专利名称：制备双环1,3－二酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式I双环1，3-二酮的方法、 其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，新颖的中间体和制备这些中间体的新方法。
双环1，3-二酮是可用作作物保护的中间体的有用化合物。例如US5,608,101、US5,536,703、JP09052807、JP10265441和JP10265415公开了作为除草活性化合物的中间体的双环辛二酮。
JP10265441和JP10256415中公开的方法使用非常昂贵的降冰片烷酮作起始原料。由于起始原料的高成本，因此这些方法看起来不经济。
文献中还描述了其它合成方法。它们都具有以下缺点涉及大量合成步骤(Chem.Ber.第69期(1936)，第1199页)或使用毒理学和/或生态上不利的试剂(Can.J.Chem.第42期(1964)，第260页；Bull.Soc.Chim.Fr.，第7-8期(1975)，第1691页)，以致于从工业角度看这些合成方法不可接受。
本发明的目的是提供另一种制备式I的双环1，3-二酮的方法，该方法没有现有技术的缺点。
我们发现上述目的通过一种制备式I的双环1，3-二酮的方法达到 其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，该方法包括a)在碱存在下将式II双环烯烃与卤仿反应，得到式III扩环产物， 其中R1-R4和Z如以上所定义，且X为卤素；b)将式III化合物的烯丙基卤水解，得到式IV烯丙醇； c)将式IV烯丙醇氧化，得到式V不饱和酮； d)将式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-反应，得到式VI酮； e)将式VI酮水解，得到式I双环1，3-二酮。
此外，已发现绕过水解步骤b)，式III化合物的烯丙基卤可氧化为式V不饱和酮。
而且，已发现式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-得到式VI酮的反应可以不经中间体分离而直接水解得到式I双环1，3-二酮。
此外，我们发现了式VI中间体， 其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，Y为氰基、磺酸酯、C1-C6烷基磺酰基或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基磺酰基。
式I双环1，3-二酮可以酮-烯醇互变异构体Ia和Ib的形式存在。本发明还涉及一种制备式Ia和Ib的互变异构体的方法。 根据本发明，制备化合物I的方法基本包括工艺步骤a)-e)中的一步或多步。也可能的是其中将工艺步骤a)-e)中的一步或多步合并成一步的反应顺序(单釜合成)。
制备化合物I的可能的反应顺序编在以下概述性方案中 为清楚起见，每种情况下仅描述一种对映体的合成。本发明方法每种情况下也包括另一种对映体的合成。
下面将更详细地说明各反应步骤步骤a) 该反应在例如下面的条件下进行该步骤通过由卤仿和碱产生的二卤卡宾、优选二氯卡宾进行。
该步骤在碱如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱金属氨化物，优选NaOH、KOH、甲醇钠，以及适当的话，相转移催化剂如氯化四丁基铵、氯化三甲基苄基铵或Aliquat336存在下在没有溶剂的情况下或在惰性烃或卤代烃如己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或氯苯以及适当的话，水中使用卤仿，优选氯仿而进行。
化学计量比例如如下每当量化合物II使用1-4当量卤仿、适当的话0.0001-0.10当量相转移催化剂和1-4当量碱。
加料例如按以下顺序进行在惰性溶剂中将化合物II和卤仿适当的话与相转移催化剂掺混，在0-100℃、优选30-60℃下再与碱掺混。后处理例如按如下进行将产物混合物在水中搅拌，然后萃取，适当的话在减压下蒸馏所得残余物。后处理还可以不经通过蒸馏出溶剂的提纯而将粗产物直接用于步骤b)的方式进行。
外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯的制备文献中已有描述。然而，这些方法所得产率不令人满意(J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会杂志)，1954，第6162页；J.Org.Chem.(有机化学杂志)，第28期(1963)，第2210页；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，第80期(1961)，第740页)或者使用高毒性苯基三氯甲基汞(Helv.Chim.Acta，第55期(1972)，第790页；Org.Synth.，Coll.，第V卷，1973，第969页)。由三氯乙酸乙酯和碱产生卡宾的反应大量放热(Org.Synth.Coll.第VI卷，1988，第142页)当重复此合成程序时，有产物从装置中流出。同样，文献中亦公知在相转移催化下的卡宾加料(Houben/Weyl，有机化学方法，第E19/b卷，1989，第1527页，ThiemeVerlag，Stuttgart；合成，第9期(1972)，第485页)。然而，对于产率和反应时间仍有改进的余地。当验证这些程序时，对于更大批料生产所得到的产率显著更低。已注意到二氯卡宾与水反应得到一氧化碳，这在工业规模上代表潜在的危险。
步骤b)
水解可在例如下列条件下进行适宜的溶剂为水、添加或者没有添加相转移催化剂、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。水解例如采用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱土金属氢氧化物如氢氧化镁或氢氧化钙进行；优选采用NaOH和KOH进行。
该反应可在0℃至溶剂的沸点下进行，优选在室温至所述溶剂的回流温度下进行。化学计量比如下每当量化合物III使用1-5当量碱，优选1-1.5当量碱。
后处理例如按如下进行将混合物在水中搅拌，用有机溶剂萃取，随后分馏。如果所用溶剂为水，则可直接进行萃取。
环卤原子的水解已有描述(J.Chem.Soc.Perk.Trans.II，1982，第39页)。然而，事实上该反应要进行很长时间(3天)，这使得该反应在工业合成上不具有吸引力。在另一篇参考文献(Synth.Comm.第24期(1994)，第2923页)中，使用了甲酸和二氧化硒来合成化合物IV。然而，硒化合物的高毒性也使该方案不能用于工业制备。
步骤c) 例如可以使用下面的氧化剂空气，二氧化锰，高锰酸钾，琼斯试剂(铬酸/硫酸)，二甲亚砜，适当的话加入添加剂如NaHCO3、磷酸氢钾或磷酸二氢钾，或活化剂如草酰氯、三氯化磷、三氯氧化磷、亚硫酰氯、乙酰氯、乙酸酐、三氧化硫/吡啶复合物，叔胺氧化物如氧化三甲胺或N-甲基吗啉N-氧化物，过氧化氢，适当的话加入催化剂如钨酸钠，次氯酸钠，过酸如过苯甲酸、过乙酸或过三氟乙酸，溴，氯，四氧化钌，适当的话加入辅助氧化剂如NaIO4、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、硝酸铈铵、硝酸、四乙酸铅、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺进行氧化，优选的是利用次氯酸钠、过氧化氢，适当的话在催化剂如钨酸钠，空气，N-氯代琥珀酰亚胺或二甲亚砜存在下同时加入添加剂如磷酸氢钾/磷酸二氢钾，或活化剂如草酰氯、亚硫酰氯、乙酸酐或三氯化磷进行氧化。适宜的溶剂为水，惰性烃如己烷、庚烷或石油醚，或惰性氯代烃如二氯甲烷或氯苯。如果氧化剂为液体，则可无需使用另外的溶剂。
氧化可在例如-60℃至所述溶剂的沸点下进行。
文献中描述了由烷氧基降冰片烯合成化合物V(Bull.Soc.Chim.Fr.第7-8期(1974)，第1638页)。获得烷氧基降冰片烯的唯一容易的方法是由降冰片烷酮制备，但由于降冰片烷酮昂贵，因此此路线对工业合成没有任何意义。
步骤b)和c)的合并 也可能绕过步骤b)将烯丙基氯III直接氧化为式V酮。适合此目的的氧化剂例如为在添加剂如碱(例如碳酸氢钠或磷酸氢钾和磷酸二氢钾)、叔胺氧化物(如4-二甲基氨基吡啶N-氧化物或N-氧化三甲胺)存在下在惰性烃如己烷、庚烷或石油醚中或不加溶剂情况下的空气、二甲亚砜。
步骤d) 反应在例如下列条件下进行所用溶剂例如为极性的质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基亚丙基脲、乙腈或丙腈，极性质子溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或水，适当的话加入相转移催化剂，醚类如乙醚、二丁醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或甲基叔丁基醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或氯苯，芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯或硝基苯，酮类如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，或羧酸酯类如乙酸乙酯。优选使用醇类、乙腈、二氯甲烷和丙酮作为溶剂。反应在-40℃至150℃下进行，优选在室温至所述溶剂的回流温度下进行。适宜的稳定负电荷的亲核离子例如为氰根、亚硫酸根、C1-C6烷基亚磺酸根或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基亚磺酸根和它们的混合物。氰根的来源可例如为氢氰酸，碱金属氰化物如氰化锂、氰化钠或氰化钾，或有机化合物如氰化三甲基甲硅烷或丙酮合氰化氢。亚硫酸根的有用来源可例如为亚硫酸、碱金属亚硫酸盐如亚硫酸钠或亚硫酸钾，或碱金属亚硫酸氢盐如亚硫酸氢钠。有用的亚磺酸盐为烷基亚磺酸盐如甲基亚磺酸钠，或芳基亚磺酸盐如甲苯基亚磺酸钠。
适宜的碱例如为含氮碱如三乙胺、吡啶、二氮杂双环十一烷(DBU)或二甲基氨基吡啶(DMAP)，碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钡或氢氧化钙，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或碱金属乙酸盐如乙酸钠或乙酸钾。
化学计量比如下每当量化合物V使用1-5当量、优选1-2当量稳定负电荷的亲核离子和适当的话，1-5当量、优选1-3当量碱。在某些情况下，也有利的是使用0.0001-10mol％、优选0.001-5mol％催化量的稳定负电荷的亲核离子。后处理例如按照下面的方案进行a)加入水并用有机溶剂萃取，b)通过蒸馏除去溶剂进行溶剂交换，c)不提纯；将溶液直接用于下一步骤中。
例如，如果稳定负电荷的亲核离子Y-为氰根，则此反应为将2-卤代链-2-烯-1-酮转化为3-氰基链-2-烯-1-酮的方法。然而，Y-也可以为烷基亚磺酸根、芳基亚磺酸根或亚硫酸根。2-溴环烷-2-烯-1-酮与NaCN或KCN的反应是公知的，见Tetrahedron Lett.，第28期(1987)，第6485-6488页；Tetrahedron，第43期(1987)，第5593-5604页。
步骤e) 该反应在例如下列条件下进行适宜的溶剂例如为醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，水，乙腈，二氧六环或四氢呋喃，优选甲醇、乙醇和水。水解可以通过例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化钡，氢氧化铝，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，乙酸盐如乙酸钠或乙酸钾，和含氮碱如三乙胺、吡啶或氨水来引发。然而，亦可有利的是在酸性介质中进行水解。适宜的酸例如为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氯酸、氢溴酸和/或氢碘酸，或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、硬脂酸、油酸、苯甲酸和酚类。反应可在-40℃至150℃下进行，优选在室温至所述溶剂的回流温度下进行。化学计量比例如为1-5当量、优选1-2当量酸或碱/当量化合物VI。
步骤d)和e)还可以使用每步所述的试剂量以单釜反应进行。
式VI化合物是新的，其中X为氰基、磺酸酯、C1-C6烷基磺酰基或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基磺酰基。
制备例工艺步骤a)外-3，4--二氯双环[3.2.1]辛-2-烯方案A在50℃下将氢氧化钠水溶液(50％，68克，0.85摩尔)缓慢计量加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，20.0克，0.213摩尔)、氯仿(101.7克，0.85摩尔)、乙醇(2毫升)和苄基三甲基氯化铵(0.4克，0.0021摩尔)的混合物中，然后将混合物在50℃下搅拌另外3小时。将混合物倒在冰水上，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相液用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。
产量27.7克(73.6％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.18(d，1H)；4.22(d，1H)；2.80-2.60(m，2H)；2.10-1.32(m，6H)。
方案B在50℃下将氢氧化钠水溶液(50％；170克，2.13摩尔)缓慢加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，50.0克，0.53摩尔)、氯仿(254克，2.13摩尔)、乙醇(5毫升)和苄基三甲基氯化铵(1.3克，0.0053摩尔)的混合物中。当计量加入约一半氢氧化钠水溶液时，开始有气体浓烈地逸出。将混合物在50℃下搅拌另外4小时而后冷却。然后使混合物在水和甲基叔丁基醚之间分配，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。
产量22.4克(23.4％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.18(d，1H)；4.22(d，1H)；2.80-2.60(m，2H)；2.12-1.30(m，6H)。
方案C在35-40℃下将氢氧化钠水溶液(50％，163.6克，2.04摩尔)在搅拌下在1小时内滴加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，50.0克，0.53摩尔)和苄基三甲基氯化铵(2.1克，0.011摩尔)在氯仿(78.8克，0.66摩尔)和二氯甲烷(50毫升)中的溶液中，将混合物在40℃下搅拌2小时。冷却混合物，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量75.8克(80.5％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.18(d，1H)；4.22(d，1H)；2.81-2.60(m，2H)；2.10-1.32(m，6H)。
沸点48-50℃(0.5毫巴)工艺步骤b)外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇的制备方案A将外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(75.8克，0.428摩尔)、水(700毫升)、氢氧化钠(68.5克，1.7摩尔)和苄基三甲基氯化铵(0.1克)的混合物回流7小时。冷却后，用二氯甲烷萃取混合物，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。
产量63.7克(93.8％)，为橙色油1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.12(d，1H)；3.76(d，1H)；2.56(m，2H)；2.26(s，2H)；2.00-2.58(m，4H)；1.40-1.24(m，2H)。
方案B在35-45℃下将氢氧化钠水溶液(50％，323.5克，4.04摩尔)在1.5小时内滴加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，100克，1.06摩尔)、氯仿(152.6克，1.28摩尔)、二氯甲烷(100毫升)和苄基三甲基氯化铵(4.2克，0.02摩尔)的混合物中，然后将混合物在40℃下搅拌1小时且在55℃下再搅拌另外1小时。然后加入水(1.0升)，并每次少量地加入固体氢氧化钠(100克，2.5摩尔)。蒸馏出低沸点组分，直到烧瓶内部温度达到100℃。然后将混合物回流另外5小时。冷却后，将混合物用二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥，除去溶剂。
产量119.3克(71％)，为橙色油(GC 93.9％)工艺步骤c)3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的制备方案A用二氧化锰(MnO2)(73.8克，0.72摩尔)处理外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(10.4克，0.066摩尔)的氯仿(200毫升)溶液，并在室温下搅拌4天。然后加入另外20克二氧化锰，将混合物在回流温度下搅拌另外8小时。将混合物通过深度过滤器抽滤滤出，并除去滤液中的溶剂。
产量8.0克(77.5％)沸点80℃(0.7毫巴)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)；3.20(d，1H)；3.04(d，1H)；2.26-1.50(m，6H)。
13C-NMR(90MHz，CDCl3)δ195.4(s)；152.0(d)；131.0(s)；50.2(d)；40.1(t)；38.6(d)；29.1(t)；24.2(t)。
方案B在回流温度下向外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(10.0克，0.063摩尔)的二甲亚砜(80毫升)溶液中通入空气达20小时。使混合物冷却并倒在冰水上。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量9.5克1H-NMR显示所得产物为约60％所需产物与40％原料的混合物。
方案C在-60℃下将二甲亚砜(33.1克，0.424摩尔)的二氯甲烷(70毫升)溶液滴加入草酰氯(23.5克，0.194摩尔)的二氯甲烷(350毫升)溶液中，将混合物在-60℃下搅拌另外30分钟。然后在此温度下向其中滴加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(32克，0.177摩尔)的二氯甲烷(140毫升)溶液。15分钟后，最后加入三乙胺(89.2克，0.88摩尔)，将混合物缓慢温热至室温。加入水，而后用2N盐酸调节pH值至1，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将残余物减压分馏。
产量27.70克(75.2％)沸点80℃(0.7毫巴)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)；3.20(d，1H)；3.04(d，1H)；2.26-1.50(m，6H)。
方案D在-60℃下将二甲亚砜(1.28克，0.016摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液滴加入亚硫酰氯(1.65克，0.0139摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。10分钟后，向其中加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，将混合物在此温度下搅拌另外15分钟。然后在-60℃下计量加入三乙胺(6.4克，0.063摩尔)，将混合物缓慢温热至室温。加入水，用2N盐酸调节pH值至1。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量1.9克(96.4％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)；3.20(d，1H)；3.04(d，1H)；2.26-1.50(m，6H)。
方案E将亚硫酰氯(1.65克；0.0139摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液冷却至-20℃，在此温度下向其中滴加二甲亚砜(3.4克，0.044摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将混合物搅拌10分钟，而后在-20℃下加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。再过15分钟后，加入三乙胺(6.4克，0.063摩尔)，然后将混合物缓慢温热至室温。加入水，然后用盐酸调节pH值至1，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。
产量2.1克(根据GC测定的含量为86.7％)方案F将三氯化磷(1.91克，0.0139摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液冷却至-30℃，而后向其中滴加入二甲亚砜(3.4克，0.044摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。10分钟后，在一定温度下，向其中加入外-3-氯-双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，将混合物搅拌另外15分钟。使混合物缓慢温热至室温，用盐酸调节pH值至1。分离出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量2.2克(根据GC测定的含量为84.3％)方案G在-30℃下将二甲亚砜(3.4克，0.044摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液滴加入三氯氧化磷(2.1克，0.0139摩尔)和二氯甲烷(25毫升)的混合物中，将混合物在此温度下搅拌另外10分钟。然后在-30℃下加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，将混合物搅拌15分钟。加入三乙胺(6.4克，0.063摩尔)，然后将混合物缓慢温热至室温，加入水并用盐酸调节pH值至1。分离出有机相，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。
产量2.1克(根据GC测定的含量为88.3％)方案H在-60℃下将DMSO(121克，1.55摩尔)的二氯甲烷(180毫升)溶液滴加入亚硫酰氯(57.8克，0.486摩尔)的二氯甲烷(900毫升)溶液中，并将混合物搅拌另外10分钟。在此温度下，加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(70.0克，0.442摩尔)的二氯甲烷(360毫升)溶液，将混合物搅拌另外10分钟。加入三乙胺(201克，1.99摩尔)，然后将混合物在冷盐酸中搅拌，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量71.2克(GC 88.2％)
绕过步骤b)在步骤a)后直接进行氧化的工艺步骤c)3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的制备方案A将外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(2.0克，0.011摩尔)、二甲亚砜(3.5克，0.045摩尔)和碳酸氢钠(1.0克，0.012摩尔)的混合物缓慢加热至150℃，并在此温度下搅拌5小时。冷却后，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量1.4克1H-NMR谱显示所得产物为约85％所需产物与约15％外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(化合物IV)的混合物。
方案B将外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(2.0克，0.011摩尔)、二甲亚砜(15毫升)、磷酸氢二钾(2.26克，0.013摩尔)、磷酸二氢钾(0.48克，0.004摩尔)和溴化钠(1.34克，0.013摩尔)的混合物回流6小时。冷却后，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量1.5克1H-NMR谱显示所得产物为约90％所需产物与10％外-3-氯双环[3.2.1]辛-2-烯-醇的混合物。
工艺步骤d)4-氰基双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的制备方案A将3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(0.5克，0.32mmol)、三乙胺(0.92克，0.32mmol)、丙酮合氰化氢(0.27克，0.32mmol)和甲醇(5毫升)的混合物在室温下搅拌24小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用2N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量0.4克(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.08(m，2H)；2.30-2.05(m，3H)；1.94-1.86(m，1H)；1.82-1.72(m，1H)；1.66-1.58(m，1H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ200.2(s)；137.6(s)；136.8(d)；116.6(s)；49.8(d)；40.7(d)；39.5(d)；30.0(t)；24.3(t)。
方案B在室温下将三乙胺(0.71克，7.03mmol)滴加入3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1.0克，6.39mmol)、氰化钾(0.42克，7.03mmol)、甲基叔丁基醚(10毫升)、水(1毫升)和一满刮铲氯化四丁铵的混合物中，将混合物在此温度下搅拌48小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量0.15克(16％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.08(m，2H)；2.30-2.05(m，3H)；1.94-1.58(m，3H)。
方案C在室温下将三乙胺(0.71克，7.03mmol)滴加入3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1.0克，6.39mmol)、甲苯(10毫升)、氰化钾(0.42克，7.03mmol)、水(1毫升)和一满刮铲氯化四丁基铵的混合物中，并将混合物在此温度下搅拌48小时。加入水，而后将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。
产量0.6克(64％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.08(m，2H)；2.30-2.05(m，3H)；1.94-1.58(m，3H)。
方案D将三乙胺(0.71克，7.03mmol)滴加入3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1.0克，6.39mmol)、二氯甲烷(10毫升)、氰化钾(0.42克，7.03mmol)、水(1毫升)和一满刮铲氯化四丁基铵的混合物中，并将混合物在室温下再搅拌48小时。将混合物倒入水中，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。
产量0.9克(96％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.09(m，2H)；2.32-2.05(m，3H)；1.96-1.58(m，3H)。
工艺步骤e)双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮的制备方案A用氢氧化钾水溶液(0.5％，20摩尔)处理4-氰基双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(0.02克，0.14mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量0.01克(36％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)二酮形式δ3.34(d，1H)；3.18(d，1H)；3.04(s，2H)；2.20-1.85(m，6H)。酮-烯醇形式，解析信号δ5.48(s，1H)；2.95(s，2H)；1.80-1.50(m，6H)。
方案B用氢氧化钠水溶液(50％，21.8克，0.273摩尔，3.5当量)处理3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(12.2克，0.078摩尔)、氰化钾(0.25克，0.0039摩尔，5mol％)和甲醇(100毫升)的混合物，并回流2小时。然后除去溶剂，将残余物吸收在稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量9.6克(89.2％)，为米色固体1H-NMR(270MHz，CDCl3)二酮形式δ3.34(d，1H)；3.18(d，1H)；3.04(s，2H)；2.20-1.85(m，6H)。酮-烯醇形式(解析信号)δ5.48(s，1H)；2.95(s，2H)；1.82-1.50(m，6H)。
方案C用氢氧化钠水溶液(50％，38.3克，0.48摩尔)处理3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(30.0克，0.192摩尔)和氰化钾(0.62克，9.6mmol)的甲醇(300毫升)溶液，并回流4小时。除去溶剂，将残余物吸收在水中，并用二氯甲烷萃取。用盐酸将水相pH值调节至1，用二氯甲烷萃取，并除去溶剂。
产量20.3克(77％)，GC 95.4％
权利要求
1.一种制备式I双环1，3-二酮的方法 其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，该方法包括a)在碱存在下将式II双环烯烃与卤仿反应，得到式III扩环产物， 其中R1-R4和Z如以上所定义，且X为卤素；b)将式III化合物的烯丙基卤水解，得到式IV烯丙醇； c)将式IV烯丙醇氧化，得到式V不饱和酮； d)将式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-反应，得到式VI酮； e)将式VI酮水解，得到式I双环1，3-二酮。
2.根据权利要求1所要求的方法，其中绕过所述水解步骤b)并将式III化合物的烯丙基卤氧化为式V不饱和酮， 其中R1-R4、Z和X如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所要求的方法，其中用于步骤a)中的卤仿为氯仿。
4.根据权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中用于步骤a)中的碱为碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱金属氨化物或有机金属化合物。
5.根据权利要求4所要求的方法，其中所用的有机金属化合物为格利雅试剂或C1-C4烷基锂。
6.根据权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中步骤b)中的水解在水、醇或醚中进行。
7.根据权利要求6所要求的方法，其中步骤b)中的水解在碱金属氢氧化物存在下进行。
8.根据权利要求1和3-7中任一项所要求的方法，其中步骤c)中的氧化使用选自金属氧化物、过氧化物、高卤酸盐(Perhalogenate)、卤酸盐(Halogenate)、次卤酸盐、NBS、NCS、DMSO、卤素、空气、氧化胺和它们的混合物的氧化剂进行。
9.根据权利要求2所要求的方法，其中式III化合物的烯丙基卤的氧化使用选自金属氧化物、过氧化物、高卤酸盐、卤酸盐、次卤酸盐、NBS、NCS、DMSO、卤素、空气、氧化胺和它们的混合物的氧化剂进行。
10.根据权利要求1-9中任一项所要求的方法，其中在步骤d)中将式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-反应，且Y-选自氰根、亚硫酸根、C1-C6烷基亚磺酸根和未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基亚磺酸根和它们的混合物。
11.根据权利要求10所要求的方法，其中所述酮与稳定负电荷的亲核离子Y-以1∶5的当量比反应。
12.根据权利要求1-11中任一项所要求的方法，其中在步骤e)中式IV酮到式I二酮的水解在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存在下进行。
13.根据权利要求1-11中任一项所要求的方法，其中式V酮与亲核离子Y-得到式VI酮的反应不经中间体分离直接进行水解得到式I二酮。
14.一种如权利要求1所要求的式VI双环酮， 其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，Y为氰基、磺酸酯、C1-C6烷基磺酰基或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基磺酰基。
15.如权利要求14所要求的式VI双环酮，其中Y为氰基。
16.如权利要求14或15所要求的双环酮，其中Z为C1-C4亚烷基或O。
17.如权利要求16所要求的双环酮，其中Z为C1-C4亚烷基。
18.如权利要求14-17中任一项所要求的双环酮，其中R1、R2、R3和R4为氢。
19.如权利要求14所要求的双环酮，其中R1、R2、R3和R4为氢，Z为亚甲基，Y为氰基。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中a)在碱存在下将式(II)双环烯烃与卤仿反应，制得式(III)扩环产物；b)将式(III)化合物水解，制得式(IV)烯丙醇；c)将式(IV)烯丙醇氧化，制得式(V)不饱和酮；d)将式(V)酮与可稳定负电荷的亲核离子Y
文档编号C07C17/00GK1440376SQ01812350
公开日2003年9月3日 申请日期2001年7月4日 优先权日2000年7月6日
发明者K·朗格曼, U·米斯里茨, E·鲍曼, W·冯戴恩, S·库迪斯, T·福尔克, G·迈尔 申请人:巴斯福股份公司