专利名称：制备(s)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸的方法
技术领域：
本发明涉及制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法，其中(R)-2-溴-3-苯基丙酸与硫代乙酸及一种有机碱接触。
已经知道，在硫代乙酸和一种碱金属碳酸盐或重碳酸盐，或在硫代乙酸的碱金属盐的协助下可以进行类似的转化。
但是，令人惊奇的是，已经发现，使用本发明的方法可以显著地减少得到的副产物，从而获得较高的效率。
有机碱的适合的例子是烷基胺，特别是三烷基胺；杂环胺，特别是吡啶；和(烷基)苯胺。优选使用三乙胺。
优选，在从(R)-2-溴-3-苯基丙酸制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸中，将有机碱计量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。另一种计量顺序原则上也是可以的。
进行该反应的温度优选为-10～+30℃，特别是-5～+10℃。
加入硫代乙酸的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量，特别是0.9-1.6当量；或为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量，特别是1.1-1.7当量。
加入的有机碱的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量，特别是1-1.8当量；或为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量，特别是1.2-1.8当量。
反应后，可以除去有机碱和过量的硫代乙酸，例如通过在0-4的pH下进行萃取除去。
(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸是制备药物的一种适合的中间产物，例如制备ACE抑制剂如Omapatrilat(如公知的商品名为Vanlev)或类似的药物。
起始产物(R)-2-溴-3-苯基丙酸可以在NaNO2和一种Br-化合物的协助下用已知的方法从D-苯丙氨酸制备。但是，优选该转化在HBr和一种溴化盐的存在下进行。如果需要，在转化为(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的过程中，所得(R)-2-溴-3-苯基丙酸可以在不进行中间分离的情况下使用。
适合的溴化盐为，例如HBr的碱金属或碱土金属盐，比如NaBr、KBr或CaBr2。一般说来，使用等当量以上的Br-(HBr和溴化盐)，优选D-苯丙氨酸总量的3-10当量，更优选4-8当量的Br-。原则上可以使用更大量的Br-，但是这不会产生显著的优点。溴化盐的量取决于所需过量的Br-，优选为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量，特别是1.5-3当量。
在一个特别适合的实施方案中，至少一部分的溴化盐由HBr和碱原位形成。可以用于此目的的适合的碱为，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐。优选使用KOH或NaOH作为碱。
所使用碱的量取决于所需过量的Br-和所需的溴化盐的量，优选为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量，特别是1.5-3当量。
将D-苯丙氨酸转化为(R)-2-溴-3-苯基丙酸的温度为-10～30℃，例如为-10～20℃，优选为-5-20℃，例如-5～10℃。
使用的亚硝酸钠的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量，特别是1-1.6当量；(R)-2-溴-3-苯基丙酸的制备优选在有机溶剂，例如烃，优选(卤代)芳烃的存在下进行。优选的有机溶剂是二甲苯或甲苯。
现在通过实施例更进一步阐明本发明，但是这不是对本发明的限制。
加入275.5克48％的HBr。开始夹套冷却和搅拌。随后缓慢加入67.7克45％的KOH。
将反应混合物冷却到30-40℃。
向反应混合物中加入45.0克D-苯丙氨酸。随后将213毫升甲苯加入到反应混合物中。将反应混合物冷却到3℃。
在6小时内，向反应混合物中计量加入95.9克30％的NaNO2水溶液。将温度保持在5℃。反应后，在3℃下继续搅拌3小时。
之后，把反应混合物加热到20℃，停止搅拌，分离掉水相。
然后用95毫升水将甲苯相另外萃取两次。
将反应混合物加热到70℃，借助于一个真空泵使其处在100毫巴的真空下。使用Dean-Stark设备蒸馏水直到甲苯相不存在水。
产率R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液，相对于D-苯丙氨酸的收率是84.0％。S-乙酰硫苯基丙酸的制备把从45.0克D-苯丙氨酸制备的R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液冷却到0℃，随后加入27.0克硫代乙酸。
在6小时内，于0℃下将38.5克三乙胺计量加入到反应混合物中。
然后将反应混合物加热到10℃，继续搅拌直到经HPLC检测转化完成。
在反应混合物中加入95毫升水，并把反应混合物加热到20℃。
用32％的HCl将反应混合物的pH调节到pH＝3.4。停止搅拌，分离掉水。
之后，用95毫升硫代硫酸钠溶液(5％)洗涤反应混合物。
用32％的HCl将反应混合物的pH调节到pH＝0.75。随后分离掉水相，用95毫升水再一次萃取甲苯相。
使用Dean-Stark设备在60℃和100毫巴下共沸蒸馏水，直到甲苯相不存在水。
将甲苯相煮沸到剩余150毫升，在大约40℃的温度下过滤。
在40℃下，加入360毫升沸程汽油80-110，随后冷却到0℃。
产率(结晶后)410克，相当于对D-苯丙氨酸的收率为67.1％。
权利要求
1一种制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的方法，其中(R)-2-溴-苯基丙酸与硫代乙酸及一种有机碱接触。
2.根据权利要求1的方法，其中烷基胺、吡啶或(烷基)苯胺被用作为有机碱。
3.根据权利要求2的方法，其中三乙胺被用作为有机碱。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中于-10℃～+30℃下，将碱计量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。
5.根据权利要求4的方法，其中温度为-5℃～10℃。
6.根据权利要求1-5之一的方法，其中所使用的硫代乙酸的总量为(R)-2-溴-苯基丙酸量的1-2当量。
7.根据权利要求1-6之一的方法，其中所使用的有机碱的总量为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量。
8.根据权利要求1-7之一的方法，其中首先在水溶液中，于-10～30℃下从D-苯丙氨酸、亚硝酸钠、HBr和一种溴化盐开始制备(R)-2-溴-3-苯基丙酸。
9.根据权利要求8的方法，其中HBr加上溴化盐的总量为D-苯丙氨酸量的3-10当量。
10.根据权利要求9的方法，其中HBr加上溴化盐的量为D-苯丙氨酸量的4-8当量。
11.根据权利要求8-10之一的方法，其中溴化盐的量为D-苯丙氨酸量的0.5-7当量。
12.根据权利要求8-11之一的方法，其中至少一部分溴化盐由HBr和一种碱原位形成。
13.根据权利要求12的方法，其中碱金属氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐被用作为碱。
14.根据权利要求13的方法，其中KOH或NaOH被用作为碱。
15.根据权利要求12-14之一的方法，其中所使用的碱的总量为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量。
16.根据权利要求8-15之一的方法，其中温度为-5℃～+20℃。
17.根据权利要求8-16之一的方法，其中亚硝酸钠的量为D-苯丙氨酸量的1-1.4当量。
18.根据权利要求8-17之一的方法，其中反应在有机溶剂的存在下进行。
19.根据权利要求18的方法，其中甲苯或二甲苯被用作为有机溶剂。
20.根据权利要求1-19之一的方法，其中所得(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸被转化为一种医药产品，特别是ACE抑制剂，例如Omapatrilat。
全文摘要
制备(S)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸的方法，其中(R)－2－溴－苯基丙酸与硫代乙酸及一种有机碱，例如三乙胺接触。优选在－10℃～+30℃的温度下，将碱计量加入到(R)－2－溴－3－苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。优选在水溶液中，于－10～30℃的温度下，从D－苯丙氨酸、亚硝酸钠、HBr和一种溴化盐开始制备(R)－2－溴－3－苯基丙酸，随后不进行分离即将其转化为(S)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸。得到的(S)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸可用于制备药物，特别是ACE抑制剂，如Omapatrilat。
文档编号C07C327/32GK1425001SQ01804780
公开日2003年6月18日 申请日期2001年2月2日 优先权日2000年2月11日
发明者F·A·M·洛门, H·科勒, H·舍鲁布尔 申请人:Dsm有限公司