专利名称：可用于治疗cns疾病的4－,5－,6－和7－吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的对多巴胺D4受体具有亲和性的4-，5-，6-和7-吲哚衍生物。这些化合物可用于治疗某些精神病学和神经病学的疾病，尤其是精神病。
许多假定为选择性D4受体拮抗剂(L-745，879和U-101958)的D4配体已被表明具有抗精神病的效力(Mansbach等Psychopharmacology 1998，135，194-200)。但最近已有报道称在各种不同的体外效力试验中这些化合物是部分D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896和Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。而且，抗精神病有效药氯氮平也被证实为隐性的D4拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，作为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能具有有益的抗精神病作用。
多巴胺D4拮抗剂还可以用于治疗认知缺陷(Jentsch等Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
人们还已经提出选择性多巴胺D4拮抗剂可用于减缓L-dopa治疗帕金森病引发的运动障碍(Tahar等Eur.J.Pharmacol.2000，399，183-186)。
此外人们也已经公布了“原发性注意力不集中”亚型注意力不集中的过度反应症与基因编码多巴胺D4受体过程中串联重复多态性之间基因关联的证据(McCracken等Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。以上所述清楚地表明了多巴胺D4受体和注意力不集中的过度反应症之间存在联系，因此影响这种受体的配体可用于治疗这种特定病症。
因此，多巴胺D4受体的配体是治疗精神病、精神分裂症阳性症状、认知缺陷、注意力不集中的过度反应症(ADHD)以及L-Dopa治疗帕金森氏病引起的运动障碍的潜在药物。
特别是，本发明化合物被认为在治疗精神分裂症阳性症状方面是有用的，而且不会诱发锥体束外系副作用。
WO 94/20459、WO 94/20497、WO 94/22839、WO 94/21630、WO94/24105、WO 99/09025、WO 95/29911、WO 96/25414、US 5.700.802和J.Med.Chem.1996，39(19)，1941-2中已经公开了大量多巴胺D4配体，它们可以用下述通式表示 其中Het为3-吡咯并[2，3-b]吡啶基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-苯并呋喃基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，3-呋喃并[2，3-b]吡啶基和3-苯并呋喃基，而Ar则为任选取代的苯基或杂芳基。
欧洲专利申请No.164633涉及下式化合物 其中Ar为任选取代的苯基或噻吩基，n为2-4且Ind为任选取代的4-吲哚基。据说这些化合物能够抑制多巴胺激动剂和-拮抗剂与纹状体受体的结合，并且具有镇静、安静、抗抑郁、精神安定、镇痛和抗高血压的作用。但该申请没有提供任何生物试验结果。
欧洲专利No.372 667涉及具有下式的化合物 其中Ar为2-甲氧基苯基或1-萘基，n为2-4，R为各种不同的杂环，例如5-羟吲哚。这些化合物据说具有精神安定活性，而且该申请也提供了说明这些化合物与多巴胺D2受体结合能力的数据。
欧洲专利No.0281309描述了一些具有下式结构的哌嗪基-杂环化合物 其中A和其所连接的苯基一起形成喹啉基，2-羟基喹啉基，苯并噻唑基，2-氨基苯并噻唑基，苯并异噻唑基，吲唑基，3-羟基吲唑基，吲哚基等，且Ar为任选取代的萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等。尤其是n为1或2。这些化合物据说可用于治疗精神病，其作用机理主要是调控多巴胺D2-受体，5-羟色胺5-HT2A-受体和α-肾上腺素能受体(J.Med.Chem.1996，39，pp.143-148)。
根据本发明，提供了一组作为选择性多巴胺D4配体的新化合物。
因此，本发明涉及式I的4-，5-，6-或7-亚甲基取代的吲哚衍生物 其中R为芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基可以被选自卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、羟基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、酰基、氨基羰基和亚甲二氧基的取代基取代一次或多次；X为N，C或CH；条件是当X为C时虚线表示价键，而当X为N或CH时则不表示价键；R1为氢，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-6-烷基，酰基，硫代酰基，C1-6-烷基磺酰基，三氟甲磺酰基或芳基磺酰基；和R2和R3独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，羟基，羟基-C1-6-烷基，三氟甲基，三氟甲磺酰基，C1-6-烷基磺酰基，氨基，C1-6-烷基氨基，二-(C1-6-烷基)氨基，酰基和氨基羰基；本发明的优选化合物为选自以下的化合物或它们的可药用盐5-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，5-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-苯基哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚6-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚5-[[(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
在一个实施方案中，本发明涉及其中吲哚经其5-位或6-位(特别是5-位)与下述基团连接的此类化合物 在另一实施方案中，本发明涉及其中R为任选取代的苯基的这样的化合物。
在另一特别的实施方案中，本发明涉及其中R为下式基团的化合物 其中A为任选取代的、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和杂环。其中的取代基可以是一个或两个选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、羟基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、酰基和氨基羰基的取代基。
在本发明的特别实施方案中，R为任选取代的吲哚基或被亚甲二氧基取代的苯基。
在另一特别实施方案中，本发明涉及其中R为任选取代的5-或6-吲哚基的化合物。
本发明尤其包括其中X为N且虚线不表示价键的化合物。
本发明的化合物还包括其中X为C且虚线表示价键的化合物。
本发明还包括其中X为CH且虚线不表示价键的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及这些化合物，其中R为任选被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和亚甲二氧基的取代基取代一次或多次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及这些化合物，其中R为任选被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基的取代基取代一次或多次的吲哚基。
本发明的化合物是多巴胺D4受体的部分激动剂或拮抗剂。
因此本发明化合物被认为在治疗精神病、精神分裂症阳性症状、认知缺陷、ADHD和L-Dopa治疗帕金森氏病引起的运动障碍方面是有用的。
特别是在治疗精神分裂症阳性症状方面，认为本发明化合物是有用的，并且不会诱发锥体束外系副作用。
因此，本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种上述式I化合物或其可药用的酸加成盐以及一种或多种可药用的载体或稀释剂。
本发明的再一方面提供了上述式I化合物或其酸加成盐在制备治疗上述疾病用的药物制剂方面的应用。发明祥述通式I化合物可以以其旋光异构体的形式存在，并且本发明也包括这些旋光异构体。
术语C1-6-烷基是指含有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6炔基分别是指含2-6个碳原子并分别包括一个双键和一个三键的基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C3-8-环烷基是指含有3-8个碳原子的单环或二环碳环，如环丙基、环戊基、环己基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语酰基是指甲酰基，C1-6-烷基羰基，芳基羰基，芳基-C1-6-烷基羰基，C3-8-环烷基羰基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基-羰基基团，而术语硫代酰基则是指其中羰基被硫代羰基置换的相应酰基。
术语C1-6-烷氧基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷基磺酰基，C1-6-烷基氨基，C1-6-烷基羰基等表示这些基团，即其中的烷基为C1-6-烷基且C1-6-烷基和C3-8-环烷基基团如上定义。
术语芳基是指碳环芳族基团，如苯基或萘基，尤其是苯基。
术语杂芳基是指5-元单环如1H-四唑基、3H-1，2，3-噁噻唑基、3H-1，2，4-噁噻唑基、3H-1，2，5-噁噻唑基、1，3，2-噁塞唑基、1，3，4-噁噻唑基、1，4，2-噁噻唑基、3H-1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，4，2-二噁唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑，6-元单环如1，2，3-噁塞嗪基、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、4H-1，3，5-噁噻嗪基、1，4，2-噁噻嗪基、1，4，3-噁塞嗪基、1，2，3-二噁嗪基、1，2，4-二噁嗪基、4H-1，3，2-二噁嗪基、4H-1，3，5-二噁嗪基、1，4，2-二噁嗪基、2H-1，5，2-二噁嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-噁二嗪基、2H-1，2，4-噁二嗪基、2H-1，2，5-噁二嗪基、2H-1，2，6-噁二嗪基、2H-1，3，4-噁二嗪基、2H-1，3，5-噁二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-硫杂环己二烯基(thiinyl)以及二环如3H-1，2，3-苯并噁噻唑基、1，3，2-苯并二噁唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并噁二唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯并氧硫杂环戊二烯基(benzoxathiolyl)、1，3-苯并氧硫杂环戊二烯基、3H-2，1-苯并氧硫杂环戊二烯基、3H-1，2-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、3H-1，2-苯并二硫杂环戊二烯基(benzodithiolyl)、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、2H-3，1-苯并噁嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phtalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-苯并噻喃基。
在特别的实施方案中，本发明涉及其中R为下式基团的上述化合物 其中A为任选取代的、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和杂环。该式覆盖例如上面说明中提及的那些二环。A上的取代基可以是一个或两个选自以下的取代基氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、羟基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、酰基和氨基羰基。
本发明化合物的酸加成盐是与无毒酸形成的可药用盐。代表性的这种有机酸盐是与下列酸形成的盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。代表性的此类无机酸盐是与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所成的盐。
本发明的药物组合物，或那些按照本发明制备的药物组合物，可以通过任何适宜的途径施用，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服施用，或者以注射液形式胃肠外施用。为制备这些组合物，可以使用本领域公知的方法，并且可以使用任何可药用的载体、稀释剂、赋形剂或其它本领域惯常使用的添加剂。
本发明化合物宜以其中含约0.01-100mg量所述化合物的单位剂量形式给药。
总日剂量通常为约0.05-500mg，最优选约0.1-50mg本发明活性化合物。
本发明化合物可以按下所述制备a)还原式II化合物的酰胺基团 其中R，R1，R2，R3，X和虚线如前定义。b)用式IV的醛还原烷基化式III的胺 其中R，R1，R2，R3，X和虚线如前定义。c)还原式V衍生物中四氢吡啶基环内双键 其中R，R1，R2，R3，X和虚线如前定义。
根据方法a)，还原优选在惰性有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中在铝烷或氢化铝锂存在下于0℃-回流温度下进行。式(II)起始化合物一般通过偶联式(III)胺和适当取代的吲哚基羧酸制备，偶联使用常规方法经羧酰氯、活化酯或者联用羧酸和偶联剂如二环己基碳二亚胺来进行。式(III)胺为市售品或可以用标准文献方法制备(参见J.Med.Chem.1991，34，2014-2023；J.Med.Chem.1998，41，658-667)。3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚已在文献中有记载(参见EP-A1-465398)。
根据方法b)，还原用标准的一釜法进行，例如使用式(III)胺和式(IV)醛的还原胺化反应。式(IV)起始化合物和适当取代的吲哚羧酸能够从市场上购得，或者可以用文献或专著中描述的方法合成[参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，Inc.New York]，亦即是在已知和适于此类反应的反应条件下合成。
根据方法c)，双键的还原通常是在Parr装置中通过低压(＜3atm.)催化氢化完成，或者使用还原剂如二硼烷或由NaBH4就地生成的硼氢衍生物(hydroboric derivatives)在三氟乙酸存在下在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙醚中进行。试验部分熔点由Büchi SMP-20仪器测得，且未加校正。分析LC-MS数据由配备有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE SciexAPI 150EX型仪器测得。LC条件(C18柱4.6×30mm，粒径3.5μm)使用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)线性梯度洗脱(4分钟，2mL/min.)。纯度用UV痕量(254)积分法测定。保留时间Rt以分钟表示。
质谱用给出分子量信息的交替扫描法获得。分子离子MH+在低阻尼(orifice)电压(5-20V)下获得，碎裂在高阻尼电压(100-200V)下获得。
制备LC-MS-分离在相同仪器上进行。LC条件(C18柱20×50mm，粒径5μm)使用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(5∶95；0.03)线性梯度洗脱(7分钟，22.7mL/min.)。根据分流MS检测收集馏分。
1H NMR光谱使用Bruker Avance DRX500型仪器在500.13MHz下或者使用Bruker AC250型仪器在250.13MHz下记录。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂。使用TMS作为内标。化学位移值以ppm值表示。NMR信号的多重性使用以下缩写表示s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰。通常省略相应于酸质子的NMR信号。柱色谱使用Kieselgel 60型硅胶(230-400目ASTM)。使用离子交换色谱(SCX，lg，Varlan Mega Bond Elut，Chrompack cat.No.220776)。SCX-柱使用前用10％乙酸甲醇溶液(3mL)预调节。
按类似方法制得下列化合物1b，5-[[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-其]甲其]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.55(m，4H)；3.00(m，4H)；3.50(s，2H)；6.25(s，1H)，6.45(s，1H)；6.85(m，1H)；6.95(m，1H)；7.05(m，1H)；7.20(m，3H)；7.30(m，2H)；7.45(s，1H)；10.80(s，1H)；11.00(s，1H).1c，5-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.60(m，4H)；3.10(m，4H)；3.60(s，2H)；3.70(s，3H)；6.40(s，1H)；6.80(d，2H)；6.90(m，2H)，6.95(d，1H)；7.30(m，2H)；7.45(m，1H)，11.00(s，1H).1d，5-[[4-苯基哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.60(m，4H)；3.10(m，4H)；3.60(s，2H)；6.35(s，1H)；6.75(m，1H)；6.90(m，2H)；7.05(m，1H)；7.15(m，2H)；7.35(m，2H)；7.45(s，1H)；11.00(s，1H).1e，5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.45(m，2H)；2.65(m，2H)，3.05(m，2H)；3.60(s，2H)；6.20(m，1H)6.40(s，1H)；7.10(m，1H)；7.30-7.40(m，4H)；7.40-7.50(m，3H)；11.00(s，1H).1f，6-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.55(m，4H)；3.10(m，4H)；3.60(s，2H)；6.40(s，1H)；6.90(d，2H)；7.10(d，1H)；7.20(d，2H)；7.30(m，2H)；7.45(s，1H)，11.00(s，1H).1g，6-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.55(m，4H)；3.00(m，4H)；3.60(s，2H)；3.70(s，3H)；6.40(s，1H)；6.80(d，2H)；6.90(m，2H)，6.95(d，1H)；7.30(m，2H)；7.45(m，1H)，11.00(s，1H).1h，5-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d61.60(m，2H)；1.70(m，2H)，2.00(m，2H)；2.95(m，2H)；3.50(s，2H)，6.40(s，1H)；7.10(m，3H)；7.30-7.40(m，4H)；7.45(m，1H)；11.00(s，1H).1i，6-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.55(m，4H)；3.10(m，4H)；3.60(s，2H)；3.70(s，3H)，6.40(s，1H)；6.90(d，2H)；7.10(d，1H)；7.20(d，2H)；7.30(m，2H)；7.45(s，1H)，11.00(s，1H).1j，6-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)1.60(m，2H)；1.70(m，2H)，2.00(m，2H)；2.95(m，2H)；3.50(s，2H)，6.40(s，1H)；6.95(d，1H)，7.10(m，2H)；7.30-7.40(m，4H)；7.45(m，1H)；11.00(s，1H).1k，5-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.55(m，4H)；3.10(m，4H)；3.60(s，2H)；3.70(s，3H)，6.40(s，1H)；6.90(d，2H)；7.10(d，1H)；7.20(d，2H)；7.30(m，1H)；7.40(m，1H)，7.50(s，1H)，11.00(s，1H).11，5-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-吲哚1H NMR(DMSO-d6)2.55(m，4H)；3.10(m，4H)；3.60(s，2H)；6.40(s，1H)；6.90(d，2H)；7.10(d，1H)；7.20(d，2H)；7.30(m，1H)；7.40(m，1H)，7.50(s，1H)，11.00(s，1H).
按照本发明还可以制得下列化合物5-[[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚6-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚5-[[(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚药理学试验用公认、可信的方法对本发明的化合物进行测试。试验如下对[3H]YM-09151-2与D4.2受体结合的抑制作用通过这一方法，体外测定药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与表达于CHO-细胞上的人克隆多巴胺D4.2受体膜结合的抑制作用。该方法系NEN Life Science Products，Inc.，技术资料标准PC2533-10/96的改进方法。对[3H]螺哌隆(Spiperone)与D2受体结合的抑制作用采用Hyttel等在J.Neurochem.1985，44，1615中描述的方法，通过测定本发明化合物抑制[3H]螺哌隆与D2受体结合的能力，测试它们对多巴胺D2受体的亲和性。
试验结果见下表1
已发现受试化合物对氚代YM-09151-2与多巴胺D4的结合具有强烈的抑制作用。
此外，还采用Gazi等在Br.J.Pharmacol.1999，128，613-629中描述的功能性试验对本发明化合物进行了测试。这一试验显示本发明化合物是多巴胺D4受体的部分激动剂或拮抗剂。
本发明化合物对多巴胺D2受体基本上没有或者仅有微弱的亲和性。
因此，可以认为本发明化合物在治疗精神病、精神分裂症阳性和阴性症状、认知缺陷、ADHD和L-Dopa治疗帕金森氏病引起的运动障碍方面是有用的。
尤其是在治疗精神分裂症的阳性和阴性症状方面，本发明化合物被认为是特别有用的，并且不会诱发锥体束外系副作用。制剂实施例本发明的药物制剂可以用本领域常用方法制备。
例如通过混合活性成分与常用的辅助剂和/或稀释剂，随后用常规压片机压制该混合物，可以制备片剂。辅助剂和稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可以使用常用于此目的的其它辅助剂或添加剂如着色剂、调味剂、防腐剂等，条件是它们应与活性成分相容。
通过将活性成分和可能的添加剂用一部分注射用溶剂(优选灭菌水)溶解，调整溶液至所需体积，灭菌该溶液，滤过到合适的安瓿或小瓶内，可以制备注射用溶液。可以加入本领域常用的任何适宜添加剂，如张力剂(tonicity agent)、防腐剂、抗氧剂等。
以下是本发明制剂配方的典型实例1)含有5.0mg以游离碱计算的本发明化合物的片剂化合物1a或1b 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羟丙基纤维素 2.4mg微晶纤维素19.2mgA型交联羧甲基纤维素(Croscarmellose)钠 2.4mg硬脂酸镁 0.84mg2)含有0.5mg以游离碱计算的本发明化合物的片剂化合物1a或1b 0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纤维素14.4mgA型交联羧甲基纤维素钠 1.8mg硬脂酸镁 0.63mg3)糖浆剂，每毫升含有化合物1a或1b 25mg山梨糖醇 500mg羟丙基纤维素 15mg甘油 50mg对羟基苯甲酸甲酯 1mg对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml调味剂0.05mg糖精钠0.5mg水加至1ml
4)注射溶液，每毫升含有化合物1a或1b 0.5mg山梨糖醇 5.1mg乙酸 0.05mg糖精钠 0.5mg水 加至1ml。
权利要求
1.式I的4-，5-，6-或7-亚甲基取代的吲哚基衍生物或其可药用盐 其中R为芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基可以被选自卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、羟基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、酰基、氨基羰基和亚甲二氧基的取代基取代一次或多次；X为N，C或CH；条件是当X为C时虚线表示价键，而当X为N或CH时则不表示价键；R1为氢，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-6-烷基，酰基，硫代酰基，C1-6-烷基磺酰基，三氟甲磺酰基或芳基磺酰基；和R2和R3独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，羟基，羟基-C1-6-烷基，三氟甲基，三氟甲磺酰基，C1-6-烷基磺酰基，氨基，C1-6-烷基氨基，二-(C1-6-烷基)氨基，酰基和氨基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中吲哚经其5-位或6-位，特别是5-位，与下式基团连接
3.根据权利要求1-2的化合物，其中R为任选取代的苯基。
4.根据权利要求1-2的化合物，其中R为下式基团 其中A为任选取代的、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和杂环。
5.根据权利要求4的化合物，其中R为任选取代的吲哚基或被亚甲二氧基取代的苯基。
6.根据权利要求1-2的化合物，其中X为N。
7.根据权利要求1-2的化合物，其中X为C且虚线表示价键。
8.根据权利要求1-2的化合物，其中X为CH且虚线不表示价键。
9.根据权利要求3的化合物，其中苯基R是任选被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基和亚甲二氧基的取代基取代一次或多次的苯基。
10.根据权利要求4的化合物，其中基团R任选被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基的取代基取代一次或多次。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物为下列化合物或其可药用盐5-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚，5-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-苯基哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚6-[[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-1H-吲哚5-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚6-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚5-[[(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-吲哚。
12.一种药物组合物，其特征在于它包含治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物以及一种或多种可药用的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗精神病、精神分裂症阳性症状、认知缺陷、ADHD和L-Dopa治疗帕金森氏病引起的运动障碍的药物中的应用。
14.一种治疗精神分裂症阳性症状、其它精神病、认知障碍的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的4－、5－、6－或7－亚甲基取代的吲哚衍生物，其中R为芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基可以被选自氢，卤素，氰基，硝基，C
文档编号C07D401/06GK1447806SQ01814240
公开日2003年10月8日 申请日期2001年8月17日 优先权日2000年8月18日
发明者B·邦-安德森, J·凯勒 申请人:H·隆德贝克有限公司