，所述醇的用量为20-80％重量，优选55-65％重量。
酸化时所用的酸为硫酸或盐酸等无机酸。
制备的安赛蜜的结构式如下
本发明的优点现有技术用氨基磺酰氟和双乙烯酮合成安赛蜜的方法存在着产品副反应较多，中间体和产品纯化比较困难等问题，如用三乙胺作催化剂存在污染严重、废物处理难度大的问题；如用单独的水提纯，产率仅为60％等问题。而本发明由于使用了有机弱酸碱金属盐，该盐在溶剂中溶解度较大且在反应过程中能产生对反应具有催化作用的有机酸盐，改进了合成方法和提纯条件，得到白色结晶乙酸乙酰胺基磺酰氟盐，并对环合后的安赛蜜粗品采用醇-水重结晶法或有机溶剂提取法加上醇-水重结晶法进行提纯，因而不仅能获得外观白色、含量大于99％符合质量标准的安赛蜜精品，而且合成简单、提纯收率较高，成本较低，有利于安赛蜜的工业生产。
图1是本发明安赛蜜合成和提纯的流程图具体实施方式
参照图1，氨基磺酰氟和双乙烯酮是原料，乙酰乙酰胺基磺酰氟为中间体，制得的安赛蜜粗品或用醇水重结晶，或用酸酸化、乙酸乙酯提取、水洗纯化和氢氧化钾碱化、醇水重结晶后获得安赛蜜精品。
现根椐下列实施例，更详细说明本发明。但应懂得这些实施例仅是示例性的，并没有把本发明的范围限于这些实施例。本发明的范围在权利要求中加以限定。
实施例1、1.乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐的制备将98g(1mol)乙酸钾加到500ml丙酮中，搅拌下于0℃左右加99g(1mol)氨基磺酰氟，然后在同样条件下于30分钟内滴加84g(1mol)双乙烯酮，加完继续在0℃搅拌30分钟，然后升至室温于20-25℃搅拌4小时，过滤，用40ml丙酮分两次洗，得白色结晶固体200g，y＝90％。可直接用于下一步反应。
2.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐粗品的制备将上述乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐加入60g KOH在300ml甲醇中的溶液，在室温下于20-25℃搅拌4小时，过滤，用20ml甲醇洗得粗产品194g，y＝97％。
3.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐精品的制备将100g实施例2中制备的安赛蜜钾盐粗品加入80g水和120g乙醇，加热、溶解、热过滤、冷却析出白色结晶，过滤得安赛蜜粗品85g，y＝85％。
实施例21.乙酰乙酰胺基磺酰氟钠盐的制备将70g(1mol)乙酸钠加到500ml丙酮中，搅拌下于0℃左右加入99g(1mol)氨基磺酰氟，然后在同样条件下于30分钟内滴加84g(1mol)双乙烯酮，加完继续在0℃搅拌30分钟，然后升至室温于20-25℃搅拌4小时，过滤，用40ml丙酮分两次洗，得白色结晶固体200g，y＝90％。可直接用于下一步反应。
2.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钠盐粗品的制备将上述乙酰乙酰胺基磺酰氟钠盐加入60g KOH在300ml甲醇中的溶液，在室温下于20-25℃搅拌4小时，过滤，用20ml甲醇洗得粗产品194g，y＝97％。
3.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐精品的制备将100g安赛蜜钠盐粗品溶于200ml水中，用硫酸酸化至PH＝1，用600ml乙酸乙酯分三次提取，提取液用30ml水洗，除溶剂得白色固体，溶于120g乙醇，加入30g KOH在80ml水中的溶液，加热溶解，冷却析出白色结晶固体，过滤得安赛蜜精品80g，y＝80％。
实施例3、用实施例1的方法制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐，只是用丁二酸钾代替实施例1中的乙酸钾。
1.乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐的制备将194g(1当量)丁二酸钾加到500ml丙酮中，搅拌下于0℃左右加入99g(1mol)氨基磺酰氟，然后在同样条件下于30分钟内滴加84g(1mol)双乙烯酮，加完继续在0℃搅拌30分钟，然后升至室温于20-25℃搅拌4小时，过滤，用40ml丙酮分两次洗，得白色结晶固体190g，y＝85％。可直接用于下一步反应。
2.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐粗品的制备将上述乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐加入60g KOH在300ml甲醇中的溶液，在室温下于20-25℃搅拌4小时，过滤，用20ml甲醇洗得粗产品185g，y＝97％。
3.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐精品的制备将100g实施例2中制备的安赛蜜钾盐粗品加入80g水和120g乙醇，加热、溶解、热过滤、冷却析出白色结晶，过滤得安赛蜜粗品85g，y＝85％。
实施例4、用实施例1的方法制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐，只是用117.6g(1mol)乙酸钾代替实施例1中98g(1mol)乙酸钾。
1.乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐的制备将117.6g(1mol)乙酸钾加到500ml丙酮中，搅拌下于0℃左右加入99g(1mol)氨基磺酰氟，然后在同样条件下于30分钟内滴加84g(1mol)双乙烯酮，加完继续在0℃搅拌30分钟，然后升至室温于20-25℃搅拌4小时，过滤，用40ml丙酮分两次洗，得白色结晶固体205g，y＝92％。可直接用于下一步反应。
2.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐粗品的制备将上述乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐加入60g KOH在300ml甲醇中的溶液，在室温下于20-25℃搅拌4小时，过滤，用20ml甲醇洗得粗产品200g，y＝97％。
3.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐精品的制备将100g实施例2中制备的安赛蜜钾盐粗品加入80g水和120g乙醇，加热、溶解、热过滤、冷却析出白色结晶，过滤得安赛蜜粗品85g，y＝85％。
实施例5、用实施例1的方法制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐，只是用160g水和40g乙醇代替实施例1中80g水和120g乙醇。
1.乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐的制备
将98g(1mol)乙酸钾加到500ml丙酮中，搅拌下于0℃左右加入99g(1mol)氨基磺酰氟，然后在同样条件下于30分钟内滴加84g(1mol)双乙烯酮，加完继续在0℃搅拌30分钟，然后升至室温于20-25℃搅拌4小时，过滤，用40ml丙酮分两次洗，得白色结晶固体200g，y＝90％。可直接用于下一步反应。
2.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐粗品的制备将上述乙酰乙酰胺基磺酰氟钾盐加入60g KOH在300ml甲醇中的溶液，在室温下于20-25℃搅拌4小时，过滤，用20ml甲醇洗得粗产品194g，y＝97％。
3.6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐精品的制备将100g实施例2中制备的安赛蜜钾盐粗品加入160g水和40g乙醇，加热、溶解、热过滤、冷却析出白色结晶，过滤得安赛蜜粗品80g，y＝80％。
权利要求
1.一种制备6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧钾盐的方法，包括由氨基磺酰氟经双乙烯酮乙酰乙酰化、在氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液中环合得到产物粗品、和对该产物粗品进行提纯的步骤，其中该乙酰乙酰化步骤在有机弱酸的碱金属盐存在下进行，和在产物粗品为钾盐的情况下，该提纯步骤用醇水混合溶剂重结晶法来进行，在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，该提纯步骤用有机溶剂提取法加上醇水混合溶剂重结晶法来进行。
2.权利要求1的方法，其中有机弱酸是电离常数为10-2.5-10-6.5的有机酸。
3.权利要求2的方法，其中有机弱酸是乙酸、草酸、丁二酸或戊二酸。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中碱金属盐是钾盐或钠盐。
5.权利要求1的方法，其中碱金属盐的用量相对于氨基磺酰氟的量为等当量至过量20％当量。
6.权利要求1的方法，其中在提纯步骤中，所述混合溶剂重结晶法包括将产物粗品溶于醇水混合溶剂中，经结晶、过滤，制备产物钾盐精品；所述有机溶剂提取法加上醇水混合溶剂重结晶法包括把产物粗品加酸酸化、用有机溶剂提取，在醇水混合溶剂中碱化，来制备产物钾盐精品。
7.权利要求6的方法，其中所述有机溶剂是与水不互溶的极性溶剂。
8.权利要求7的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
9.权利要求6的方法，其中所述醇为C1-C5脂肪醇。
10.权利要求9的方法，其中所述醇的用量为20-80％重量，以混合溶剂的总重量计。
全文摘要
本发明公开了一种制备6－甲基－1，2－3－噁噻嗪－4(3H)－酮－2，2－二氧钾盐的方法，包括由氨基磺酰氟经双乙烯酮乙酰乙酰化、在氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液中环合、和提纯步骤，其中该乙酰乙酰化步骤在有机弱酸的碱金属盐存在下进行，并且在产物粗品为钾盐的情况下，该提纯步骤用醇水重结晶法来进行；在产物粗品为除钾盐之外的其它盐的情况下，该提纯步骤用有机溶剂提取法加上醇水重结晶法来进行。通过本发明的方法，使产品达外观白色、含量大于99％、符合质量标准的精品。
文档编号C07D291/06GK1400208SQ0112453
公开日2003年3月5日 申请日期2001年8月3日 优先权日2001年8月3日
发明者丁红辉 申请人:丁红辉