专利名称：具有钙离子拮抗作用的双哌嗪类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一类具有钙离子拮抗作用，因而可作为在心脑血管疾病防治中应用的双哌嗪衍生物类的药用化合物。
背景技术：
双哌嗪类化合物是一种在文献中已有报导的药用化合物。如，李润涛等人在《药学学报》1995，30(1)中报导了有关对双哌嗪双季铵盐类化合物的合成及其作为抗肿瘤药物的研究；《药学学报》1999，34(9)又报导了李润涛等人对二酰基双哌嗪双季铵盐类衍生物的合成及其在镇痛活性方面的研究。这些双哌嗪季铵盐类化合物除在药理的活性方面分别表现在抗肿瘤和镇痛方面外，其在化学结构上的一个显著特点，就是均为对称形式的结构。
现代医学临床实践显示，心绞痛、高血压、心律失常、外周血管性疾病及其他心脑血管疾病已成为目前常见和对人体健康构成较大威胁的疾病之一。病理研究的结果显示，其病因与钙离子的代谢有关。目前研究和已在使用的具有钙离子拮抗作用机理的防治药物可包括有如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等二氢吡啶类化合物，地尔硫、克伦硫等地尔硫类化合物，维拉帕米、加洛帕米等苯烷胺类化合物，芬地林、氟桂利嗪等双苯烷胺类化合物。在这几种类型的钙离子通道阻滞剂中，以二氢吡啶类的钙阻断作用较强，在新药临床前研究指导原则汇编中并规定将其作为阳性对照物使用。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一类可具有更为理想的钙离子拮抗作用，因而可以被应用于心脑血管疾病防治的双哌嗪衍生物类的药用化合物，至少可以使医生和/或病员在对心绞痛、高血压、心律失常、外周血管性疾病及其他心脑血管疾病的防治中增加对可供使用药物的选择和适用范围。
本发明所说的具有钙离子拮抗作用的双哌嗪衍生物类药用化合物，化学名称为1-取代-4-[(4-(4-取代苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪，结构如下式(I) 其中，式中的R1可以是甲基，乙基，丙基等烷基，可以是4-甲氧基-苯甲酰基，4-甲基-苯甲酰基，2，4-二氯-苯甲酰基等取代苯甲酰基，也可以是4-甲氧基-肉桂酰基，4-甲基-肉桂酰基，(2，4-二氯)-2-甲基-肉桂酰基，2，4-二甲氧基-肉桂酰基，4-溴-肉桂酰基等取代肉桂酰基；R2可以为硝基，氨基，或者是如二甲基氨基，二苯基氨基等含有烷基或芳香基取代基的氨基。
可以明显看出，本发明上述各双哌嗪衍生物(I)所具有的非对称性和非季铵盐结构，是其在化学结构上与前述各种双哌嗪化合物不同的一个显著特点。
根据上述各双哌嗪衍生物(I)中取代基R1和R2结构类型的不同，其合成路线和方法可以相应有多种选择。例如，以下推荐但并非仅限于此的就是可供选择的合成路线之一。
合成路线A当R1为芳香类的取代苯甲酰基或取代肉桂酰基时，可以采用相应的取代芳香基酰氯、哌嗪、氯乙酰氯和对-氯硝基苯为原料，采用下列路线合成R2为硝基的相应双哌嗪化合物(I-A)。 合成路线BR1为脂肪族取代基时，可以用对-氯硝基苯、哌嗪、氯乙酰氯和相应的脂肪族取代哌嗪为原料，合成R2也为硝基的相应双哌嗪化合物(I-B)。 合成路线C以上述的路线A或路线B所得到的各R2为硝基的双哌嗪衍生物(I-A或I-B)为原料，经常规方式的还原反应，即可得到R2为氨基的各相应化合物(I-C) 由上述的各种合成路线和方法可以看出，得到本发明所说的双哌嗪衍生物(I)的合成方法较为简单，原料易得，成本也较低，合成反应的收率较高。
以上述作为钙离子阻断作用最强的二氢吡啶类化合物的代表硝苯地平为阳性参照物，通过45Ca跨膜内流动对本发明上述不同取代基形式的化合物(I)进行的初步药理试验结果显示，其可具有优于硝苯地平的钙阻断效果。
药理试验采用的是放射性45Ca跨膜内流动测定方法，研究本发明上述不同取代基的双哌嗪衍生物(I)对大鼠主动脉电压依赖性钙离子通道(PDC)Ca2+内流的影响。
试验方法操作将9只大鼠击昏取出胸主动脉，在PSS生理液(氯化钠137毫摩尔/升，氯化钙1.5毫摩尔/升，氯化镁1.0毫摩尔/升，氯化钾4.6毫摩尔/升，HEPES羟乙基哌嗪乙磺酸20毫摩尔/升，葡萄糖10毫摩尔/升)中取净结缔组织，每条动脉管剪切成6段，迅速放入37℃盛有0.1毫升PSS生理液的9只安瓿管中，恒温氧平衡400分钟。然后将动脉管迅速转移至加有被测药物样品的2毫升PSS生理液中，恒温通氧20分钟。再将其移入含有45Ca2+和被测药物样品的2毫升PSS液中(被测药物样品为20微升)预处理10分钟，让45Ca2+进入细胞及间隙。再次转移至含20微升被测样品的高钾PSS液(氯化钾100毫摩尔/升，氯化钠41.6毫摩尔/升，其余成分同PSS生理液)中处理10分钟，恒温通氧。将动脉管全部转移至0℃的EGTA液(除无氯化钙外，其余成分同PSS液)中60分钟，以每只安瓿瓶中用2毫升EGTA洗涤3次，洗去细胞间隙中的45Ca2+。取出动脉管后，用滤纸吸干，置于称量瓶中，用万分之一天平以减重法依次称量54条动脉管的质量。然后向装有动脉管的54只安瓿瓶中分别依次加入70％高氯酸25微升和30％双氧水50微升，恒温70℃消化30分钟。冷却后分别加入3.5毫升甲苯闪烁液，避光放置3小时。用FJ-210P型液体闪烁计数器测量45Ca2+计数率(cpm)，采用外标准道比法(ESCR)对被测样品进行淬火校正。不同取代基的双哌嗪衍生物(I)对钙离子拮抗作用的试验结果如表1所示表1 不同取代基的双哌嗪衍生物对钙离子的拮抗作用结果
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实例11-[(4-甲氧基)肉桂酰基]-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪(1)的制备。
采用上述合成路线A的方法，将130克(0.67摩尔)六水哌嗪溶于200毫升甲苯，去水反应10小时，加入18克(0.11摩尔)对氯硝基苯，回流反应7小时，冷却，过滤，水洗固体，得化合物(II)，21.5克，收率94％，熔点128-129℃。将5克化合物(II)溶于60毫升氯仿中，室温下滴加3毫升(0.038摩尔)氯乙酰氯，反应2小时，抽滤，水洗固体，得化合物(III)6.3克，收率92.6％，
熔点133-134℃。将20克(0.1摩尔)六水哌嗪溶于80毫升甲苯，分水反应8小时，加入化合物(III)5克(0.018摩尔)，回流反应8小时，冷却，过滤，水洗固体，得化合物(IV)5.4克，收率90％，熔点122-123℃。将1克(0.003摩尔)的化合物(IV)溶于氯仿中，分批加入对-甲氧基肉桂酰氯0.6克(0.003摩尔)，室温反应8小时，蒸去溶剂，用无水乙醇-氯仿(1∶1)重结晶，得到属于路线A产物(I-A)中的化合物(1)产品1.02克，收率70％，mp.155-156℃。
元素分析C63.07(计算值63.27)，H6.54(计算值6.33)，N14.01(计算值14.19)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，6.65-7.80(m，4H，p-CH3O-phH)，7.62(s，1H，CH＝)，6.90(s，1H，＝CH)，3.55(s，3H，CH3O)，3.30(s，2H，CH2)，3.62-4.00(m，8H，哌嗪H)，2.20-2.90(m，8H，哌嗪H)；质谱C26H31N5O5，494.4(M+)，392.5，334.5，161.3，133.3，70.1。
所得产品化合物(1)的结构为 实例21-[(4-甲基)肉桂酰基]-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪(2)的制备。
同样为上述合成路线A，化合物(IV)的制备过程同上述的实例1。将1克(0.003摩尔)化合物(IV)溶于氯仿中，分批加入对-甲基肉桂酰氯0.61克(0.0032摩尔)，室温反应6小时，蒸去溶剂，用无水乙醇-氯仿(1∶1)重结晶，得到属于路线A产物(I-A)中的化合物(2)产品101克，收率71％，mp.205-207℃。
元素分析C65.09(计算值65.39)，H6.75(计算值6.54)，N14.37(计算值14.67)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，7.20-7.40(m，4H，p-CH3-phH)，7.60(s，1H，CH＝)，6.90(s，1H，＝CH)，3.55(s，2H，CH2)，3.51-4.00(m，8H，哌嗪H)，2.20-2.50(m，8H，哌嗪H)，
2.20(s，3H，CH3)；质谱C26H31N5O4，477.1(M+)，396.1，333.1，209.1，146.1，92.1。
所得产品化合物(2)的结构为 实例31-[(2，4-二氯)-2-甲基肉桂酰基]-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪(3)的制备。
采用合成路线A，将1克(0.003摩尔)的化合物(IV)溶于氯仿中，分批加入2，4-二氯-2-甲基肉桂酰氯0.9克(0.0035摩尔)，室温反应6小时，蒸去溶剂，用无水乙醇-氯仿(1∶1)重结晶，得到属于路线A产物(I-A)中的化合物(3)产品1.11克，收率68％，mp.83-84℃。
元素分析C57.37(计算值57.15)，H5.55(计算值5.35)，Cl12.68(计算值12.98)，N12.69(计算值12.82)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，7.20-7.40(m，3H，2Cl-phH)，6.50(s，1H，CH＝)，3.55(s，2H，CH2)，2.0(s，3H，CH3)，3.45-4.00(m，8H，哌嗪H)，2.60-2.80(m，8H，哌嗪H)；质谱C26H29Cl2N5O4，546.5(M+)，516.5，417.6，311.3，213.2，115.4。
所得产品化合物(3)的结构为 实例41-[(4-甲基)肉桂酰基]-4-[(4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪(4)的制备。
采用上述合成路线C的方法，将1克(0.002摩尔)的上述实例2所得的产品化合物(2)溶于2毫升的6N盐酸中，分批加入锌粉0.8克，室温下反应8小时，加氨水100毫升，用二氯甲烷30毫升×3次提取，提取液干燥，浓缩，用60％乙醇精制，得到属于路线C产物(I-C)中的化合物(4)产品0.67克，收率75％，mp.182-183℃。
元素分析C67.44(计算值69.77)， H7.23(计算值7.43)，N15.43(计算值15.65)；1H NMR7.20-7.50(m，4H，p-CH3-phH)，6.60-6.90(m，4H，p-NH2-phH)，7.70(s，1H，CH＝)，6.95(s，1H，＝CH)，3.15(s，2H，CH2)，3.10-3.90(m，8H，哌嗪H)，2.20-2.60(m，8H，哌嗪H)，2.35(s，3H，CH3)；质谱C26H33N5O2，477(M+)，341.7，321.8，268.9，177.7，144.6。
所得产品化合物(4)的结构为 实例51-乙基-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪(5)的制备。
采用上述合成路线B的方法，化合物(III)的制备过程同实例1。将1克(0.004摩尔)的化合物(III)和0.5克(0.0045摩尔)乙基哌嗪、20毫升氯仿和1毫升三乙胺，回流反应5小时，蒸去溶剂，用乙醇-氯仿(1∶1)重结晶，得到属于路线B产物(I-B)中的化合物(5)产品0.9克，收率62％，mp.55-56℃。
元素分析C59.55(计算值59.81)，H7.68(计算值7.53)，N19.12(计算值19.38)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，3.40(s，2H，COCH2)，3.20-3.90(m，8H，哌嗪H)，2.00-2.80(m，8H，哌嗪H)，2.6(m，2H，CH2)，1.05(t，3H，CH3)；质谱C18H27N5O3，362.4(M+)，349.5，293.4，221.4，167.3，127.2。
所得产品化合物(5)的结构为 实例61-乙基-4-[(4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪(6)的制备。
采用上述合成路线C的方法，将1克(0.003摩尔)上述实例5所得的产品化合物(5)溶于3毫升的6N盐酸中，分批加入锌粉1.2克，室温下反应8小时，加氨水100毫升，用二氯甲烷30毫升×3次提取，提取液干燥，浓缩，用60％乙醇精制，得到属于路线C产物(I-C)中的化合物(6)产品0.71克，收率71％，mp.94-95℃。
元素分析C65.45(计算值65.23)，H8.95(计算值8.82)，N21.42(计算值21.13)；1H NMR6.60-6.90(m，4H，p-NH2-phH)，3.55(s，2H，COCH2)，3.00-3.80(m，8H，哌嗪H)，1.80-2.60(m，8H，哌嗪H)，2.40(m，2H，CH2)，1.05(t，3H，CH3)；质谱C18H29N5O，332.7(M+)，288.3，247.4，191.1，128.1，85.1。
所得产品化合物(6)的结构为
权利要求
1.具有钙离子拮抗作用的双哌嗪类衍生物，可作为在心脑血管疾病防治中使用的药用化合物，化学名称为1-取代-4-[(4-(4-取代苯基)-1-哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪，结构如下式(I) 式中R1可以为烷基，取代苯甲酰基，取代肉桂酰基；R2可以为硝基，氨基或者是烷基或芳香基取代的氨基。
全文摘要
本发明涉及的是一类具有钙离子拮抗作用的双哌嗪类衍生物,可作为在心脑血管疾病防治中使用的药用化合物,化学名称为1－取代－4－[(4－(4－取代苯基)－1－哌嗪基)羰基亚甲基]哌嗪,结构如式(I):式中的R
文档编号C07D295/182GK1342649SQ01128900
公开日2002年4月3日 申请日期2001年9月26日 优先权日2001年9月26日
发明者徐鸣夏, 邓兰 申请人:上海众普生物科技有限公司