环胺苯基β－3肾上腺素能受体激动剂的制作方法

专利名称：环胺苯基β－3肾上腺素能受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及环胺苯基β3肾上腺素能受体激动剂，其可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼、眼高压和尿频，特别可用于治疗或抑制II型糖尿病。
β肾上腺素能受体(β-AR)进一步分为β1-AR和β2-AR，因此开发了β1-和β2-拮抗剂和/或激动剂，它们已经用于治疗心血管疾病和哮喘。新近发现的“非典型”受体(之后称为β3-AR)使得开发了β3-AR激动剂，其可潜在用作抗肥胖抗糖尿病药物。关于β3-AR激动剂的最新综述参阅1.A.D.Strosberg，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1997，37，421；2.A.E.Weber，Ann.Rep.Med.Chem.1998，33，193；3.C.P.Kordik和A.B.Reitz，J.Med.Chem.1999，42，181；4.C.Weyer，J.F.Gautier和E.Danforth，diabetes and Metabolism，1999，25，11。
有效选择性β3激动剂化合物可能为潜在有效抗肥胖药物。低水平或缺乏β1和β2激动剂特性使β1和β2激动剂活性伴有的副作用减至最小或消除，即分别为心率增加和肌肉震颤。β3激动剂早期开发参见欧洲专利427480、美国专利4396627、4478849、4999377、5153210。尽管这些早期专利的目的在于获得相对于β1-和β2-AR对β3-AR具有更高选择性的化合物。但是，所述化合物的人类临床试验迄今没有获得成功。
最近，以下若干专利和公开的申请介绍了有效选择性人β3激动剂WO 98/32753、WO 97/46556、WO 97/37646、WO 97/15549、WO97/25311、WO 96/16938、WO 95/29159、欧洲专利659737、801060、714883、764640、827746和美国专利5561142、5705515、5436257和5578620。这些化合物用中国苍鼠卵巢(CHO)细胞试验方法评价，预示预期在人类具有的作用。这些测定利用CHO细胞表达的克隆人β3受体(参阅Granneman等，Mol Pharmacol.，1992，42，964；Emorine等，Science，1989，245，1118；Liggettt，Mol.Pharmacol.，1992，42，634)。
β3-肾上腺素能激动剂也可用于控制尿频尿急。已知膀胱逼尿肌松弛受控于β肾上腺素能控制(Li J，Yasay GD和KauS，豚鼠膀胱逼尿肌β-肾上腺素受体亚型(Beta-adrenoceptorSubtypes in the detrusor ofguinea-pig urnary bladder)，Pharmacology 1992，4413-18)。最近，许多实验室提供了包括人类的许多动物的实验证据(Yamazaki Y，TakedaH，Akahane M，Igawa Y等，Species Differences in the Distribution of thebeta-adrenoceptorSubtypes in bladderSmooth muscle.Br.J.Pharmacol.1998；124593-599)，表明去甲肾上腺素活化β3受体亚型引起膀胱松弛。急迫性尿失禁的特征为可能与膀胱尿液体积无关的异常自发性膀胱收缩。急迫性尿失禁常常涉及过度活跃或不稳定膀胱。其原因多种，主要分为两大类肌原性和神经性急迫性尿失禁。肌原性膀胱常常伴有膀胱出口阻塞继发性逼尿肌肥大或伴有慢性尿道感染。神经性膀胱伴有非抑制性排尿反射。通常上运动神经元疾病是根本原因。两种情况的疾病特征均为异常自发性逼尿肌收缩，导致异常尿急感和不自主排尿。目前，过度活跃膀胱的最常用疗法包括应用抗毒蕈碱剂阻止兴奋性神经递质乙酰胆碱作用。尽管其对神经性膀胱有效，但是其用于肌原性膀胱无效。此外，由于抗毒蕈碱剂疗法伴有严重口干副作用，这些药物的患者顺从性仅约30％。
β3肾上腺素能受体激动剂激活膀胱腺苷酸环化酶，通过G蛋白偶联β3受体产生cAMP。受磷蛋白/钙ATP酶引起的磷酸化增强钙摄入肌浆网。细胞内钙降低抑制膀胱平滑肌收缩性。
由此说明，激活膀胱β3肾上腺素能受体可抑制异常自发性膀胱收缩，因此可用于治疗膀胱过度活跃。值得注意的是，与抗毒蕈碱剂不同的是，预期β3肾上腺素能受体激动剂对神经性和肌原性膀胱尿失禁两种均有效。
尽管取得了上述全面进展，但是仍然不能单药有效治疗II型糖尿病(NIDDM)、肥胖、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、尿频和相关疾病。因此，非常需要有效选择性β3肾上腺素能受体激动剂有效治疗所述疾病。
发明介绍本发明提供具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐 其中A为Ar或Het；X为-OCH2-、-SCH2-或化学键；T1为(CH2)m；T2为(CH2)n；T为化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、每个烷基具有1-6个碳原子的烷硫基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷基羰基烷基(alkyloxoalkyl)、具有2-7个碳原子的酰基或具有3-8个碳原子的链烯基羰基；R1、R2和R3各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、甲酰氨基、脲基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷氧基磷酰氨基、二羟基磷酰氨基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar；R4为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、羧基、具有2-7个碳原子的酰基、ArCO-、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、氨羰基、具有2-7个碳原子的烷基氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；R5为 ，或 Aa为(i)氨基酸，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基，并且烷基酯的烷基部分包含1-6个碳原子；Y和Z各自独立为NR7、O或S；
X1和X2各自独立为CO或SO2；虚线表示任选的双键；R6、R7和R8各自独立为氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有2-7个碳原子的链烯基；任选被R11取代的具有2-7个碳原子的炔基；任选被R11、R12和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起构成任选被R11取代的饱和5-7元杂环；R9和R10各自独立为任选被R11、R12和R13取代的烷基；任选被R15单、双或三取代的Ar；任选被R15单、双或三取代的并且与具有3-8个碳原子的环烷基环稠合的Ar；任选被R15单、双或三取代的Het；R11、R12或R13各自独立为具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有3-8个碳原子的环烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Ar-烷基、任选被R14取代的Ar、任选被R14取代的Het、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6个碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6个碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有1-6个碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6个碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或当R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上时，它们可以一起构成具有3-8个碳原子的螺环烷基环；R14为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基；R15为(a)羟基、卤素、-CN、-NR16R16、-OR16、-SR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-OCOR17、-NR16COR17、-COR17、-NR16SO2R17、或-NR16CO2R16；或者(b)被羟基单或双取代的具有1-6碳原子的烷基；卤素；-CN；-NR16NR16；-OR16；-SR16；三氟甲基；具有1-6个碳原子的烷基；-SO2R17；-CO2R17；-OCOR17；-NR16COR17；-COR17；-NR16SO2R17；-NR16CO2R16；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或者可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-14个碳原子的环烷基烷基、苄基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任选被以下基团单、双或三取代卤素、硝基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6个碳原子的-CO2烷基或者具有1-6个碳原子的-SO2烷基；R17为R16或-NR16R16；Het为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-10个环原子的单环杂环或双环杂环；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和；并且可以任选与苯环稠合；其中Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，此时该环所述碳原子相应位置不包含双键；Ar为包含1-2个具有6-10个碳原子的碳环性芳族环的芳族环系；
m＝1-3；n＝1-3；它们是人β3肾上腺素能受体的选择性激动剂，可用于治疗或抑制胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼、眼高压和尿频；尤其可用于治疗或抑制II型糖尿病。
当本发明化合物含有碱性部分时，药学上可接受的盐可用有机酸和无机酸生成，例如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及其它已知可接受的酸。当本发明化合物包含酸性部分时，盐也可用有机碱或无机碱生成，例如碱土金属盐(例如钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、包含1-6个碳原子的烷基铵盐或各烷基包含1-6个碳原子的二烷基铵盐以及各烷基包含1-6个碳原子的三烷基铵盐。
所有本发明化合物包含至少一个不对称中心。本发明分子可能存在其它不对称中心，这取决于分子不同取代基的性质。各个所述不对称中心将产生两种旋光异构体，所有这样的旋光异构体(分离的纯或部分纯旋光异构体或者其外消旋混合物)都包括在本发明范围。通式I化合物的任何对映异构体都可以用已知构型的旋光性纯原料通过立体有择合成获得。
本发明化合物还可以包含几何异构体。因此本发明包括所有单独的异构体和其混合物。
烷基、链烯基和炔基包括直链及支链部分。卤素是指溴、氯、氟和碘。当取代基包含一个或多个相同符号表示的部分，各部分可以相同或不同。作为基团或基团组成部分，Ar和术语“芳基”是指具有6-10个碳原子的碳环性芳族环系，例如苯基和萘基。苄基为优选的芳基烷基部分。
X可以为例如-OCH2-或化学键。
T可以为例如化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基或每个烷基具有1-6个碳原子的烷氧基烷基。
R1、R2和R3可以各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar。
R4可以为氢或卤素。
X1的实例为CO或SO2。
R6、R7和R8可以各自独立为例如氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起为构成任选被R11取代的5-7元饱和杂环。
R14可以为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基。
R15可以为(a)卤素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被卤素单或双取代的1-6个碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar。
Ar可以为例如苯基。
m可以为1或2。
n可以为1或2。
优选Het部分包括(a)包含1-2个氮原子并任选与苯环稠合的6-元饱和、部分不饱和或不饱和杂环；(b)包含1-3个氮、氧或硫原子并任选与苯环稠合的5-元饱和、部分饱和或不饱和杂环；(c)包含1-4个氮、氧或硫原子的饱和、部分不饱和或不饱和双环杂环；(d)咔唑、氧芴和硫芴；在(a)、(b)或(c)类Het中，环碳原子可以为羰基，其中该环相应位置不包含双键。(例如噻唑烷-2，4-二酮)。
更优选的Het环包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、呋咱、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、3H-苯并噁唑-2-酮、苯并三唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吲唑、1H-喹啉-2-酮、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、2，3-二氢-1H-吲哚、1，3-二氢-苯并咪唑(benzoinimidazole)-2-硫酮、咔唑、3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷、2，4-二氧代-3-噻唑烷、1H-苯并咪唑、2-硫代-噻唑烷-4-酮、2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷、2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉、2，4-二氧代-噻唑烷、5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑、9H-咔唑、苯并噻吩、吗啉、哌啶和1，3-苯并间二氧杂环戊烯。当然Het不包含有使其性质不稳定的杂原子排列。例如术语Het不包括在环主链上含O-O键的环系。
优选氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨酸、环丙烷氨基酸(例如1-氨基环丙烷-1-羧酸、别-冠状酰胺酸(allo-coronamic acid)和2，3-甲基高丝氨酸)、1-氨基环己烷-1-羧酸、六氢异烟酸、2-氮杂环丁烷羧酸及它们的酯。
优选的式I化合物为具有一个或多个(例如全部)以下值的化合物或其药学上可接受的盐A为Ar或Het；X为-OCH2-或化学键；T1为(CH2)m；T2为(CH2)n；T为化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基或每个烷基具有1-6个碳原子的烷氧基烷基；R1、R2和R3各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar；R4为氢或卤素；
R5为 ，或 Aa为(i)氨基酸，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基并且所述烷基酯的烷基包含1-6个碳原子；Y和Z各自独立为NR7、O或S；X1和X2各自独立为CO或SO2；虚线表示任选的双键；R6、R7和R8各自独立为氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R13和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起构成任选被R11取代的5-7元饱和杂环；R9和R10各自独立为任选被R11、R12和R13取代的烷基；任选被R15单、双或三取代的Ar；任选被R15单、双或三取代的Het；R11、R12或R13各自独立为具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有3-8个碳原子的环烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Ar-烷基、任选被R14取代的Ar、任选被R14取代的Het、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6个碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6个碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有1-6个碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6个碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或当R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上时，它们可以一起构成具有3-8个碳原子的螺环烷基环；R14为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基；R15为(a)卤素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被卤素单或双取代的具有1-6个碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-14个碳原子的环烷基烷基、苄基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任选被以下基团单、双或三取代卤素、硝基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6个碳原子的-CO2烷基或者具有1-6个碳原子的-SO2烷基；R17为R16或-NR16R16；Het为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-10个环原子的单环杂环或双环杂环；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和；并且可以任选与苯环稠合；Ar为包含1-2个具有6-10个碳原子的碳环性芳族环的芳族环系；m＝1-2；n＝1-2。
本发明化合物的具体优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐a)N-[5-((1R)-2-{1-[4-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；b)5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯；c)5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸；d)5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸乙酯；e)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
f)5-(3-溴-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；g)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；h)N-[5-(2-{1-[2-溴-4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；i)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；j)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亚苄基}-2-硫代-噻唑烷-4-酮；k)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；l)5-(4-{4-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基氨基]-哌啶-1-}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；m)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；n)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；o)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；p)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；q)5-(4-{4-[2-(3-氯-苯基)-(2R)-2-羟基乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；r)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；
s)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；t)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮；u)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亚苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；v)N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；w)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-亚咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；x)5-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]哌啶-1-基}-苄基)-咪唑啉-2，4-二酮-哌啶-1-基}-苄基)-咪唑啉-2，4-二酮；y)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；z)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；aa)4-((2S)-2-羟基-3-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；bb)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；cc)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；dd)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；ee)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺；
ff)(R)-丙烷-2-磺酸[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-酰胺；gg)N-[2-氯-5-((1R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；hh)N-(5-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氨基]-1-羟基乙基}-2-羟基苯基)苯磺酰胺；ii)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；jj)[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯；kk)[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸；ll)[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2H-四唑-2-基]醋酸；mm)5-{4-[4-({(2S)-2-羟基-2-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)哌啶-1-基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；nn)5-{4-[4-({(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基]-2-羟基乙基}氨基)哌啶-1-基]苄基}-1，3-噻唑-2，4-二酮；oo)N-(4-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4基)氨基]-1-羟基乙基)}苯基)甲磺酰胺；pp)5-[4-(4-{[4-(2S)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-2-羟基乙基]氨基}哌啶-1-基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；qq)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；rr)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；ss)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；
tt)5-(4-{4-[(2S)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐；uu)5-{4-[4-((2R)-2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；vv)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺；ww)5-(3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-(2S)-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；xx)N-[(2R)-2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；yy)4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；zz){4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；aaa){4-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯盐酸盐；bbb)(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-醋酸；ccc)3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯；ddd)3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸；eee)(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄氧基)-醋酸；fff)4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基]-苯甲酸；ggg)3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸乙酯；hhh)2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸二乙酯；iii)2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸单乙酯；jjj)4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺；kkk)N-苄氧基-4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基]-苯甲酰胺；lll)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]戊二酸二乙酯；mmm)3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯；nnn)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]戊二酸；ooo)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；ppp)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸乙酯；qqq)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸；rrr)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯；sss)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸；ttt)1-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯；
uuu)1-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；vvv)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯；www)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸；xxx)2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯；yyy)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸；zzz)1-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-哌啶基}苯甲酰基)氨基]环丙烷羧酸甲酯；aaaa)[丁基-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-氨基]-醋酸乙酯；bbbb)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸甲酯；cccc)(2S)-2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸甲酯；dddd)(2E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸；eeee)4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；ffff)4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-磺酰基}氨基}苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-I]乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷基(azepanyl)]苯甲酰胺；gggg)N-丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；hhhh)N-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；iiii)N-(4-{4-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；jjjj)N-[4-(4-{4-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基-氨磺酰)-苯基]-乙酰胺；kkkk)N-(4-{4-[4-((2R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺；llll)N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；mmmm)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；nnnn)N-[4-(4-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；oooo)N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；pppp)N-(4-{[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；qqqq)N-(4-{[2-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；rrrr)N-(4-{[2-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；ssss)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；tttt)N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；
uuuu)N-(4-{[4-(4-{[2-(2，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；vvvv)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；wwww)N-{4-[(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；xxxx)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；yyyy)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；zzzz)5-[2-({1-[4-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-哌啶基}氨基)-1-羟基乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；aaaaa)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺；bbbbb)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccc)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)]苯磺酰胺；ddddd)4-[4-(3-环戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-四唑-1-基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶-基]苯基}苯磺酰胺；eeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；fffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ggggg)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；hhhhh)4-丁氧基-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；iiiii)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；jjjjj)5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；kkkkk)4-氰基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；lllll)4-氰基-N-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；mmmmm)3-溴-5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；nnnnn)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(3-异噁唑基)-2-噻吩磺酰胺；ooooo)4-[4-(3-环戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-四唑-1-基]-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基)-1-哌啶基}-苯基)苯磺酰胺；ppppp)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；qqqqq)N-[4-(4-{[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；
rrrrr)N-{4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；sssss)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ttttt)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；uuuuu)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；vvvvv)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；wwwww)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；xxxxx)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-辛烷磺酰胺；yyyyy)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-辛烷磺酰胺；zzzzz)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺；aaaaaa)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺；bbbbbb)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；cccccc)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；
dddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；eeeeee)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1-辛烷磺酰胺；ffffff)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；gggggg)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；hhhhhh)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺；iiiiii)N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjj)N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；kkkkkk)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；llllll)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；mmmmmm){4-[(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}醋酸乙酯；nnnnnn){4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯；oooooo)[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基)氨基]-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯氧基]醋酸甲酯；pppppp)N-[5-({(2S)-3-[(1-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}-4-哌啶基)氨基]-2-羟基-丙基}氧基)-2-羟基苯基]苯磺酰胺；qqqqqq)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(异丙基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；rrrrrr)4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸；ssssss)4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸乙酯；tttttt){4-[(4-{4-[((2R)-2-{4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-羟基-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯；uuuuuu)3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸甲酯；vvvvvv)3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸；wwwwww)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸苄酯；xxxxxx)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸；yyyyyy)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸苄酯；zzzzzz)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸；aaaaaaa)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3-吡啶磺酰胺；bbbbbbb)3，4-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccccc)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；ddddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；eeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺；
fffffff)4-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ggggggg)4-丁基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhh)3，5-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；iiiiiii)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjj)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基)-乙基}氨基]-1-哌啶基}苯基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkk){[(4-丁基苯基)磺酰基]-4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}醋酸乙酯；lllllll)5-溴-N-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]-苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；mmmmmmm)5-溴-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；nnnnnnn)([(3，4--二甲氧基苯基)磺酰基]-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；
ooooooo)5-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；ppppppp)4-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；qqqqqqq)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸苄酯；rrrrrrr)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；sssssss)([(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；ttttttt)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；uuuuuuu)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；vvvvvvv)N-{[5-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺；wwwwwww)N-[(5-{[4-(4-{((2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基}-磺酰基)-2-噻吩基]甲基]苯甲酰胺；xxxxxxx)N-[(5-{[4-(4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺；yyyyyyy)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]-苯基}苯磺酰胺；zzzzzzz)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；aaaaaaaa)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺；bbbbbbbb)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；cccccccc)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；dddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺；eeeeeeee)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]苯磺酰胺；ffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-2-噻吩磺酰胺；gggggggg)4-丁氧基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhhh)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；iiiiiiii)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjj)N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkkk)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；lllllll)3-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；mmmmmmmm)3-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；nnnnnnnn)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；oooooooo)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；pppppppp)3-(环己基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；qqqqqqqq)3-(环己基-4-{4-[((2R)-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；rrrrrrrr){[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；ssssssss){[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基]羰基}氨基}醋酸；tttttttt){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；uuuuuuuu){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸；vvvvvvvv)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；wwwwwwww)2-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；xxxxxxxx)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-(4-吗啉基)乙酰胺；yyyyyyyy)2-(二甲基氨基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；zzzzzzzz)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；aaaaaaaaa)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丁酰胺；
bbbbbbbbb)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]丁酰胺；ccccccccc)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基)-1-哌啶基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；ddddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；eeeeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；fffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；ggggggggg)3-环戊基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丙酰胺；hhhhhhhhh)3-环戊基-N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)丙酰胺；iiiiiiiii)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；jjjjjjjjj)N-乙酰基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]乙酰胺；kkkkkkkkk)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]苯磺酰胺；lllllllll)N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
mmmmmmmmm)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；nnnnnnnnn)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]苯磺酰胺；ooooooooo)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)-苯基]乙酰胺；ppppppppp)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；qqqqqqqqq)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺。
本发明还提供制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下方法之一a)将式II化合物 其中R1、R2、R3、X和A同权利要求1定义；用式III化合物还原性氨化 其中T、T1、T2、R4和R5同权利要求1定义，获得式I化合物；
或者b)除去至少一个取代基带有保护基的式I化合物的任何保护基团以获得式I化合物；或者c)将碱性式I化合物与药学上可接受的酸反应转化为其盐；或者d)将具有一个或多个反应性取代基的式I化合物转化为不同的式I化合物；或者e)将式I化合物异构体从其混合物中分离出来。
本发明化合物可以按照以下流程，使用市售原料或者可用文献方法制备的原料方便地制备。这些流程指明了本发明典型化合物的制备。
按照一种路线(流程1)，使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与4-氟苯甲醛1在存在碱下(如吡啶或碳酸钾)反应获得醛2。该反应可在极性溶剂(例如无水乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶)中进行。化合物4由适当的环内酰胺3与醛2的Knoevenagel缩合反应获得。在该反应中可以用醋酸钠、β-丙氨酸、甘氨酸、吡啶、哌啶、吡咯烷、甲醇钠、醋酸钾、碳酸钠等作为碱，可以用醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲氧基乙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、水、醋酸等作为溶剂。缩酮水解在存在强酸下进行，例如浓盐酸或10-30％硫酸。所需最终产物7，其中A、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和Z同前定义，通过用合适的芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺6(多数可以由市售获得或按照流程19和20介绍很容易制备)还原性氨化二乙哌啶二酮5制备。例如可用氢和催化钯或者用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等在极性溶剂(例如甲醇、N，N-二甲基甲酰胺等)中进行还原性氨化。最终产物可以用重结晶、研磨、制备型薄层色谱法、硅胶快速柱色谱法或高效液相色谱法提纯。中间体提纯可以用同样方法实现。任选加入酸或碱制备盐，例如加入氯化氢气体或盐酸。
流程1 在某些情况下，化合物4的C-C双键可以在金属催化剂(例如钯、铂、铑等)存在下通过催化氢化还原(流程2)。在氢化中可以使用醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醋酸、四氢呋喃(THF)、二噁烷等作为溶剂。在其它情况下，由于分子中存在硫，化合物的C-C双键不能通过通常的催化氢化还原。但是，其还原可以用3-10％钠汞合金、锌、二氢吡啶、锡等作为供氢体通过氢转移反应实现。在该反应中可以使用THF/水、醋酸、甲苯、碘化氢的乙醇溶液等作为溶剂。如前面流程1所述，在酸性条件下进行缩酮水解，接着还原性氨化，获得所需要的最终产物10，其中A、R1、R2、R3、R4、X、Y和Z同上定义(流程2)。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
化合物9可以在碱存在下用适当的烷基化剂R6-卤基任选烷基化获得烷基化化合物11(流程2)。这时，可以使用的碱包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾等。使用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等。如前面流程1所述介绍，酮11和胺6还原性氨化获得最终产物12，其中A、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和Z同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程2 R5为四唑的上式I化合物可以用以下合成流程之一制备(流程3 &流程4)。腈化合物14可以如前面流程1所述通过缩合1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与4-氟苄腈获得。生成四唑的反应可以在胺盐(例如氯化铵、三乙胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三丙胺硫酸氢盐等)存在下使腈14与叠氮化钠、叠氮化三丁基锡等反应。该反应使用的溶剂包括芳香族烃例如甲苯、二甲苯、苯、硝基苯等。有时环化加成也可在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)中进行。如前面流程1所述在酸性条件下进行缩酮水解，接着还原性氨化，获得最终产物17(流程3)，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程3 四唑15可以在碱(例如碳酸铯)存在下用适当的烷基化剂R6-卤基任选烷基化，获得一对异构体(18 & 19)，可以将其用快速硅胶柱色谱法分离。如前面流程1所述在酸性条件下缩酮水解，接着还原性氨化获得最终产物22或23，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程4 R5为噁二唑烷的式I化合物可以按照以下的合成流程(流程5)制备。化合物24通过醛2和羟胺的还原性氨化反应获得。该还原性氨化可以在与上述流程1的基本相同的条件下进行。N-羟基脲25通过使化合物24与异氰酸酯(例如氯羰基异氰酸酯、三甲基甲硅烷基异氰酸酯等)反应，接着进行缩酮水解制得。在异氰酸酯的反应中可以使用极性溶剂例如1，4-二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等作为溶剂。缩酮水解如前面流程1所述在酸性条件下方便地完成。噁二唑烷环通过使N-羟基脲25与氯甲酸酯(例如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、异丁基氯甲酸酯等)在强碱存在下(例如氢化钠、氢氧化钾等)反应形成。最终产物27，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义，用上述流程1基本相同的条件在酮26和胺6间还原性氨化获得。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程5 R5为吡唑的上述式I化合物可以按照以下的合成流程(流程6)制备。吡唑化合物29可以如前面流程1所述通过缩合1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与4-氟苄腈28，接着使其与肼反应形成吡唑环而制得。形成该环使用的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃等。如前面流程1所述在酸性条件下缩酮水解，接着还原性氨化获得最终产物31，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程6 R5为酸或酯的以上式I化合物可以用以下合成流程(流程7)制备。按照一种路线，使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与4-氟苄腈32在碱(例如吡啶或碳酸钾)存在下反应获得酯33。该反应可以在极性溶剂例如无水乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或吡啶中进行。酸35通过酯33碱性水解获得。在该反应中，碱可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可以使用水或者水与甲醇、乙醇、二噁烷的混合物等。缩酮35水解在存在强酸例如浓盐酸或10-30％硫酸下进行。所需最终产物(酸37)，其中A、R1、R2、R3、R4和X同前定义，通过如前面流程1所述用合适的芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺6还原性氨化二乙哌啶二酮36制备。相应的酯38，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定义(条件是38中R6不能为氢)，可以用同样的方法合成用酯33进行缩酮水解，然后还原性氨化。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程7 由酸36和氨基酸及其酯得到的单肽可以通过例如以下的合成流程(流程8)制备。羧酸36偶联至氨基酸(酯)的胺氮上，其中所述氨基酸(酯)是指氨基酸的羧酸官能团被保护为酯。在该酰胺键形成过程中，可以使用1，3-二环己基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪等作为偶联剂，可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等作为碱。此时，使用二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等作为溶剂。如前面流程7所述还原性氨化后接着进行酯水解，获得所需要的最终产物41，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Aa同上定义(流程8)。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。相应的异羟肟酸或酰胺衍生物44，其中A、R1、R2、R3、R4、R6、R18(R18为R7或OR7)和X同上定义，可以用酸35作原料按照类似的方法合成(流程9)在酸35和胺(NHR6R7)或羟胺(NHR6OR7)间形成酰胺键，接着如上述流程8进行缩酮水解和还原性氨化。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程8 化合物37、38、41、44的同型类似物(同型类似物在此是指一条碳链延伸的类似物)可以通过例如以下合成流程(流程10)制备。如前面流程1所述使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与4’-氟丙酮苯基酮45获得丙酮苯基酮46。用氧化重排方法使甲基酮化合物46转化为芳基链烷酸酯47。在该反应中，用硝酸铊(III)、硝酸碘-银等作为氧化剂，用醇溶剂(R6OH)例如甲醇或乙醇作为溶剂。如前面流程1所述，缩酮和酯的水解后接着进行还原性氨化获得所需要的同型类似物49，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。由酸48获得的单肽41或化合物44的同型类似物可以用如上述流程8和流程9的类似方法制备。
流程10 化合物37、38、41、44的两条碳链延伸的类似物可以通过例如以下合成流程(流程11)制备。化合物50可以用醛2和Wittig试剂在碱存在下进行Witting反应或相关反应获得。在该反应中，用二乙基乙氧基羰基甲基膦酸酯、氯化(乙氧基羰基甲基)三苯磷鎓、溴化三苯基(乙氧基-羰基甲基)磷鎓等作为Wittig试剂，用二异丙基氨基化锂、氢化钠、氢氧化钾等作为碱。如前面流程1所述缩酮在酸性条件下水解后进行还原性氨化，获得所需要的烯类似物52，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。相应的烯属酸类似物55，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义，可以通过碱性水解过程获得。在此情况下，可以用氢氧化锂、氢氧化钠等作为碱，用甲醇水溶液、乙醇、四氢呋喃等作为溶剂。化合物52的碳碳双键可以在金属催化剂(例如钯、铂、铑等)存在下通过催化氢化还原获得还原类似物53，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定义。在氢化中可以用醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醋酸、四氢呋喃、二噁烷作为溶剂。相应的丙酸类似物54，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义，如前面流程7所述通过53的碱性水解制备。或者，将酯50用碱处理制备酸56，将其再用强酸处理除去56的保护缩酮基团，因此暴露出末端酮，进行还原性氨化步骤(用氢和催化钯)获得相同的化合物54。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。由化合物51或57获得的单肽41或化合物44类似物可以通过如上所述流程8和流程9的类似方法制备。
流程11 化合物37、38、41、44的丙二酸类似物可以用化合物2按照流程12制备。用丙二酸二酯和醛2进行Knoevenagel缩合获得化合物58。在该反应中，用醋酸钠、哌啶、醋酸哌啶、吡咯烷、醋酸钾、碳酸钠等作为碱，可以用醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲氧基乙醇等作为溶剂。如前面流程1所述缩酮水解后用胺6进行二乙哌啶二酮的还原性氨化，获得丙二酸类似物60，其中A、R1、R2、R3、R4、R6(条件是60中R6不能为氢)和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。化合物60的二酯基团可以通过本领域众所周知的碱性水解过程转化成单酸或二酸获得化合物61，其中A、R1、R2、R3、R4，R6和X同上定义。由化合物59获得的单肽41或化合物44类似物可以按照上述流程8和流程9的类似方法制备。
流程12 化合物37、38、41、44的醚类似物可以用例如以下合成流程(流程13)制备。化合物2的醛基可以用还原剂(例如硼氢化钠)在醇溶剂(例如甲醇)中还原获得醇62。将醇62用例如碘醋酸钠盐烷基化获得酸63，然后将其如前面流程1所述依次进行缩酮水解/还原性氨化而转化为醚类似物65，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。由化合物64获得的单肽41和化合物44类似物可以按照上述流程8和流程9的类似方法制备。
流程13 磺酰胺或酰胺72可以通过各种本领域已知方法方便地制备。按照一种路线(流程14)，使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与4-硝基芳基氟66在碱(例如吡啶或碳酸钾)存在下反应获得缩酮67。该反应可以在极性溶剂例如无水乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或吡啶中进行。然后其硝基可以通过例如催化氢化还原获得苯胺68。苯胺68可以用磺酰氯或酰基氯在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下酰化获得相应的酰化产物69。化合物69可以任选用适当的烷基化试剂(R6-卤基)在碱(例如碳酸钾)存在下烷基化获得烷基化产物70。或者，依次用苯胺68和适当的醛或酮进行还原性氨化，用R9X1Cl酰化获得相同的产物70。如前面流程1所述，缩酮水解后用胺6还原性氨化二乙哌啶二酮71，获得磺酰胺或酰胺类似物72，其中A、X、X1、R1、R2、R3、R4、R6和R9同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程14 二酰化胺衍生物78也可以按照文献已知的方法很容易地制备。例如，如流程15所示，4-哌啶酮的盐酸盐与4-硝基芳基氟适合在吡啶中方便地缩合获得哌啶酮74。然后74的硝基如前所述通过催化氢化还原成相应的苯胺。苯胺75的二酰化依次用R9X1Cl、R10X2Cl(R9X1Cl和R10X2Cl在某些情况下可以相同)获得所需的中间体77，它通过如前面流程1所述的还原性氨化步骤可以转化为最终产物78，其中A、X、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R8和R10同以上定义。
流程15 本发明的部分化合物可以通过新的溶液相工艺(流程16)制备。在该方法中，产物在溶液相反应中生成，通过固体清除剂从溶液除去过量试剂。苯胺75用过量磺酰氯和树脂碱例如(哌啶基甲基)聚苯乙烯在溶剂(例如二氯甲烷或1，4-二噁烷)中，室温下处理1-24小时获得所需要的磺酰胺76。然后将过量的磺酰氯用亲核清除剂例如氨基甲基化聚苯乙烯树脂除去。中间体哌啶酮76可以通过过滤和蒸发分离。二乙哌啶二酮和过量芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺间亚胺的形成是在溶剂(例如甲醇)和水清除剂(例如原甲酸三甲酯)中完成。亚胺的还原利用固体载体的硼氢化物(例如Amberlite IRA-400硼氢化树脂)实现。过量的胺用醛树脂(例如甲酰基聚苯乙烯)很容易除去。最终产物79，其中A、X、X1、R1、R2、R3、R4、R6和R9同上定义，可以按照流程1介绍的相同方法提纯。
流程16 酸性基团R5为脲的本发明化合物可以用苯胺73按照如流程17所示制备。苯胺80可以用强酸例如浓盐酸水溶液处理73获得。苯胺80可以加入异氰酸酯中获得相应的取代脲81。胺6和81间如上所述还原性氨化获得所需要的脲82，其中A、R1、R2、R3、R4，R6、R7和X同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程17 环胺为氮杂环丁烷的本发明化合物可以按照流程18所示制备。保护醇83，例如作为其叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)醚，获得TBS衍生物84。然后将84的保护基二苯基甲基通过用甲酸铵在钯催化剂或阮内镍存在下，通常在回流的甲醇中处理84而除去。如上所述将氮杂环丁烷(azitidine)85与芳基氟66缩合获得关键中间体86。再将86醇依次用甲磺酰(Ms)氯、苄胺处理转化成相应的胺88。环氧化物89(大多数可以由市售获得或按照流程19很容易制备)与胺88的偶合通过将其纯原料或在极性溶剂中加热处理。优选反应在回流的甲醇中进行。然后将90的硝基用例如亚硫酸氢钠还原获得苯胺。再将苯胺用磺酰氯、酰基氯或异氰酸酯酰化，接着用甲酸铵/碳载钯去除苄基保护，获得所需要的氮杂环丁烷92，其中A、R1、R2、R3、R4、R9和X1同上定义。任选加入酸或碱制备盐，例如氯化氢气体或盐酸。
流程18
多数芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺6可由市售获得或通过已知方法容易制备。[1.Guy，A.，Ferroud，D.C.，Garreay，R.，Godefroy-Falguieres A.Synthesis，1992，821；2.Leclerc，G.，Bizec，J.C.J.Med.Chem.，1980，23，738；3.Tominaga，M.，Ogawa，H.，Yo，E.，Yamashita，S.，Yabuuchi.，Y.，Nakagawa，K.Chem.Pharm.Bull.1987，35，3699]。按照一种路线(流程19)，将等克分子数量的醇93和对映体纯(2S)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯94溶于有机溶剂例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺，用碱例如氢化钠或碳酸钾在20-100℃下处理0.5-24小时获得环氧乙烷89。环氧乙烷89转化为相应的胺97或98，其中A、R1、R2和R3同上定义(条件是在98中R1、R2和R3不能为苄氧基)，其为用叠氮化锂于溶剂(例如六甲基磷酰胺(HMPA))中使环氧乙烷89区域选择性开环，接着用例如三苯膦的四氢呋喃水溶液还原，或者用1当量二苄胺开环，接着用甲酸铵/碳载钯还原。其它的对映异构体可以用相应的(2R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯通过类似的制备顺序获得。
流程19 所需要的芳基乙醇胺6的一种路线如流程20所示。甲基酮99可由市售获得或可以通过本领域公开的常规方法制备。化合物99可以用众所周知的卤化剂(例如氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等)很容易转化成相应的α-卤代酮100，其中卤基为氯、溴或碘。然后将所得α-卤代酮100还原，例如用硼氢化钠，获得相应的外消旋醇101。一种对映体富集醇101可以通过用手性还原剂(例如(+)或(-)-B-氯二异松莰基(pinocampheyl)硼烷(DIP-Cl)、R或S-Alpine硼烷、顺式-(1R，2S)或顺式(1S，2R)-氧氮硼杂环戊烷(oxazaborolidine)等)不对称还原α-卤代酮100制备。可以保护中间体101的醇，例如为其三乙基甲硅烷基醚。然而在部分情况下，不需要醇保护基。卤代化合物101可以容易地转化为相应的苄胺102，该转化是将大量过量的纯苄胺或其极性溶剂(例如四氢呋喃、乙腈或甲醇)溶液在30-80℃加热1-24小时。在甲硅烷基醚的情况下，然后用氟化试剂例如氟化四丁基铵(TBAF)处理102除去保护基。再将化合物103在存在甲酸铵/Pd下催化氢化获得所需要的氨基乙醇104，其中A、R1、R2和R3同上定义。该还原适合在大量过量甲酸铵存在下在回流甲醇中进行。
或者，卤代化合物101可以转化成相应的胺104，该转化用叠氮化钠/碘化钠混合物在极性溶剂(例如二甲亚砜、六甲基磷酰胺等)中处理101，接着在金属催化剂(例如钯、铂等)存在下催化氢化；或者用碱(例如氢氧化钠、碳酸钾等)处理101，接着用氨于极性溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中处理。
流程20 本发明化合物可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)。因此，本发明化合物特别可用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物还可用于调节I型糖尿病等疾病的葡萄糖水平。
本发明代表性化合物用下述标准药理实验方法可证实本发明化合物治疗或抑制胰岛素抵抗或高血糖相关性疾病的能力，所述药理实验检测化合物与β1、β2和β3肾上腺素能受体的结合选择性。用肾上腺素能受体转染的中国苍鼠卵巢(CHO)细胞检测与受体的结合。下面简述所用方法和获得的结果。
用β1和β2肾上腺素能受体转染CHO细胞按照Tate，K.M.，Eur.J.Biochem.，196357-361(1991)所述，用人β1-或β2-肾上腺素能受体转染CHO细胞。
克隆人β3-AR基因组DNA应用下列引物ATG-Narl片段，有义引物5’-CTTCCCTACCGCCCCACGCGCGATC3’和反义引物5’CTGGCGCCCAACGGCCAGTGGCCAGTC3’；Narl-Accl片段，有义引物5’TTGGCGCTGATGGCCACTGGCCGTTTG3’和反义引物5’GCGCGTAGACGAAGAGCATCACGAG3’；Accli-Styl片段，有义引物5’CTCGTGATGCTCTTCGTCTCACGCGC3’和反义引物5’GTGAAGGTGCCCATGATGAGACCCAAGG3’；Styl-TAG片段，有义引物5’CCCTGTGCACCTTGGGTCTCATCATGG3’和反义引物5’CCTCTGCCCCGGTTACCTACCC3’；连接4种聚合酶链式反应(PCR)产物，从而构建cDNA。相应的引物序列见Mantzoros，C.S.等，Diabetes45909-914(1996)。4种片段连接入pUC18质粒(Gibco-BRL)，测序。用β3-βARpcDNA3(ATTC)制备包含hβ3AR最后6个氨基酸的全长β3AR克隆(402个氨基酸)。
结合方法该实验方法使用表达70-110fmole/mg蛋白受体水平的克隆。用含10％胎牛血清、MEM非必需氨基酸、青霉素-链霉素和遗传霉素的Dulbecco改良型Eagle培养基在24孔组织培养板中培养CHO细胞。实验当天用预温培养基(Dulbecco改良型Eagle培养基)替换生长培养基，于37℃温育30分钟。用0.2ml含有250μM IBMX(异丁基-1-甲基黄嘌呤(xantine))和1mM抗坏血酸以及受试化合物DMSO溶液的DMEM处理培养基更换预温培养基。对于β3细胞，受试化合物对于β3细胞的测试浓度为10-9M-10-5M，而对于β1和β2转染细胞为10-8-10-4M。异丙肾上腺素(10-5M)用作活性比较的内标。细胞于37℃振摇培养，其中β3细胞培养30分钟，β1和β2细胞培养15分钟。加入0.2N HCl终止培养，用2.5N NaOH中和。将含有细胞和中和培养基的板保存于-20℃，备用于使用SPA测试试剂盒(Amersham)测试cAMP。
数据分析和结果收集SPA测试数据，分析10-5M时最大异丙肾上腺素作用的百分率。应用SAS统计作图软件进行活性曲线作图。获得各化合物的EC50值，应用下面的公式，比较各化合物的最大效应(IA)与10-5去甲肾上腺素的最大效应IA＝化合物活性(％)/去甲肾上腺素活性(％)表I为采用这种标准药理实验方法评价的本发明代表化合物的β3-肾上腺素能受体EC50和IA值。这些结果表明，本发明化合物对β3-肾上腺素能受体具有活性。本发明化合物对β1和/或β2-肾上腺素能受体的活性较弱或没有活性。
表I
用β3敲除(KO)小鼠和β3转基因(Tg)小鼠评价还用本发明代表化合物以比较转基因小鼠(Tg小鼠)和β3敲除小鼠(KO小鼠)的产热作用的体内标准药理试验方法，证实本发明化合物治疗或抑制胰岛素抵抗或高血糖相关性疾病的能力。下面提供所用的方法和所获得的结果。
以同系繁殖FVB为基础制备β3-肾上腺素能受体敲除小鼠和β3人转基因小鼠(Susulic，V.S.等，J.Biol.Chem.，1995，270(49)，29483-29492)。雌性FVB β3转基因小鼠和β3敲除小鼠用来测定β3激动剂的体内活性和选择性。选择用于体内测试的化合物的β3EC50＜30Nm，为表达人β3受体的CHO细胞的完全激动剂。当用β1和β2转染CHO细胞测试时，所述化合物的选择效应低于100倍，因此为部分激动剂。使用Oxymax间接热量计(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)测试化合物的产热增强作用。将饲养动物放入实验箱3小时，获得基础O2和CO2值。成对称量8只饲养小鼠，将其放入4个实验箱，每箱2只。间隔10-12分钟对每个箱取样记录相对气体含量。用Oxymax检测每个样品的能量消耗量，表示为kcal/hr。检测基础值3小时后，取出小鼠处理后重新放入实验箱。腹膜内注射β3激动剂，剂量为0.1-20mg/kg，口服给予1.0-30mg/kg。将化合物的10mM或10mg/mlDMSO溶液悬浮于0.5％甲基纤维素0.1％吐温80，腹膜注射或口服给药。部分化合物悬浮于5.0％吐温80用于口服给药。之后40分钟至2.5小时之间检测处理后kcal/hr。选择6-10个处理前和处理后样本，所述样本呈现最具代表性的稳定静息产热作用。所有这些样本值根据体重校正后使用，在每对小鼠产热作用计算的T检验和增加百分率中都用作其自身基础值。使用改进降低体重极端值的SAS软件进行ANOVA和单侧T检测(H1处理后＞处理前)。一个独立系列计算时，放弃太高不能代表静息产热的值(活动监测器取样性非卧床活动产热峰)。每个实验箱处理后平均值减去其平均基础值。减去基础值后的值除以平均基础值再乘以100，获得每个实验箱的产热增加百分率。计算每个实验箱的合并平均增加百分率、标准差和标准误。如果化合物能够对β3转基因小鼠产生统计学显著性的15％产热增加，而对β3敲除小鼠没有显著增加，则认为化合物为活性化合物。结果见下表。
β3敲除(KO)和β3转基因(Tg)小鼠的产热作用
基于上述标准药理实验方法获得的结果，证实本发明代表化合物为选择性β3肾上腺素受体激动剂，因此可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼、眼高压和尿频；尤其可用于治疗或抑制II型糖尿病以及调节例如I型糖尿病等疾病的葡萄糖水平。本文使用的术语调节葡萄糖水平是指维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
本文使用的术语提供有效量是指直接给予本发明所述化合物，或者给予在体内产生有效量本发明化合物的前体药物、衍生物或类似物。
应该理解的是，本发明活性化合物的有效剂量可因为以下因素而不同所使用的具体化合物、给药方式、所治疗病症的病情及其严重程度以及所治疗个体的不同机体因素。按照本发明使用，给予需要个体本发明化合物可获得满意效果的日剂量为约0.1mg至约1mg/kg体重，优选每日给予2-6次分剂量或者给予缓释型药物。大多数哺乳动物的日总剂量约3.5mg-140mg。优选开始给予低剂量的一种或多种本发明化合物，然后增加剂量直到获得需要疗效。
可以以任何方式给予所述剂量，所述给药方式可有效使本发明活性化合物进入接受者血流，包括口服、植入体、胃肠外(包括静脉、腹膜内和皮下注射)、直肠、鼻内、阴道和透皮给药。对于本发明公开内容，透皮给药应该理解为包括透过体表和机体通道内表层(包括上皮和粘膜组织)的所有给药。可使用洗剂、乳膏、泡沫物、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式的本发明化合物或其药学上接受的盐进行所述给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用口服剂型，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、锭剂、糖锭和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊可含有所述活性化合物和惰性填充剂和/稀释剂的混合物，例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、纤维素粉(例如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。可用常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备有效片剂，而且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。本发明口服制剂可使用标准延迟或按时释放制剂，以改变所述活性化合物的吸收。
某些情况下可能需要以气雾剂将所述化合物直接给到呼吸道。
本发明化合物也可以胃肠外或腹膜内用药。可用适当混合的表面活性剂(例如羟丙基纤维素)水溶液制备上述活性化合物游离碱或药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂。也可以用甘油、液体聚乙二醇及其混合物油制备分散剂。在普通贮藏使用条件下，所述制剂包含防腐剂，以防止微生物生长。
适合注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和临用时制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。所有情况下，所述剂型必须无菌而且流动性必须使得容易注射。在生产和贮藏条件下必须稳定，必须防腐以抵抗微生物如细菌和真菌污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物以及植物油。
可用常规原料制备栓剂，包括可可脂(加入或不加入蜡改变栓剂的熔点)和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
本发明化合物还具有提高瘦肉量和/或可食动物(即蹄类动物和家禽)瘦肉脂肪比的作用。
有效提高瘦肉量和/或家禽、猪、绵羊、山羊和牛的瘦肉脂肪比的动物饲料组合物一般如下制备混合本发明化合物与合适量的动物饲料，使得饲料中的本发明化合物含量为1-1000ppm。混合约75％-95％(重量)本发明化合物和约5％-25％(重量)合适载体或稀释剂，可制得动物饲料添加剂。适合制备所述饲料添加剂组合物的载体包括苜蓿粉、大豆粉、棉子油粉、亚麻籽油粉、氯化钠、玉米粉、甘蔗糖浆、尿素、骨粉、玉米芯粉等。所述载体促进所述活性成分均匀分散在混入了所述添加剂的成品饲料中。因此，其重要作用是保证所述活性成分适当分散在整个饲料中。所述添加剂用作所述饲料的包衣物质，同样载体有助于保证活性物质均匀分布在包衣饲料表面。
优选的加药的猪、牛、绵羊和山羊饲料一般含有0.01-400g活性成分/吨饲料。上述动物的优选用量为约50-300g/吨饲料。优选家禽及家养宠物饲料通常含有约0.01-400g活性成分/吨饲料，优选10-400g。
对于胃肠外应用，本发明化合物可制备成糊剂或丸剂形式，通常在动物头或耳部皮肤下植入给药，提高所述动物的瘦肉量和瘦肉脂肪比。一般来说，胃肠外给予包括注射足够量本发明化合物，以为动物提供0.001-100mg/kg体重/天活性成分。猪、牛、绵羊和山羊的优选剂量为0.001-50mg/kg体重/天活性成分；而家禽和家养宠物的优选剂量通常为0.001-35mg/kg体重/天。
可如下制得糊剂使所述活性化合物分散在药学上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。可如下制得包含有效量本发明化合物的丸剂混合本发明化合物和稀释剂，例如聚乙二醇、carnuba蜡等，可加入润滑剂(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)改善制丸过程。当然，人们知道的是，可以给予动物1个以上丸剂以达到所需要的剂量水平，所述剂量水平可提高瘦肉淀积和所需要瘦肉脂肪比。此外，已经发现在动物处理期间也可定期植入给药，以便保持动物体内合适的药物水平。对于家禽和猪饲养者，使用本发明方法获得瘦型动物。
另外，对于希望宠物动物变瘦和减少不需要的脂肪的宠物主人或兽医来说，本发明化合物可用于提高家养宠物瘦肉脂肪比，本发明提供达到上述目的的手段。
下面的方法描述了本发明典型化合物的制备。实施例1(1R)-2-氨基-1(3-氯-苯基)-乙醇盐酸盐叠氮化锂(7.5g，150mmol)溶液加入(1R)-1-(3-氯-苯基)环氧乙烷(15.5g，100mmol)的六甲基磷酰胺(HMPA)(70mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，将悬浮液倾入冰-水，该混合物用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物溶于550mL四氢呋喃(THF)/水(H2O)(10∶1)，加入三苯膦(30g，114mmol)。在室温搅拌过夜后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液三乙胺-甲醇-二氯甲烷(CH2Cl2)(1∶1∶8))提纯获得标题化合物的游离碱。
特征性描述标题化合物的盐酸盐然后将以上的游离碱溶于乙醚，缓慢地用氯化氢气体处理。通过过滤收集沉淀获得15g(72％)白色粉末标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83(dd，J＝12.8，9.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.22(d，J＝4.0Hz，1H)，7.10-7.75(m，4H)，8.08(brs，2H)；MS(ES)m/z171.7，173.7(MH+)；HRMS C8H10ClNO(MH+)计算值172.0529。实测值172.0531。实施例2(2S)-2-苯氧基甲基-环氧乙烷苯酚(9.4g，100mmol)和(2S)-(+)缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(25.9g，100mmol)的500mL丙酮溶液用3当量碳酸钾(41.5g，300mmol)处理，回流下搅拌1天。将悬浮液冷却至室温；滤除固体；浓缩滤液至干。残余物分配于二氯甲烷和水之间。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩获得橙色油状标题化合物(15.0g，99％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.95(dd，J＝11.0，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，6.85-7.00(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)；MS(ES)m/z151.0(MH+)。实施例3(2S)-1-氨基-3-苯氧基丙-2-醇标题化合物用(2S)-2-苯氧基甲基-环氧乙烷(由实施例2获得)按照实施例1的方法(仅原料不同)制备获得。获得游离碱白色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(dd，J＝12.8，6.3Hz，1H)，2.67(dd，J＝12.8，4.9Hz，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.82(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.20-7.30(m，2H)；MS(ES)m/z167.7(MH+)；HRMS C9H13NO2(M+)计算值167.0946。实测值167.0945。实施例4(2S)-1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇标题化合物用(2S)-2-(4-苄氧基-苯氧基甲基-环氧乙烷)(EP 0 714883)按照的实施例1的方法(仅原料不同)制备获得。获得游离碱白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50-2.70(m，2H)，3.33(brs，2H)，3.60-3.90(m，3H)，5.02(s，2H)，6.90(d，J＝6.7Hz，2H)，6.93(d，J＝6.7Hz，2H)，7.25-7.50(m，5H)；MS(ES)m/z274.1(MH+)；HRMS C16H19NO3(M+)计算值273.1365。实测值273.1347。C16H19NO3计算值C，70.31；H，7.01；N，5.12。实测值C，70.39；H，6.80；N，5.23。实施例5(2S)-1-氨基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙-2-醇将(2S)-1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(0.9g，3.3mmol)(由实施例4获得)、0.2mL醋酸和10％碳载钯(Pd/C)(0.3g)的70mL乙醇混合物在20psi氢压力下振摇2小时。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去，再除去溶剂获得标题化合物乳白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，1H)，2.66(dd，J＝12.8，5.3Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.8，3.5Hz，1H)，3.79-3.95(m，3H)，6.67(d，J＝6.6Hz，2H)，6.75(d，J＝6.6Hz，2H)；MS(ES)m/z183.1(MH+)；HRMS C9H13NO3(MH+)计算值183.0895。实测值183.0892。实施例6N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺将N-[2-苄氧基-5-(2-氯-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(EP 0 659737)(17.0g，42.8mmol)溶于200mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，用二苄胺(22.0g，110mmol)处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。将残余物用硅胶色谱法(洗脱液20-50％醋酸乙酯/己烷)提纯获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(s，3H)，3.77(s，2H)，3.82(s，2H)，5.16(s，2H)，6.75(brs，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.50(m，15H)，7.67(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z515.2(MH+)；HRMS C30H30N2O4S(M+)计算值514.1926。实测值514.1927。实施例7N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺将硼氢化钠(0.37g，9.7mmol)在室温下分批加入搅拌下的N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(1.0g，1.9mmol)(由实施例6获得)的20mL甲醇/THF(5∶2)溶液，搅拌所得溶液2小时。加入二氯甲烷，将所得溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂。用二氯甲烷/己烷重结晶获得结晶固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(d，J＝6.7Hz，2H)，2.86(s，2H)，2.92(s，2H)，3.55(d，J＝13.5Hz，2H)，3.70(d，J＝13.5Hz，2H)，4.11(s，1H)，4.64(t，J＝6.7Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.20-7.50(m，16H)，7.89(brs，1H)；MS(ES)m/z517.1(MH+)；HRMS C30H32N2O4S(M+)计算值516.2083。实测值516.2074。实施例8N-[2-苄氧基-5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺将N-{2-苄氧基-5-(2-碘-(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-乙基)-苯基}-甲磺酰胺(EP 0 659 737)(4.48g，8mmol)和叠氮化钠(0.65g，10mmol)的100mL HMPA混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将残余物溶于200mL THF/H2O(10∶1)，加入三苯膦(2.62g，10mmol)。在室温搅拌过夜后，除去溶剂，将残余物分配于醋酸乙酯和水之间。合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物重新溶于100mL THF，加入氟化四丁基铵(TBAF)(10ml，1M的THF溶液)。将反应物搅拌2小时，然后真空除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(三乙胺-甲醇-二氯甲烷(1∶1∶3))提纯获得白色固体标题化合物；MS(ES)m/z337.4(MH+)。实施例9N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(1.03g，2mmol)(由实施例7获得)和10％碳载钯(Pd/C)(0.4g)的甲醇(100mL)悬浮液在搅拌下，在室温于氮气氛中加入无水甲酸铵(HCO2NH4)(1.26g，20mmol)。将所得混合物回流2小时。冷却至室温后，催化剂用硅藻土垫过滤除去，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液获得淡黄色固体标题化合物(Leclerc，G.，Bizec，J.C.J.Med.Chem.，1980，23，738)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，2.90(s，3H)，4.47(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)；MS(ES)m/z246.7(MH+)；HRMS C9H14N2O4S(M+)计算值246.0674。实测值246.0672。实施例10N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺方法A将N-{2-苄氧基-5-(2-碘-(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-乙基)-苯基}-甲磺酰胺(EP 0 659 737)(8.60g，15.3mmol)和苄胺(21.4g，200mmol)的混合物在60℃加热24小时。将反应混合物冷却，用己烷(500mL)稀释，残余物用乙醚洗涤。除去合并的溶剂，残余物用硅胶柱(用30-100％乙醚/己烷洗脱)提纯。浓缩分子量为540的部分后重新溶解于200mL THF，加入TBAF(20mL，1.0M的THF溶液)。在室温下搅拌4小时，然后将反应混合物倾入水，用二氯甲烷萃取。将有机层通过短硅胶垫，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。除去溶剂，将残余物溶于甲醇(200mL)。加入10％Pd/C(0.6g)和无水HCO2NH4(6.3g，100mmol)。将所得混合物在氮气氛下回流2小时。冷却至室温后，将催化剂用硅藻土垫过滤除去，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.95(s，3H)，2.99(dd，J＝9.7，9.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝9.7，3.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)；MS(ES)m/z246.7(MH+)；HRMS C9H14N2O4S计算值246.0674。实测值246.0672。
方法BN-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(EP 0659 737)(15.05g，0.376mol)的二甲亚砜(300MHz，DMSO-d6)(150mL)溶液在搅拌下加入碘化钠(3.76g，0.376mol)和叠氮化钠(9.48g，0.150mol)。混合物在氮气氛下搅拌5天。将反应混合物倾入水中，用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用水和己烷研磨。回收黄色固体N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(12.85g，94％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.93(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，2H)，3.46(m，1H)，5.11(s，2H)，6.80(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝6Hz，2.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.39(s，5H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z361.4((M-H)-，70％)。N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(12.85g，0.037mol)和10％ Pd/C(2.75g)的乙醇(100mL)混合物在45psi下氢化2天。将反应混合物用硅藻土过滤，浓缩。获得黄褐色固体标题化合物。发现所得产物与方法A制备的产物相同。实施例118-苄氧基-(5S)-5-环氧乙烷基甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮用8-苄氧基-5-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(Tominaga，M.，Ogawa，H.，Yo，E.，Yamashita，S.，Yabuuchi，Y.，Nakagawa，K.Chem.Pharm.Bull.1987，35，3699)按照实施例2的方法制备获得标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，2.69(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)，2.75-2.86(m，4H)，3.78(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.54(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，9.08(s，1H)；MS(ES)m/z326.0(MH+)；HRMS C19H20NO4(MH+)计算值326.1392。实测值326.1343。C19H19NO4计算值C，70.14；H，5.89；N，4.30。实测值C，70.14；H，5.69；N，4.20。实施例125-(3-氨基-(2S)-2-羟基-丙氧基)-8-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮将二苄胺(1.46g，7.4mmo1)加入搅拌下的8-苄氧基-(5S)-5-环氧乙烷基甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(由实施例11获得)(2.0g，6.2mmol)的100mL甲醇溶液。在回流过夜后，将混合物冷却至室温，加入10％ Pd/C(0.5g)和HCO2NH4(3.15g，50mmol)。将悬浮液再回流1小时。将反应混合物冷却后用硅藻土过滤。浓缩滤液获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.74(dd，J＝12.8，8.2Hz，1H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝12.8，3.4Hz，1H)，3.65-3.95(m，3H)，6.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.77(brs，1H)；MS(ES)m/z252.9(MH+)；HRMSC12H16N2O4(M+)计算值252.1188。实测值252.1199。实施例13N-苄基-N-(2-苄氧基-5-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-甲磺酰胺用N-苄基-N-(2-苯并XY-5-羟基-苯基)-甲磺酰胺(Kaiser，C.；Jen，T.；Garvey，E.；and Bowen，W.D.J.Med.Chem.1977，20，687)按照实施例2的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H)，2.80(t，J＝4.9Hz，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.66(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.12(s，2H)，6.69(d，J＝3.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15-7.60(m，10H)；MS(ES)m/z439.9(MH+，100％)；HRMS C24H25NO5S(M+)计算值439.1454。实测值439.1457。实施例14N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用N-苄基-N-(2-苄氧基-5-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(由实施例13获得)按照实施例12的方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(dd，J＝12.7，6.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.7，3.5Hz，1H)，2.86(S，3H)，3.69-3.90(m，3H)，6.55(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ES)m/z276.8(MH+，100％)；HRMS C10H16N2O5S(M+)计算值276.0780。实测值276.0792。实施例15苯甲酸4-苄氧基-3-硝基-苯酯将苯甲酸4-羟基-3-硝基-苯酯(Tapia，R.；Torres，G.和Valderrama，J.A.Synth.Commun.1986，16，681)(20.7g，80mmol)、苄基溴(42.75g，250mmol)、碳酸钾(48.3g，350mmol)和DMF(300mL)的混合物在室温下搅拌2天。除去溶剂后，将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用二氯甲烷洗脱)提纯获得淡黄色固体标题化合物(25.1g，90％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.27(s，2H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30-7.55(m，8H)，7.60-7.70(m，1H)，7.80(d，J＝2.9Hz，1H)，8.15-8.25(m，2H)；MS(ES)m/z345.0(MH+，100％)；HRMSC20H15NO5(M+)计算值349.0951。实测值349.0952。实施例16苯甲酸3-氨基-4-苄氧基-苯酯在Parr氢化器中装入氧化铂(IV)(PtO2)(0.3g)和苯甲酸4-苄氧基-3-硝基-苯酯(5.23g，15mmol)(由实施例15获得)的甲醇(80mL)及二氯甲烷(40mL)溶液。然后将混合物在5psi氢气氛中，在0-10℃氢化2小时。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，浓缩。用二氯甲烷/己烷重结晶获得白色固体标题化合物(3.80g，79％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.09(s，2H)，6.57(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30-7.50(m，8H)，7.55-7.65(m，1H)，8.15-8.25(m，2H)；MS(ES)m/z320.0(MH+，100％)；HRMS C20H18NO3(MH+)计算值320.1281。实测值320.1278。实施例17苯甲酸3-苯磺酰氨基-4-苄氯基-苯酯苯甲酸3-氨基-4-苄氧基-苯酯(5.91g，18.5mmol)(由实施例16获得)的醋酸乙酯(100mL)及吡啶(20mL)溶液在0℃搅拌下滴加苯基磺酰氯(3.26g，18.5mmol)的50mL醋酸乙酯溶液。在0℃ 1小时后，将混合物加温至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，浓缩。用二氯甲烷/己烷重结晶获得白色固体标题化合物(4.65g，61％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.93(s，2H)，6.90-7.80(m，15H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，9.81(s，1H)；MS(ES)m/z458.9(MH+，100％)；HRMS C26H22NO5S(MH+)计算值459.1141。实测值459.1151。实施例18苯甲酸3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-4-苄氧基-苯酯苯甲酸3-苯磺酰氨基-4-苄氧基-苯酯(由实施例17获得)(2.88g，7.27mmol)的DMF(20mL)溶液在搅拌下加入60％氢化钠(0.32g，8mmol)。在没有氢气释放后，将混合物在70℃加热搅拌15分钟，然后将其冷却至室温，滴加苄基氯(1.01g，8mmol)的5mL DMF溶液。然后将混合物在85-90℃加热2小时，再将其冷却至室温，倾入冰-水。水层用醋酸乙酯萃取，干燥有机层，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用醋酸乙酯和己烷洗脱)提纯获得白色固体标题化合物(2.40g，70％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.74(s，2H)，4.83(s，2H)，8.83(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10-8.50(m，2H)；HRMS C33H28NO5S(MH+)计算值550.1688。实测值550.1680。实施例19N-苄基-N-(2-苄氧基-5-羟基-苯基)-苯磺酰胺苯甲酸3-(苯磺酰基-苄基-氨基)-4-苄氧基-苯酯(由实施例18获得)(1.80g，3.28mmol)的THF(10mL)及甲醇(10mL)溶液在搅拌下加入10％氢氧化钠(10mL)。混合物在室温下搅拌1.5小时，用浓盐酸酸化，用水(200mL)稀释。将水溶液用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用醋酸乙酯和己烷洗脱)提纯获得白色固体标题化合物(1.20g，82％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(brs，4H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10-7.70(m，15H)，9.07(brs，1H)；MS(ES)m/z444.0((M-H)-，100％)；HRMS C26H22NO4S(M-H)-计算值444.1275。实测值444.1270。实施例20N-苄基-N-(2-苄氧基-5-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-苯磺酰胺用N-苄基-N-(2-苄氧基-5-羟基-苯基)-苯磺酰胺(由实施例19获得)按照实施例2的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.68(dd，J＝4.9，2.7Hz，1H)，2.85(t，J＝4.7Hz，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.76(dd，J＝11.0，5.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.81(brs，2H)，6.65-6.80(m，3H)，7.05-7.15(m，2H)，7.15-7.50(m，11H)，7.65-7.75(m，2H)；HRMS C29H28NO5S(MH+)计算值502.1689。实测值502.1675。实施例21N-[5-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺用N-苄基-N-(2-苄氧基-5-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-苯磺酰胺(由实施例20获得)按照实施例12的方法制备获得褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.40-4.20(m，5H)，6.40-7.00(m，3H)，7.10-7.60(m，3H)，7.60-7.80(m，2H)，8.15(brs，1H)；MS(ES)m/z338.8(MH+，100％)；HRMS C15H19N2O5S(MH+)计算值339.1009。实测值339.1004。实施例225-乙酰基-2-氯-苯基苯胺4-氯-3-硝基苯乙酮(10g，50mmol)的浓盐酸(150mL)溶液在搅拌下加入氯化锡二水合物(33.8g，150mmol)。将混合物在室温下搅拌1天，用28％氢氧化铵碱化，用水(1L)稀释。将水溶液用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。用二氯甲烷/己烷重结晶获得浅黄色晶体标题化合物(7.0g，83％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，4.19(brs，2H)，7.22-7.38(m，3H)；MS(ES)m/z169.8(MH+，100％)；HRMS C8H9ClNO(MH+)计算值170.3667。实测值170.0368。实施例23N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺5-乙酰基-2-氯-苯基苯胺(由实施例22获得)(7.40g，43.5mmol)的二氯甲烷(200mL)和吡啶(40mL)溶液在0-5℃搅拌下滴加甲磺酰氯(5.0g，43.6mmol)的50mL二氯甲烷溶液。在0℃ 1小时后，将混合物加温至室温，在室温下再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(500mL)。将反应混合物用水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用醋酸乙酯和己烷洗脱)提纯获得白色固体标题化合物(6.1g，57％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.58(s，3H)，3.08(s，3H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，9.69(s，1H)；MS(ES)m/z245.9((M-H)-，100％)；HRMS C9H11ClNO3S(MH+)计算值248.0148。实测值248.0135。实施例24N-(5-溴乙酰基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺将N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺(2.47g，10mmol)(由实施例23获得)和溴化铜(II)(11.17g，50mmol)的氯仿(150mL)混合物回流5小时。冷去至室温后，滤除固体，浓缩溶液。用氯仿/乙醚重结晶获得白色固体标题化合物(3.10g，96％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.42(s，2H)，6.91(brs，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z323.7((M-H)-，100％)；HRMS C9H10BrClNO3S(MH+)计算值325.9249。实测值325.9245。实施例25N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺R-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(1.0M的THF，2mL，2mmol)的50mL THF溶液在室温下缓慢地加入搅拌下的硼烷-THF络合物(1.0M的THF溶液，12mL，12mmol)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后滴加N-(5-溴乙酰基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺(由实施例24获得)(2.80g，8.6mmol)的50mL THF溶液。在搅拌过夜后，加入盐酸盐(1.0M的乙醚溶液)直至pH为～1。在搅拌1小时后，反应混合物分配于醋酸乙酯和水之间。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。然后将残余物溶于50mL DMSO。在该溶液中加入叠氮化钠(2.93g，45mmol)和碘化钠(3g，20mmol)。在室温下搅拌3天，将反应用水猝灭，用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用醋酸乙酯和己烷洗脱)提纯获得白色固体标题化合物(1.6g，64％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(d，J＝5.9Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.45-3.50(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，6.84(brs，1H)，7.22(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z288.9((M-H)-，100％)；HRMS C9H12ClN4O3S(M+)计算值290.0241。实测值290.0228。实施例26丙烷-2-磺酸(5-乙酰基-2-苄氧基-苯基)-酰胺1-(3-氨基-4-苄氧基-苯基)-乙酮(EP 0 659 737)(30g，125.0mmol)的二氯甲烷(500mL)及吡啶(250mL)溶液在室温搅拌下滴加异丙基磺酰氯(28.6，200mmol)。将反应物在氮气氛下搅拌3天。混合物用二氯甲烷(700mL)稀释，用1N盐酸、水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯获得白色固体标题化合物(13g，30％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.9Hz，6H)，2.56(s，3H)，3.25-3.45(m，1H)，5.18(s，2H)，6.75(brs，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.70(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z364.9((M+NH4)+，100％；HRMS C18H22NO4S(MH+)计算值348.1264。实测值348.1259。实施例27丙烷-2-磺酸[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-酰胺用丙烷-2-磺酸(5-乙酰基-2-苄氧基-苯基)-酰胺(由实施例26获得)按照实施例25和实施例10所述方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，2.74(dd，J＝12.6，9.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.10-3.20(m，1H)，4.63(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z274.8(MH+，100％)；HRMS C11H18N2O4S(MH+)计算值274.0987。实测值274.1004。实施例28N-(5-乙酰基-2-苄氧基-苯基)-苯磺酰胺1-(3-氨基-4-苄氧基-苯基)-乙酮(EP 0 659 737)(16.98g，70.0mmol)的吡啶(50mL)溶液在室温搅拌下滴加苯磺酰氯(13.09g，73.5mmol)的100mL吡啶溶液。将反应物在氮气氛下搅拌18小时。混合物用二氯甲烷(700mL)稀释，用1N盐酸、水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用二氯甲烷洗脱)提纯获得黄褐色固体标题化合物(12.55g，47％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，5.03(s，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.44(t，J＝15Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，3H)，7.81(d，1H)，9.83(s，1H)；MS(ES)m/z381.9(MH+，100％)；HRMS C21H19NO4S(MH+)计算值382.1107。实测值382.1100。实施例29N-(2-苄氧基-5-溴乙酰基-苯基)-苯磺酰胺将N-(5-乙酰基-2-苄氧基-苯基)-苯磺酰胺(由实施例28获得)(1.0g，2.6mmol)和溴化铜(II)(0.99g，4.4mmol)的氯仿/醋酸乙酯(45mL)混合物在氮气氛下回流18小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液。用醋酸乙酯重结晶获得白色固体标题化合物(0.64g，53％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.79(s，2H)，5.06(s，2H)，7.05(m，1H)，7.33(m，5H)，7.43(t，J＝12Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.69(d，J＝3Hz，2H)，7.86(m，2H)，9.89(s，1H)；MS(ES)m/z459.8(MH+，85％)；HRMS C21H18BrNO4S(MH+)计算值460.0213。实测值460.0212。实施例30N-(2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟基-乙基-苯基)-苯磺酰胺将R-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(1.0M的THF，0.54mL，0.54mmol)在室温下缓慢加入搅拌下的硼烷-THF络合物(1.0M的THF溶液，3.23mL，3.23mmol)溶液。将混合物再搅拌20-30分钟。N-(2-苄氧基-5-溴乙酰基-苯基)-苯磺酰胺(由实施例29获得)(2.48g，5.4mmol)的THF(40mL)溶液滴加入上述混合物。将反应物再搅拌18小时。将反应物冷却至0℃，用1N盐酸猝灭。混合物在0℃搅拌1小时。混合物分配于水和醋酸乙酯之间，用硫酸镁干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)提纯获得标题化合物(1.52g，61％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(d，J＝6Hz，1H)，3.53(m，2H)，4.86(s，2H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，7.13(m，4H)，7.35(m，4H)，7.53(m，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(m，2H)；MS(ES)m/z459.9((M-H)-，100％)；HRMS C21H20BrNO4S(MH+)计算值462.0369。实测值462.0366。实施例31N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基苯基]-苯磺酰胺N-(2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟基-乙基-苯基)-苯磺酰胺(1.52g，3.3mmol)(由实施例30获得)的二甲亚砜溶液在氮气氛下，搅拌下加入碘化钠(0.5g，3.3mmol)和叠氮化钠(0.86g，13.2mmol)。将反应物在室温下搅拌三天。将反应混合物倾入水中，用醋酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，浓缩获得油状标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.43(m，2H)，4.79(m，1H)，4.86(s，2H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.13(m，2H)，7.35(m，4H)，7.57(m，2H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)。实施例32N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺将N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-苯磺酰胺(1.4g，3.3mmol)(由实施例31获得)、HCO2NH4(2.08g，3.3mmol)和10％Pd/C的无水乙醇(15mL)混合物在氮气氛下，回流加热2.5小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，在高真空下浓缩滤液获得黄色固体标题化合物(0.7g，69％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.74(d，J＝15Hz，2H)，4.51(d，J＝6Hz，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.47(m，4H)，7.72(d，J＝6Hz，2H)。实施例335-[4(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-2-硫代噻唑烷-4-酮将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(4.96g，20mol)、硫氧噻唑烷(2.66g，20mmol)和β-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)的50mL醋酸(AcOH)混合物回流2小时。收集冷却溶液形成的固体获得红色固体标题化合物(4.8g，66％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(t，J＝5.5Hz，4H)，3.55(t，J＝5.5Hz，4H)，4.00(s，4H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38(s，1H)；MS(ES)m/z362.8(MH+)；HRMS C17H19N2O3S2(MH+)计算值363.0837。实测值363.0852。C17H18N2O3S2计算值C，56.33；H，5.01；N，7.73。实测值C，56.28；H，4.89；N，7.73。实施例341-[4-(4-氧代-2-硫代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮将5-[4(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-2-硫代噻唑烷-4-酮(由实施例33获得)(0.9g，2.5mmol)用浓盐酸(25mL)在室温下处理。15小时后，滴加～28％氢氧化铵(NH4OH)，通过过滤收集沉淀，用五氧化二磷干燥(P2O5)获得红色固体标题化合物(0.71g，89％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.46(t，J＝6.1Hz，4H)，3.79(t，J＝6.1Hz，4H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(s，1H)；S(ES)m/z3 16.9(M-H)-；HRMS C15H14N2O2S2(M+)计算值318.0497。实测值318.0502。实施例355-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(15g，60mol)、2，4-噻唑烷二酮(7.0g，60mmol)和哌啶(8.0mL，81.2mmol)的450mL乙醇混合物回流6小时。收集在冷却的溶液中形成的固体，获得橙色固体标题化合物(20.5g，99％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.47(t，J＝5.6Hz，4H)，3.92(s，4H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，12.40(brs，1H)；MS(ES)m/z346.8(MH+)；HRMS C17H19N2O4S(MH+)计算值346.0987。实测值346.0994。C17H18N2O4S计算值C，58.94；H，5.24；N，8.09。实测值C，58.92；H，5.11；N，7.96。实施例365-[4-(氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例35获得)按照实施例34的方法制备获得橙色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(t，J＝6.0Hz，4H)，3.76(d，J＝6.0Hz，4H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(s，1H)，12.41(brs，1H)；MS(ES)m/z301.0(M-H)-；HRMS C15H14N2O3S(M+)计算值302.0726。实测值302.0731。实施例375-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮方法A5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例35获得)(8.0g，23mmol)的醋酸(75mL)及THF(225mL)溶液在Parr振荡器中用10％ Pd/C(8g)氢化(40psi氢)4天。用硅藻土过滤除去催化剂，蒸发溶剂。产物用快速硅胶色谱法(己烷/醋酸乙酯)提纯获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.6Hz，4H)，2.76(dd，J＝14.1，11.0Hz，1H)，3.22(t，J＝5.6Hz，4H)，3.30(dd，J＝14.1，3.8Hz，1H)，3.91(s，4H)，4.50(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z349.3(MH+)；HRMS C17H20N2O4S(M+)计算值348.1144。实测值348.1146。C17H20N2O4S计算值C，58.60；H，5.79；N，8.04。实测值C，58.42；H，5.67；N，7.86。
方法B将5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(9.0g，25.9mmol)(由实施例35获得)和5％钠汞合金(Na-Hg)(46g，100mmol)的水(70mL)及THF(200mL)混合物在室温下搅拌过夜。从汞(Hg)和水中倾析出有机层。蒸发溶剂获得乳白色固体标题化合物。发现产物与方法A制备的一样。实施例385-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例37获得)按照实施例34的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(t，J＝5.9Hz，4H)，3.01(dd，J＝14.1，9.2Hz，1H)，3.29(dd，J＝14.1，4.2Hz，1H)，3.57(t，J＝5.9Hz，4H)，4.86(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z304.8(MH+，100％)，609.0(2MH+，100％)，914.1(3MH+，10％)；HRMS C15H16N2O3S(M+)计算值304.0881。实测值304.0905。C15H16N2O3S计算值C，59.19；H，5.36；N，9.20。实测值C，58.96；H，5.16；N，8.91。实施例395-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-咪唑并环戊烷(imidazolizolidine)-2，4-二酮用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和乙内酰脲按照实施例35的方法制备获得橙色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.8Hz，4H)，3.38(t，J＝5.8Hz，4H)，3.91(s，4H)，6.34(s，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，10.33(brs，1H)，11.05(brs，1H)；MS(ES)m/z330.0(MH+)；HRMS C17H20N3O4(MH+)计算值330.1454。实测值330.1477。实施例405-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苄基]-咪唑并环戊烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-咪唑并环戊烷-2，4-二酮(由实施例39获得)按照实施例37的方法制备获得橙色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.7Hz，4H)，2.56(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.9，4.1Hz，1H)，3.16(t，J＝5.7Hz，4H)，3.74-3.85(m，1H)，3.90(s，4H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，8.32(s，2H)；MS(ES)m/z331.9(MH+)；HRMSC17H22N3O4(MH+)计算值332.1610。实测值332.1639。实施例415-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-2-亚氨基-噻唑啉-4-酮用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和假硫代乙内酰脲按照实施例35的方法制备获得橙色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.6Hz，4H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，3.91(s，4H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(s，1H)，8.99(brs，1H)，9.33(brs，1H)；MS(ES)m/z345.9(MH+)；HRMS C17H20N3O3S(MH+)计算值346.1226。实测值346.1205。C17H19N3O3S计算值C，59.11；H，5.54；N，12.16。实测值C，58.80；H，5.71；N，12.38。实施例425-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-咪唑啉-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-咪唑并环戊烷-2，4-二酮(由实施例39获得)按照实施例34的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.43(t，J＝6.0Hz，4H)，3.70(t，J＝6.0Hz，4H)，6.36(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，10.35(brs，1H)，11.10(brs，1H)；MS(ES)m/z285.9(MH+)；HRMS C15H16N3O3(MH+)计算值286.1192。实测值286.1169。实施例431-[4-(2-亚氨基-4-氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-2-亚氨基-噻唑烷-4-酮(由实施例41获得)按照实施例34的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(t，J＝6.0Hz，4H)，3.74(t，J＝6.0Hz，4H)，7.14(d，J＝6.7Hz，2H)，7.46(d，J＝6.7Hz，2H)，7.50(s，1H)，9.00(brs，1H)，9.24(brs，1H)；MS(ES)m/z301.9(MH+)。实施例445-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-咪唑啉-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苄基]-咪唑并环戊烷-2，4-二酮(由实施例40获得)按照实施例34的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.39(t，J＝6.0Hz，4H)，2.83(d，J＝4.8Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，4H)，4.25(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(s，1H)；MS(ES)m/z287.9(MH+)；HRMS C15H18N3O3(MH+)计算值288.1348。实测值288.1396。实施例451-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-2-亚氨基-噻唑烷-4-酮(由实施例41获得)按照实施例37和实施例34的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(t，J＝5.9Hz，4H)，2.79(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.2，4.0Hz，1H)，3.56(t，J＝5.9Hz，4H)，4.54(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.68(brs，1H)，8.90(brs，1H)；MS(ES)m/z303.9(MH+)；HRMS C15H18N3O5S(MH+)计算值304.1119。实测值304.1113。实施例468-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苄腈苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(10mmol，2.44g)、叠氮化钠(30mmol，1.95g)和三乙胺盐酸盐(30mmol，4.13g)的甲苯混合物在～95℃加热过夜(Koguro，K.，Oga，T.，Missui，S.和Orita，R.Synthesis，1998，910)。冷却后将混合物倾入水中，收集形成的固体。向水层中滴加36％盐酸，盐析出更多固体。将合并的固体干燥获得乳白色固体标题化合物(2.30g，80％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(t，J＝5.7Hz，4H)，3.44(t，J＝5.7Hz，4H)，3.92(s，4H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z288.4(MH+)；HRMSC14H17N5O(M+)计算值287.1382。实测值287.1375。实施例471-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-酮用8-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(由实施例46获得)按照实施例34的方法制备获得白色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(t，J＝6.0Hz，4H)，3.75(t，J＝6.0Hz，4H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z244.0(MH+)；HRMS C12H13N5O(M+)计算值243.1120。实测值243.1120。实施例48{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯和{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯8-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.57g，2mmol)(由实施例46获得)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(0.81g，2.5mmol)和碘代醋酸乙酯(0.43g，2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应物用水猝灭，用醋酸乙酯萃取。通过硅胶色谱法(醋酸乙酯/己烷)从有机相分离出产物获得无色晶体{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯(0.55g，73％)和树胶状{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯(0.12g，16％)。
{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.84(t，J＝5.8Hz，4H)，3.45(t，J＝5.8Hz，4H)，4.00(s，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z374.3(MH+)；HRMS C18H23N5O4(M+)计算值373.1750。实测值373.1750。
{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.79(t，J＝5.7Hz，4H)，3.49(t，J＝5.7Hz，4H)，4.00(s，4H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z374.3(MH+)；HRMS C18H23N5O4(MH+)计算值373.1750。实测值373.1761。实施例492-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸叔丁酯将氢化钠(60％的矿物油溶液，66mg，1.65mmol)加入5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(500mg，1.65mmol)(由实施例38获得)和DMF的混合物。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入溴代醋酸叔丁酯(0.36mL，2.47mmol)。将新混合物搅拌30分钟，倾入水中，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速柱色谱法(己烷/醋酸乙酯3/1)提纯获得粘性油状物(525mg，76％收率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.40(m，4H)，2.9(m，1H)，3.45(m，1H)，3.56(m，4H)，4.20(s，2H)，5.05(m，1H)，6.97(m，2H)，7.18(m，2H)；MS(ES)m/z419(MH+)；C15H16N2O3S计算值C，60.27；H，6.26；N，6.69。实测值C，60.21；H，6.44；N，6.52。实施例502-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸乙酯将氢化钠(60％的矿物油溶液，66mg，1.65mmol)加入5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(500mg，1.65mmol)(由实施例38获得)和DMF的混合物。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入溴代醋酸乙酯(0.27mL，2.47mmol)。将新化合物搅拌30分钟，倾入水中，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/醋酸乙酯2/1)提纯获得粘性油状物(295mg，46％收率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.16Hz，3H)，2.40(m，4H)，2.95-3.00(m，1H)，3.4(m，1H)，3.60(m，2H)，4.10(q，J＝7.16Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.97(m，2H)，7.16(m，2H)；MS(ES)m/z391(MH+)；实施例514-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲醛肟将醋酸钠(6.64g，60.72mmol)的水(10mL)溶液加入4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲醛(5.0g，20.24mmol)苯甲醛(Taylor，E.C.，Skooticki，J.S.Synthesis，1981，606)、羟胺盐酸盐(4.22g，60.72mmol)、乙醇(300mL)和水(50mL)的混合物。将该混合物在70℃搅拌10小时，然后倾入水中，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/醋酸乙酯2/1)提纯获得白色固体(6.3g，90％收率)；mp151-152℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63(m，4H)，3.35(m，4H)，3.90(s，4H)，6.96(m，2H)，7.40(m，2H)，7.96(s，1H)，10.75(s，1H)]；MS(ES)m/z263(MH+)；C14H18N2O3计算值C，64.11；H，6.92；N，10.68。实测值C，64.24；H，6.81；N，10.64。实施例528-{4-[(羟氨基)甲基]苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷将盐酸(4N，二噁烷溶液)滴加到4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲醛肟(5.3g，20.24mmol)(由实施例51获得)、氰基硼氢化钠(6.3g，101.2mmol)、甲醇(200mL)和甲基橙(10mg)的混合物，直到溶液变为酸性(pH约4)。然后将混合物搅拌1小时，倾入水中，用NaOH(2N)中和，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/醋酸乙酯/甲醇10/5/1)提纯获得白色固体(4.2g，78％收率)；mp107-109℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64(m，4H)，3.20(m，4H)，3.74(s，2H)，3.90(s，4H)，5.84(brs，1H)，6.86(m，2H)，7.14(m，2H)，7.19(brs，1H)；MS(ES)m/z265(MH+)。实施例53N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苄基]-N-羟基脲将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.1mL，14.85mmol)滴加入8-{4-[(羟氨基)甲基]苯基}-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.61g，9.9mmol)(由实施例52获得)、THF(20mL)和二噁烷(20mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌24小时，倾入水中，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/醋酸乙酯/甲醇10/5/1)提纯获得白色固体(2.2g，73％收率)；mp153-154℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，4H)，3.21(m，4H)，3.89(s，4H)，4.37(s，2H)，6.23(brs，2H)，6.86(m，2H)，7.10(m，2H)，9.19(s，1H)；MS(ES)m/z308(MH+)；C15H21N3O4计算值C，58.62；H，6.89；N，13.67。实测值C，58.37；H，6.78；N，13.47实施例54N-羟基-N-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]脲将N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苄基]-N-羟基脲(2.2g，7.16mmol)(由实施例53获得)和浓盐酸(10mL)混合物在室温下搅拌三天。然后将混合物用氢氧化铵中和，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(醋酸乙酯)提纯获得白色固体(1.86g，98％收率)；mp138-140℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.41(m，4H)，3.60(m，4H)，4.43(s，2H)，6.37(brs，2H)，7.03(m，2H)，7.21(m，2H)，9.31(s，1H)；MS(ES)m/z264(MH+)；实施例552-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮将氢化钠(60％的矿物油溶液，456mg，11.4mmol)加入N-羟基-N-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]脲(1.5g，5.7mmol)(由实施例54获得)和THF(10mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入氯甲酸甲酯(2.0mL，22.8mmol)。将新混合物搅拌2小时，倾入水中，用盐酸(2N)酸化至pH约为6，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发获得黄色固体(1.58g)。将部分上述产物(460mg，1.43mmol)溶于DMF(4mL)，用氢化钠(60％的矿物油溶液，57.3mg，1.43mmol)处理。将混合物搅拌1小时，倾入水中，用盐酸(2N)酸化，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/醋酸乙酯1/1)提纯获得黄色固体标题化合物(3.55 g，85％收率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(m，4H)，3.62(m，4H)，4.76(s，2H)，7.1(m，2H)，7.23(m，2H)，12.43(brs，1H)；MS(ES)m/z290(MH+)。实施例563-溴-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6.87g，48mmol)、3-溴-4-氟苯甲醛(8.12g，40mmol)和碳酸钾(6.63g，48mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12mL)和乙腈(8mL)混合物在N2气氛下于80℃加热1天。将反应混合物冷却至室温，倾入水(150mL)中。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩获得乳白色固体标题化合物(12.4g，96％)；mp63-64℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(t，J＝5.7Hz，4H)，3.25(t，J＝5.4Hz，4H)，4.02(s，4H)，7.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，9.84(s，1H)；MS(ES)m/z325.7(MH+)；HRMS C14H16BrNO3(MH+)计算值325.0314。实测值325.0288。实施例575-[3-溴-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用3-溴-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(由实施例56获得)、2，4-噻唑烷二酮和β-丙氨酸按照实施例33的方法制备获得黄色固体标题化合物；mp109-111℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.79(t，J＝5.1Hz，4H)，3.12(m，4H)，3.93(s，4H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.61(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，12.5(s，1H)；MS(ES)m/z425.1(MH+)。实施例585-[3-溴-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[3-溴-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例57获得)按照实施例34的方法制备获得黄色固体标题化合物；mp＞210℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，3.37(t，J＝4.5Hz，4H)，7.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，12.6(s，1H)；MS(ES)m/z380.8(MH+)；HRMS C15H14BrN2O3S(MH+)计算值380.9909。实测值380.9874。实施例594-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯甲醛用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和3，4-二氟苯甲醛按照实施例56的方法制备获得橙色油状标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(t，J＝5.7Hz，4H)，3.35(t，J＝5.8Hz，4H)，4.01(s，4H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，9.81(s，1H)；MS(ES)m/z265.8(MH+)。实施例605-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯甲醛(由实施例59获得)、2，4-噻唑烷二酮和β-丙氨酸按照实施例33的方法制备获得橙色固体标题化合物；mp159-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)；MS(ES)m/z363.3(M-H)-。实施例615-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例60获得)按照实施例37和实施例34的方法获得黄色固体标题化合物；mp129-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(t，J＝6.0Hz，4H)，3.09-3.19(m，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，4H)，4.47-4.54(m，1H)，6.88-7.00(m，3H)，8.22(brs，lH)；MS(ES)m/z322.9(MH+)；HRMS C15H16FN2O3S(MH+)计算值323.0865。实测值323.0837。实施例625-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例60获得)按照实施例34的方法制备获得黄色固体标题化合物；mp＞200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.51(m，4H)，3.54(t，J＝5.97Hz，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.31-7.49(m，2H)，7.73(s，1H)，12.5(s，1H)；MS(ES)m/z319.0(M-H)-；HRMSC15H14FN2O3S(MH+)计算值321.0709。实测值321.0712。实施例63N-[5-((1R)-2-{1-[4-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-羟基-苯基]-甲磺酰胺将醋酸(0.09mL，1.6mmol)溶液加入N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲磺酰胺(197mg，0.8mmol)(由实施例10获得)、2-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(231mg，0.8mmol)(由实施例55获得)和DMF(5mL)的混合物。将混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(203mg，0.96mmol)，将新混合物在室温下搅拌24小时。真空除去挥发分，将残余物用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇4/1)提纯获得乳白色固体(296mg，71％收率)；mp193-195℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.62(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.86-3.17(m，6H)，3.72-3.8(m，2H)，4.28(s，2H)，2.70-2.74(m，1H)，6.83-6.87(m，3H)，7.03-7.13(m，3H)，7.23(m，1H)，8.60(brs，2H)；MS(ES)m/z518(M-H)-。实施例645-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基］-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯将醋酸(0.12mL，2.16mmol)加入N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲磺酰胺(266mg，1.08mmol)(由实施例10获得)、2-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸叔丁酯(450mg，1.08mmol)(由实施例49获得)和DMF(5mL)的混合物。将混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg，1.3mmol)，将新混合物在室温下搅拌24小时。真空除去挥发分，将残余物用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇5/1)提纯获得黄色固体(480mg，68％收率)；mp130-132℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.50(m，11H)，1.81-1.85(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，2.85-2.9(m，4H)，3.40(m，1H)，3.60(m，1H)，4.20(s，2H)，4.50(m，1H)，5.04(m，1H)，6.80-6.87(m，3H)，7.02(m，1H)，7.08(m，2H)，7.20(m，1H)；C30H40N4O8S2计算值C，55.54；H，6.21；N，8.64。实测值C，53.86；H，6.11；N，7.65。实施例655-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸将5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯(300mg，0.46mmol)(由实施例64获得)、二氯甲烷(5mL)和三氟醋酸(0.5mL)的混合物在室温下搅拌10小时。然后将混合物倾入乙醚(50mL)，将析出的固体滤出并干燥获得乳白色固体(189mg，58％收率)；mp158-160℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.66(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.85-3.04(m，4H)，3.16-3.40(m，4H)，3.80(m，2H)，4.20(s，2H)，4.80(m，1H)，5.06(m，1H)，6.17(brs，1H)，6.87-6.91(m，3H)，7.05-7.1(m，3H)，7.23(m，1H)，8.60(brs，1H)，8.80(s，1H)，9.94(s，1H)，13.3(brs，1H)；MS(ES)m/z649(MH+)。实施例665-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸乙酯将醋酸(0.05mL，0.92mmol)加入N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲磺酰胺(由实施例10获得)(113mg，0.46mmol)、2-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸乙酯(由实施例50获得)(180mg，0.46mmol)和DMF(3mL)的混合物。将混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，0.55mmol)，将新混合物在室温下搅拌24小时。真空除去挥发分，将残余物用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇5/1)提纯获得乳白色固体(210mg，74％收率)；mp153-155℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.60(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，2.50-2.65(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)，3.40(m，2H)，3.60(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(m，1H)，5.04(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.97(m，1H)，7.1(m，2H)，7.19(m，1H)；MS(ES)m/z621(MH+)；C28H36N4O8S2×1CH3CO2H计算值C，52.93；H，5.92；N，8.23。实测值C，52.69；H，5.63；N，8.23。实施例675-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例61获得)按照实施例63的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.62(m，2H)，2.04(m，2H)，2.63-2.75(m，5H)，2.86-2.95(m，4H)，3.01-3.10(m，4H)，4.50-4.55(m，1H)，5.33(brs，1H)，6.57-6.65(m，2H)，6.84-7.09(m，3H)，8.22(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)m/z530.0(MH+)；HRMS C25H29FN5O5S(MH+)计算值530.1873。实测值530.1876。实施例685-(3-溴-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)和5-[3-溴-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例58获得)按照实施例63的方法制备获得橄榄绿固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.77(m，4H)，2.10-2.19(m，4H)，2.68-2.76(m，2H)，3.07-3.14(m，3H)，3.99-4.09(m，2H)，5.62(brs，1H)，6.58-6.66(m，2H)，6.88(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.50(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)m/z589.9(MH+)。实施例695-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例62获得)按照实施例63的方法制备获得橄榄绿固体标题化合物；mp162-164℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.74(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，3.43-3.48(m，1H)，3.52-3.56(m，2H)，3.98-4.11(m，1H)，5.63(brs，1H)，6.62(m，2H)，6.87(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(t，J＝9.1Hz，3H)，7.27-7.35(m，1H)，10.60(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z527.9(MH+)；HRMS C25H28FN5O5S(MH+)计算值528.1716。实测值528.1702。实施例70N-[5-(2-{1-[2-溴-4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)和5-[3-溴-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例58获得)按照实施例63的方法制备获得暗黄色固体标题化合物；mp＞200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.82(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，2.65-2.73(m，3H)，2.95(s，3H)，3.07-3.17(m，4H)，4.74-4.77(m，3H)，6.00(brs，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.50(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.7(brs，1H)，9.9(brs，1H)；MS(ES)m/z612.8(MH+)。实施例71N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例62获得)按照实施例63的方法制备获得黄色固体标题化合物；mp＞225℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.71(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.70-2.83(m，3H)，2.95(s，3H)，3.12-3.33(m，2H)，3.49-3.52(m，2H)，4.72-4.75(m，1H)，5.96(brs，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.13(m，3H)，7.25-7.38(m，3H)，8.70(brs，1H)，9.8(brs，1H)；MS(ES)m/z551.0(MH+)；HRMS C24H27FN4O6S2(MH+)计算值551.1434。实测值551.1438。实施例725-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亚苄基}-2-硫代-噻唑烷-4-酮将1-[4-(4-氧代-2-硫代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例34获得)(0.16g，0.5mmol)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由实施例3获得)(0.12g，0.75mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.75mmol)和醋酸(0.045g，0.75mmol)处理。在室温下于氮气氛中搅拌1天，将混合物用1N氢氧化钠(NaOH)猝灭后倾入饱和碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)。水层用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机层，浓缩。将残余物用制备型薄层色谱法(16％MeOH/CH2CH2)提纯获得淡黄色固体标题化合物；mp＞220℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.60-3.40(m，7H)，3.90-4.20(m，3H)，6.70-7.15(m，6H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z470.0(MH+)；HRMSC24H27N3O3S2(M+)计算值469.1494。实测值469.1488。实施例735-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氨基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮将5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例获38得)(0.15g，0.5mmol)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由实施例3获得)(0.12g，0.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.75mmol)和醋酸(0.045g，0.75mmol)处理。在室温下于氮气氛中搅拌1天，将混合物用1N NaOH猝灭后倾入饱和NaHCO3水溶液。将水溶液用1-丁醇萃取，浓缩合并的有机层。将残余物用制备型薄层色谱法(10％ MeOH/CH2CH2)提纯获得淡黄色固体标题化合物；mp218-220℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.60(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.00-3.50(m，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.85-4.00(m，3H)，4.48(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.97(m，3H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.38(m，3H)；MS(ES)m/z456.0(MH+)；HRMS C24H29N3O4S(M+)计算值455.1878。实测值455.1880。实施例745-(4-{4-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基氨基]-哌啶-1-}苯基)噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和(2S)-1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由实施例4获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞70℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.90-2.15(m，2H)，2.67(brt，J＝11.7Hz，2H)，2.75-3.05(m，4H)，3.26(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.62(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.60-7.05(m，6H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.45(m，5H)；MS(ES)m/z562.0(MH+，100％)；1123.5(2MH+，5％)。HRMS C31H36N3O5S(M+)计算值562.2375。实测值562.2392。实施例755-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例36获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基-丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞240℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.86(brt，J＝9.0Hz，2H)，2.90-3.60(m，3H)，3.91(brd，J＝9.4Hz，1H)，3.93-4.10(m，3H)，5.40(brs，1H)，6.59(d，J＝6.0Hz，1H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(t，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.40(d，J＝6.6Hz，2H)，11.60(s，1H)，11.70(brs，1H)；MS(ES)m/z509.9(MH+)；HRMS C25H28N5O5S(MH+)计算值510.1811。实测值510.1861。实施例765-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例36获得)和4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-苯酚(由实施例5获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞208℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.70-3.50(m，5H)，3.80-4.10(m，5H)，6.90(d，J＝6.7Hz，2H)，6.77(d，J＝6.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，8.95(brs，1H)；MS(ES)m/z469.9(MH+)；HRMS C24H28N3O5S(M+)计算值469.1671。实测值469.1648。实施例77N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例36获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞200℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.70-3.50(m，5H)，2.94(s，3H)，3.88(brd，J＝9.9Hz，2H)，4.67(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝6.3Hz，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，2H)；MS(ES)m/z533.0(MH+)；HRMSC24H29N4O6S2(MH+)计算值533.1529。实测值533.1544。实施例78N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基}-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞150℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.55-3.60(m，7H)，2.93(s，3H)，3.67(brd，J＝12.8Hz，2H)，4.56(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，4.64(brd，J＝6.5Hz，1H)，6.70-6.95(m，3H)，6.95-7.15(m，3H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z535.0(MH+)；HRMS C24H31N4O6S2(MH+)计算值535.1685。实测值535.1720。实施例795-(4-{4-[2-(3-氯-苯基)-(2R)-2-羟基乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(由实施例1获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞195-198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.85-2.10(m，2H)，2.60-3.50(m，7H)，3.65(brd，J＝12.5Hz，2H)，4.63(dd，J＝9.5，4.1Hz，1H)，4.74(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.50(m，4H)；MS(ES)m/z460.0(MH+)；HRMS C23H26ClN3O3S(M+)计算值459.1383。实测值459.1376。实施例805-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp173-175℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.90-2.15(m，2H)，2.10-2.95(m，5H)，3.03(brd，J＝10.5Hz，1H)，3.26(dd，J＝14.1，3.8Hz，1H)，3.68(brd，J＝12.4Hz，2H)，3.95-4.05(m，3H)，4.51(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.95(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，11.60(s，1H)，11.85(brs，1H)；MS(ES)m/z512.0(MH+)；HRMSC25H30N5O5S(MH+)计算值512.1968。实测值512.1982。
将以上获得的游离碱溶于20mL浓盐酸，搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于甲醇。加入乙醚后即收集形成的固体，获得淡黄色固体5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]哌啶-1-基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮二盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.90-4.30(m，12H)，4.90(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(t，J＝6.0Hz，1H)，7.10-7.40(m，4H)，8.90(brs，1H)，9.21(brs，1H)，10.62(s，1H)，10.75(s，1H)，12.04(s，1H)；MS(ES)m/z512.0(M-2HCl+H)+；HRMS C25H30N5O5S(M-2HCl+H)+计算值512.1968。实测值512.1964。实施例815-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-苯酚(由实施例5获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞160℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.60(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.60-3.50(m，7H)，3.67(brd，J＝12.1Hz，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.57(dd，J＝9.6，3.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，8.92(brs，1H)；MS(ES)m/z472.0(MH+)；HRMS C24H30N3O5S(MH+)计算值472.1906。实测值472.1898。实施例825-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮用1-[4-(4-氧代-2-硫代-亚噻唑烷-5-基-甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例34获得)和4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基]-苯酚(由实施例5获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；MS(ES)m/z485.9(MH+)。实施例835-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亚苄基}-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例36获得)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由实施例3获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp208-210℃；MS(ES)m/z454.0(MH+)；HRMS C24H27N3O4S(M+)计算值453.1723。实测值453.1710。实施例84N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞180℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.55-3.60(m，7H)，2.94(s，3H)，3.61(brd，J＝9.6Hz，2H)，4.61(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，4.69(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.70-6.90(m，3H)，7.00-7.15(m，3H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z535.0(MH+)；HRMS C24H31N4O6S2(MH+)计算值535.1685。实测值535.1692。
将以上制备的游离碱(0.15g)溶于30mL MeOH/二氯甲烷(1/4)，用氯化氢气体处理10分钟。加入乙醚，收集形成的固体，获得白色固体N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺二盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，2H)，2.15-2.30(m，2H)，2.95-4.00(m，10H)，2.95(s，3H)，4.89(dd，J＝6.9，3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.10-7.30(m，δH)，8.79(s，1H)，8.85(brs，1H)，9.32(brs，1H)，10.02(brs，1H)，12.05(s，1H)；MS(ES)m/z535.0(M-2HCl+H)+；HRMS C24H31N4O6S2(M-2HCl+H)+计算值535.1685。实测值535.1715。实施例85N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-亚咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-咪唑啉-2，4-二酮(由实施例42获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞201℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.48(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝61.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z516.1(MH+)；HRMSC24H30N5O6S(MH+)计算值516.1917。实测值516.1922。实施例865-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-咪唑啉-2，4-二酮-哌啶-1-基}-苄基)-咪唑啉-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-咪唑啉-2，4-二酮(由实施例44获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞132℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.85(m，8H)，3.50-3.65(m，2H)，3.75-4.05(m，3H)，4.22(t，J＝4.6Hz，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，10.50(s，1H)，10.70(brs，1H)；MS(ES)m/z495.1(MH+)；HRMSC25H31N6O5(M+)计算值495.2356。实测值495.2368。实施例87N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-咪唑啉-2，4-二酮(由实施例44获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞105℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.86(d，J＝4.8Hz，2H)，2.93(s，3H)，3.50-3.65(m，2H)，4.24(t，J＝4.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.2，4.0Hz，1H)，6.81(d，J＝6.3Hz，1H)，6.84(d，J＝5.7Hz，2H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.85(brs，1H)；MS(ES)m/z518.0(MH+)；HRMS C24H32N5O6S(MH+)计算值518.2073。实测值518.2056。实施例88N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例43获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞210℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.90(m，2H)，4.47(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.18(d，J＝2.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(s，1H)；MS(ES)m/z532.0(MH+)；HRMS C24H30N5O5S2(MH+)计算值532.1688。实测值532.1672。实施例894-((2S)-2-羟基-3-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮用1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例45获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞155℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.90(m，6H)，3.24(dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.50-3.75(m，2H)，3.80-4.05(m，3H)，4.50(dd，J＝9.8，4.0Hz，1H)，4.88(brs，1H)，6.57(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，8.73(brs，1H)；MS(ES)m/z256.3((M+2H)2+，100％)，511.2(MH+，10％)；HRMSC25H31N6O4S(MH+)计算值511.2128。实测值511.2122。实施例90N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例45获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞90℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-2.80(m，6H)，2.93(s，3H)，3.25(dd，J＝14.2，3.9Hz，1H)，3.45-3.60(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z267.7((M+2H)2+，100％)，534.3(H+，45％)，1067.0(2MH+，2％)；HRMSC24H32N5O5S2(MH+)计算值534.1845。实测值534.1850。实施例915-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和(S)-5-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-8-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(由实施例12获得)按照实施例73的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.40(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60-3.00(m，8H)，3.25(dd，J＝15.9，3.9Hz，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.80-4.00(m，3H)，4.50(dd，J＝9.7，3.9Hz，1H)，6.34(d，J＝8.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，8.76(s，1H)，9.24(brs，1H)；MS(ES)m/z541.1(MH+)；HRMS C27H33N4O6S(MH+)计算值541.2121。实测值541.2148。实施例92N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羟基-丙氧基)-羟基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例14获得)按照实施例73的方法制备获得灰色固体标题化合物；mp＞70℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.55(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.60-2.90(m，6H)，2.94(s，3H)，3.23(dd，J＝14.0，3.8Hz，1H)，3.60-4.00(m，5H)，4.49(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.75-6.90(m，4H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z564.8(MH+，100％)；HRMS C25H33N4O7S2(MH+)计算值565.1791。实测值565.1783。实施例93N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和N-[5-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺(由实施例21获得)按照实施例73的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp＞120℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-4.00(m，12H)，4.55(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)；MS(ES)m/z627.0(MH+，100％)；HRMSC30H35N4O7S2(MH+)计算值627.1941。实测值627.1954。实施例94(R)-丙烷-2-磺酸[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和丙烷-2-磺酸[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-酰胺(由实施例27获得)按照实施例73的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞175℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.30-1.55(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-3.70(m，9H)，4.47(dd，J＝9.7，3.9Hz，1H)，4.58(dd，J＝8.7，3.4Hz，1H)，6.75-6.90(m，3H)，6.90-7.10(m，3H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z563.0(MH+，100％)；HRMS C26H35N4O6S2(MH+)计算值563.1992。实测值563.1985。实施例95N-[2-氯-5-((1R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺硫酸铜(II)五水合物(0.042g，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物在搅拌下加入硼氢化钠(0.037g，1mmol)。所得悬浮液中加入N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺(由实施例25获得)(0.11g，0.38mmol)。在搅拌20分钟后，再加入硫酸铜(II)五水合物(0.042g，0.17mmol)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064g，0.3mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，然后加入5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)(0.116mg，0.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g，1.0mmol)和醋酸(0.2mL)。在搅拌1.5小时后，加入碳酸氢钠水溶液，收集所得固体。产物用快速硅胶色谱法(用二氯甲烷和甲醇洗脱)提纯获得浅灰色固体标题化合物；mp＞105℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-3.60(m，9H)，3.00(s，3H)，4.40-4.55(m，1H)，4.65-4.75(m，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)；MS(ES)m/z553.2(MH+，100％)；HRMS C24H30ClN4O5S2(MH+)计算值553.1440。实测值553.1336。实施例96N-(5-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氨基]-1-羟基乙基}-2-羟基苯基)苯磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)和N-[5-((R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-苯基磺酰胺(由实施例32获得)按照实施例73的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞150℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(m，4H)，1.85(m，4H)，2.64(m，2H)，2.89(s，3H)，4.48(m，1H)，6.67(d，J＝6Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.02(m，2H)，7.48(m，2H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)；MS(ES)m/z597.0(MH+，100％)；HRMS C29H32N4O6S2(MH+)计算值597.1836。实测值597.1827。实施例97N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例47获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例73的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞175℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.70-3.10(m，5H)，2.95(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.69(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z474.1(MH+)；HRMS C21H28H7O4S(MH+)计算值474.1918。实测值474.1912。实施例98[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯用{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯(由实施例48获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例34和实施例73的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，5H)，2.89(s，3H)，3.70-3.90(m，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，5.60(brs，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z560.2(MH+)；HRMS C21H28N7O4S(MH+)计算值560.2286。实测值560.2282。实施例99[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯(由实施例98获得)用NaOH水解制得乳白色固体标题化合物；mp＞210℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-3 50(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95-7.05(m，3H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z530.2(M-H)-；HRMS C21H28N7O4S(M-H)-计算值530.1827。实测值530.1827。实施例100[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2H-四唑-2-基]醋酸用{5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯(由实施例48获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例98和实施例99的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞240℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，2.95(s，3H)，3.65-3.85(m，2H)，4.89(brd，J＝8.3Hz，1H)，5.08(d，J＝15.9Hz，1H)，5.15(d，J＝15.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z532.1(MH+)；HRMSC21H30N7O4S(MH+)计算值532.1973。实测值532.1965。实施例101三氟甲基硫代乙酰胺将三氟乙酰胺(45.2g，0.4mol)，Lawesson’s Reagent(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-硫杂-2，4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物)(81.7g，0.202mol)和苯(600mL)的混合物回流20小时。真空除去挥发分，将残余物用硅胶过滤(己烷/二氯甲烷1/1)提纯获得淡黄色固体(24g，47％收率)；MS(ES)m/z130(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.90(d，1H)，7.60(d，1H)。实施例1022-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮将三氟甲基硫代乙酰胺(由实施例101获得)(14g，0.11mol)的乙腈(200mL)溶液在2.5小时内滴加到1，4-二溴-2，3-丁烷二酮(26.4g，0.11mol)的乙腈(200mL)沸腾溶液。真空除去挥发分，将残余物用快速色谱法(己烷/甲苯6/4)提纯获得淡粉红色固体(7.0g，24％收率)；mp36-37℃；MS(ES)m/z273(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.64(s，2H)，8.50(s，1H)。实施例103(1S)-2-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙醇将硼烷(THF溶液，1M，10.35mL，10.5mmo])在室温氮气氛下滴加到(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷一水合物(0.38g，1.31mmol)和四氢呋喃(15mL)的混合物中。将混合物搅拌10分钟，然后在10分钟内滴加2-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮(由实施例102获得2)(3.6g，13.13mmo])的四氢呋喃(20mL)溶液。将新混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，用氯化氢/乙醚溶液(1M，1.0mL)猝灭。在0℃搅拌30分钟后，滴加H2O(20mL)，将混合物用乙醚萃取。有机层用氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/二氯甲烷/乙醇1/1/0.01)提纯获得透明油状物(2，4g，66％收率)；MS(ES)m/z334/336(M+醋酸-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.94(m，1H)，5.16(m，1H)，7.62(s，1H)。实施例1044-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-2-三氟甲基-1，3-噻唑将氢氧化钠水溶液(5N，11mL)加入到(1S)-2-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙醇(由实施例103获得)(1.52g，5.5mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用H2O和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/二氯甲烷6/4)提纯获得透明油状物(1.33g，74％收率)；MS(ES)m/z196(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09(m，1H)，3.19(m，1H)，4.11(m，1H)，7.48(s，1H)。实施例105(1S)-(2-氨基-1-[2-三氟甲基]-1，3-噻唑-4-基)乙醇将氨气(20g)在1小时内通入装有4-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-2-三氟甲基-1，3-噻唑(由实施例104获得)(0.13g，6.8mmol)和甲醇(40mL)的冷(-40℃)压力容器。将反应容器密封，加温至室温，搅拌48小时。真空除去甲醇，产物通过快速色谱法(氯仿/甲醇/三乙胺8/2/0.01)提纯获得白色固体(0.65g，45％收率)；MS(ES)m/z213(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(m，1H)，3.21(m，1H)，4.85(m，1H)，7.55(s，1H)。实施例1065-{4-[4-({(2S)-2-羟基-2-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮将(1S)-(2-氨基-1-[2-三氟甲基]-1，3-噻唑-4-基)乙醇(由实施例105获得)(0.34g，1.59mmol)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)(0.48g，1.59mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.67g，3.18mmol)和醋酸(0.33mL)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物在室温下搅拌18小时，倾入氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(氯仿/甲醇9.5/5)提纯获得黄色固体(0.1g，13％收率)；mp108-113℃；MS(ES)m/z501(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(m，2H)，1.93(s，2H)，3.23-2.66(m，7H)，3.62(d，2H)，4.68(m，1H)，4.94(m，1H)，6.86(d，2H)，7.5(d，2H)，8.3(s，1H)；C21H23F3N4O3S2计算值C，50.39；H，4.63；N，11.19。实测值C，50.16；H，5.16；N，9.93。实施例107(1S)-2-溴-1-[3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基甲醇用5-(溴乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基异噁唑)、1M BH3/THF和(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷一水合物按照实施例103基本相同的方法制备获得白色固体标题化合物(4.5g，89％收率)，mp103-104℃；MSm/z335(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(m，2H)，5.05(m，1H)，6.50(d，1H)，7.17(s，1H)，7.90(d，1H)，7.92(d，1H)，8.34(s，1H)。实施例1083-(3，4-二氯苯基)-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基]异噁唑用(1S)-2-溴-1-[3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基甲醇(由实施例107获得)在氢氧化钠水溶液(5N)中按照实施例104所述基本相同的方法制备获得白色固体标题化合物(1.6g，84％收率)；mp74℃；MS(ES)m/z256(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.25(m，2H)，4.04(d，1H)，6.54(s，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.89(s，1H)。实施例109(1S)-2-氨基-1-[3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基]乙醇用3-(3，4-二氯苯基)-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-异噁唑(由实施例108获得)在甲醇和氨中，按照实施例105所述的基本相同的方法制备获得白色固体标题化合物(0.43g，80％收率)，mp105℃；MS(ES)m/z273(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(m，2H)，4.83(m，1H)，6.56(s，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.90(s，1H)。实施例1105-{4-[4-({(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基]-2-羟基乙基}-氨基)哌啶-1-基]-苄基}3-噻唑-2，4-二酮用(1S)-2-氨基-1-[3-(3，4-二氯-苯基)异噁唑-5-基]乙醇(由实施例109获得)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例106所述的基本相同的方法制备，获得白色固体标题化合物(0.22g，48％收率)，mp110℃；MS(ES)m/z561(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.89(m，2H)，3.32-2.67(m，7H)，3.60(m，2H)，4.74(m。1H)，4.85(m，1H)，6.85(d，1H)，7.02(d，1H)，7.11(s，1H)，7.79(d，1H)，7.86(d，1H)，8.13(s，1H)。实施例111N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]甲磺酰胺将溴(0.73mL，14.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中在室温下于10分钟内加入到N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]-甲磺酰胺(Uloth，R.H.等J.Med.Chem.，1966，88-97)(2.41g，8.25mmol)、(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷一水合物(3g，14.06mmol)、过氧化苯甲酰(0.05g)和二氯甲烷(40mL)的混合物。将新化合物搅拌60小时。收集所得沉淀，用乙醚洗涤，用乙醇结晶获得乳白色固体(2.5g，60％收率)；MS(ES)m/z291(M)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，4.82(s，2H)，7.25(d，2H)，7.95(d，2H)，10.21(s，1H)；C9H10BrNO3S计算值C，37.00，H，3.45，N，4.79。实测值C，36.26，H，3.19，N，4.67。实施例112N-{4-[(1R)-2-溴-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺用N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]甲磺酰胺(0.23g，0.82mmol)(由实施例111获得)和1M BHS/THF溶液(10.35mL，10.5mmol)按照实施例103所述的基本相同的方法制备获得白色固体标题化合物(1.75g，72％收率)；MS(ES)m/z293(M)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(d，2H)，2.95(s，3H)，3.53(m，1H)，3.55(m，1H)，4.73，(m，1H)，5.75(d，1H)，7.14(d，2H)，9.74(s，1H)。实施例113N-{4-[(1R)-叠氮基-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺将N-{4-[(1S)-2-溴-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺(由实施例112获得)(1.73g，5.9mmol)、碘化钠(0.88g，5.9mmol)、叠氮化钠(1.53g，23.6mmol)和甲基亚砜(15ml)混合物在室温下搅拌7天，倾入水中，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(己烷/氯仿/异丙醇5/4.5/0.5)提纯获得乳白色固体(0.56g，70％收率)；MS(ES)m/z256(M)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.30(m，2H)，4.74(m，1H)，5.75(d，1H)，7.17(d，2H)，7.32(d，2H)，9.67(s，1H)。实施例114N-{4-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺将N-{4-[(1S)-叠氮基-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺(由实施例113获得)(0.55g，2.146mmol)、10％ Pd/C(0.03g)和甲醇(30mL)的混合物在Parr振荡器中50psi压力下氢化3小时。将催化剂用硅藻土过滤除去。真空浓缩滤液获得乳白色固体(0.48g，97％收率)；MS(ES)m/z231(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.57(m，2H)，2.94(s，3H)，3.4-4.2(br，2H)，4.38(m，1H)，4.6-5.8(br，2H)，7.23(d，2H)，7.26(d，2H)。实施例115N-(4-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶基)氨基]-1-羟基乙基}苯基)甲磺酰胺用N-{4-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺(由实施例114获得)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)-苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例106所述的基本相同的方法制备获得白色固体标题化合物(0.33g，50％收率)；mp38-145℃；MS(ES)m/z519(MH+)；1H MR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.97(m，2H)，2.65(t，2H)，2.88-2.95(br，5H)，3.20-3.45(br，3H)，3.63(d，2H)，4.68(m，1H)，4.70(m，1H)，6.85(d，2H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.32(d，2H)，8.01-9.21(br，3H)。实施例116二溴代甲醛肟将乙醛酸一水合物(96.63g，1.05mol)、羟胺盐酸盐(73.7g，1.06mol)和水的混合物在室温下搅拌18小时。在30分钟内小心地加入碳酸氢钠(176.4g，2.1mol)，接着加入二氯甲烷(600mL)。将新混合物冷却至5℃，以不使温度超过5℃的速率加入溴(75mL，2.9mol)的二氯甲烷(350mL)溶液。加入溴完毕后，再将混合物在5℃进一步搅拌，分出有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用己烷重结晶获得白色固体(32.5g，15％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)。实施例1173-溴-5-乙酰基异噁唑将二溴甲醛肟(由实施例116获得)(32.5g，160.2mmol)、3-丁炔-酮(13.41g，197mmol)、碳酸钾(11g，80.1mmol)和二氯甲烷(300mL)的混合物在室温下搅拌20小时。然后将浆状物用盐酸水溶液(2N，200mL)处理，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。蒸发后用快速色谱法(醋酸乙酯/己烷5/95)提纯获得白色固体(16.76g，56％收率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，6.97(s，1H)。实施例1183-溴-5-(溴代乙酰基异噁唑)将3-溴-5-乙酰基异噁唑(由实施例117获得)(16.7g，87.9mmol)，三溴化苯基三甲基铵(33.4g，88.8mmol)和四氢呋喃(150mL)的混合物在室温下搅拌18小时，倾入水中，用乙醚萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后通过蒸馏提纯获得淡黄色油状物(8.9g，40％收率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.40.(s，3H)，7.10(s，1H)。实施例119(1R)-2-溴-1-(3-溴异噁唑-5-基)乙醇标题化合物用3-溴-5-(溴乙酰基)异噁唑(由实施例118获得)、(R)-2-甲基-CBS-氧硼杂环戊烷(oxaborolidine)一水合物和1M BH3/THF溶液按照实施例103所述的基本相同的方法(仅原料不同)制备；粗产物用快速色谱法和反相色谱法提纯获得无色油状物(1.45g，16％收率)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.67-3.81(m，2H)，5.16(m，1H)，6.49(s，1H)。实施例1203-溴-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基]异噁唑将(1R)-2-溴-1-(3-溴异噁唑-5-基)乙醇(由实施例119获得)(1.44g，5.31mmol)、碳酸钾(1.46g，10.62mmol)和丙酮(30mL)的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物过滤，真空除去溶剂。将残余物用快速色谱法(己烷/氯仿/异丙醇8/1.8/0.2)提纯获得无色油状物(0.774g，53％收率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.17(m，1H)，3.21(m，1H)，3.99(m，1H)，6.38(s，1H)。实施例121(1S)-2-氨基-1-(3-溴异噁唑-5-基)乙醇用3-溴-5-[(2S)-环氧乙烷-2-基]异噁唑(由实施例120获得)按照实施例105所述基本相同的方法制备获得乳白色固体标题化合物(0.54g，90％收率)MS(ES)m/z207(MH)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.7(br，3H)，3.13(br，2H)，4.77(t，1H)，6.35(s，1H)。实施例1225-[4-(4-{[4-(2S)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-2-羟基乙基]氨基}哌啶-1-基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮用(1S)-2-氨基-1-(3-溴异噁唑-5-基)乙醇(由实施例121获得)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例106所述的基本相同的方法制备获得白色固体标题化合物(0.13g，88％收率)；mp145-150℃；MS(ES)m/z519(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.97(m，2H)，2.65(t，2H)，288-2.95(br，5H)，3.20-3.45(br，3H)，3.63(d，2H)，4.68(m，1H)，4.70(m，1H)，6.85(d，2H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.32(d，2H)，8.00-9.20(br，3H)。实施例1233-(2-环氧乙烷基甲氧基)吡啶将氢化钠(60％，2.16g，54.0mmol)在室温搅拌下于氮气氛中分批加入到N，N-二甲基-甲酰胺(50mL)。再将3-吡啶醇(4.5g，46.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液在0.5小时内滴加到该悬浮液。在搅拌1小时后，将(2S)-环氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯(10g，38.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液在15分钟内滴加到该混合物。然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应物用氯化铵水溶液猝灭至pH5，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用盐水干燥。蒸发后用快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇95/5)提纯获得褐色油状物(1.44g，25％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71-2.73(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，3.87-3.92(m，1H)，4.40-4.43(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.31(s，1H)；MS(ES)m/z152(MH+)。实施例124(2S)-1-氨基-3-(3-吡啶氧基)-2-丙醇将3-(2-环氧乙烷基甲氧基)吡啶(由实施例123获得)(1.41g)的120mL饱和铵甲醇溶液在0℃搅拌2天。浓缩反应混合物获得黄色半固体(1.56g，99.5％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(brs，2H)，2.55-2.59(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.00-4.04(m，1H)，4.90(brs，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，8.13-8.14(d，1H)，8.27(s，1H)；MS(ES)m/z138(M+)；C7H10N2O计算值C，57.13；H，7.19；N，16.66。实测值C，57.83；H，7.17；N，18.98。实施例1255-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮将(2S)-1-氨基-3-(3-吡啶基氧基)-2-丙醇(0.21g，1.25mmol)(由实施例124获得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)(0.413，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g，2.5mmol)和醋酸(0.26mL)处理。在室温下于氮气氛中搅拌1天，将混合物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇85/5)提纯获得黄色固体标题化合物(0.25g，56％收率)；mp130-132℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.54(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.67(t，2H)，2.78-2.97(m，4H)，3.22-3.26(m，1H)，3.35(brs，2H)，3.64-3.70(d，2H)，3.97-4.08(m，3H)，4.60-4.63(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，730-7.36(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，8.16-8.17(m，1H)，8.8.29-8.30(m，1H)；MS(ES)m/z457(MH+)。实施例1262-甲基-5-(2-环氧乙烷基甲氧基)吡啶用6-甲基-3-吡啶醇和(2S)-环氧乙烷基甲基3-硝基-苯磺酸酯按照实施例123所述基本相同的方法制备标题化合物。获得的产物为褐色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，2.38，1H)，2.68-2.70(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，3.30-3.34(m，1H)，3.83-3.87(m，1H)，4.34-4.38(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，8.15-8.16m(m，1H)；MS(ES)m/z165(M)+。实施例127(2S)-1-氨基-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-丙醇标题化合物用2-甲基-5-(2-环氧乙烷基-甲氧基)吡啶(由实施例126获得)按照实施例124所述基本相同的方法制备。获得的产物为油状物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(brs，2H)，2.37(s，1H)，2.53-2.58(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，4.60(brs，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.95-3.99(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，8.12-8.13(m，1H)，8.13-8.14(d，1H)；MS(ES)m/z183(MH+)。实施例1285-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮标题化合物用(2S)-1-氨基-3-[(6-甲基-3-吡啶基)]氧基]-2-丙醇(由实施例127获得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例125所述的基本相同的方法制备。获得的产物为黄色固体；mp87℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.49(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.38(s，3H)，2.64-2.70(m，2H)，2.77-2.95(m，4H)，3.23-3.27(m，1H)，3.35(brs，2H)，3.64-3.67(m，2H)，3.93-4.02(m，3H)，4.58-4.62(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，8.14-8.15(m，1H)；MS(ES)m/z469(M-H)-。实施例1293-[(2S)-环氧乙烷基]吡啶将硼烷-THF(1.0M溶液，22.8mL)溶液在10分钟内滴加到(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷一水合物(1.12g，3.8mmol)的四氢呋喃(20mL)冷(0℃)溶液中。在0℃搅拌10分钟后，将混合物在10分钟内滴加到3-(2-溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(10.6g，38.0mmol)的四氢呋喃(70mL)冷(0℃)悬浮溶液中。加完后将混合物在室温下于氮气氛中搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，用氯化氢(0.5M的甲醇溶液，9mL)猝灭。混合物进一步用水稀释，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后用快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇95/5)提纯获得褐色油状物(1R)-2-溴-1-(3-吡啶基)-1-乙醇(2.01g，27％收率)。将该油状物溶于四氢呋喃(18mL)，然后加入氢氧化钠(5N，35mL)。将溶液在室温下搅拌10分钟。混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩萃取液获得白色固体标题化合物(1.01g，84％收率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.93-2.97(m，2H)，3.14-3.17(m，2H)，3.99-4.01(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，8.51-8.55(m，3H)；MS(ES)m/z122(MH+)。实施例130(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇标题化合物用3-[(2S)-环氧乙烷基]吡啶(由实施例129获得)和饱和铵甲醇按照实施例124所述的基本相同的方法制备。获得的产物为褐色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(brs，2H)，2.59-2.71(m，2H)，4.47-4.50(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.42-8.43(m，1H)，8.50-8.51(m，1H)；MS(ES)m/z139(MH+)。实施例1315-{4-[4-((2S)-2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮标题化合物用(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇(由实施例130获得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例125所述的基本相同的方法制备。获得的产物为黄色固体；mp＞88℃分解；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.50(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.63-2.71(t，2H)，2.78-2.96(m，4H)，3.23-3.27(m，1H)，3.62-3.65(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，4.76-4-79(m，1H)，6.83-6.86(d，2H)，7.03-7.05(d，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.46-8.48(m，1H)，8.57-8.58(m，1H)；MS(ES)m/z427(MH+)；C22H36N4O2×0.3H2O×0.3二氯甲烷计算值C，55.87；H，5.51；N，11.69。实测值C，55.92；H，5.80；N，11.45。实施例132(1R)-2-氨基-1-[1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1-乙醇标题化合物用6-[(2R)环氧乙烷基][1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶和饱和铵甲醇按照实施例124所述的基本相同的方法制备。获得的产物为乳白色固体；mp153-154℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(brs，2H)，2.73-2.84(m，2H)，4.65-4.68(m，1H)，5.70(brs，1H)，7.83-7.87(m，1H)，8.14-8.16(m，1H)，9.08-9.09(m，1H)；MS(ES)m/z180(M+H)。实施例1335-(4-{4-[(2S)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐5-[4-(4-{[(2R)-2-羟基-2-[1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙基]氨基}-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮用(1R)-2-氨基-1-[1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1-乙醇(由实施例132获得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)-苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例125所述的基本相同的方法制备。获得的产物为黄色固体；mp130-132℃。将该固体溶于浓盐酸水溶液(0.3mL)和甲醇(2mL)中。将氯化锡(0.196g，0.87mmol)在室温下加入以上溶液。然后将混合物回流搅拌2小时。蒸发后用快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇7/3)提纯获得黄色固体。将该固体进一步用反相HPLC提纯获得黄色固体(0.117g，61％收率)；mp182℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90(brs，2H)，2.21(brs，2H)，3.03-3.36(m，8H)，3.75-3.79(m，1H)，4.86-4.90(m，1H)，4.98-5.01(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，1.20(brs，4H)，7.95-7.99(m，2H)，8.21(brs，1H)，9.13(brs，1H)，9.45(brs，1H)，12.04(brs，1H)，14.13(brs，1H)；MS(ES)m/z442(MH+)。实施例1343-[(2R)-环氧乙烷基]吡啶标题化合物用(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷一水合物和[3-(2-溴乙酰基)]吡啶氢溴酸盐按照实施例123所述的基本相同的方法制备。获得的产物为油状物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.94-2.97(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，3.99-4.01(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，8.51-8.55(m，2H)；MS(ES)m/z121(M+)。实施例135(1R)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇标题化合物用3-[(2R)-环氧乙烷基]吡啶(由实施例134获得)和饱和铵甲醇按照实施例124所述的基本相同的方法制备。获得的产物为褐色油状物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(brs，2H)，2.62-2.74(m，2H)，4.46-4.50(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.42-8.50(m，2H)；MS(ES)m/z139(MH+)。实施例1365-{4-[4-((2R)-2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮标题化合物用(1R)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇(由实施例135获得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例125所述的基本相同的方法制备。获得的产物为黄色固体；mp87℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.43(m，2H)，1.89-1.91(m，2H)，2.62-2.71(t，2H)，2.71-2.91(m，4H)，3.23-3.27(m，1H)，3.60-3.63(m，2H)，4.58-4.61(m，1H)，4.72-4.75(m，1H)，6.83-6.85(d，2H)，7.02-7.05(d，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.56-8.57(m，1H)；MS(ES)m/z427(MH+)。实施例137N-[5-(2-溴乙酰基)-2-吡啶基]甲磺酰胺将甲磺酰氯(7.5mL，96.80mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在30分钟内滴加到1-(6-氨基-3-吡啶基)-1-乙酮(3.29g，24.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.20mL，96.80mmol)的二氯甲烷/乙腈(1/1，250mL)冷(-78℃)溶液。加完后，除去干冰浴，将反应混合物逐步加温至室温。在室温下搅拌2天，蒸发混合物，用快速柱色谱法(己烷/醋酸乙酯3/7)提纯获得灰色固体(1.0g，19％收率)。将该固体(0.9g，4.2mmol)在室温下分批加入搅拌下的5，5-二溴巴比土酸(2.17g，7.35mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液。在60℃搅拌6小时后，蒸发混合物，用快速柱色谱法(己烷/醋酸乙酯1/1)提纯获得乳白色固体(1.03g，84％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，4.87(s，2H)，7.04-7.07(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.87(s，1H)；MS(ES)m/z292(M+)；C8H9BrN2O3S计算值C，32.78；H，3.09；N，9.56。实测值C，33.27；H，2.92；N，9.60。实施例138N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺将硼氢化钠(0.09g，2.34mmol)分批加入N-[5-(2-溴乙酰基)-2-吡啶基]甲磺酰胺(由实施例137获得)(0.91g，3.12mmol)的THF(15mL)冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌1.5小时，蒸发混合物，用快速柱色谱法(二氯甲烷95/5)提纯获得乳白色固体(0.66g，72％)。将所得固体(0.44g，1.54mmol)、碘化钠(0.23g，1.54mmol)和叠氮化钠(0.41g，6.16mmol)的二甲亚砜(4mL)混合物在室温下搅拌3天。混合物用快速柱色谱法(己烷/醋酸乙酯1/3)提纯获得油状物。将该油状物溶于甲醇(25mL)和10％Pd-C。将上述混合物氢化获得N-[5-(2-氨基-1-羟基乙基)-2-吡啶基]甲磺酰胺油状物。将该油状物用5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例38获得)按照实施例125所述的基本相同的方法处理，获得白色固体标题化合物；mp57-59℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.31(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，3.60-3.71(t，2H)，3.93-3.42(m，6H)，3.71-3.75(m，2H)，4.77-4.87(m，2H)，6.86-6.88(d，2H)，6.98-7.00(m，1H)，7.05-7.07(d，2H)，7.75-7.77(m，1H)，8.22-8.23(m，1H)；MS(ES)m/z520(MH+)；C23H29N5O5S2×3 CF3COOH计算值C，40.42；H，3.74；N，8.13。实测值C，40.15；H，4.06；N，8.10。实施例1392-甲基-5-环氧乙烷基甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯将2.19g(10mmol)5-羟基-2-甲基-吲哚-3-羧酸乙酯、2.6g(10mmol)2S(+)缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯和1.5g(11mmol)碳酸钾的25mL试剂级丙酮溶液回流过夜。然后将混合物冷却至室温，真空过滤除去固体。真空浓缩滤液，将残余物溶于醋酸乙酯。有机物用水洗涤一次，盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。然后真空干燥所得固体获得2.65g为暗黄褐色固体的标题化合物；mp93-94℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(t，J＝5.3Hz，3H)，2.71(s，3H)，2.74-2.80(m，1H)，2.92(t，J＝4.7Hz，1H)，3.37-3.43(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.27-4.31(m，1H)，4.37(q，J＝5.3Hz，2H)，6.86(dd，J＝5.5，3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，8.32(s，1H)；MS(ES)m/z275.9(MH+)；HRMS C15H18NO4(MH+)计算值276.1236。实测值276.1228。实施例1405-((2S)-3-叠氮基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯将1.4g(5.1mmol)2-甲基-5-环氧乙烷基甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(由实施例139获得)、0.5g(7.6mmol)叠氮化钠和0.43g(10.2mmol)氯化锂的15mL无水DMF溶液在60℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用水猝灭。将上述混合物水溶液用醋酸乙酯萃取。有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。然后将残余物用快速色谱法(10％ EtOAc的己烷溶液至50％ EtOAc的己烷溶液)提纯获得0.63g黄色固体标题化合物；mp75-77℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，2.66(s，3H)，3.42(d，4.6Hz，1H)，3.89-3.95(m，2H)，4.00-4.06(m，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.55(d，J＝5.1Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，11.65(s，1H)；MS(ES)m/z319.0(MH+)；HRMSC15H18N4O4(M+)计算值318.1328。实测值318.1334。实施例1415-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯将0.56g(1.76mmol)5-((2S)-3-叠氮基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(由实施例140获得)和1.2g三苯膦聚合物树脂(3mmol/g)的溶液在15mL甲苯中于氮气中搅拌1.5小时。过滤收集树脂，用25mL甲苯洗涤两次。然后将上述树脂在60mL 9∶1 THF/甲醇中搅拌4小时。将该树脂真空过滤除去，并用9∶1 THF/甲醇洗涤。真空浓缩滤液。然后真空干燥所得固体获得0.52g淡棕色固体标题化合物；mp66-68℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.37(m，3H)，1.80(brs，1H)，2.61(s，3H)，2.69-2.75(m，2H)，3.69-3.76(m，1H)，3.82-3.95(m，2H)，4.23(q，J＝6.93Hz，2H)，4.90(brs，1H)，6.76(dd，J＝2.52Hz，8.73Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.85(brs，1H)，11.65(s，1H)；MS(ES)m/z293.0(MH+)；HRMSC15H21N2O4(MH+)计算值293.1501。实测值293.1498。实施例1425-(3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-(2S)-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯用5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(由实施例141获得)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(由实施例61获得)按照实施例73的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.56-1.63(m，2H)，2.03(m，2H)，2.61(s，3H)，2.67-2.75(m，4H)，2.88-2.96(m，4H)，3.04-3.07(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，4.05(m，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.61-4.66(m，1H)，5.52(brs，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，11.65(s，1H)；MS(ES)m/z599.1(MH+)；HRMSC30H36FN4O6S(MH+)计算值599.2339。实测值599.2333。实施例1431-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烷-1，3-二酮将4-氟苯甲酰基醋酸甲酯(2.06g，10mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.19g，15mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)的3mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮混合物在60℃搅拌3天。然后将其用水稀释，所得树胶状沉淀用水、乙醚以及醋酸乙酯/乙醚(1∶5)洗涤，然后真空干燥获得0.98g黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.72(dd，4H)，1.77-1.81(d，4H)，3.51-3.55(m，4H)，3.57-3.61(m，2H)，3.70-3.741(m，2H)，3.96(s，4H)，4.00(s，4H)，4.03(s，2H)，6.68(d，2H)，7.94(d，2H)；MS(ES)m/z431(MH+)。实施例1445-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮将1-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烷-1，3-二酮(由实施例143获得)(0.43g，1mmol)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物。将上述溶液用0.08mL(2.4mmol)肼处理，回流加热4天。冷却至室温后，过滤所得悬浮液，所得沉淀用乙醇洗涤，真空干燥获得0.24g淡黄色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.71(t，4H)，3.29-3.32(t，4H)，3.91(s，4H)，5.72(s，1H)，6.97(d，2H)，7.48(d，2H)，9.50(brs，1H)，11.80(brs，1H)；MS(ES)m/z302(MH+)。实施例1451-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-酮将5-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮(由实施例144获得)(0.15g，0.5mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入5mL 10％硫酸。所得溶液在室温下搅拌4天。然后加入水(5mL)，蒸去丙酮。残余物水溶液用碳酸钠处理直至pH8，过滤所得悬浮液。所得沉淀用水和乙醚洗涤，真空干燥获得0.15g黄褐色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(t，4H)，3.64(t，4H)，5.74(s，1H)，7.04(d，2H)，7.53(d，2H)，9.55(brs，1H)，11.80(brs，1H)；MS(ES)m/z258(MH+)。实施例146N-[(2R)-2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-酮(由实施例145获得)(0.13g，0.5mmol)和N-[5-[((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(0.15g，0.6mmol)(由实施例10获得)按照实施例73所示方法制备获得0.14g橙色固体标题化合物；mp225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.20(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，2.64-2.75(m，5H)，2.92(s，3H)，3.66(m，2H)，4.49(m，2H)，5.71(s，1H)，6.82(d，2H)，6.93(d，2H)，7.02(dd，2H)，7.19(d，2H)，7.47(d，2H)；MS(ES)m/z488(MH+)。实施例1474-(4-氧代-1-哌啶-1-基)苯甲酰胺将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苄腈(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(15g，61.5mmol)的150mL浓盐酸悬浮液在室温下搅拌过夜。将溶液用5N氢氧化钠(sodiumhydrochloride)中和，收集形成的固体获得白色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(t，J＝6.1Hz，4H)，3.74(t，J＝6.1Hz，4H)，5.76(brs，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z218.8(MH+)；HRMS C12H14N2O2计算值218.1055。实测值218.1051实施例148[1-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-甲醇将硼氢化钠(3.78g，100mmol)分四次在0℃加入搅拌下的4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(4.94g，20mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)的甲醇/四氢呋喃(1∶1，100mL)溶液，将所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷，所得溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物静置固化(5.0g，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84(t，J＝5.7Hz，4H)，3.33(t，J＝5.7Hz，4H)，3.99(s，4H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z249.9(MH+)；HRMS C14H20NO3(MH+)计算值250.1443。实测值250.1434。实施例149[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-醋酸将1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-乙酮(2.61g，10mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)加入三硝酸铊三水合物(4.44g，10mmol)(McKillop，A.，Swann，B.P.，Taylor，E.C.J.Am.Chem.Soc.，1971，93，4919)的甲醇(40mL)和二氯甲烷(20mL)的包含高氯酸(70％，10mL)的溶液。在室温下5小时后，过滤除去析出的硝酸铊(I)，将滤液用水稀释(100mL)。分出有机相，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物在室温下溶于浓盐酸(250mL)。3小时后，将所得溶液用～28％氢氧化铵调节pH至5。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。产物用硅胶色谱法(洗脱液醋酸乙酯/己烷)提纯获得淡黄色固体标题化合物(0.4g，17％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，3.41(s，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，12.20(s，1H)；MS(ES)m/z234.3(MH+)；HRMS C13H15NO3(M+)计算值233.1052。实测值233.1045。实施例1504-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸乙酯(14g，48.1mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)的甲醇/四氢呋喃](1∶1，100mL)和氢氧化钠(2N，150mL)的混合物回流2小时。冷却至室温后，将所得溶液用醋酸酸化，收集形成的固体并干燥获得白色固体标题化合物(12.5g，99％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，3.92(s，4H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z264.4(MH+)；HRMSC14H17NO4(M+)计算值263.1158。实测值263.1160。实施例1514-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由实施例150获得)(12.5g，47.5mmol)用浓盐酸(500mL)在室温下处理。在15小时后滴加～28％氢氧化铵，过滤收集沉淀，用五氧化二磷干燥获得白色固体标题化合物(9.2g，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(t，J＝6.1Hz，4H)，3.74(t，J＝6.1Hz，4H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z219.8 MH+)；HRMS C12H14NO3(MH+)计算值220.0974。实测值220.0947。实施例1522-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基-丙二酸二乙酯将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(2.47，10mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和丙二酸二乙酯(2.0g，12.5mmol)的甲苯(100mL)溶液(包含催化量醋酸哌啶鎓)回流18小时。冷却至室温后，所得溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液醋酸乙酯/己烷)提纯获得淡黄色树胶标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.79(t，J＝5.8Hz，4H)，3.46(t，J＝5.8Hz，4H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.61(s，1H)；MS(ES)m/z390.0(MH+)；HRMSC21H27NO6(MH+)计算值390.1911。实测值390.1910。实施例1532-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基-丙二酸二乙酮用2-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-亚苄基]-丙二酸二乙酯(由实施例152获得)按照实施例147的方法制备获得淡黄色树胶标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(m，6H)，2.56(t，J＝6.1Hz，4H)，3.73(t，J＝6.1Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(s，1H)；MS(ES)m/z345.9(MH+)；HRMS C21H27NO6(MH+)计算值346.1649。实测值346.1647。实施例154N-(苄氧基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺将4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由实施例150获得)(1.58g，6mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7mmol)和O-苄基羟基胺盐酸盐(1.05g，6.6mmol)的混合物在二氯甲烷(150mL)中搅拌。滴加N-甲基吗啉(1.82g，18mol)，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用0.05N盐酸和水洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用二氯甲烷/己烷结晶获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.42(t，J＝5.6Hz，4H)，3.91(s，4H)，4.89(s，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z369.3(MH+)；HRMS C21H24N2O4(M+)计算值368.1736。实测值368.1744。实施例155N-(苄氧基)-4-(4-氧代-哌啶-基)苯甲酰胺用N-(苄氧基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺(由实施例154获得)按照实施例147的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.71(t，J＝6.0Hz，4H)，4.89(s，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，11.50(s，1H)；MS(ES)m/z325.4(MH+)；HRMSC19H21N2O3(MH+)计算值325.1552。实测值325.1540。实施例156(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二苄酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-谷氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐按照实施例154的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.20(m，4H)，2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，4H)，4.45-4.55(m，1H)，5.07(s，2H)，5.13(s，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，8.49(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z529.1(H+)；HRMSC31H33N2O6(MH+)计算值529.2339。实测值529.2331。实施例157(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-谷氨酸二乙酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得淡黄色树胶标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10-2.50(m，4H)，2.57(t，J＝6.1Hz，4H)，3.73(t，J＝6.1Hz，4H)，4.10-4.30(m，4H)，4.70-4.85(m，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z405.3(MH+)。实施例1583-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(t，J＝6.1Hz，4H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55-3.65(m，6H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82(t，J＝5.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z319.1(MH+)。实施例1593-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸苄酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和β-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐按照实施例154的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，4H)，5.10(s，2H)，6.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，8.29(t，J＝5.5Hz，1H)；MS(ES)m/z381.3(MH+)；HRMS C22H24N2O4(M+)计算值380.1737。实测值380.1755。实施例1601-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.95(m，4H)，2.20-2.40(m，1H)，2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.32(s，3H)，3.69(t，J＝6.0Hz，4H)，4.35-4.50(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z331.2(MH+)；HRMS C18H22N2O4(M+)计算值330.1580。实测值330.1572。实施例161{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基}醋酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和甘氨酸乙酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.43(t，J＝6.1Hz，4H)，3.72(t，J＝6.1Hz，4H)，3.95(d，J＝5.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，8.63(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z305.2(MH+)；HRMS C18H22N2O4(M+)计算值304.1423。实测值304.1422。实施例162{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基}醋酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和甘氨酸甲酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得树胶标题化合物；MS(ES)m/z291.3(MH+)。实施例1633-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丁酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10-2.30(m，1H)，2.43(t，J＝6.0Hz，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，4H)，4.00-4.30(m，4H)，4.46(t，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z347.3(MH+)；HRMS C19H26N2O4(M+)计算值346.1892。实测值346.1896。实施例164(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-苯基-丙酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.05-3.20(m，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，4H)，4.55-4.65(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10-7.45(m，5H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ES)m/z381.3(H+)；HRMS C22H25N2O4(MH+)计算值381.1809。实测值380.1807。实施例1654-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得白色薄片标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝6.2Hz，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60-1.80(m，3H)，2.56(t，J＝6.0Hz，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，4H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.0Hz，2H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(ES)m/z361.3(MH+)；HRMS C20H28N2O4(M+)计算值360.2049。实测值360.2081。实施例1664-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得树胶标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝6.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，3H)，2.57(t，J＝6.1Hz，4H)，3.71(t，J＝6.1Hz，4H)，3.77(s，3H)，4.80-4.90(m，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.0Hz，2H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(ES)m/z347.4(MH+)；HRMS C19H26N2O4(M+)计算值346.1892。实测值346.1881。实施例1671-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-环丙烷羧酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和1-氨基环丙烷-1-羧酸甲酯盐酸盐按照实施例154的方法制备获得树胶标题化合物；MS(ES)m/z317.2(MH+)。实施例168(E)-3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸乙酯溴化锂(0.53g，6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入膦酰基醋酸三乙酯(1.14g，5mmol)，接着加入三乙胺(0.51g，5mmol)。搅拌10分钟后，加入4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(1.24g，5mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，将上述混合物在室温下搅拌20小时。然后再加入膦酰基醋酸三乙酯(0.57g，2.5mmol)和三乙胺(0.25g，2.5mmol)并继续搅拌3天。蒸发上述混合物，将残余物与20mL水和5mL 1N盐酸一起搅拌。过滤含水悬浮液，将沉淀用水洗涤并真空干燥获得1.28g淡黄色固体；m.p.115-116℃；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，1.81(dd，4H)，3.47(dd，4H)，4.00(s，4H)，4.25(q，2H)，6.26(d，1H)，6.89(d，2H)，7.42(d，2H)，7.62(d，1H)；MS(ES)m/z318(MH+)。实施例169(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸乙酯按照实施例151用0.63g(2mmol)3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸乙酯(由实施例168获得)制备获得0.37g淡黄色固体；m.p.96-98℃；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，2.57(t，4H)，3.71(t，4H)，4.25(q，2H)，6.28(d，1H)，6.93(d，2H)，7.47(d，2H)，7.63(d，1H)；MS(ES)m/z274.3(MH+)。实施例170(E)-3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸将0.52g(1.6mmol)3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸乙酯(由实施例168获得)的四氢呋喃(3mL)和乙醇(2mL)溶液用5mL 1N NaOH处理。在室温下18小时后，将混合物用醋酸酸化。过滤所得悬浮液，将沉淀用水洗涤并真空干燥获得0.47g淡黄色固体；m.p.221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(dd，4H)，3.40(dd，4H)，3.91(s，4H)，6.26(d，1H)，6.96(d，2H)，7.47(d，1H)，7.50(d，2H)，12.10(bs，1H)；MS(ES)m/z290(MH+)。实施例171(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸按照实施例151的方法用0.15g(0.5mmol)3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸(由实施例170获得)制备获得0.11g黄色固体；m.p.215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(t，4H)，3.71(t，4H)，6.28(d，1H)，7.01(d，2H)，7.50(d，1H)，7.55(d，2H)；MS(ES)m/z246.3(MH+)。实施例1724-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-苯甲酰胺用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由实施例150获得)(0.53g，2mmol)和(S)-亮氨醇(0.30g，2.5mmol)按照如实施例154所示的方法制备获得0.53g白色固体标题化合物；m.p.90-91℃；MS(ES)m/z363.3(MH+)；HRMS(ES)C20H31N2O4(MH+)计算值363.2278，实测值363.2275。实施例173N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰胺按照实施例151的方法用0.22g(0.6mmol)4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺(由实施例172获得)制备获得0.15g淡黄色泡沫物；MS(ES)m/z319.3(MH+)；HRMS(ES)C18H27N2O3(MH+)计算值319.2016，实测值319.2016。实施例1744-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷基]苯甲酰胺用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由实施例150获得)(0.26g，1mmol)和L-α-氨基-ε-己内酰胺(0.20g，1.5mmol)按照如实施例154所示的方法制备获得0.31g白色固体标题化合物；m.p.185-186℃；MS(ES)m/z374.3(MH+)；HRMS(EI)C20H27N3O4(M+)计算值373.2001，实测值373.1995。实施例175N-[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰胺按照实施例151的方法用0.26g(0.7mmol)4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷基]苯甲酰胺(由实施例174获得)制备获得0.19g白色固体；m.p.177-179℃；MS(ES)m/z330.3(MH+)；HRMS(EI)C18H23N3O3(M+)计算值329.1740，实测值329.1721。实施例176N-丁基-N-(氰基甲基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由实施例150获得)(0.37g，1.4mmol)和(正丁基氨基)乙腈(0.48g，4.2mmol)按照实施例154所示的方法制备获得0.52g琥珀树胶标题化合物；MS(ES)m/z358.3(MH+)；HRMS(ES)C20H28N3O3(MH+)计算值358.2125，实测值358.2120。实施例177N-丁基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺N-丁基-N-(氰基甲基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酰胺(由实施例176获得)(0.36g，1mmol)的N，N’-二甲基-丙烯脲(3mL)溶液中加入叠氮化钠(0.20g，3mmol)和三乙胺盐酸盐(0.21g，1.5mmol)。将上述混合物在120℃搅拌18小时。将其冷却至室温，用水(30mL)稀释，用氯化钠饱和。所得混合物用二氯甲烷萃取，再使其通过硅胶垫。将过滤垫首先用醋酸乙酯和含5％甲醇的醋酸乙酯洗脱，然后用含25％甲醇的二氯甲烷洗脱。从后一洗脱液蒸发溶剂，用二氯甲烷-乙醚研磨获得0.33g乳白色固体；m.p.145-146℃；MS(ES)m/z401.3(MH+)；HRMS(ES)C20H29N6O3(MH+)计算值401.2296，实测值401.2291。实施例178N-丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺按照实施例151的方法用0.27g(0.7mmol)N-丁基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺(由实施例177获得)制备获得0.18g无色泡沫物；MS(ES)m/z357.4(MH+)；HRMS(ES)C18H25N6O2(MH+)计算值357.2034，实测值357.2034。实施例179N-{4-[4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基]-苯甲酸乙酯将1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-哌啶酮(0.25g，1mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.22g，1mmol)(US 5,786,356/1998)的100mL乙醇和0.5mL醋酸混合物在400mg 10％碳载钯存在下于氢气(5～20psi)中氢化过夜。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去。浓缩滤液，用薄层色谱法(12％甲醇/二氯甲烷)提纯获得白色固体标题化合物(0.22g，48％)；mp＞170℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.55(m，2H)，1.80-2.10(m，2H)，2.80-3.10(m，5H)，3.80-4.10(m，5H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，10.60(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES)m/z455.1(MH+)；HRMS C24H30N4O5(MH+)计算值454.2216。实测值454.2211。实施例180{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯将1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-哌啶酮(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(0.29g，1.2mmol)和N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.29g，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.01g，4.7mmol)和醋酸(0.5mL)处理。在室温下于氢气氛中搅拌15小时，将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液。收集形成的沉淀，用硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)提纯获得白色固体标题化合物(0.28g，50％)；mp＞95℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.55(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.55-3.50(m，5H)，2.92(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z478.0(MH+)；HRMSC23H32N3O6S(MH+)计算值478.2006。实测值478.2000。实施例181{4-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯盐酸盐标题化合物的游离碱用1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-哌啶酮(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇盐酸盐(由实施例1获得)按照实施例180的方法制备获得。加入氯化氢气体获得其白色固体盐酸盐；mp＞205℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.75(m，2H)，2.05-2.25(m，2H)，2.70-3.40(m，5H)，3.95-4.10(m，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.00-5.10(m，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.60(m，3H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.83(brs，1H)，9.50(brs，1H)；MS(ES)m/z402.9(MH+)；HRMS C22H28ClN2O3(MH+)计算值403.1783。实测值403.1780。实施例182(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-醋酸用[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-醋酸(由实施例149获得)和N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例179的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.60(m，7H)，2.88(s，3H)，3.16(s，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ES)m/z464.1(MH+)；HRMS C22H28N3O6S(M-H)-计算值462.1704。实测值462.1696。实施例183(E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-9-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯用(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸乙酯(由实施例169获得)(0.27g，1.0mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.27g，1.1mmol)按照实施例180所示方法制备获得0.40g黄色固体标题化合物；m.p.103-106℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，3H)，1.20-1.45(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.55-2.95(m，5H)，2.92(t，3H)，3.67-3.85(m，2H)，4.14(q，2H)，4.46-4.50(m，1H)，6.34(d，1H)，6.96(d，1H)，6.79-7.05(m，3H)，7.05(d，1H)，7.17(d，1H)，7.56(d，2H)；MS(ES)m/z504.0(MH+)。实施例1843-(4-{4-[(R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸将(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸(由实施例170获得)(0.10g，0.40mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲基-磺酰胺(由实施例10获得)(0.12g，0.48mmol)的甲醇(15mL)溶液用醋酸(0.03g，0.5mmol)和0.05g 10％ Pd/C处理。将混合物在25psi压力下氢化24小时，然后用硅藻土过滤，蒸发。将残余物用乙醚研磨获得0.18g乳白色固体；m.p.130-133℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.46(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，2.37-2.50(m，4H)，2.60-2.78(m，4H)，2.92(s，3H)，3.53-3.62(m，3H)，4.46-4.55(m，1H)，6.85(d，2H)，6.92-7.10(m，4H)，7.18(dd，1H)；MS(ES)m/z478.3(MH+)。实施例185(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄氧基)-醋酸将[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-甲醇(由实施例148获得)(3.49g，14mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液用60％氢化钠的矿物油溶液(0.50，21mmol)处理，加热温和地回流2小时。冷却至室温后，一次性加入碘代醋酸钠盐(2.91g，14mmol)。将所得混合物加热温和地再回流2小时。冷却至室温后，反应物中小心地加入水猝灭，然后其分配于水和二氯甲烷之间。水层用醋酸酸化，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用浓盐酸(150mL)在室温下处理。在3小时后，将溶液用～28％氢氧化铵调节pH至4。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得树胶物(0.95g)[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，J＝6.1Hz，4H)，3.61(t，J＝6.1Hz，4H)，4.10(s，2H)，4.56(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z264.3(MH+)]。将所得树胶(0.39g)溶于甲醇(100mL)/醋酸(0.5mL)，并与N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.25g，1mmol)混合。所得溶液在500mg 10％碳载钯存在下于氢(5～20psi)中氢化4小时。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去。浓缩滤液，用硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)提纯获得乳白色固体标题化合物；mp＞145℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-2.80(m，5H)，2.90(s，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.65(s，2H)，4.52(s，2H)，4.54(dd，J＝8.3，3.8Hz，1H)，6.75-6.90(m，3H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.02-7.20(m，3H)；MS(ES)m/z494.2(MH+)；HRMS C23H30N3O7S(-H)-计算值492.1810。实测值492.1804。实施例1864-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例179的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞85℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.60-3.00(m，5H)，2.92(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，4.53(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z449.9(MH+)；HRMS C21H26N3O6S(M-H)-计算值448.1549。实测值448.1541。实施例1873-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸乙酯(E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰基-氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯(由实施例183获得)(0.12g，0.25mmol)的乙醇(2mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中加入甲酸铵(0.16g，2.5mmol)和0.03g 10％ Pd/C。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其用硅藻土过滤。蒸发溶剂，将残余物用乙醚研磨获得0.11g黄褐色固体；m.p.76-78℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.50-2.75(m，9H)，2.91(t，3H)，3.45-3.60(m，2H)，4.03(q，2H)，4.46-4.50(m，1H)，6.80-6.84(m，3H)，6.98-7.04(m，3H)，7.17(d，1H)；MS(ES)m/z506.0(MH+)。实施例1882-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸二乙酯用2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-丙二酸二乙酯(由实施例153获得)和N-[5-(-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例180的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；mp＞80℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.92(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(s，1H)；MS(ES)m/z576.1(MH+)；HRMSC28H38N3O8S(MH+)计算值576.2374。实测值576.2375。实施例1892-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸单乙酯用2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亚苄基]-丙二酸二乙酯(由实施例153获得)和N-[5-(-2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法获得浅黄色固体2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸二乙酯；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.90(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(s，1H)；MS(ES)m/z576.0(MH+)；HRMSC28H38N3O8S(MH+)计算值576.2374。实测值576.2373。
用氢氧化钠水解上述二乙酯制备获得浅灰色固体标题化合物；mp＞170℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-4.00(m，7H)，4.65-4.75(m，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.15-7.30(m，4H)；MS(ES)m/z547.9(MH+)；HRMS C26H34N3O8S(MH+)计算值548.2061。实测值548.2057。实施例1904-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(由实施例147获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞75℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.55-2.95(m，5H)，2.97(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.48(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(brs，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z448.9(MH+)；HRMSC21H29N4O5S(H+)计算值449.1853。实测值449.1853。实施例191N-苄氧基-4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺用N-苄氧基-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(由实施例155获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞70℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.50-2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z555.3(MH+)；HRMSC28H35N4O6S(MH+)计算值555.2272。实测值555.2260。实施例192(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]戊二酸二乙酯用(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二乙酯(由实施例157获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞75℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.45(m，2H)，1.80-2.10(m，4H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.95(m，5H)，2.93(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，8.38(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(ES)m/z635.1(MH+)；HRMSC30H43N4O9S(MH+)计算值635.2745。实测值635.2735。实施例1933-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯用3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸乙酯(由实施例158获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例179的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞95℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70-2.95(m，5H)，2.94(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，8.26(t，J＝5.2Hz，1H)；MS(ES)m/z549.2(MH+)；HRMS C26H37N4O7S(H+)计算值549.2377。实测值549.2369。实施例194(2S)-2-[(4-{4-((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]戊二酸用(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二苄酯(由实施例156获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例179的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞230℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65-3.20(m，7H)，3.00(s，3H)，3.85-4.00(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.65-4.80(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ES)m/z579.1(MH+)；HRMS C26H35N4O9S(MH+)计算值579.1973。实测值579.1955。实施例195N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)-β-丙氨酸用3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸苄酯(由实施例159获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例179的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞170℃(分解)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.00-3.40(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，4.50(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)，8.26(t，J＝5.2Hz，1H)；MS(ES)m/z521.2(MH+)；HRMS C24H33N4O7S(MH+)计算值521.2064。实测值521.2056。实施例196[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸乙酯用{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基}醋酸乙酯(由实施例161获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.35(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.93(d，J＝5.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，8.58(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z535.2(MH+)；HRMS C26H37N4O7S(MH+)计算值535.2221。实测值535.2216。实施例197[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸用[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸乙酯(由实施例196获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得白色固体标题化合物；mp＞85℃(分解)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.55-2.90(m，5H)，2.80(s，3H)，3.49(d，J＝4.5Hz，2H)，3.70-3.80(m，2H)，4.43(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(t，J＝4.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z507.2(MH+)；HRMS C23H31N4O7S(MH+)计算值507.1908。实测值507.1912。实施例198(2S)-2-(4-{4-(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯用4-甲基-2-[(2S)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸乙酯(由实施例165获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp＞85℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.45-1.95(m，5H)，2.55-2.92(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2h)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES)m/z591.3(MH+)；HRMS C29H43N4O7S(MH+)计算值591.2847。实测值591.2840。实施例199(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸用2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲基-磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯(由实施例198获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得白色固体标题化合物；mp＞177℃(分解)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35-1.75(m，5H)，1.90-2.00(m，2H)，2.60-2.90(m，5H)，2.94(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES)m/z561.3(M-H)-；HRMS C27H37N4O7S(M-H)-计算值561.2377。实测值561.2381。实施例2001-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯用1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯(由实施例160获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp＞80℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，2.15-2.30(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.55-3.80(m，7H)，4.40-4.55(m，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z561.3(MH+)；HRMS C27H37N4O7S(MH+)计算值561.2377。实测值561.2369。实施例2011-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸用1-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯(由实施例200获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得白色固体标题化合物；mp＞220℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，2.50-2.90(m，7H)，2.62(s，3H)，3.50-4.00(m，5H)，4.35-4.45(m，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝1.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z545.6(M-H)-；HRMS C26H33N4O7S(M-H)-计算值545.2075。实测值545.2064。实施例202(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯用3-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丁酸乙酯(由实施例163获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp＞85℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.00-4.20(m，2H)，4.22(t，J＝7.7Hz，1H)，4.48(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z577.2(MH+)；HRMS C29H43N4O7S(MH+)计算值577.2690。实测值577.2682。实施例203(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸用(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯(由实施例202获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞135℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(d，J＝2.3Hz，3H)，0.92(d，J＝2.3Hz，3H)，1.45-1.55(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.60-2.94(m，5H)，2.94(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)；MS(ES)m/z549.3(MH+)；HRMS C26H35N4O7S(M-H)-计算值547.2231。实测值547.2229。实施例204(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯用(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-苯基-丙酸甲酯(由实施例164获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp＞98℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.05-2.90(m，5H)，2.91(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，4.50-4.65(m，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ES)m/z611.2(MH+)；HRMSC31H39N4O7S(MH+)计算值611.2534。实测值611.2525。实施例205(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸用(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(由实施例204获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得淡黄色固体标题化合物；mp＞160℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.95(s，3H)，3.69-3.75(m，2H)，4.30-4.45(m，2H)，4.70-4.75(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05-7.30(m，7H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(br d，J＝6.6Hz，1H)；MS(ES)m/z597.1(MH+)；HRMS C30H35N4O7S(M-H)-计算值595.2231。实测值595.2232。实施例2061-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-哌啶基}苯甲酰基)氨基]环丙烷-羧酸甲酯用1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基-氨基]环丙烷羧基甲酯(由实施例167获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞110℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.40(m，6H)，1.75-1.90(m，2H)，2.55-2.91(m，5H)，2.91(s，3H)，3.58(s，3H)，3.69-3.80(m，2H)，4.47(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS(ES)m/z547.1(MH+)；HRMS C26H35N4O7S(MH+)计算值547.2221。实测值547.2218。实施例207[丁基-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-氨基]-醋酸乙酯将4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由实施例151获得)(0.30g，1.37mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.53，2.74mmol)和N-丁基甘氨酸乙酯(0.44g，2.7mmol)的混合物在二氯甲烷(70mL)中搅拌。滴加N-甲基吗啉(0.28g，2.74mol)，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用0.05N盐酸和水洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩获得树胶。将该树胶溶于二甲基甲酰胺(15mL)，然后用N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(0.25g，1mmol)(由实施例10获得)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.85g，4mmol)和醋酸(0.3mL)处理。在室温下于氮气氛中搅拌2小时后，将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液。水层用正丁醇萃取，浓缩的树胶用硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)提纯获得白色固体标题化合物；mp＞60℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.70-1.60(m，12H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.91(s，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.00-4.15(m，4H)，4.47(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.05-7.25(m，3h)；MS(ES)m/z591.3(MH+)；HRMS C29H43N4O7S(MH+)计算值591.2847。实测值591.2840。实施例208[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸甲酯用{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰基]氨基}-醋酸甲酯(由实施例162获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞75℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.35(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.91(s，3H)，3.63(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，4.49(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，8.60(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z521.3(MH+)；HRMS C25H37N4O7S(M+)计算值520.2064。实测值520.2054。实施例209(2S)-2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸甲酯用4-甲基-2-[(2S)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸甲酯(由实施例166获得)和N-[5-[((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例180的方法制备获得白色固体标题化合物；mp＞90℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.95(m，5H)，2.55-2.92(m，5H)，2.91(s，3H)，3.62(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，8.34(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES)m/z577.3(MH+)；HRMS C28H41N4O7S(MH+)计算值577.2690。实测值577.2682。实施例210(2E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸将(E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲基-磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯(由实施例183获得)0.10g(0.2mmol)的乙醇(3mL)溶液用3mL 1N NaOH处理。在室温下18小时后，将混合物用醋酸酸化。过滤所得悬浮液，将沉淀用水洗涤，真空干燥获得0.09g黄褐色固体；m.p.220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.57-2.95(m，5H)，2.92(t，3H)，3.74-3.82(m，2H)，4.48-4.52(m，1H)，6.22(s，1H)，6.27(s，1H)，6.81-7.03(m，4H)，7.18(d，1H)，7.42-7.49(m，3H)；MS(ES)m/z476.0(MH+)。实施例2114-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺用N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰胺(由实施例173获得)(0.13g，0.4mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(0.12g，0.48mmol)(由实施例10获得)按照实施例180所示方法制备获得0.16g乳白色固体标题化合物；m.p.120-122℃；MS(ES)m/z549.3(MH+)；HRMS(ES)C27H41N4O6S(MH+)计算值549.2741，实测值549.2735。实施例2124-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-磺酰基}-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-I]乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-氧代-氮杂环庚烷基苯甲酰胺用N-[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)-苯甲酰胺(由实施例175获得)(0.13g，0.4mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.12g，0.48mmol)按照实施例180所示方法制备获得0.20g乳白色固体标题化合物；m.p.135-137℃；MS(ES)m/z560.2(MH+)；HRMS(ES)C27H38N5O6S(MH+)计算值560.2537，实测值560.2531。实施例213N-丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺用N-丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺(由实施例178获得)(0.14g，0.4mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.12g，0.48mmol)按照实施例180所示方法制备获得0.22g乳白色固体标题化合物；m.p.168-170℃；MS(ES)m/z587.5(MH+)；HRMS(ES)C27H39N8O5S(MH+)计算值587.2759，实测值587.2751。实施例2144-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯胺将8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(Synthesis，606，1981)(3.5g，13.3mmol)和10％ Pd/C(0.5g)的100mL乙醇/二氯甲烷(2∶1)混合物在30psi氢压力下振摇1小时。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去，获得灰色固体标题化合物(2.8g，90％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85-2.00(m，4H)，3.00-3.10(m，4H)，3.93(s，4H)，6.60(d，J＝6.0Hz，2H)，6.80(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ES)m/z235.2(MH+)；HRMS C13H18N2O2计算值234.1380。实测值234.1371。实施例215N-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯胺(由实施例214获得)(2.8g，11.9mol)的1，4-二噁烷(150mL)和三乙胺(7mL)溶液在室温搅拌下加入N-乙酰基磺胺酰氯(3.5g，15mmol)的75mL 1，4-二噁烷溶液。将反应物搅拌18小时。浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷，用稀盐酸洗涤。收集水层中的白色固体并干燥获得白色固体标题化合物(2.5g，43％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(brs，4H)，2.06(s，3H)，3.68(brs，4H)，3.93(s，4H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(brs，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，10.249(brs，1H)，10.38(s，1H)；MS(ES)m/z432.3(MH+)；HRMS C21H25N3O5S(M+)计算值431.1515。实测值431.1530。实施例216N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺将N-{4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例215获得)(2.2g，5.1mmol)在0℃用浓盐酸(50mL)处理，然后加温至室温。在30分钟后，滴加～20mL 5N NaOH，通过过滤收集沉淀，用五氧化二磷干燥获得白色固体标题化合物(1.2g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.43(t，J＝5.8Hz，4H)，3.53(t，J＝5.8Hz，4H)，6.85-7.05(m，4H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，9.81(s，1H)，10.35(s，1H)；MS(ES)m/z388.3(MH+)；HRMS C19H21N3O4S(M+)计算值387.1253。实测值387.1272。实施例217N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4 5]癸-8-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯胺(由实施例214获得)和4-甲氧基苯磺酰氯按照实施例215的方法制备获得结晶固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.65(t，J＝5.6Hz，4H)，3.15(t，J＝5.6Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.88(s，4H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.63(s，1H)；MS(ES)m/z405.3(MH+)；HRMS C20H24N2O5S(M+)计算值404.1406。实测值404.1402。C20H24N2O5S计算值C，59.39；H，5.98；N，6.93。实测值C，59.48；H，6.03；N，6.85。实施例2184-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]苯磺酰胺用N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(由实施例217获得)按照实施例216的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，4H)，3.79(s，3H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.66(s，1H)；MS(ES)m/z361.2(MH+)；HRMS C18H20N2O4S(M+)计算值360.1144。实测值360.1146。实施例2198-(2-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷将2-氟硝基苯(10g，70.9mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]-癸烷(10g，69.8mmol)的吡啶(70mL)溶液在70℃加热1天，用水稀释，用醋酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂获得红色油状标题化合物(15g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(t，J＝5.6Hz，4H)，3.16(t，J＝5.6Hz，4H)，4.00(s，4H)，7.03(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(ddd，J＝8.2，8.2，1.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)；MS(ES)m/z265.1(MH+)；HRMS C13H17N2O4(MH+)计算值265.1188。实测值265.1164。实施例2202-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯胺盐酸盐将8-(2-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]癸烷(由实施例219获得)(14.1g，15.9mmol)和10％ Pd/C(1g)的100mL乙醇混合物在30psi氢气压力下振摇2小时。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去。加入氯化氢(1.0M乙醚溶液)，过滤收集形成的固体获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85-2.00(m，4H)，3.00-3.40(m，4H)，3.93(s，4H)，7.12-7.28(m，2H)，7.28-7.55(m，2H)；MS(ES)m/z235.2(MH+)；HRMS C13H19N2O2(MH+)计算值235.1447。实测值235.1451。实施例221N-{4-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺用2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯胺盐酸盐(由实施例220获得)和N-乙酰基磺胺酰氯按照实施例215的方法制备获得结晶固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.73(t，J＝5.4Hz，4H)，2.73(t，J＝5.4Hz，4H)，3.33(s，4H)，3.89(s，3H)，7.00-7.10(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，2H)，7.71(d，J＝9.3Hz，2H)，8.79(s，1H)，10.29(s，1H)；MS(ES)m/z432.2(MH+)；HRMS C21H26N3O5S(MH+)计算值432.1593。实测值432.1597。C21H25N3O5S计算值C，58.45；H，5.84；N，9.74。实测值C，58.41；H，5.83；N，9.72。实施例222N-{-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺用N-{4-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例221获得)按照实施例216的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.43(t，J＝5.9Hz，4H)，2.77(t，J＝5.9Hz，4H)，7.00-7.20(m，3H)，7.35-7.45(m，1H)，7.64(d，J＝6.9Hz，2H)，7.71(d，J＝6.9Hz，2H)，9.10(s，1H)，10.30(s，1H)；MS(ES)m/z388.3(MH+)；HRMS C19H22N3O4S(MH+)计算值388.1331。实测值388.1341。实施例223N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-4-(3-己基-脲基)-苯磺酰胺用4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯胺(由实施例214获得)和4-(3-己基-脲基)苯磺酰氯(US 5,561,142/1996)按照实施例215的方法制备获得白色薄片标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.5Hz，3H)，1.20-1.50(m，8H)，1.65(t，J＝5.7Hz，4H)，3.00-3.10(m，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，4H)，3.88(s，4H)，6.28(t，J＝5.6Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝9.1Hz，2H)，7.51(d，J＝9.1Hz，2H)，8.82(s，1H)；MS(ES)m/z517.2(MH+)；HRMS C26H37N4O5S(MH+)计算值517.2485。实测值517.2377。C26H36N4O5S计算值C，60.44；H，7.02；N，10.84。实测值C，60.29；H，6.95；N，10.91。实施例2241-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐将1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(Synthesis 1981，606)(4.0g，18mmol)和500mg 10％ Pd/C的75mL二氯甲烷混合物在H2气中(5-10psi)氢化1小时。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去。滤液用氯化氢气体处理，收集沉淀获得2g黄褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(t，J＝6.0Hz，4H)，3.65(t，J＝6.0Hz，4H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z190.9(MH+)；HRMSC11H15N2O(MH+)计算值190.1106。实测值190.1096。实施例2254-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]苯磺酰胺方法A用N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-4-(3-己基-脲基)-苯磺酰胺(由实施例223获得)按照实施例216的方法制备获得灰色固体标题化合物。
方法B1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)(3.95g，15mmol)的250mL二噁烷溶液在搅拌下加入13.7mL三乙胺，接着加入4-(3-己基脲基)苯磺酰氯(US 5,561,142/1996)(6.36g，20mmol)。在搅拌1天后，浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)处理获得3.0g标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.60(m，8H)，2.45-2.60(m，4H)，3.20-3.75(m，2H)，3.50-3.60(m，4H)，4.90(brs，1H)，6.50(brs，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z473.5(MH+)；HRMSC24H25N4O4S(MH+)计算值473.2233。实测值473.2220。实施例2264-[4-(3-环戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由实施例224获得)和4-[(3-环戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-苯基磺酰氯(US 5,561,142/1996)按照实施例225方法B制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-1.80(m，17H)，2.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(t，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝6.7Hz，2H)，6.94(d，J＝6.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，9.92(s，1H)；MS(ES)m/z525.1(MH+)；HRMS C26H32N6O4S(M+)计算值524.2205。实测值524.2193。C26H32N6O4S计算值C，59.52；H，6.15；N，16.02。实测值C，59.50；H，6.28；N，15.81。实施例2275-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺用5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由实施例224获得)按照实施例225的方法B制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.52(t，J＝6.0Hz，4H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.2Hz，1H)，10.05(s，1H)；MS(ES)m/z413.9(MH+)；HRMS C20H19N3O3S2(M+)计算值413.0867。实测值413.0877。实施例228丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺用1-丁烷磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得结晶固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，2.40(t，J＝5.9Hz，4H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.54(t，J＝5.9Hz，4H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，9.34(s，1H)；MS(ES)m/z311.0(MH+)；HRMS C15H22N2O2S(M+)计算值310.1351。实测值310.1375。C15H22N2O2S计算值C，58.04；H，7.14；N，9.02。实测值C，57.78；H，6.95；N，8.83。实施例2295-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺用5-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-噻吩-2-磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝4.5Hz，4H)，3.52(t，J＝4.5Hz，4H)，6.90-7.10(m，4H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(d，J＝6.3Hz，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.89(s，1H)；MS(ES)m/z545.9(MH+)；HRMSC21H19F3N3O5S3(MH+)计算值546.0439。实测值546.0466。C21H18F3N3O5S3计算值C，46.23；H，3.33；N，7.70。实测值C，46.46；H，3.39；N，7.35。实施例230辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-1-哌啶基)-苯基]-酰胺用1-辛烷磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得白色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝5.4Hz，3H)，1.15-1.40(m，10H)，1.60-1.75(m，2H)，2.40(t，J＝4.5Hz，4H)，2.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H)，6.99(d，J＝6.9Hz，2H)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H)，9.31(s，1 H)；MS(ES)m/z367.0(MH+)；HRMS C19H30N2O2S(M+)计算值366.1977。实测值366.1969。C19H30N2O2S计算值C，62.26；H，8.25；N，7.64。实测值C，62.40；H，7.98；N，7.59。实施例2314-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯磺酰氯(J.Med.Chem.1992，35，1853)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得浅黄色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.10-3.60(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，4H)，4.95(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，6.80-7.00(m，4H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，9.77(brs，1H)，12.09(brs，1H)；MS(ES)m/z459.9(MH+)；HRMS C21H21N3O5S2(M+)计算值459.0923。实测值459.0930。实施例232{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯氧基}-醋酸甲酯用(4-氯磺酰基-苯氧基)-醋酸甲酯(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1132)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得灰色固体标题化合物；MS(ES)m/z418.9(MH+)；HRMS C20H23N2O6S(MH+)计算值419.1271。实测值419.1271。实施例2334-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸用4-(氯磺酰基)苯甲酸和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(t，J＝6.0Hz，4H)，3.49(t，J＝6.0Hz，4H)，6.87(d，J＝9.3Hz，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，9.97(s，1H)，13.10(brs，1H)；MS(ES)m/z374.9(MH+)；HRMS C18H19N2O5S(MH+)计算值375.1009。实测值375.1009。实施例2343-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-噻吩-2-羧酸甲酯用2-(甲氧基羰基)噻吩-3-磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，4H)，3.89(s，3H)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H)，6.96(d，J＝9.1Hz，2H)，7.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，9.50(s，1H)；MS(ES)m/z395.0(MH+)；HRMS C17H19N2O5S2(MH+)计算值395.0736。实测值395.0721。实施例2354-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰-苯甲酸乙酯4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸(由实施例234获得)(1.4g，3.74mmol)的50mL乙醇溶液在搅拌下用氯化氢气体在室温下处理。4小时后，浓缩上述溶液，将残余物在室温下溶于浓盐酸(200mL)。再经过3小时后，将pH调至～5，通过过滤收集沉淀，用五氧化二磷干燥获得浅黄色固体标题化合物(1.1g，70％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.36(t，J＝6.0Hz，4H)，3.56(t，J＝6.0Hz，4H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(ES)m/z403.2(MH+)；HRMS C20H23N2O5S(MH+)计算值403.1328。实测值403.1330。实施例236[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-醋酸苄酯用苄氧基羰基甲磺酰氯(J.Antibiot.，1994，47，1041)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由实施例224获得)按照实施例225方法B制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，3.55(t，J＝6.0Hz，4H)，4.16(s，2H)，5.16(s，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，9.73(s，1H)；MS(ES)m/z403.2(MH+)；HRMS C20H22N2O5S(M+)计算值402.1250。实测值402.1237。实施例237吡啶-3-磺酸[4-(4-氧代哌啶-1-基)-苯基]酰胺1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)(8.76g，0.32mol)的二氯甲烷(100mL)溶液在室温搅拌下加入三乙胺(9mL)。在上述溶液中加入3-吡啶磺酰氯(7.45g，0.035mol)和三乙胺(9mL)的混合物。将反应物搅拌18小时。浓缩反应混合物。产物依次用快速硅胶色谱法(用7∶3醋酸乙酯/己烷洗脱)、快速硅胶色谱法(用含3％甲醇的二氯甲烷)处理获得黄色固体标题化合物(1.34g，13％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝6Hz，4H，3.56(t，J＝6Hz，4H)，6.79(s，1H)，6.85(d，J＝12Hz，2H)，6.98(d，J＝12Hz，2 H)，7.40(m，1H)，7.97(dd，J＝3Hz，1H)，8.75(dd，J＝6Hz，1H)，8.90(d，J＝3Hz，1H)；MS(ES)m/z331.9(MH+，100％)；HRMS C16H17N3O3S(MH+)计算值332.1063。实测值332.1063。实施例2385-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]酰胺按照实施例225的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(t，J＝6.06Hz，4H)，2.81(s，3H)，3.56(t，J＝6.06Hz，4H)，6.39(s，1H)，6.82(d，1H)，7.02(d，1H)，7.57(dd，J＝2.01Hz，8.70Hz，1H)，7.70-7.71(m，1H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，J＝2.16Hz，1H)；MS(ES)m/z434.8(MH+)。实施例2394-氰基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺按照实施例225的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(t，J＝6.09Hz，2H)，3.58(t，J＝6.03Hz，2H)，6.42(s，1H)，6.80-6.88(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.69-7.75(m，1H)，7.79-7.89(m，2H)，8.06-8.10(m，1H)；MS(ES)m/z355.9(MH+)。实施例2403-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺按照实施例225的方法制备获得橄榄绿泡沫状标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝6.06Hz，4H)，3.60(t，J＝6.03Hz，4H)，6.79(s，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)。实施例2415-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺按照实施例225的方法制备获得黄色/褐色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，J＝6.12Hz，4H)，3.58(t，J＝6.00Hz，4H)，6.46-6.49(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.12(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)；MS(ES)m/z403.9(MH+)。实施例2423，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺按照实施例225的方法制备获得暗黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，3.55(t，J＝4.5Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，6.21(brs，1H)，6.83-6.87(m，3H)，6.94-7.03(m，2H)，7.12(d，J＝1.5Hz，2H)；MS(ES)m/z391.0(MH+)；HRMSC18H17N3O4S2实测值391.1333。实施例2433，4-二氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)0.5g(1.9mmol)的10mL无水二氯甲烷溶液在搅拌下加入0.99mL(5.7mmol)二异丙基乙胺。在搅拌10分钟后，加入0.51g(2.1mmol)3，4-二氯苯磺酰氯，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，真空除去溶剂。将残余物溶于醋酸乙酯，用水洗涤两次，盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。再将残余物用快速色谱法(含10％EtOAc的己烷至含50％EtOAc的己烷)提纯，收集得到黄色固体标题化合物0.25g；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，J＝6.09Hz，4H)，3.58(t，J＝6.03Hz，4H)，6.33(s，1H)，6.60-6.88(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.50(d，J＝1.47Hz，2H)，7.78-7.79(m，1H)；MS(ES)m/z398.8(MH+)；HRMS C17H16Cl2N2O3S实测值398.0227。实施例244N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺用4-(三氟甲基)苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3))δ2.55(t，J＝6.12Hz，4H)，3.57(t，J＝6.0Hz，4H)，6.41(s，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.71(d，J＝8.37Hz，2H)，7.83(d，J＝8.31Hz，2H)；MS(ES)m/z398.9(MH+)；HRMS C18H17F3N2O3S实测值398.0910。实施例245N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3))δ2.54(t，J＝6.06Hz，4H)，3.56(t，J＝6.03Hz，4H)，6.45(s，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)；MS(ES)m/z414.9(MH+)；HRMS C18H17F3N2O4S实测值414.0854。实施例2464-氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用4-氯苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝6.09Hz，4H)，3.56(t，J＝6.03Hz，4H)，6.51(s，1H)，6.80-6.88(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)；MS(ES)m/z364.9(MH+)；HRMSC17H17ClN2O3S实测值364.0652。实施例2474-丁基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺磺酰胺用4-正丁基苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.26Hz，3H)，1.23-1.39(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)，2.53(t，J＝6.12Hz，4H)，2.64(t，J＝7.62Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，4H)，6.21(s，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)；HRMSC21H26N2O3S实测值386.1660。实施例2482，5-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用2，5-二甲氧基苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.63(t，J＝6.15Hz，4H)，3.72(s，3H)，3.82(t，J＝6.15Hz，4H)，4.03(s，3H)，6.77-6.91(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，8.13-8.21(m，2H)；MS(ES)m/z391.0(MH+)；HRMS C19H22N2O5S实测值390.9799。实施例2493，5-二氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用3，5-二氯苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.5(t，4H)，3.55(t，4H)，6.41(s，1H)，6.84-6.91(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.52(t，J＝1.86Hz，1H)，7.56(d，J＝1.86Hz，2H)；MS(ES)m/z398.8(MH+)；HRMSC17H16Cl2N2O3S实测值398.1622。实施例2505-溴-2-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯按照实施例243的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.51(t，J＝6.03Hz，4H)，3.52(t，J＝6.03Hz，4H)，4.06(s，3H)，6.77-6.82(m，2H)，6.89-7.00(m，2H)，7.59(dd，J＝2.55Hz，8.79Hz，2H)，7.86(d，J＝2.49Hz，2H)；HRMSC18H19BrN2O4S实测值438.0215。实施例251{(4-丁基-苯磺酰基)-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-氨基}-醋酸乙酯将0.12g 4-丁基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例247获得)、0.038mL溴代醋酸乙酯和0.047g碳酸钾的10mL乙腈溶液回流过夜。真空除去溶剂，将残余物用快速色谱法(8∶1己烷∶EtOAc-1∶1己烷∶EtOAc)提纯获得0.107g黄色树胶标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.26Hz，3H)，1.19-1.26(m，3H)，1.31-1.43(m，2H)，1.57-1.66(m，2H)，2.52(t，J＝6.03Hz，4H)，2.67(t，J-7.56Hz，2H)，3.60(t，J＝6.00Hz，4H)，4.14(q，J＝7.14Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.59(d，J＝8.28Hz，2H)；MS(ES)m/z473.0(MH+)；HRMS C25H32N2O5S实测值472.2028。实施例252{(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]氨基}醋酸乙酯用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例242获得)按照实施例251的方法制备获得黄色树胶标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.59Hz，3H)，2.53(t，J＝6.09Hz，4H)，3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.94(s，3H)，4.11-4.19(M，2H)，4.36(s，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.17(d，J＝2.16Hz，1H)，7.33(d，J＝2.16Hz，1H)，7.36(d，J＝2.07Hz，1H)；MS(ES)m/z477.0(MH+)；HRMS C23H28N2O7S实测值477.1687。实施例253{(丁烷-1-磺酰基)-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-氨基}-醋酸苄酯用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和苄基-2-溴代醋酸酯按照实施例251的方法制备获得橙色油状标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.29Hz，3H)，1.34-1.47(m，2H)，1.75-1.86(m，2H)，2.55(t，J＝6.09Hz，4H)，3.17-3.23(m，2H)，3.62(t，J＝6.00Hz，4H)，4.45(s，2H)，5.18(s，2H)，6.87-6.92(m，2H)，7.30-7.40(m，7H)；MS(ES)m/z459.0(MH+)；HRMSC24H30N2O5S实测值459.1944。实施例254{(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-氨基}-醋酸苄酯用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例242获得)和苄基-2-溴代醋酸酯按照实施例251的方法制备获得橙色树胶标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(t，J＝6.06Hz，4H)，3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.93(s，3H)，4.50(s，2H)，5.13(s，2H)，6.78-6.87(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27-7.37(m，7H)；MS(ES)m/z539.0(MH+)；HRMSC28H30N2O7S(MH+)实测值539.1842。实施例255N-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺将4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例218获得)(0.16g，0.44mmol)和2-氨基-1-苯基乙醇(0.18g，1.3mmol)的75mL甲醇混合物在100mg 10％ Pd/C存在下在氢气(5～20psi)中氢化过夜。然后将催化剂用短硅胶垫过滤除去。浓缩滤液，用硅胶色谱法提纯(洗脱液5-10％ MeOH/二氯甲烷)获得0.13g(61％)白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.56-4.60(m，1H)，5.26(brs，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z482.4(MH+)；HRMS C26H31N3O4S(M+)计算值481.2035。实测值481.2028。实施例256N-(4-{4-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺用4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例218获得)和DL-去甲去氧肾上腺素按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.60(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.80-4.90(m，1H)，6.05(brs，1H)，6.70-6.80(m，1H)，6.80-6.85(m，4H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.45(s，1H)，9.70(s，1H)；MS(ES)m/z498.5(MH+)；HRMS C26H31N3O5S(M+)计算值497.1984。实测值497.1961。实施例257N-[4-(4-{4-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基氨磺酰)-苯基]-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和DL-去甲去氧肾上腺素按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.90(m，5H)，3.45-3.60(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)，5.55(brs，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.70-6.85(m，4H)，6.86(d，J＝9.3Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，9.35(s，1H)，10.33(s，1H)；MS(ES)m/z525.4(MH+)；HRMS C27H33N4O5S(MH+)计算值525.2172。实测值525.2177。实施例258N-(4-{4-[4-((2R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(由实施例1获得)按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.06(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.70(m，2H)，4.90-5.00(m，1H)，6.00-6.20(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.52(m，5H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，10.41(s，1H)；MS(ES)m/z509.2(MH+)；HRMS C27H33N4O4S(MH+)计算值509.2223。实测值509.2194。实施例259N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}苯基)-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺)(由实施例216获得)和DL-酚乙醇胺按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.00(brs，1H)，6.76(d，J＝9.7Hz，2H)，6.80(d，J＝9.7Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，9.47(s，1H)，10.43(s，1H)；MS(ES)m/z525.3(MH+)；HRMS C27H33N4O5S(MH+)计算值525.2172。实测值525.2178。实施例260N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺将4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例218获得)(0.288g，0.8mmol)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇盐酸盐(由实施例1获得)(0.832g，4.0mmol)的混合物溶于50mL甲醇中，用三乙胺调节pH至5。在室温下搅拌1天后，加入醋酸(1mL)和NaCNBH3(50mg，0.8mmol)。将反应物再搅拌1天，除去溶剂，残余物用薄层色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)提纯获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，3.50-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.80-4.90(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.60(brs，1H)；MS(ES)m/z516.2(MH+)；HRMS C26H31ClN3O4S(MH+)计算值；516.1724。实测值516.1713。实施例261N-[4-(4-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺用4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例218获得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇盐酸盐(由实施例1获得)按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，3.50-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.90-5.05(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝11.8Hz，2H)，7.25-7.50(m，5H)，7.60(d，J＝11.8Hz，2H)，9.70(brs，1H)；MS(ES)m/z482.2(MH+)；HRMS C26H32N3O4S(MH+)计算值482.2114。实测值482.2120。实施例262N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和1-氨基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.85-3.95(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80-6.95(m，6H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，10.38(s，1H)；MS(ES)m/z569.6(MH+)；HRMS C29H37N4O6S(MH+)计算值569.2434。实测值569.2418。实施例263N-(4-{[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和L-去甲肾上腺素按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.72(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.70(m，2H)，4.05-4.20(brs，1H)，4.60-4.75(m，1H)，5.75-5.90(brs，1H)，6.60-6.90(m，7H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，8.93(brs，1H)，10.42(s，1H)；MS(ES)m/z541.6(MH+)；HRMSC27H33N4O6S(MH+)计算值541.2121。实测值541.2133。实施例264N-(4-{[2-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)-乙酰胺用N-{4-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例222获得)和DL-去甲去氧肾上腺素按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，7H)，4.75-4.95(m，1H)，6.10(brs，1H)，6.50-7.40(m，8H)，7.65-7.80(m，4H)，9.48(s，1H)，10.42(s，1H)；MS(ES)m/z525.6。(MH+)；HRMSC27H33N4O5S(MH+)计算值525.2172。实测值525.2164。实施例265N-(4-{[2-(4-{[2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺用N-{4-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例222获得)和L-去甲肾上腺素按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.52(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，1.89(s，3H)，2.50-3.50(m，7H)，4.40-4.55(m，1H)，6.00(brs，1H)，6.50-6.80(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.60-7.75(m，4H)，10.30(s，1H)；MS(ES)m/z541.4(MH+)；HRMS C27H33N4O6S(MH+)计算值541.2121。实测值541.2110。实施例266N-[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺用4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例218获得)和L-去甲肾上腺素按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.50-3.75(m，2H)，3.79(s，3H)，4.50-4.65(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.80(m，3H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，8.85(s，1H)；MS(ES)m/z513.9(MH+)；HRMSC26H32N3O6S(MH+)计算值514.2011。实测值514.2000。实施例267N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和DL-去甲变肾上腺素按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.06(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.50(m，5H)，3.55-3.65(m，2H)，3.77(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.70-5.85(brs，1H)，6.70-6.90(m，7H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，8.95(brs，1H)，10.37(s，1H)；MS(ES)m/z555.2(MH+)；HRMSC28H35N4O6S(MH+)计算值555.2277。实测值555.2265。实施例268N-(4-{[4-(4-{[2-(2，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和2-氨基-1-(2，4-二羟基-苯基)-乙醇按照实施例255的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.08(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，5.04-5.10(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.24(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.32(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，9.26(s，1H)，9.71(brs，1H)，10.44(s，1H)；MS(ES)m/z541.4(MH+)；HRMS C27H33N4O6S(MH+)计算值541.2121。实测值541.2084。实施例269N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和(2S)-1-氨基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙-2-醇(由实施例5获得)按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.70(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，8.97(s，1H)，10.37(s，1H)；MS(ES)m/z555.1(MH+)；HRMS C28H35N4O6S(MH+)计算值555.2277。实测值555.2267。实施例270N-{4-[(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由实施例7获得)按照实施例255的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.00(m，5H)，3.16(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，6.00(brs，1H)，6.70-7.25(m，7H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，10.39(s，1H)；MS(ES)m/z618.1(MH+)；HRMS C28H36N5O7S2(MH+)计算值618.2056。实测值618.2036。实施例2714-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]氯基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和2-氨基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)乙醇按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-3.30(m，19H)，2.45(s，3H)，3.50-3.75(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.41(t，J＝5.5Hz，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，2H)，6.87(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.50(brs，1H)，11.10(s，1H)；MS(ES)m/z609.3(MH+)；HRMS C32H45N6O4S(MH+)计算值609.3223。实测值609.3235。实施例272N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由实施例3获得)按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.75(m，2H)，3.96(d，J＝5.2Hz，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90-7.00(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，9.70(s，1H)，10.37(s，1H)；MS(ES)m/z539.1(MH+)；HRMS C28H35N4O5S(MH+)计算值539.2328。实测值539.2357。实施例2735-[2-({1-[4-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-哌啶基}氨基)-1-羟基-乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺按照实施例255的方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.80(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.10-3.20(m，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，6.13(brs，1H)，6.49(t，J＝2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(t，J＝2.7Hz，1H)，7.42(brs，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.11(s，1H)，9.72(s，1H)，10.40(s，1H)；MS(ES)m/z591.1(MH+)；HRMSC30H35N6O5S(MH+)计算值591.2390。实测值591.2392。实施例274N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.80(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，2.90-3.20(m，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.61(t，J＝8.7Hz，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，9.72(brs，1H)，10.42(s，1H)，10.65(s，1H)，10.80(s，1)；MS(ES)m/z595.2(MH+)；HRMS C29H35N6O6S(MH+)计算值595.2339。实测值595.2332。实施例2754-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.60(m，10H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-3.50(m，9H)，3.50-3.65(m，1H)，3.95-4.05(m，2H)，6.43(t，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70-6.89(m，5H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，9.06(s，1H)，9.60(brs，1H)，10.60(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES)m/z680.3(MH+)；HRMS C34H46N7O6S(MH+)计算值680.3230。实测值680.3221。实施例2764-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基))苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和N-[2-苄氧基-5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由实施例8获得)按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.80(m，10H)，1.95-2.15(m，2H)，2.50-3.30(m，7H)，2.97(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.48(t，J＝5.6Hz，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50-8.90(brs，1H)，9.39(s，1H)，9.61(s，1H)；MS(ES)m/z703.4(MH+)；HRMS C33H47N6O7S2(MH+)计算值703.2948。实测值703.2946。实施例2774-[4-(3-环戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-四唑-1-基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺用4-[4-(3-环戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例226获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例255的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-4.00(m，29H)，5.10-5.30(m，1H)，6.58(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，10.70(s，1H)，10.80(s，1H)；MS(ES)m/z732.3(MH+)；HRMS C36H46N9O6S(MH+)计算值732.3292。实测值732.3294。实施例278N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺将5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例227获得)(0.21g，0.5mmol)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)(0.11g，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.75mmol)和醋酸(0.045g，0.75mmol)处理。在室温下于氮气氛中搅拌1天，将混合物用1N NaOH猝灭，然后倾入饱和NaHCO3水溶液。收集形成的沉淀，用制备型薄层色谱法(16％ MeOH/CH2CH2)提纯获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.53(brd，J＝9.0Hz，2H)，3.85-4.00(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.91(brs，1H)，6.56(d，J＝5.7Hz，1H)，6.61(d，J＝5.7Hz，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.96(d，J＝6.6Hz，2H)，7.36(dd，J＝3.3，1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，8.54(d，J＝3.3Hz，1H)，10.60(s，1 621.1954。实测值621.1952。实施例279N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.25(m，2H)，1.75(m，2H)，2.27(m，2H)，2.52-2.61(m，2H)，2.65(m，1H)，2.73(m，1H)，3.15-3.17(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81-3.83(m，1H)3.86-3.89(m，2H)，6.54-6.69(m，1H)，6.72-6.81(m，6H)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，7.03(d，2H，J＝8.52Hz)，7.16(d，1H，J＝2.07Hz)，7.20-7.24(dd，1H，J＝2.04Hz，8.37Hz)，8.92(s，1H)，9.61(brs，1H)；MS(ES)m/z558.0(MH+)；HRMS C34H38N4O6S实测值558.2271。实施例280N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.59(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.54-2.62(m，2H)，2.72(m，2H)，2.94(s，3H)，3.00-3.04(m，2H)，3.56(brd，2H，J＝12.00Hz)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.10(brs，1H)，4.70(brd，1H，J＝7.8Hz)，5.95(brs，1H)，6.81(d，1H，J＝9.09Hz)，6.86-6.92(m，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.17-7.24(m，5H)，8.45(brs，1H)，9.16(s，1H)；MS(ES)m/z621.0(MH+)；HRMS C28H36N4O8S2实测值621.2079。实施例2814-丁氧基-N-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.915(t，J＝7.32Hz，3H)，1.07-1.14(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，1.91(m，3H)，2.27(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，2.8(m，2H)，2.93(s，3H)，3.16(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.99(t，J＝6.39Hz，2H)，4.58(brs，1H)，6.78(d，J＝9.09Hz，2H)，6.83-6.89(m，3H)，7.00-7.05(m，3H)，7.20(s，2H)，7.57(d，J＝8.82Hz，2H)，9.64(brs，1H)；MS(ES)m/z633.1(MH+)；HRMS C30H40N4O7S2实测值633.2401。实施例282N-(4-{[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙胺(Berridge等，Int.J.Radial.Appl.Instrum.，1992，563)按照实施例255的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.00-3.50(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，4.35-4.50(m，1H)，5.97(brs，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10-7.50(m，5H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，9.71(s，1H)，10.40(s，1H)，11.32(s，1H)；MS(ES)m/z627.9(MH+)；HRMS C34H38N5O5S(MH+)计算值628.2594。实测值628.2593。实施例2835-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺按照实施例278的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.36(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.40(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，2.73(m，2H)，2.84-2.88(m，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.92-4.03(m，2H)，5.03(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.81(t，J＝9.3Hz，3H)，6.86-7.00(m，2H)，7.55(dd，J＝1.8Hz，8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，10.54(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z642.0(MH+)；HRMS C30H32ClN5O5S2实测值642.1598。实施例2844-氰基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.37(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，2.56-2.75(m，2H)，2.79-2.80(m，2H)，2.82-2.84(m，2H)，3.50-3.51(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，3.99-4.03(m，2H)，4.90(brs，1H)，6.56-6.63(m，2H)，6.67-6.87(m，5H)，7.81(d，2H)，8.02(d，2H)，10.58(s，1H)，10.92(brs，1H)；MS(ES)m/z563.0(MH+)；HRMS C30H32N5O5S2实测值563.2090。实施例2854-氰基-N-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.34(m，2H)，1.90(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，3.89-3.97(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，4.92(brs，1H)，6.57(d，J＝7.59Hz，1H)，6.62(d，J＝8.19Hz，1H)，6.79-6.84(m，4H)，6.87-6.92(m，4H)，7.99(d，2H)，8.21(d，2H)，10.55(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z728.0(MH+)；HRMS C30H32N5O5S2实测值728.1970。实施例2863-溴-5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺按照实施例278的方法制备获得橙黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.44(m，2H)，1.84-2.05(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.72-2.77(m，2H)，2.92-2.96(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，3.55-3.59(m，2H)，3.95-4.02(m，2H)，5.12(brs，1H)，6.56-6.64(m，1H)，6.82(m，1H)，6.88(s，2H)，6.92(d，J＝8.97Hz，4H)，7.38(s，1H)，10.6(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z657.8(MH+)；HRMSC25H27BrClN5O5S2实测值656.0444。实施例287N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(3-异噁唑基)-2-噻吩磺酰胺按照实施例278的方法制备获得红褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.40(m，2H)，1.90(m，2H)，2.27(m，1H)，2.61-2.69(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，2.87-2.91(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.93-4.02(m，2H)，5.07(brs，1H)，6.59(q，2H)，6.81-6.89(m，4H)，6.94(d，J＝9.03Hz，2H)，7.06(d，J＝1.92Hz，1H)，7.47(d，J＝4.02Hz，1H)，7.66(d，J＝3.93Hz，1H)，8.71(d，J＝1.98Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z611.0(MH+)。实施例2884-[4-(3-环戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-N-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-苯磺酰胺用4-[4-(环戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例226获得)和N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由实施例7获得)按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；MS(ES)m/z754.9(MH+)；HRMS C35H47N8O7S2(MH+)计算值755.3009。实测值755.2997。实施例2894-丁氧基-N-(4-{4-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.90(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.83-2.85(m，2H)，2.96-2.99(m，2H)，3.17(d，J＝5.13Hz，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.99(t，J＝6.45Hz，2H)，4.11-4.16(m，2H)，5.25(brs，1H)，5.76(s，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝9.3Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25-7.36(m，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，9.63(brs，1H)，11.25(s，1H)；MS(ES)m/z643.2(MH+)；HRMS C36H42N4O5S实测值643.2961。实施例290N-[4-(4-{4-[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-4-(3-己基-脲基)-苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙胺(Berridge等，Int.J.Radial.Appl.Instrum.，1992，563)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.45(m，8H)，1.40-1.55(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.90-3.50(m，7H)，3.60-3.70(m，2H)，4.10-4.35(m，3H)，6.40(t，J＝5.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.40-7.60(m，5H)，8.21(d，J＝7.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.59(brs，1H)，11.30(s，1H)；MS(ES)m/z713.1(MH+)；HRMS C39H49N6O5S(MH+)计算值713.3485。实测值713.3501。实施例291N-{4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例8获得)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.65(m，2H)，2.90-3.15(m，3H)，2.94(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，10.42(s，1H)，10.44(s，1H)；MS(ES)m/z618.0(MH+)；HRMS C28H36N5O7S2(MH+)计算值618.2056。实测值618.2056。实施例292N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例278的方法制备获得黄褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.90(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.84(m，2H)，2.97(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，4.10-4.14(m，2H)，4.16-4.17(m，2H)，5.2(brs，1H)，6.68(d，J＝6.0Hz，1H)，6.77(d，J＝6.9Hz，2H)，6.88(d，J＝6.9Hz，2H)，7.01-7.07(q，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.21-7.23(dd，J＝1.8Hz，6.3Hz，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝5.7Hz，1H)，11.2(s，1H)；MS(ES)m/z631.2(MH+)；HRMS C34H38N4O6S实测值631.2596。实施例293N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基]苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺用5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例227获得)和4-((2 S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯酚(由实施例5获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.40-2.80(m，5H)，3.50-3.60(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，4.99(brs，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.76(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝4.4Hz，1H)，8.89(s，1H)；MS(ES)m/z580.9(MH+)；HRMS C29H33N4O5S2(MH+)计算值581.1892。实测值581.1910。实施例294N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺用5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例227获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.45-2.75(m，5H)，2.91(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝3.9Hz，1H)，7.75(d，J＝3.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(brd，J＝4.8Hz，1H)；MS(ES)m/z644.1(MH+)；HRMS C29H34N5O6S3(MH+)计算值644.1671。实测值644.1663。实施例295N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由实施例7获得)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，2.94(s，3H)，2.90-3.20(m，5H)，3.62-3.75(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.95(brs，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.00-7.10(m，3H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(brs，1H)，9.33(brs，1H)；MS(ES)m/z541.0(MH+)；HRMSC24H37N4O6S2(MH+)计算值541.2155。实测值541.2161。实施例296N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.70(m，6H)，1.95-2.10(m，2H)，2.67(brt，J＝11.7Hz，2H)，2.70-3。20(m，7H)，3.62-3.75(m，2H)，3.95-4.10(m，3H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，9.32(brs，1H)，10.61(brs，1H)，10.73(brs，1H)；MS(ES)m/z518.1(MH+)；HRMS C25H36N5O5S(MH+)计算值518.2437。实测值518.2452。实施例297N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-辛烷磺酰胺用辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例230获得)和N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由实施例7获得)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物用；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.40(m，12H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.92(m，7H)，3.50-3.65(m，2H)，4.49(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z597.1(MH+)；HRMSC28H45N4O6S2(MH+)计算值597.2781。实测值597.2776。实施例298N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-辛烷磺酰胺用辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例230获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.40(m，10H)，1.50-1.70(m，4H)，1.95-2.16(m，2H)，2.67(brt，J＝11.1Hz，2H)，2.93(brt，J＝7.9Hz，2H)，2.95-3.20(m，3H)，3.62-3.75(m，2H)，4.00-4.12(m，2H)，4.12-4.30(m，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.07(d，J＝9.0)Hz，2H)，9.33(brs，1H)，10.60(brs，1H)，10.75(brs，1H)；MS(ES)m/z574.1(MH+)；HRMSC29H44N5O5S(MH+)计算值574.3063。实测值574.3084。实施例299N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺用5-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例229获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例278的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.54(brd，J＝9.3Hz，2H)，3.90-4.10(m，3H)，6.57(d，J＝6.0Hz，1H)，6.62(d，J＝6.0Hz，1H)，6.62-6.90(m，5H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，10.56(s，1H)，10.69(s，1H)；MS(ES)m/z752.9(MH+)；HRMSC31H32F3N6O7S3(MH+)计算值753.1447。实测值753.1468。实施例300N-[4-(4-{[2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺用5-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例229获得)和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯酚(由实施例5获得)按照实施例278的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.45(m，2H)，1.70-1.95(m，2H)，2.50-2.85(m，5H)，3.54(brd，J＝12.4Hz，2H)，3.65-3.95(m，3H)，6.60-6.90(m，8H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝8.3Hz，1H)，8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.23(s，1H)；MS(ES)m/z713.1(MH+)；HRMS C30H32F3N4O7S3(MH+)计算值713.1385。实测值713.1407。实施例3014-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例231获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.70-3.50(m，5H)，3.60(brd，J＝11.6Hz，2H)，4.00(brs，3H)，4.60(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70-6.90(m，5H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，9.70(brs，1H)，10.61(brs，1H)，10.72(brs，1H)；MS(ES)m/z667.0(MH+)；HRMSC31H35N6O7S2(MH+)计算值677.2009。实测值677.1999。实施例3024-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例231获得)和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例9获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.93(s，3H)，3.59(brd，J＝11.9Hz，2H)，4.28(dd，J＝7.0，3.8Hz，1H)，4.60-4.65(m，1H)，6.70-6.90(m，5H)，7.05(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(ES)m/z690.0(MH+)；HRMS C30H36N5O8S3(MH+)计算值690.1726。实测值690.1714。实施例303N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)氧基]-丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例242获得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羟基-丙氧基)-8-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(由实施例12获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.63(s，3H)，3.72(s，3H)，3.70-3.85(m，3H)，4.91(brs，1H)，6.44(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.17(brs，1H)；MS(ES)m/z627.1(MH+)；HRMS C31H39N4O8S(MH+)计算值627.2489。实测值627.2458。实施例304N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-1-辛烷磺酰胺用辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例230获得)和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯酚(由实施例5获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.45(m，12H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(brt，J＝6.7Hz，2H)，3.54(brd，J＝12.3Hz，2H)，3.70-3.90(m，3H)，6.66(d，J＝6.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.89(brs，1H)，9.28(brs，1H)；MS(ES)m/z534.1(MH+)；HRMSC28H44N3O5S(MH+)计算值534.3002。实测值534.3017。实施例3054-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羟基-丙氧基)-8-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(由实施例12获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝5.1Hz，3H)，1.20-1.35(m，8H)，1.35-1.50(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.39(t，J＝5.1Hz，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.82(t，J＝5.1Hz，2H)，3.05(q，J＝5.1Hz，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.90(brs，1H)，6.30(t，J＝5.1Hz，1H)，6.44(d，J＝6.6Hz，1H)，6.59(d，J＝6.6Hz，1H)，6.76(d，J＝6.9Hz，1H)，6.85(d，J＝6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，2H)，7.50(d，J＝6.9Hz，2H)，8.67(s，1H)，8.84(s，1H)，9.10(brs，1H)，9.50(brs，1H)；MS(ES)m/z709.2(MH+)；HRMS C36H49N6O7S(MH+)计算值709.3383。实测值709.3391。实施例306N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)氧基]-丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羟基-丙氧基)-8-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(由实施例12获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，3.75-3.85(m，3H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.74(s，1H)；MS(ES)m/z546.9(MH+)；HRMS C27H39N4O6S(MH+)计算值547.2590。实测值547.2583。实施例307N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由实施例216获得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羟基-丙氧基)-8-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(由实施例12获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.05(s，3H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，8.72(s，1H)，10.27(s，1H)；MS(ES)m/z623.9(MH+)；HRMSC31H38N5O7S(MH+)计算值624.2492。实测值624.2469。实施例308N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}丙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-，4-二甲氧基苯磺酰胺用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例242获得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例14获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70-3.85(m，3H)，6.60(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70-6.85(m，5H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z650.9(MH+)；HRMS C29H39N4O9S2(MH+)计算值651.2158。实测值651.2117。实施例309N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例14获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，2.85-3.30(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，6.61(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70-6.80(m，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z571.0(MH+)；HRMSC25H39N4O7S2(MH+)计算值571.2261。实测值571.2279。实施例3104-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例14获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25-1.40(m，8H)，1.30-1.45(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.92(s，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，6.32(t，J＝5.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70-6.80(m，4H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.50(d，J＝6.8Hz，2H)，8.64(brs，1H)；MS(ES)m/z733.1(MH+)；HRMS C34H49N6O8S2(MH+)计算值733.3053。实测值733.3049。实施例311N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-{[(己基氨基)-羰基]氨基}苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由实施例225获得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(由实施例1获得)按照实施例278的方法制备获得褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.50(M，10H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.00-3.15(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，4.60(dd，J＝8.1，3.8Hz，1H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.77(d，J＝9.1Hz，2H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.25-7.50(m，8H)，8.94(s，1H)，9.55(brs，1H)；MS(ES)m/z628.1(MH+)；HRMS C32H43ClN5O4S(MH+)计算值628.2748。实测值628.2718。实施例312{4-[(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}醋酸乙酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-醋酸甲酯(按照实施例225的方法制备)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例14获得)按照实施例278的方法制备获得褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.91(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.74(s，2H)，3.70-3.85(m，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，6.59(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.70-6.80(m，4H)，6.87(d，J＝9.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ES)m/z677.0(MH+)；HRMS C31H41N4O9S2(MH+)计算值677.2315。实测值677.2289。实施例313{4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-}苯氧基]-醋酸甲酯(由实施例232获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，3.67(s，3H)，4.47(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，4.87(s，2H)，6.50-6.90(m，8H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z649.0(MH+)；HRMS C29H37N4O9S2(MH+)计算值649.2004。实测值649.2014。实施例314[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯氧基]醋酸甲酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯氧基}-醋酸甲酯(由实施例232获得)和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例278的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.85(m，5H)，3.30-3.50(m，2H)，3.69(s，3H)，3.80-4.05(m，3H)，4.87(s，2H)，6.56(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65-6.90(m，5H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，10.60(s，1H)，10.75(brs，1H)；MS(ES)m/z626.1(MH+)；HRMSC30H36N5O8S(MH+)计算值626.2285。实测值626.2298。实施例315N-[5-({(2s)-3-[(1-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}-4-哌啶基)氨基]-2-羟基丙基}氧基)-2-羟基苯基]苯磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺(由实施例21获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，3.50-3.90(m，5H)，6.39(d，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.74(d，J＝7.7Hz，2H)；MS(ES)m/z633.1(MH+)；HRMS C30H41N4O7S2(MH+)计算值633.2411。实测值633.2409。实施例316N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(异丙基磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由实施例228获得)和丙烷-2-磺酸[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-酰胺(由实施例27获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.55-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.45-3.60(m，2H)，4.46(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z569.0(MH+)；HRMS C26H41N4O6S2(MH+)计算值569.2462。实测值569.2458。实施例31744(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸用4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸(由实施例233获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.50(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.50-2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.77(d，J＝9.3Hz，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.02(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ES)m/z603.2(M-H)-；HRMS C27H31N4O8S2(M-H)-计算值603.1588。实测值603.1572。实施例3184-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸乙酯用4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸乙酯(由实施例235获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.70(m，5H)，2.91(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，6.70-6.90(m，5H)，6.99(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(ES)m/z633.3(MH+)；HRMS C29H37N4O8S2(MH+)计算值633.2047。实测值633.2013。实施例319{4-[(4-{4-[((2R)-2-{4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯氧基}-醋酸甲酯(由实施例232获得)和N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺(由实施例25获得)按照实施例95的方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.97(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.69(s，3H)，4.63(dd，J＝8.0，3.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，743(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z667.0(MH+)；HRMS C29H36ClN4O8S2(MH+)计算值667.1657。实测值667.1651。实施例3203-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸甲酯用3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-噻吩-2-羧酸甲酯(由实施例234获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，3.40-3.55(m，2H)，3.89(s，2H)，4.46(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.75-6.85(m，3H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.3Hz，1H)，7.89(d，J＝3.3Hz，1H)；MS(ES)m/z624.9(MH+)；HRMSC26H34N4O8S3(MH+)计算值625.1455。实测值625.1441。实施例3213-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸用3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩-羧酸甲酯(由实施例320获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.70(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.95(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，6.10(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85-6.95(m，3H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.73(brs，1H)，9.96(brs，1H)；MS(ES)m/z610.7(MH+)；HRMS C25H31N4O8S3(MH+)计算值611.1299。实测值611.1284。实施例322[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸苄酯用[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-醋酸苄酯(由实施例236获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.70-1.95(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.92(s，3H)，3.50-3.60(m，3H)，4.13(s，2H)，4.48(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)；MS(ES)m/z633.3(MH+)；HRMSC29H37N4O8S2(MH+)计算值633.2047。实测值633.2031。实施例323[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸用[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-醋酸苄酯(由实施例236获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例255的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.94(s，3H)，3.50-3.65(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.00-7.10(m，3H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z543.3(MH+)；HRMS C29H37N4O8S2(MH+)计算值543.1578。实测值543.1572。实施例324[(丁基-4-{4-[((2R-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸苄酯用{[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}醋酸苄酯(由实施例253获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.40(m，6H)，1.80-1.95(m，2H)，2.55-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.45(t，J＝7.1Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.49(dd，J＝7.9，4.2Hz，1H)，5.20(s，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.30-7.45(m，5H)；MS(ES)m/z689.1(MH+)；HRMS C33H45N4O8S2(MH+)计算值689.2673。实测值689.2679。实施例325[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸用{[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}醋酸苄酯(由实施例253获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例255的方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.35(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.55-3.10(m，5H)，2.92(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.20-7.35(m，3H)；MS(ES)m/z597.1(M-H)-；HRMSC26H39N4O8S2(MH+)计算值599.2204。实测值599.2218。实施例326N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3-吡啶磺酰胺吡啶-3-磺酸-[4-(4-氧代哌啶-1-基)-苯基]酰胺(由实施例237获得)(0.94g，2.8mmol)、N-5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.70g，2.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液在室温搅拌下加入三乙酰氧基-硼氢化钠(0.72g，3.4mmol)和冰醋酸(glacial acid)(0.18mL，3.1mmol)。将反应物在氮气氛下搅拌18小时。将反应混合物倾入1∶1水/饱和碳酸氢钠，用醋酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，浓缩。产物用快速硅胶色谱法(先用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，最后用含20％甲醇的二氯甲烷洗脱)提纯获得黄色固体标题化合物(0.23g，15％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，4.45-4.60(m，1H)，6.85-6.90(m，5H)，7.02(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，4.4Hz，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.70-8.80(m，2H)；MS(ES)m/z561.95(MH+，100％)；HRMS C25H32N5O6S2(MH+)计算值562.1788。实测值562.1774。实施例3273，4-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.41(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.60-2.75(m，5H)，2.82-2.93(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.88-4.04(m，4H)，4.99(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.79-6.89(m，5H)，7.55-7.60(m，1H)，7.81-7.95(m，2H)，10.58(s，1H)，10.70(brs，1H)；MS(ES)m/z605.9(MH+)；HRMS C27H29Cl2N5O5S实测值606.1323。实施例328N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.37(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.59-2.69(m，4H)，2.72-2.76(m，1H)，2.84-2.96(m，1H)，3.47-3.56(m，2H)，3.92-4.04(m，4H)，5.01(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.78-6.94(m，5H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，10.5(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z606.1(MH+)；HRMS C28H30F3N5O5S实测值606.1989。实施例329N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.36(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.58-2.73(m，6H)，2.81-2.89(m，1H)，3.51-3.55(m，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.99-4.04(m，1H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.78-6.89(m，5H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.82(m，2H)，10.5(s，1H)，10.65(brs，1H)；MS(ES)m/z622.0(MH+)；HRMS C28H30F3N5O6S实测值622.1961。实施例330N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.36(m，2H)，1.84-1.88(m，2H)，2.57-2.73(m，6H)，2.76-2.82(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，3.79(s，3H)，3.87-3.95(m，2H)，3.99-4.04(m，1H)，4.90(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.75-6.88(m，5H)，7.00-7.05(m，2H)，7.57-7.68(m，2H)，10.65(s，1H)，10.8(brs，1H)；MS(ES)m/z568.1(MH+)；HRMS C28H33N5O6S实测值568.220。实施例3314-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.39(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.59-2.73(m，6H)，2.81-2.86(m，1H)，3.46-3.55(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.07-4.13(m，1H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.67-6.92(m，5H)，7.59-7.68(m，4H)，10.6(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z571.9(MH+)；HRMS C27H30ClN5O5S实测值572.1750。实施例3324-丁基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.23Hz，3H)，1.22-1.35(m，4H)，1.47-1.58(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.60-2.65(m，6H)，2.71-2.72(m，2H)，2.73-2.85(m，1H)，3.49-3.53(m，2H)，3.91-3.99(m，1H)，4.01-4.12(m，2H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.75-6.89(m，5H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，10.58(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z594.1(MH+)；HRMS C31H39N5O5S实测值594.2674。实施例3333，5-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得黄褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.40(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.61-2.75(m，4H)，2.84-2.88(m，2H)，3.46-3.58(m，2H)，3.92-3.97(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.99(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.80-6.94(m，5H)，7.6(d，J＝1.8Hz，2H)，7.93(t，J＝1.8Hz，1H)，10.58(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z606.0(MH+)；HRMS C27H29Cl2N5O5S实测值606.1291。实施例334N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.40(m，2H)，1.91(m，2H)，2.55-2.63(m，4H)，2.72-2.73(m，1H)，2.82(m，1H)，3.44-3.52(m，2H)，3.68(s，3H)，3.85(s，3H)，3.91-4.04(m，4H)，4.87(brs，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.67-6.92(m，5H)，7.12-7.13(m，3H)，10.57(s，1H)，10.69(brs，1H)；MS(ES)m/z598.1(MH+)；HRMS C29H35N5O7S实测值598.2343。实施例335N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.37(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.53-2.66(m，2H)，2.69-2.75(m，3H)，2.92(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，3.68(s，3H)，3.85(s，3H)，4.55-4.57(m，2H)，5.4(brs，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，2H)，6.70-6.92(m，3H)，6.99-7.04(m，2H)，7.12(d，J＝2.61Hz，2H)，7.19(d，J＝1.92Hz，1H)，9.44(brs，1H)；MS(ES)m/z621.0(MH+)；HRMS C28H36N4O8S2实测值621.2049。实施例336{[(4-丁基苯基)磺酰基]-4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}醋酸乙酯按照实施例326的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.26Hz，3H)，1.13(t，J＝7.11Hz，3H)，1.23-1.36(m，4H)，1.48-1.62(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.58(m，1H)，2.63-2.71(m，4H)，2.74-2.79(m，1H)，3.60-3.71(m，2H)，3.88-3.96(m，2H)，4.00-4.13(m，3H)，4.39(s，2H)，4.90(brs，1H)，6.59(q，J＝7.59Hz，2H)，6.79-6.93(m，5H)，7.38(d，J＝8.31Hz，2H)，7.54(d，J＝8.31Hz，2H)，10.6(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z680.2(MH+)；HRMS C35H45N5O7S实测值680.3112。实施例3375-溴-N-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得暗黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.35(m，2H)，1.90(m，2H)，2.27-2.28(m，2H)，2.57-2.73(m，2H)，2.79-2.86(m，2H)，3.49(s，3H)，3.71(s，3H)，3.91-3.96(m，2H)，4.01-4.06(m，2H)，4.13-4.15(m，1H)，4.91(brs，1H)，6.55-6.64(m，2H)，6.82-7.00(m，8H)，7.20(d，J＝9.09Hz，1H)，7.60(d，J＝2.55Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.52Hz，6.39Hz，1H)，10.6(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z896.0(MH+)；HRMS C35H37Br2N5O9S2实测值896.0486。实施例3385-溴-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺按照实施例326的方法制备获得苔藓绿固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.37(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，3.49-3.53(m，2H)，3.91(s，3H)，3.86-3.96(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.09-4.15(m，1H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.75-6.91(m，5H)，7.17(d，J＝8.94Hz，1H)，7.66(d，J＝2.58Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.55Hz，6.24Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.65(brs，1H)；MS(ES)m/z647.9(MH+)；HRMS C28H32BrN5O6S实测值646.1331。实施例339([(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯按照实施例326的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7.08Hz，3H)，1.24-1.33(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.60-2.73(m，4H)，2.92(s，1H)，3.17(s，1H)，3.61-3.65(m，3H)，3.72(s，3H)，3.83(m，3H)，4.06(q，J＝7.11Hz，2H)，4.38(s，3H)，4.48-4.52(m，2H)，5.76(s，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.00(d，J＝2.01Hz，1H)，7.03(d，J＝2.01Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，J＝2.01Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z707.0(MH+)；HRMS C32H42N4O10S2实测值707.2418。实施例3405-[((2s)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯按照实施例326的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(m，2H)，1.33(t，J＝7.08Hz，3H)，1.84-1.91(m，2H)，2.58-2.66(m，3H)，2.61(s，3H)，2.72-2.89(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(m，3H)，3.87-3.96(m，4H)，4.22(q，J＝7.08Hz，2H)，5.12(brs，3H)，6.74-6.82(m，3H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，9.62(brs，1H)，11.67(s，1H)；MS(ES)m/z667.1(MH+)；HRMS C34H42N4O8S实测值667.2797。实施例3414-[((2S)-3-{[1-(4-{[3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例326的方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.11Hz，3H)，1.34-1.39(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.42(s，3H)，2.57-2.69(m，4H)，2.72-2.76(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(m，3H)，3.85-3.91(m，2H)，4.18(q，J＝7.11Hz，2H)，5.76(s，1H)，6.79(d，J＝9.09，2H)，6.89(d，J＝9.03Hz，2H)，7.03(d，J＝8.52Hz，1H)，7.13-7.24(m，3H)，7.29-7.38(m，2H)，7.76(d，J＝7.47Hz，2H)，9.59(brs，1H)，11.3(s，1H)；MS(ES)m/z693.1(MH+)；HRMS C36H44N4O8S实测值693.2953。实施例342((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸苄酯按照实施例326的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.35Hz，3H)，1.14-1.40(m，4H)，1.58-1.69(m，4H)，1.83-1.91(m，2H)，2.60-2.78(m，8H)，2.92(s，3H)，3.05-3.17(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.49(s，3H)，5.12(s，2H)，5.25(brs，1H)，6.83(d，J＝8.22Hz，1H)，6.90(d，J＝9.06Hz，2H)，7.01(dd，J＝1.95Hz，8.3 1Hz，2H)，7.18(d，J＝1.95Hz，1H)，7.23(d，J＝8.97Hz，2H)，7.22-7.39(m，4H)；MS(ES)m/z689.1(MH+)；HRMS C33H44N4O8S2实测值689.2669。实施例343((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸将0.18g[(丁烷-1-磺酰基)-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-氨基]-醋酸苄酯(由实施例342获得)和0.05g 10％碳载钯的15ml甲醇混合物置于Parr氢化器在25psi下振摇过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，真空浓缩滤液获得淡棕色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.23Hz，3H)，1.29-1.41(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.54-1.73(m，2H)，1.92-2.09(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，2.94(s，3H)，3.00-3.07(m，4H)，3.16(s，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.64-3.75(m，2H)，4.02-4.04(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.06(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝9.00Hz，2H)；MS(ES)m/z599.0(MH+)；HRMS C26H38N4O8S2实测值599.2202。实施例344{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基}醋酸按照实施例255的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.70(m，4H)，2.02-2.10(m，2H)，2.61-2.73(s，2H)，2.95(s，3H)，3.05-3.09(m，1H)，3.17(s，2H)，3.73(s，3H)，3.79(m，2H)，3.83(s，3H)，4.11(brs，1H)，4.26(s，1H)，4.81-4.84(m，1H)，6.19(brs，1H)，6.84-6.87(m，3H)，6.89(s，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，8.79(brs，1H)，10.17(brs，1H)；MS(ES)m/z679.0(MH+)；HRMS C30H38N4O10S2实测值679.2126。实施例345((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯按照实施例326的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.29Hz，3H)，1.14-1.20(m，4H)，1.30-1.43(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.60-2.78(m，6H)，3.11-3.16(m，2H)，3.32(brs，4H)，3.63-3.68(m，2H)，3.95-4.14(m，2H)，4.38(s，2H)，4.48-4.53(m，1H)，5.3(brs，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，2H)，7.01(dd，J＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z627.3(MH+)；HRMS C28H42N4O8S2实测值627.2503。实施例3464-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]-氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺实施例346说明以矩阵方式制备本发明化合物的溶液相组合工艺。准备一个3×3内衬螺帽小瓶的20mL Teflon。每个小瓶中加入氨基酮、溶剂和碱，然后按照以下具体步骤在每行加入一种磺酰氯，每列加入一种芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺1-(4-氨基-苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)(79mg，0.3mmol)的10mL THF/二氯甲烷(1∶1)悬浮液中加入4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯磺酰氯(167mg，0.45mmol)、三乙胺(0.1mL)和(哌啶基甲基)聚苯乙烯(462mg，2.6mmol/g)。将混合物振摇1天。氨基甲基化聚苯乙烯树脂(95mg，2.6mmol/g)与1mL二氯甲烷一起加入反应物，再继续反应一天。所述树脂通过过滤除去并用二氯甲烷(3×1mL)洗涤。合并滤液及洗涤液，浓缩获得4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺，将基重新溶解于10mL原甲酸三甲酯/甲醇(1∶1)。在上述溶液中加入(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(75mg，0.45mmol)。将混合物振摇18小时，然后在混合物中加入Amberlite IRA-400硼氢化物树脂(360mg，2.5mmol/g)，继续反应5小时。再向混合物中加入甲酰基聚苯乙烯(1g，0.5mmol/g)和1mL二氯甲烷。继续反应18小时。树脂通过过滤除去并用大量甲醇和二氯甲烷洗涤。合并滤液及洗液后浓缩。将残余物用薄层色谱法(12％ MeOH/二氯甲烷)提纯获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.45-3.60(m，2H)，3.80-4.00(m，3H)，4.95(brs，1H)，5.24(brs，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85-7.00(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z677.0(MH+)；HRMSC32H33F3N4O5SCl(MH+)计算值677.1812。实测值677.1816。C32H32F3N4O5SCl计算值C，56.70；H，4.76；N，8.27。实测值C，56.58；H，4.90；N，8.03。实施例347N-{[5-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、(2-苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z677.4(MH+)。实施例348N-[(5-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、(2-苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z621.4(MH+)。实施例349N-[(5-{[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、(2-苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯和DL-去甲去氧肾上腺素按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z607.4(MH+)。实施例3504-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯磺酰氯和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z733.3(MH+)。实施例3514-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]-氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯磺酰氯和DL-去甲去氧肾上腺素按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z663.2(MH+)。实施例3523，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯磺酰氯和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z777.2，779.2(MH+)。实施例3533，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯磺酰氯和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z723.2，725.2(MH+)。实施例3543，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)-乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮盐酸盐(由实施例224获得)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯磺酰氯和DL-去甲去氧肾上腺素按照实施例346的方法制备获得标题化合物；MS(ES)m/z709.1，711.1(MH+)。实施例355N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺按照实施例346的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.83(m，1H)，1.23-1.36(m，3H)，1.84-1.88(m，2H)，2.61-2.73(m，4H)，3.53(d，J＝12.03Hz，3H)，3.95-4.04(m，2H)，5.02(brs，1H)，6.80(d，J＝9.09Hz，1H)，6.89-6.94(m，6H)，7.08-7.11(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.40(dd，J＝1.29Hz，5.01Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.29Hz，3.69Hz，1H)；MS(ES)m/z488.0(MH+)；HRMS C24H29N3O4S2实测值488.1691。实施例3564-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]苯磺酰胺按照实施例346的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.57-2.65(m，4H)，2.69-2.72(m，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.46-3.52(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，3.92-4.01(m，2H)，4.98(brs，1H)，5.21-5.25(m，1H)，6.76(d，J＝9.09Hz，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.01(d，J＝8.94Hz，2H)，7.24-7.31(m，4H)，7.57(d，J＝8.88Hz，2H)，8.04(s，1H)；MS(ES)m/z554.5(MH+)；HRMS C30H39N3O5S实测值554.2685。实施例357N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺按照实施例346的方法制备获得浅绿色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.90(m，1H)，1.24-1.35(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.59-2.73(m，4H)，3.40-3.47(m，2H)，3.53-3.57(m，2H)，4.53(brs，2H)，5.31(brs，1H)，6.62(d，J＝7.68Hz，1H)，6.75(d，J＝8.64，1H)，6.82(d，J＝9.09，3H)，6.92(d，J＝8.97Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.41(dd，J＝1.26Hz，3.75Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.14Hz，4.92Hz，1H)，9.29(s，1H)；MS(ES)m/z474.0(MH+)；HRMS C23H27N3O4S2实测值474.1522。实施例3584-丁氧基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照实施例346的方法制备获得褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.95(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.90-3.05(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，3.62-3.66(brd，1H)，3.89-4.06(m，2H)，5.06-5.08(d，J＝4.86Hz，1H)，5.48(brs，1H)，6.56-6.70(m，3H)，6.79-6.91(m，8H)，7.01-7.04(d，J＝8.91Hz，2H)，7.46-7.54(m，2H)，7.57-7.60(dd，J＝1.83Hz，8.88Hz，2H)8.04(s，1H)，8.16(s，1H)，9.66(brs，1H)，10.55-10.65(m，2H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z610.4(MH+)；HRMS C31H39N5O6S实测值610.2707。实施例359N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例346的方法制备获得灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.55(m，2H)，1.99-2.17(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，3.07-3.09(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.01(s，3H)，5.35(brs，1H)，6.57-6.64(m，2H)，6.79-6.92(m，5H)，7.018-7.046(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，8.18(s，1H)，9.62(brs，1H)，10.61(s，1H)，10.72(s，1H)；MS(ES)m/z598.1(MH+)；HRMS C29H35N5O7S实测值598.2348。实施例360N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例346的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.90(m，1H)，1.24-1.51(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.58-2.70(m，4H)，3.48-3.52(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84-3.92(m，2H)，4.99(brs，1H)，5.23-5.25(m，1H)，6.76(s，1H)，6.79(s，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)，7.16(d，J＝2.13Hz，2H)，7.20-7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.66-7.72(m，1H)，8.08(s，1H)，9.56(brs，1H)；MS(ES)m/z542.1(MH+)；HRMS C28H35N3O6S实测值542.2330。实施例361N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例346的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.40(m，2H)，1.64(m，1H)，1.85-1.95(m，2H)，2.72-2.73(m，2H)，2.80(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，4.58(m，1H)，5.55(brs，1H)，6.62-6.65(m，1H)，6.74-6.81(m，3H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.17(d，J＝8.01Hz，1H)，7.21(d，J＝2.13Hz，1H)，7.24(d，J＝2.07Hz，1H)，9.34(s，1H)，9.55(brs，1H)；MS(ES)m/z528.1(MH+)；HRMS C27H33N3O6S实测值528.2160。实施例362N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺按照实施例346的方法制备获得绿色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.91(m，2H)，2.64(t，2H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H)，3.15(d，1H)，3.55(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，5.05(brs，1H)，6.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.61(d，J＝6.3Hz，1H)，6.81-6.87(m，2H)，6.92(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(t，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，10.6(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z544.0(MH+)；HRMS C25H29N5O5S2实测值544.1709。实施例3633-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]丙酸乙酯1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮盐酸盐(由实施例224获得)(10.0g，38mmol)和三乙胺(15.35g，150mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在搅拌下于氮气氛中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(6.32g，42mmol)。将反应物搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，用快速硅胶色谱法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯获得橙色固体(0.86g，7％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(t，J＝6Hz，4H)，3.46(s，2H)，3.56(t，J＝6Hz，4H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，9.09(s，1H)；MS(ES)m/z305.3(MH+，100％)。实施例3643-[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸乙酯将8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(13.01g，49mmol)溶液在45psi下用10％碳载钯(2.5g)作催化剂氢化。反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩滤液至获得白色固体(11.46g，100％)。将该产物直接用于下一步骤。苯胺(11.46g，49mmol)、丁醛(4.43mL，49mmol)的四氢呋喃(250mL)混合物在搅拌下于氮气氛中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.62g，68.6mmol)和冰醋酸(2.82mL，49mmol)。将反应物搅拌2小时。将反应物用1N NaOH(50mL)猝灭，用水稀释，用乙醚萃取3次，用硫酸钠干燥。产物用快速硅胶色谱法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯获得油状物(5.80g，41％)。将此产物直接用于下一步骤。将N-丁基苯胺(5.80g，19.9mmol)在1∶1高氯酸和盐酸(100mL)混合物中的溶液在室温下搅拌三天。将反应混合物倾入冰上，用浓氢氧化铵碱化，用乙醚萃取四次，用硫酸钠干燥，再浓缩获得黄色油状物。将黄色油状物用硅胶色谱法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯获得油状物1-[4-[(丁基氨基)苯基]-4-哌啶酮(3.84g，82％)。1-[4-(丁基氨基)苯基]-4-哌啶酮(2.46g，10mmol)、三乙胺(1.81mL，13mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(催化量)的混合物在搅拌下滴加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(2.18g，13mmol)。搅拌反应物18小时。将反应混合物过滤，真空浓缩，溶于二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用硫酸钠干燥。产物用快速硅胶色谱法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯获得黄色油状物(3.84g，68％)；MS(ES)m/z361.3(MH+，100％)。实施例3653-[环己基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸将8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(13.01g，49mmol)溶液在45psi氢气氛下用10％碳载钯(2.5g)作催化剂氢化1小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩滤液至获得白色固体(11.46g，100％)。该产物直接用于下一步骤。苯胺(10.99g，47mmol)、环己酮(4.90mL，47mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液在搅拌下于氮气氛中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.05g，66mmol)和冰醋酸(2.71mL，47mmol)。将反应物搅拌1小时。将反应物用1N NaOH(50mL)猝灭，用水稀释，用乙醚萃取3次，用硫酸钠干燥。分离出油状产物(14.85g，100％)。该产物直接用于下一步骤无需再提纯。N-环己基苯胺(14.85g，47mmol)的盐酸(100mL)溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入冰上，用浓氢氧化铵碱化，用乙醚萃取4次，用硫酸钠干燥，浓缩获得黄色油状物。该产物直接使用无需进一步提纯(12.78g，100％)。所得酮(12.78g，47mmol)、三乙胺(8.49mL，61mmol)和DMAP(催化量)的混合物在搅拌下滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(9.19g，61mmol)。搅拌反应物18小时。将反应混合物过滤，真空浓缩获得油状物(3.48g，19％)。
1N氢氧化钠(6mL)溶液在搅拌下加入所得油状物(3.11g，8.1mmol)。搅拌反应物18小时。将反应混合物用醋酸调节pH为6，用醋酸乙酯萃取，再用硫酸钠干燥。产物用反相硅胶快速色谱法(用70∶30甲醇/水洗脱)提纯获得黄色固体(1.36g，47％)。MS(ES)m/z359.2(MH+，100％)；HRMS C20H26N2O4(2M-H)-计算值715.3711。实测值715.3707。实施例366{3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-脲基}-醋酸乙酯将异氰氧基醋酸酯(1.76g，13.6mmol)的10mL二氯甲烷溶液在室温下滴加至搅拌下的1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(2，60g，13.6mmol)(由实施例224获得)的100mL二氯甲烷溶液。搅拌3小时后，除去溶剂，将残余物用己烷洗涤获得淡褐色固体标题化合物(2.0g，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.48(t，J＝6.0Hz，4H)，3.83(d，J＝5.8Hz，2H)；4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，6.31(t，J＝5.8Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(s，1H)；MS(ES)m/z320.5(MH+)；HRMS C20H28N2O4(M+)计算值319.1532。实测值319.1540。实施例367({[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]羰基}氨基)醋酸乙酯用异氰氧基醋酸乙酯和1-[4-(丁基氨基)-苯基]-4-哌啶酮(由实施例364获得)按照实施例366的方法制备获得淡褐色固体标题化合物；MS(ES)m/z376.5(MH+)。实施例368N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丁酰胺将丁酰氯(0.31mL，2.94mmol)加入N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]胺(由实施例224获得)(0.70g，2.77mmol)和三乙胺(1.9mL，13.9mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液。搅拌反应物过夜。将反应用水猝灭(50mL)，用二氯甲烷(3×20ml)洗涤。将有机萃取液合并，干燥(硫酸钠)，浓缩。所需要的产物用硅胶快速色谱法分离获得黄色固体标题化合物(0.41g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(t，3H，J＝7.38Hz)，1.72(m，2H)，2.29(t，2H，J＝7.62Hz)，2.55(t，4H，J＝6.03Hz)，3.55(t，4H，J＝5.97Hz)，6.95(d，2H，J＝7.91)，7.42(d，2H，J＝8.97Hz)。MS(ES)m/z260.9(MH+)；HRMS C15H20N2O2实测值260.1511。计算值C，69.20；H，7.74，N，10.76。实测值C，69.03；H，7.94；N，10.59。实施例3693，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯甲酰胺按照实施例368的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(t，4H，J＝5.94Hz)，3.56(t，4H，J＝6.03Hz)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，7.05(m，3H)，7.52(d，1H，2.10Hz)，7.62(m，3H)，9.97(s，1H)。MS(ES)m/z355.0(MH+)；HRMS C20H22N2O4实测值354.1577。实施例3702-氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]-乙酰胺按照实施例368的方法制备获得深蓝色固体标题化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，4H，J＝5.88Hz)，3.58(t，4H，J＝5.91Hz)，4.19(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.67Hz)，7.47(d，2H，8.94Hz)，8.17(brs，1H)。MS(ES)m/z266.8(MH+)；HRMS C13H15N2O2实测值266.0805。实施例3713-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.3g，1.2mmol)和3-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]丙酸乙酯(由实施例363获得)(0.39g，1.28mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液在搅拌下于氮气氛中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g，1.59mmol)和冰醋酸(0.08g，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌3天。将反应物用饱和碳酸氢钠猝灭，用醋酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，然后浓缩。产物用快速硅胶色谱法(用含20％甲醇的二氯甲烷洗脱)提纯获得黄色固体标题化合物(0.23g，36％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-2.70(m，5H)，2.92(s，3H)，333(s，2H)，3.45-3.60(m，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.48(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，9.92(s，1H)；MS(ES)m/z535.3(MH+)；HRMSC25H35N4O7S(MH+)计算值535.2221。实测值535.2208。实施例3723-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸3-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯(由实施例371获得)(0.23g，0.43mmol)的蒸馏水(3mL)和乙醇(2mL)溶液在搅拌下加入1N氢氧化钠(2mL)。在室温下搅拌反应物1小时。将反应混合物用冰醋酸酸化(pH6)，浓缩，用水、乙醚、醋酸乙酯研磨获得淡黄色固体标题化合物(0.13g，59％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.90(s，2H)，2.91(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，4.48-4.53(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，11.50-11.60(m，1H)；MS(ES)m/z505.3(M-H)-；HRMS C23H31N4O7S(MH+)计算值507.1908。实测值507.1895。实施例3733-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.85g，3.5mmol)和3-[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸乙酯(由实施例364获得)(1.47g，3.7mmol)的二氯甲烷(15mL)、二甲基甲酰胺(5mL)溶液在搅拌下于氮气氛中加入原甲酸三甲酯(1.53mL，14.0mmol)。将混合物搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g，4.9mmol)和冰醋酸(0.2mL，3.5mmol)。在室温下搅拌反应物18小时。将反应混合物倾入1∶1水/饱和碳酸氢钠，用含10％甲醇的二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，浓缩。产物先用常规相硅胶快速色谱法(依次用含10％甲醇的二氯甲烷、含15％甲醇的二氯甲烷洗涤)提纯，再用反相硅胶快速色谱法(用甲醇洗脱)提纯获得黄褐色固体标题化合物(0.6g，29％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.50(m，6H)，1.80-2.00(m，2H)，2.65-2.90(m，5H)，2.93(s，3H)，3.09(s，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，4.55-4.65(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00-7.10(m，3H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z591.2(MH+)；HRMSC29H42N4O7S(M+)计算值590.2774。实测值590.2847。实施例3743-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯(由实施例373获得)(0.23g，0.39mmol)的蒸馏水(3mL)和乙醇(2mL)溶液在搅拌下加入1N氢氧化钠(2mL)。在室温下搅拌反应物1小时。将混合物用冰醋酸酸化(pH6)，浓缩，用水、醋酸乙酯、乙醚研磨，然后真空干燥获得黄褐色固体标题化合物(0.04g，19％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.50(m，6H)，1.70-1.95(m，2H)，2.60-2.80(m，5H)，2.83(s，2H)，2.91(s，3H)，3.45-3.70(m，4H)，4.55-4.65(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)；MS(ES)m/z563.2(MH+)；HRMS C27H39N4O7S(MH+)计算值563.2461。实测值563.2526。实施例3753-(环己基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯将8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(13.01g，49mmol)的溶液在45psi下用10％碳载钯(2.5g)作催化剂氢化1小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩滤液至获得白色固体(11.46g，100％)。该产物直接用于下一步骤。苯胺(10.99g，47mmol)、环己酮(4.90mL，47mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液在搅拌下于氮气氛中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.05g，66mmol)和冰醋酸(2.71mL，47mmol)。搅拌反应物1小时。将反应物用1N NaOH(50mL)猝灭，用水稀释，用乙醚萃取3次，用硫酸钠干燥。分离出油状产物(14.85g，100％)。该产物直接用于下一步骤无需再提纯。将N-环己基苯胺(14.85g，47mmol)的盐酸(100mL)溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入冰上，用浓氢氧化铵碱化，用乙醚萃取四次，用硫酸钠干燥，浓缩获得黄色油状物。该产物直接使用无需进一步提纯(12.78g，100％)。所得酮(12.78g，47mmol)、三乙胺(8.49mL，61mmol)和DMAP(催化量)的混合物在搅拌下滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(9.19g，61mmol)。搅拌反应物18小时。将反应混合物过滤，真空浓缩获得油状物(3.48g，19％)。
N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.20g，0.81mmol)和所得油状物(0.37g，0.81mmol)的二氯甲烷(10mL)、二甲基甲酰胺(2mL)溶液在搅拌下于氮气氛中加入原甲酸三甲酯(0.35mL，3.2mmol)。将混合物搅拌18小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g，1.1mmol)和冰醋酸(0.047mL，0.81mmol)。再搅拌混合物24小时。将混合物倾入1∶1水/饱和碳酸氢钠，用含10％甲醇的二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，浓缩。产物先用常规相硅胶快速色谱法(用含15％甲醇的二氯甲烷洗涤)提纯，再用反相硅胶快速色谱法(用甲醇洗脱)提纯获得黄褐色固体标题化合物(0.12g，24％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.60-1.00(m，4H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.80(m，8H)，1.80-2.00(m，2H)，2.65-2.80(m，5H)，2.93(s，3H)，2.97(s，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.40(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.00(m，4H)，7.03(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z617.2(MH+)；HRMS C31H44N4O7S(M+)计算值616.2932。实测值617.3001。实施例3763-(环己基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸将N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)(0.28g，1.1mmol)、3-[环己基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸(由实施例365获得)(0.41g，1.1mmol)、冰醋酸(1mL)和10％碳载钯的无水甲醇(75mL)混合物在20psi下氢化18小时。混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液。产物依次用热乙醚、甲醇研磨获得黄褐色固体标题化合物(0.03g，4.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80-1.05(m，4H)，1.15-1.60(m，4H)，1.60-1.75(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.65-2.90(m，5H)，2.83(s，2H)，2.93(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.30-4.45(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，2H)，7.02(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(s，1H)；MS(ES)m/z587.3(M-H)-；HRMS C29H41N4O7S(M++H)计算值589.2690。实测值589.2690。实施例377{[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯用{3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-脲基}-醋酸乙酯(由实施例366获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.70(m，5H)，2.92(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.83(d，J＝5.9Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.28(t，J＝5.9Hz，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，8.45(s，1H)；MS(ES)m/z550.5(MH+)；HRMS C25H36N5O7S(MH+)计算值550.2330。实测值550.2319。实施例378{[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸用{[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]-氨基}醋酸乙酯(由实施例377获得)存在氢氧化钠下水解制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.55(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.92(s，3H)，3.30-3.50(m，2H)，3.59(d，J＝5.9Hz，2H)，4.60(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，6.14(t，J＝5.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，8.54(s，1H)；MS(ES)m/z520.3(M-H)-；HRMS C23H32N5O7S(MH+)计算值522.2017。实测值522.2000。实施例379{[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯用({[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-羰基}氨基)醋酸乙酯(由实施例367获得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺(由实施例10获得)按照实施例278的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300)MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.90(s，3H)，3.49(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.65(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.48(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，5.60(t，J＝5.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90-7.10(m，5H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z606.3(MH+)；HRMS C29H44N5O7S(MH+)计算值606.2956。实测值606.2955。实施例380{[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸用{[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯(由实施例379获得)在氢氧化钠存在下水解制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15-1.60(m，6H)，1.85-2.00(m，2H)，2.65-2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，3.42(d，J＝4.0Hz，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.16(t，J＝4.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z576.3(M-H)-；HRMS C27H38N5O7S(M-H)-计算值576.2497。实测值576.2502。实施例381N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺将三乙酰氧基硼氢化钠(0.044g，2.1mmol)加入4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356)(0.23g，1.05mmol)、3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯甲酰胺(由实施例369获得)(0.41g，1.16mmol)和醋酸(0.07mL，1.16mmol)的无水二甲基甲酰胺(8mL)溶液。搅拌反应物2小时。反应用50％水/饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭。所得固体通过过滤获得，用醋酸乙酯、乙醚和己烷洗涤获得0.31g为褐色固体的所需产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.89(m，2H)，2.54(m，1H)，2.65(m，2H)，2.84(m，2H)，3.56(m，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，3.95(m，2H)，4.02(s，1H)，5.06(brs，1H)，6.52(d，1H，J＝7.1)，6.51(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(m，5H)，8.87(s，1H)，10.59(brs，1H)，10.72(brs，1H)；MS(ES)m/z561.2(MH+)。实施例3822-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺按照实施例381的方法制备获得黄褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，2H)，1.88(m，2H)，2.56(m，1H)，2.67(m，2H)，2.79(m，2H)，3.54(m，2H)，3.95(s，2H)，4.06(m，1H)，4.19(s，2H)，4.91(brs，1H)，6.56(d，1H，J＝7.8)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(m，3H)，7.39(d，2H，J＝9.0Hz)，10.06(s，1H)；MS(ES)m/z474.0(MH+)；HRMS C23H28ClN5O4实测值474.1934。实施例383N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-(4-吗啉基)乙酰胺按照实施例381的方法制备获得黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)，1.88(m，2H)，2.61(m，2H)，2.69(m，2H)，2.79(m，2H)，3.07(s，2H)，3.48(m，4H)，3.64(t，4H，J＝4.23)，3.96(m，3H)，5.11(brs，1H)，6.58(d，1H，J＝7.8)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(m，3H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，9.47(s，1H)；MS(ES)m/z525.1(MH+)；HRMS C27H36N6O5实测值524.2719。实施例3842-(二甲基氨基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺按照实施例381的方法制备获得深褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(m，2H)，1.89(m，2H)，2.27(s，6H)，2.61(m，2H)，2.79(m，2H)，3.00(s，2H)，3.36(m，1H)，3.54(m，2H)，3.96(m，3H)，4.98(brs，1H)，6.58(d，1H，J＝7.8)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(m，3H)，7.46(d，2H，J＝9.0Hz)，10.59(brs，1H)，10.71(brs，1H)；MS(ES)m/z483.1(MH+)；HRMS C25H34N6O4实测值483.2769。实施例385N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺按照实施例381的方法制备获得深褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)，1.89(m，2H)，2.70(m，3H)，2.85(m，1H)，3.60(m，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.50(m，1H)，6.93(m，2H)，7.03(m，2H)，7.19(d，1H，J＝1.74Hz)，7.57(m，4H)，7.86(dd，1H，J＝6.39Hz)，8.03(d，1H，J＝2.13Hz)，9.11(s，1H)，9.86(s，1H)；MS(ES)m/z585.1(MH+)。实施例386N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}丁酰胺按照实施例381的方法制备获得灰色固体标题化合物；mp190-201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，3H)，1.50-1.80(m，4H)，2.10-2.40(m，4H)，2.50-2.80(m，3H)，3.10-3.30(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.90-4.10(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.80(d，1H)，6.59(t，2H)，6.80-7.00(m，2H)，7.40-7.60(m，3H)，8.80(brs，1H)，9.20(brs，1H)，9.70(s，1H)，10.65(s，1H)，10.80(s，1H)；MS(ES)m/z468.0(MH+)；HRMS C25H34N4O4(MH+)计算值468.2611。实测值468.2574。实施例387N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]丁酰胺按照实施例381的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp194-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.40-3.60(m，2H)，4.00-4.20(m，3H)，5.10(brs，1H)，6.70(d，1H)，6.82(d，2H)，7.00-7.50(m，7H)，8.22(d，1H)，9.60(s，1H)，11.20(s，1H)；MS(ES)m/z501.0(MH+)。实施例388N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺按照实施例381的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；mp77-84℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，4H)，3.10-3.40(m，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.75-3.90(m，3H)，6.58(d，1H)，6.75(d，1H)，6.91(d，2H)，7.06(d，1H)，7.40-7.70(m，4H)，8.89(brs，1H)，9.86(s，1H)；MS(ES)m/z522.0(MH+)；HRMS C29H36N3O6(MH+)计算值522.2604。实测值522.2602。实施例389N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺按照实施例381的方法制备获得浅黄色固体标题化合物；mp183-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.45(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.40(m，5H)，3.50-3.65(m，2H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，4.00-4.20(m，3H)，5.10(brs，1H)，6.70(d，1H)，6.90(d，1H)，6.90-7.60(m，11H)，8.25(d，1H)，9.87(s，1H)，11.30(s，1H)；MS(ES)m/z595.1(MH+)；HRMS C35H38N4O5(H+)计算值595.2920。实测值595.2907。实施例390N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺按照实施例381的方法制备获得灰色固体标题化合物；mp160-169℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.50-3.70(m，2H)，3.80-4.10(m，3H)，6.25(s，2H)，6.58(d，1H)，6.64(d，1H)，6.80-7.00(m，5H)，7.05(d，2H)，7.40-7.60(m，5H)，9.85(s，1H)，10.50-10.70(m，2H)；MS(ES)m/z546.1(MH+)；HRMS C29H31N5O6(MH+)计算值546.2353。实测值546.2343。实施例391N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺按照实施例381的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp217-223℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.50-4.30(m，5H)，6.12(s，2H)，6.70(d，1H)，6.80-7.60(m，17H)，9.87(s，1H)，11.30(s，1H)；MS(ES)m/z579.1(MH+)；HRMS C34H35N4O5(MH+)计算值579.2607。实测值279.2595。实施例3923-环戊基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丙酰胺按照实施例381的方法制备获得灰色固体标题化合物；mp140-144℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，15H)，2.50(t，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.55(d，2H)，3.80-4.05(m，3H)，4.90(brs，1H)，6.55(d，1H)，6.63(d，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.40(d，2H)，9.60(s，1H)，10.60(brs，1H)，10.70(brs，1H)；MS(ES)m/z522.2(MH+)；HRMSC29H39N5O4(MH+)计算值522.3080。实测值522.3091。实施例3933-环戊基-N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)丙酰胺按照实施例381的方法制备获得红色固体标题化合物；mp82-90℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，15H)，2.30(t，2H)，2.50-2.70(m，5H)，3.45(brd，2H)，4.48(dd，1H)，6.70-6.90(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.40(d，2H)，9.61(s，1H)；MS(ES)m/z545.1(MH+)；HRMS C28H41N4O5S(MH+)计算值545.2798。实测值545.2788。实施例394N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺按照实施例381的方法制备获得乳白色固体标题化合物；mp104-113℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.55(d，2H)，4.49(dd，1H)，6.15(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.15(d，1H)，7.40-7.60(m，4H)，9.80(s，1H)；MS(ES)m/z569.0(MH+)。实施例3951-二苯甲基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷将氯化叔丁基二甲基甲硅烷(10.12g，42.3mmol)加入1-(二苯基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(7.65g，50.8mmol)和咪唑(7.2g，106mmol)的无水二甲基甲酰胺(20mL)溶液。将反应物在室温下搅拌24小时，然后用水(200mL)处理。用过滤器收集沉淀，并用热水洗涤。减压干燥所得固体获得14.1g为白色固体的所需产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.84(s，9H)，2.83(t，2H，J＝6.42Hz)，3.52(t，2H，J＝6.09Hz)，4.21(s，1H)，4.44(m，1H)，7.18(m，2H)，7.23(m，4H)，7.37(d，4H，J＝8.49Hz)；MS(ES)m/z354.5(MH+)；C22H31NOSi计算值C，74.73；H，8.84；N，3.96。实测值C，74.55；H，8.75；N，3.88。实施例3961-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-醇将甲酸铵(15.1g，246mmol)加入1-二苯甲基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷(由实施例395获得)(8.7g，24.6mmol)和10％Pd/C(1g)的甲醇(100ml)溶液。在室温下搅拌反应物3小时。将所得溶液通过硅藻土，浓缩获得粗制固体。将粗制固体溶解于吡啶(75mL)，通过过滤除去盐。将4-氟硝基苯(2.9mL，27.1mmol)加入上述溶液，将反应物回流搅拌过夜。真空蒸馏除去吡啶，将所得粗产物用水(100ml)处理，接着用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并通过二氧化硅填料。蒸发溶剂，用己烷研磨获得3.91g为红色固体的所需产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(s，1H)，3.89(m，2H)，4.31(m，2H)，4.87(m，1H)，6.31(d，2H，J＝7.14)，8.09(d，2H，J＝7.14Hz)；MS(ES)m/z194.8(MH+)；C9H10N2O3计算值C，55.67；H，5.19；N，14.43。实测值C，55.67；H，5.05；N，14.59。实施例397甲磺酸1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基酯将1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-醇(由实施例396获得)(5.0g，25.8mmol)加入甲磺酰氯(2.2mL，28.3mmol)的无水吡啶(35mL)溶液，在室温下搅拌过夜。加入水，用过滤器收集所得沉淀，用水、甲醇和己烷洗涤获得3.72g为橙色固体的所需产物；1H NMR(DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，4.15(m，3H)，4.45(m，2H)，5.48(m，1H)，6.53(d，2H，J＝9.12Hz)，8.09(d，2H，J＝9.12Hz)；MS(ES)m/z273.5(MH+)；C10H12N2O5S计算值C，44.11；H，4.44；N，10.29。实测值C，44.50；H，4.48；N，10.64。实施例398苄基-[1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺将甲磺酸1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基酯(由实施例397获得)(14.32g，52.6mmol)加入纯的苄胺(56mL，526mmol)，在100℃搅拌2天。加入水(200mL)，收集所得沉淀，将基分配于醋酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间。用醋酸乙酯(2×50ml)洗涤水层。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得固体用乙醚洗涤并干燥获得12.1g为橙色固体的所需产物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.66(brs，1H)，3.72(m，2H)，3.82(s，2H)，3.89(m，1H)，4.19(t，2H，J＝7.77Hz)，6.29(d，2H，J＝9.12Hz)，7.34(m，5H)，8.07(d，2H，J＝9.18Hz)；MS(ES)m/z283.8(MH+)；C16H17N3O2计算值C，67.83；H，6.05；N，14.83。实测值C，67.59；H，6.04；N，14.79。实施例399(2S)-1-{苄基-[1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇将苄基-[1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺(由实施例398获得)(1.95g，6.87mmol)和(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-甲基环氧乙烷(Berridge等，Int.J.Radial.Appl. Instrum.，1992，563)(1.64g，6.87mmol)在无水甲醇中回流搅拌24小时。真空除去甲醇，用硅胶快速色谱法分离所需产物获得3.01g黄色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.90(m，2H)，3.04(s，1H)，3.85(m，3H)，3.98(m，3H)，4.23(m，3H)，6.01(d，2H，J＝7.26Hz)，6.61(d，1H，J＝8.10Hz)，7.06(d，1H，J＝8.04Hz)，7.17(t，1H，J＝2.14Hz)，7.34(m，7H)，7.97(d，2H，J＝9.12Hz)，8.14(t，2H，J＝8.79Hz)；MS(ES)m/z522.9(MH+)；C31H30N4O4计算值C，71.25；H，5.79；N，10.72。实测值C，70.77；H，6.17；N，9.61。实施例400(2S)-1-{苄基-[1-(4-硝基-苯基-氮杂环丁烷-3-基]氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇将苄基-[1-(4-硝基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺(由实施例398获得)(2.07g，7.34mmol)和(2S)-2-(4-苄氧基-苯氧基甲基-环氧乙烷(EP 0714 883)(2.07g，6.99mmol)在无水甲醇中回流搅拌24小时。真空除去甲醇，用硅胶快速色谱法分离所需产物获得3.01g黄色固体；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.74(m，2H)，2.95(brs，2H)，3.90(m，2H)，3.94(m，4H)，4.01(m，2H)，4.05(q，2H，J＝7.11Hz)，5.01(s，2H)，6.28(d，2H，J＝5.28Hz)，6.82(d，2H，J＝4.35Hz)，6.89(d，2H，J＝4.35Hz)，7.34(m，10H)，8.08(d，2H，J＝5.34Hz)；MS(ES)m/z540.0(MH+)；C32H33N3O5计算值C，71.23；H，6.16；N，7.79。实测值C，70.68；H，6.34；N，7.61。实施例401(2S)-1-{[1-(4-氨基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-苄基-氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇将亚硫酸氢钠(3.0g，17.2mmol)加入(2S)-1-{苄基-[1-(4-硝基-苯基-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由实施例400获得)(1.0g，1.72mmol)、碳酸氢钠(1.5g，1.72mmol)的乙腈(15mL)、甲醇(35mL)和水(10ml)的多相溶液。将该反应物在60℃搅拌过夜。过滤除去固体。浓缩母液，将所得粗制产物溶解于水，接着用醋酸乙酯(3×20ml)萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，通过二氧化硅填料，浓缩获得0.89g为褐色树胶的所需产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(m，2H)，3.13(brs，2H)，3.56(m，4H)，3.77(m，2H)，3.90(m，4H)，4.99(s，2H)，6.33(d，2H，J＝4.80Hz)，6.59(d，2H，J＝6.78Hz)，6.81(d，2H，J＝9.21Hz)，6.86(d，2H，J＝6.75)，7.36(m，10H)；MS(ES)m/z510.0(MH+)。实施例402N-乙酰基-N-[4-(3-{苄基-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-乙酰胺将醋酸酐(0.09mL，0.93mmol)加入(2S)-1-{[1-(4-氨基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-苄基-氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由实施例401获得)(0.37g，0.727mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)的无水二氯甲烷(7mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。然后将所得溶液用水(30mL)处理，接着用醋酸乙酯(3×30ml)萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得粗制固体。用硅胶快速色谱法分离所需产物获得0.41g乳白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.12(s，3H)，2.75(m，1H)，2.93(m，1H)，3.49(m，2H)，3.65(d，2H，J＝MHz)，3.75(m，1H)，3.88(m，2H)，4.01(d，2H，J＝4.23Hz)，5.01(s，2H)，5.18(m，1H)，6.36(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝6.78Hz)，6.89(d，2H，J＝6.78Hz)，7.32(m，8H)，7.38(m，4H)。MS(ES)m/z594.1(MH+)。实施例403N-[4-(3-{苄基-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺将4-丁氧基苯磺酰氯(0.20g，0.79mmol)加入(2S)-1-{[1-(4-氨基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-苄基-氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由实施例401获得)(0 37g，0.727mmol)和三乙胺(0.56mL，3.99mmol)的无水二氯甲烷(7mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。然后将所得溶液用水(30mL)处理，接着用醋酸乙酯(3×30ml)萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得粗制固体。用硅胶快速色谱法分离所需产物获得90mg乳白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝5.04Hz)，1.47(m，2H)，1.78(m，2H)，2.69(m，2H)，3.08(brs，1H)，3.65(m，3H)，3.78(m，2H)，3.87(m，4H)，3.95(t，2H，J＝6.45Hz)，5.01(s，2H)，6.01(s，1H)，6.29(d，2H，J＝8.73Hz)，6.86(m，10H)，7.35(m，8H)，7.56(d，2H，J＝8.94Hz)。MS(ES)m/z722.1(MH+)；C42H47N3O6S计算值C，69.88；H，6.56；N，5.82。实测值C，68.91；H，6.38；N，5.55。实施例404N-[4-(3-{苄基-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-乙酰胺按照实施例403的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，2.64(m，1H)，2.82(m，1H)，3.32(s，2H)，3.47(m，2H)，3.67(m，4H)，4.12(m，2H)，5.07(d，1H，J＝4.5Hz)，6.15(d，2H，J＝8.7Hz)，6.09(d，1H，J＝8.79Hz)，6.65(d，1H，J＝7.95Hz)，7.07(m，2H)，7.26(m，10H)，7.46(d，1H，J＝7.71Hz)，8.18(d，1H，J＝7.71Hz)，9.57(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ES)m/z535.1；(MH+)；HRMS C33H34N4O3实测值534.2643实施例405N-[4-(3-{苄基-[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙基]氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺按照实施例403的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝4.95Hz)，1.45(m，2H)，1.74(m，2H)，2.83(m，2H)，3.22(brs，1H)，3.61(m，3H)，3.79(s，1H)，3.84(m，3H)，3.93(t，2H，J＝7.29Hz)，4.15(m，2H)，6.15(d，2H，J＝8.7Hz)，6.24(s，1H)，6.59(d，2H，J＝6.99Hz)，6.84(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.01Hz)，7.18(m，2H)，7.37(m，2H)，7.54(d，2H，J＝7.02Hz)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H)；MS(ES)m/z705.1(MH+)。实施例406N-[4-(3-{苄基-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺标题化合物按照实施例403的方法制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(m，2H)，3.18(brs，1H)，3.61(m，3H)，3.75(s，3H)，3.79(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(m，2H)，4.17(m，3H)，6.12(s，1H)，6.21(d，2H，J＝8.7Hz)，6.63(d，1H，J＝7.95Hz)，6.83(m，3H)，7.06(m，3H)，7.25(m，1H)，7.28(m，2H)，7.39(m，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)；MS(ES)m/z693.1(MH+)；HRMS C39H40N4O6S实测值693.2731实施例407N-{4-[4-(3-{苄基-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基-丙基]氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺标题化合物按照实施例403的方法制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，2.85(m，2H)，3.59(m，3H)，3.68(m，1H)，3.80(m，3H)，4.19(m，3H)，6.13(d，2H，J＝8.67Hz)，6.06(d，1H，J＝7.95Hz)，6.86(d，2H，J＝8.64Hz)，7.08(d，1H，J＝8.07Hz)，7.14(t，1H，J＝7.5Hz)，7.31(m，8H)，7.59(q，4H，J＝7.71Hz)，8.22(d，1H，J＝7.71Hz)，8.51(s，1H)，9.50(s，IH)，79(s，1H)；MS(ES)m/z690.1(MH+)；HRMSC39H39NO5S实测值690.2777。实施例408N-[4-(3-{苄基-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺标题化合物按照实施例403的方法制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.69(m，2H)，3.06(brs，1H)，3.63(m，3H)，3.78(s，3H)，3.87(m，3H)，3.91(s，3H)，3.93(m，3H)，5.01(s，2H)，6.05(s，1H)，6.29(d，2H，J＝9.81Hz)，6.82(m，10H)，7.06(d，1H)，7.56(d，2H，J＝6.94Hz)，7.34(m，10H)。MS(ES)m/z710.1(MH+)；HRMSC40H43N3O7S实测值710.2899。实施例409N-{4-[4-(3-{苄基-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基氨磺酰]苯基}-乙酰胺标题化合物按照实施例403的方法制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，2.67(m，2H)，3.15(brs，1H)，3.62(m，3H)，3.78(m，2H)，3.88(m，4H)，5.01(s，2H)，6.26(m，3H)，6.87(m，6H)，7.34(m，5H)，7.40(m，3H)，7.52(d 5H)。MS(ES)m/z707.1(MH+)；HRMS C40H42N4O6S实测值707.2901。实施例410N-乙酰基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]乙酰胺将甲酸铵(0.57g，9.1mmol)加入N-乙酰基-N-[4-(3-{苄基-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-乙酰胺(由实施例402获得)(0.25g，0.45mmol)和10％ Pd/C(0.05g)的无水甲醇(7mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。所得溶液通过硅藻土垫，然后浓缩。粗制固体用饱和NaHCO3水溶液(30mL)处理，接着用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发获得0.18g为白色固体的所需产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，6H)，2.61(s，1H)，2.75(m，2H)，3.49(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(d，2H，J＝7.13Hz)，4.02(t，2H，J＝5.3Hz)，4.12(q，1H)，6.32(d，2H，J＝11.12Hz)，6.90(d，2H，J＝11.32Hz)，6.55(q，4H，J＝4.6Hz)，7.53(d，2H，J＝7.02Hz)，7.61(brs，1H)；MS(ES)m/z414.0(MH+)。实施例4114-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]苯磺酰胺按照实施例410的方法制备获得深蓝色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.41Hz)，1.48(m，2H)，1.78(m，2H)，2.58(m，1H)，2.75(m，2H)，3.49(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(d，2H)，3.97(t，2H，J＝5.7Hz)，4.02(t，2H，J＝7.41Hz)，4.12(q，1H)，6.26(d，2H，J＝11.67)，6.75(s，4H)，6.84，(d，2H，J＝5.1Hz)，6.90(d，2H，J＝11.76Hz)，7.53(d，2H，J＝6.99Hz)，8.35(brs，1H)，8.60(brs，1H)；MS(ES)m/z542.0(MH+)；HRMS C28H35N3O6S实测值542.2362。实施例412N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例410的方法制备获得蓝色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ2.58(m，1H)，2.76(m，2H)，3.41(s，1H)，3.49(m，2H)，3.71(m，1H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(d，2H，J＝3.39Hz)，4.12(q，1H)，6.26(d，2H，J＝5.01Hz)，6.75(s，4H)，6.83(d，1H，J＝8.49Hz)，6.90(d，1H，J＝8.73Hz)，7.16(d，1H，J＝2.07Hz)，7.29(dd，1H)，8.35(brs，1H)，8.60(brs，1H)；MS(ES)m/z530.0(MH+)；HRMS C26H31N3O7S实测值530.1991。实施例413N-(4-{[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯氨基]-磺酰基}-苯基)乙酰胺按照实施例410的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06，(S3H)，2.53(m，1H)，2.61(m，2H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.85(t，2H)，4.89(brs，1H)，6.26(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(d，2H，J＝6.6Hz)，6.72(d，2H，J＝2.4Hz)，6.93(d，2H，J＝1.8Hz)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)8.87(s，1H)，8.45(brs，1H)，10.26(s，1H)；MS(ES)m/z527.1(MH+)；HRMS C26H30N4O6S实测值527.1975。实施例4144-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]-苯磺酰胺按照实施例410的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.47Hz)，1.48(m，2H)，1.78(m，2H)，3.01(m，2H)，3.47(m，2H)，3.95(t，2H，J＝5.94Hz)，4.04(d，2H，J＝6.66)，4.29(m，2H)，4.32(m，1H)，6.15(brs，1H)，6.26(d，2H，J＝8.73Hz)，6.67(d，1H，J＝7.95Hz)，6.83，(d，2H，J＝2.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.01Hz)，7.22(m，2H)，7.32(t，2H，J＝8.04Hz)，7.41(m，2H)，7.57(d，2H，J＝5.04Hz)，8.13(brs，1H)，8.25(d，1H，J＝7.77Hz；MS(ES)m/z615.1(MH+)；HRMS C34H38N4O5S实测值615.2656。实施例415N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]乙酰胺按照实施例410的方法制备获得深褐色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，3.01(m，2H)，3.47(m，2H)，3.95(m，2H)，4.04(m，2H)，4.29(m，2H)，6.35(d，1H，J＝6.3Hz)，6.69(d，1H，J＝6.9Hz)，7.04，(brs，1H)，7.21(m，1H)，7.29(m，2H)，7.32(m，2H)，7.41(m，2H)，7.30(m，2H)，8.10(brs，1H)，8.27(m，1H)；MS(ES)m/z445.1(MH+)。实施例416N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照实施例410的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.76(m，2H)，3.18(d，2H，J＝5.22Hz)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，3.93(t，2H，J＝6.96Hz)，4.02(m，1H)，4.14(m，2H)，4.19(m，1H)，5.11(d，1H，J＝4.92Hz)，6.2(d，2H，J＝9.0Hz)，6.69(d，2H，J＝8.1Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.17(m，2H)，7.33(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，9.45(brs，1H)；MS(ES)m/z603.0(MH+)；HRMS C32H34N4O6S实测值603.2296。实施例417N-(4-{[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺按照实施例410的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.71(m，2H)，3.40(m，2H)，3.68(m，1H)，3.93(t，2H，J＝6.93Hz)，4.02(m，2H)，4.13(m，1H)，5.09(d，1H，J＝4.95Hz)，6.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.47(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.27(m，2H)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，9.50(brs，1H)，10.27(brs，1H)，11.24(s，1H)；MS(ES)m/z600.0(MH+)；HRMS C32H33N5O5S实测值600.2280。
权利要求
1.一种具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中A为Ar或Het；X为-OCH2-、-SCH2-或化学键；T1为(CH2)m；T2为(CH2)n；T为化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷硫基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷基羰基烷基、具有2-7个碳原子的酰基或具有3-8个碳原子的链烯基羰基；R1、R2和R3各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、甲酰氨基、脲基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷氧基磷酰氨基、二羟基磷酰氨基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar；R4为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、羧基、具有2-7个碳原子的酰基、ArCO-、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、氨羰基、具有2-7个碳原子的烷基氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；R5为 ，或 Aa为(i)氨基酸，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基，并且烷基酯的烷基部分包含1-6个碳原子；Y和Z各自独立为NR7、O或S；X1和X2各自独立为CO或SO2；虚线表示任选的双键；R6、R7和R8各自独立为氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有2-7个碳原子的链烯基；任选被R11取代的具有2-7个碳原子的炔基；任选被R11、R12和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起构成任选被R11取代的饱和5-7元杂环；R9和R10各自独立为任选被R11、R12和R13取代的烷基；任选被R15单、双或三取代的Ar；任选被R15单、双或三取代的并且与具有3-8个碳原子的环烷基环稠合的Ar；任选被R15单、双或三取代的Het；R11、R12或R13各自独立为具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有3-8个碳原子的环烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Ar-烷基、任选被R14取代的Ar、任选被R14取代的Het、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6个碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6个碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有1-6个碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6个碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或当R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上时，它们可以一起构成具有3-8个碳原子的螺环烷基环；R14为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基；R15为(a)羟基、卤素、-CN、-NR16R16、-OR16、-SR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-OCOR17、-NR16COR17、-COR17、-NR16SO2R17、或-NR16CO2R16；或者(b)被羟基单或双取代的具有1-6碳原子的烷基；卤素；-CN；-NR16NR16；-OR16；-SR16；三氟甲基；具有1-6个碳原子的烷基；-SO2R17；-CO2R17；-OCOR17；-NR16COR17；-COR17；-NR16SO2R17；-NR16CO2R16；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或者可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-14个碳原子的环烷基烷基、苄基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任选被以下基团单、双或三取代卤素、硝基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6个碳原子的-CO2烷基或者具有1-6个碳原子的-SO2烷基；R17为R16或-NR16R16；Het为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-10个环原子的单环杂环或双环杂环；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和杂环；并且可以任选与苯环稠合；其中Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，此时该环所述碳原子相应位置不包含双键；Ar为包含1-2个具有6-10个碳原子的碳环性芳族环的芳族环系；m＝1-3；n＝1-3。
2.权利要求1的化合物，其中X为-OCH2-。
3.权利要求1的化合物，其中X为化学键。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中T为化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基或每个烷基具有1-6个碳原子的烷氧基烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1、R2和R3各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4为氢。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4为卤素。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中X1为CO。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中X1为SO2。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R6、R7和R8各自独立为氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起为构成任选被R11取代的5-7元饱和杂环。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R14为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R15为(a)卤素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被卤素单取代或双取代的1-6个碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中Ar为苯基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中m为1或2。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中n为1或2。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为Ar或Het；X为-OCH2-或化学键；T1为(CH2)m；T2为(CH2)n；T为化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基或每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基；R1、R2和R3各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar；R4为氢或卤素；R5为 ，或 Aa为(i)氨基酸，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基并且所述烷基酯的烷基部分包含1-6个碳原子；Y和Z各自独立为NR7、O或S；X1和X2各自独立为CO或SO2；虚线表示任选双键；R6、R7和R8各自独立为氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起构成任选被R11取代的5-7元饱和杂环；R9和R10各自独立为任选被R11、R12和R13取代的烷基；任选被R15单、双或三取代的Ar；任选被R15单、双或三取代的Het；R11、R12或R13各自独立为具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有3-8个碳原子的环烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Ar-烷基、任选被R14取代的Ar、任选被R14取代的Het、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6个碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6个碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有1-6个碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6个碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或当R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上时，它们可以一起构成具有3-8个碳原子的螺环烷基环；R14为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基；R15为(a)卤素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被卤素单取代或双取代的具有1-6个碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-14个碳原子的环烷基烷基、苄基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任选被以下基团单、双或三取代卤素、硝基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6个碳原子的-CO2烷基或者具有1-6个碳原子的-SO2烷基；R17为R16或-NR16R16；Het为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-10个环原子的单环杂环或双环杂环；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和杂环；并且可以任选与苯环稠合；其中Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，此时该环所述碳原子相应位置不包含双键；Ar为包含1-2个具有6-10个碳原子的碳环性芳族环的芳族环系；m＝1-2；n＝1-2。
17.权利要求1的化合物，其为以下化合物或其药学上可接受的盐a)N-[5-((1R)-2-{1-[4-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；b)5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯；c)5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸；d)5-[[4-[4-[[(R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸乙酯；e)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；f)5-(3-溴-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；g)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；h)N-[5-(2-{1-[2-溴-4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；i)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；j)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亚苄基}-2-硫代-噻唑烷-4-酮；k)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；l)5-(4-{4-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基氨基]-哌啶-1-}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；m)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；n)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；o)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；p)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；q)5-(4-{4-[2-(3-氯-苯基)-(2R)-2-羟基乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；r)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；s)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；t)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮；u)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亚苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；v)N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；w)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-亚咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；x)5-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]哌啶-1-基}-苄基)-咪唑啉-2，4-二酮-哌啶-1-基}-苄基)-咪唑啉-2，4-二酮；y)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-4-基甲基)苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；z)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；aa)4-((2S)-2-羟基-3-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；bb)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；cc)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；dd)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；ee)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羟基-丙氧基)-2-羟基-苯基]-苯磺酰胺；ff)(R)-丙烷-2-磺酸[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-酰胺；gg)N-[2-氯-5-((1R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；hh)N-(5-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氨基]-1-羟基乙基}-2-羟基苯基)苯磺酰胺；ii)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；jj)[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯；kk)[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸；ll)[5-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2H-四唑-2-基]醋酸；mm)5-{4-[4-({(2S)-2-羟基-2-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)哌啶-1-基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；nn)5-{4-[4-({(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)异噁唑-5-基]-2-羟基乙基}氨基)哌啶-1-基]苄基}-1，3-噻唑-2，4-二酮；oo)N-(4-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4基)氨基]-1-羟基乙基)}苯基)甲磺酰胺；pp)5-[4-(4-{[4-(2S)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-2-羟基乙基]氨基}哌啶-1-基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；qq)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；rr)5-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；ss)5-{4-[4-((2S)-2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；tt)5-(4-{4-[(2S)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐；uu)5-{4-[4-((2R)-2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮；vv)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺；ww)5-(3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-(2S)-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；xx)N-[(2R)-2-羟基-5-(1-羟基-2-{1-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；yy)4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；zz){4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；aaa){4-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯盐酸盐；bbb)(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-醋酸；ccc)3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯；ddd)3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸；eee)(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苄氧基)-醋酸；fff)4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；ggg)3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸乙酯；hhh)2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸二乙酯；iii)2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-亚苄基)-丙二酸单乙酯；jjj)4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺；kkk)N-苄氧基-4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺；lll)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]戊二酸二乙酯；mmm)3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯；nnn)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]戊二酸；ooo)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；ppp)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸乙酯；qqq)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸；rrr)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯；sss)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸；ttt)1-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯；uuu)1-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；vvv)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯；www)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸；xxx)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯；yyy)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸；zzz)1-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-哌啶基}苯甲酰基)氨基]环丙烷羧酸甲酯；aaaa)[丁基-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-氨基]-醋酸乙酯；bbbb)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸甲酯；cccc)(2S)-2-(4-{4-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸甲酯；dddd)(2E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸；eeee)4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；ffff)4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-磺酰基}氨基}苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-I]乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷基]苯甲酰胺；gggg)N-丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；hhhh)N-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；iiii)N-(4-{4-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)乙基氨基]哌啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；jjjj)N-[4-(4-{4-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基-氨磺酰)-苯基]-乙酰胺；kkkk)N-(4-{4-[4-((2R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺；llll)N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；mmmm)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；nnnn)N-[4-(4-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；oooo)N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；pppp)N-(4-{[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；qqqq)N-(4-{[2-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；rrrr)N-(4-{[2-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；ssss)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；tttt)N-(4-{[4-(4-{[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；uuuu)N-(4-{[4-(4-{[2-(2，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺；vvvv)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；wwww)N-{4-[(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；xxxx)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；yyyy)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；zzzz)5-[2-({1-[4-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-哌啶基}氨基)-1-羟基乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；aaaaa)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺；bbbbb)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccc)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)]苯磺酰胺；ddddd)4-[4-(3-环戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-四唑-1-基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；eeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；fffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ggggg)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；hhhhh)4-丁氧基-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；iiiii)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；jjjjj)5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；kkkkk)4-氰基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；lllll)4-氰基-N-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；mmmmm)3-溴-5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；nnnnn)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(3-异噁唑基)-2-噻吩磺酰胺；ooooo)4-[4-(3-环戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-四唑-1-基]-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基)-1-哌啶基}-苯基)苯磺酰胺；ppppp)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；qqqqq)N-[4-(4-{[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；rrrrr)N-{4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；sssss)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ttttt)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；uuuuu)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；vvvvv)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；wwwww)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；xxxxx)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-辛烷磺酰胺；yyyyy)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-辛烷磺酰胺；zzzzz)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺；aaaaaa)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺；bbbbbb)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；cccccc)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；dddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；eeeeee)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1-辛烷磺酰胺；ffffff)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；gggggg)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；hhhhhh)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺；iiiiii)N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjj)N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；kkkkkk)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；llllll)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；mmmmmm){4-[(4-{4-[((2S)-2-羟基-3-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}醋酸乙酯；nnnnnn){4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯；oooooo)[4-({4-(4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基)氨基]-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯氧基]醋酸甲酯；pppppp)N-[5-({(2S)-3-[(1-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}-4-哌啶基)氨基]-2-羟基-丙基}氧基)-2-羟基苯基]苯磺酰胺；qqqqqq)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(异丙基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；rrrrrr)4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸；ssssss)4-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸乙酯；tttttt){4-[(4-{4-[((2R)-2-{4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-羟基-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯；uuuuuu)3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸甲酯；vvvvvv)3-[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸；wwwwww)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸苄酯；xxxxxx)[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸；yyyyyy)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸苄酯；zzzzzz)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸；aaaaaaa)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3-吡啶磺酰胺；bbbbbbb)3，4-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccccc)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；ddddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；eeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺；fffffff)4-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ggggggg)4-丁基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhh)3，5-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；iiiiiii)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjj)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基)乙基}氨基]-1-哌啶基}苯基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkk){[(4-丁基苯基)磺酰基]-4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}醋酸乙酯；lllllll)5-溴-N-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]-苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；mmmmmmm)5-溴-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；nnnnnnn)([(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；ooooooo)5-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；ppppppp)4-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羟基丙基)氧基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；qqqqqqq)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸苄酯；rrrrrrr)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；sssssss)([(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；ttttttt)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；uuuuuuu)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；vvvvvvv)N-{[5-({4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺；wwwwwww)N-[(5-{[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基}-磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺；xxxxxxx)N-[(5-{[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺；yyyyyyy)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；zzzzzzz)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；aaaaaaaa)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺；bbbbbbbb)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；cccccccc)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；dddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺；eeeeeeee)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]苯磺酰胺；ffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-2-噻吩磺酰胺；gggggggg)4-丁氧基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhhh)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；iiiiiiii)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjjj)N-[4-(4-{[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkkk)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；llllllll)3-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；mmmmmmmm)3-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；nnnnnnnn)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；oooooooo)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；pppppppp)3-(环己基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；qqqqqqqq)3-(环己基-4-{4-[((2R)-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；rrrrrrrr){[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；ssssssss){[(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基]羰基}氨基}醋酸；tttttttt){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；uuuuuuuu){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸；vvvvvvvv)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；wwwwwwww)2-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；xxxxxxxx)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-(4-吗啉基)乙酰胺；yyyyyyyy)2-(二甲基氨基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；zzzzzzzz)N-(4-{4-[(2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；aaaaaaaaa)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丁酰胺；bbbbbbbbb)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]丁酰胺；ccccccccc)N-[4-(4-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基)-1-哌啶基}-苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；ddddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-甲氧基苯甲酰胺；eeeeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；fffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；ggggggggg)3-环戊基-N-{4-[4-({(2S)-2-羟基-3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丙酰胺；hhhhhhhhh)3-环戊基-N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)丙酰胺；iiiiiiiii)N-(4-{4-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；jjjjjjjjj)N-乙酰基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]乙酰胺；kkkkkkkkk)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]苯磺酰胺；lllllllll)N-[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；mmmmmmmmm)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；nnnnnnnnn)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯基]苯磺酰胺；ooooooooo)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)-苯基]乙酰胺；ppppppppp)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；qqqqqqqqq)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基]氨基}-1-氮杂环丁烷基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺。
18.一种治疗其需要哺乳动物胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物。
19.一种治疗或抑制其需要哺乳动物II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物。
20.一种调节其需要哺乳动物葡萄糖水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物。
21.一种治疗或抑制其需要哺乳动物尿失禁的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物。
22.一种治疗或抑制其需要哺乳动物动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼或眼高压的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物。
23.一种提高哺乳动物瘦肉脂肪比的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物。
24.权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病。
25.权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或抑制哺乳动物II型糖尿病。
26.权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于调节哺乳动物葡萄糖水平。
27.权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或抑制哺乳动物尿失禁。
28.权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或抑制哺乳动物动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼或眼高压。
29.权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于提高哺乳动物瘦肉脂肪比。
30.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-17任一项要求保护的式I化合物和药用载体。
31.一种制备权利要求1要求保护的式I化合物的方法，该方法包括以下方法之一a)将式II化合物 其中R1、R2、R3、X和A同权利要求1定义；用式III化合物还原性氨化 其中T、T1、T2、R4和R5同权利要求1定义，获得式I化合物；或者b)除去至少一个取代基带有保护基的式I化合物的任何保护基团，获得式I化合物；或者c)将碱性式I化合物与药学上可接受的酸反应转化为其盐；或者d)将具有一个或多个反应取代基的式I化合物转化为不同的式I化合物；或者e)将式I化合物异构体从其混合物中分离出来。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R
文档编号C07D417/14GK1455771SQ01815504
公开日2003年11月12日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月17日
发明者胡百华, 沈福华, M·S·马拉马斯 申请人:惠氏公司