专利名称：含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的制备方法。更具体地是，本发明涉及一种在含有过渡金属的催化剂和基本上对映体纯的双膦催化剂存在下，通过氢化特定的烯酰胺合成富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的方法。本发明也涉及一种制备富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的新颖的三步法，包括以下步骤由N-酰基甘氨酸和环丙烷羧醛(cyclopranecarboxaldehyde)生成二氢唑酮；将二氢唑酮转化为上述烯酰胺；然后在含有过渡金属的催化剂和基本上对映体纯的双膦催化剂存在下将其氢化。此外，本发明涉及一种制备富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的新颖的二步法，包括将环丙烷羧醛与取代的磷酰基甘氨酸反应形成上述烯酰胺，然后在含有过渡金属的催化剂和基本上对映体纯的双膦催化剂存在下将其氢化的步骤。本发明更涉及上述方法中的某些新颖中间体，烯酰胺酯化合物。
背景技术：
环丙基丙氨酸及其衍生物是许多有价值药物合成中重要中间体。例如，S.Thompson和coworkers(PCT已公开的专利申请99/53039)已经确定含L-环丙基丙氨酸的肽作为有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂用于治疗寄生虫病。因此，需要以高收率和高对映体纯度、有效并灵活地合成环丙基丙氨酸衍生物。
外消旋环丙基丙氨酸的合成已有报道。Amino，Y.等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，1040-1042中描述了在钴催化剂存在下，通过一氧化碳和氢与环丙烷甲醇和乙酰胺反应以生成外消旋的N-乙酰基环丙基丙氨酸。在进行了深入研究后，Meek，J.S.等人在J.Org.Chem.1955，6675-6678；以及Black，D.等人在J.Chem.Soc.(C)，1968，288-289中公开了水解二乙基环丙基甲基(甲酰胺基)丙二酸酯以制备环丙基丙氨酸。但是，制备和/或分离富含对映体的环丙基丙氨酸的方法未见报道。
富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的化学酶促合成开始于外消旋的环丙基丙氨酸。例如，Chenault，H.K.等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，6354-6464中公开了在用酰基转移酶I处理外消旋的N-乙酰基-环丙基丙氨酸之后，分离L-环丙基丙氨酸1。此外，Harmon，C.；Rawlings，C.在Syn.Commun.1996，26，1109-1115中公开了用猪胰腺酰基转移酶I处理外消旋的N-乙酰基-环丙基丙氨酸，制得完全去保护态的L-环丙基丙氨酸。这些酶促法一般需要若干步骤，例如超过6个合成步骤，并且最后一步的收率仅为50％。
Myers，A.G.；Gleason，J.L.；Yoon，T.；Kung，D.W.在J.Am.Chem.Soc.1997，119，656-673中描述了通过使用环丙基甲基溴化物将假麻黄碱甘氨酰胺2的烯醇化锂不对称烷基化以产生氨基酸衍生物3，而不对称合成D-和L-环丙基丙氨酸衍生物的方法。但是，该方法需要使用化学计量量的昂贵的手性助剂，并且需要进一步的合成操作以在烷基化之后除去助剂。另外，必须使用两种特殊的原料以分离R-或S-环丙基丙氨酸。(S，S)-假麻黄碱衍生物仅提供了D-氨基酸衍生物，而必须使用(R，R)-假麻黄碱衍生物分离L-构型的氨基酸。
过渡金属催化的不对称氢化已广泛应用于由相应的烯酰胺酯制备α氨基酸。参见，例如Burk，M.J.；等人的Transition Metals forOrganic Synthesis，Beller，M.，Bolm，C.Eds.；和Wiley-VCHBasel，1998；vol.2，13-25页。烯酰胺酯的催化不对称氢化具有以下优点使用催化量(底物与催化剂之比＞100)的昂贵的手性试剂，以及从普通的原料得到α氨基酸的R-和S-对映体。另外，在某些情况下，在氨基酸前体的胺和羧基末端可以具有大量不同的官能团，这样可以无需进行进一步的基团保护操作。但是，环丙基丙氨酸的催化不对称氢化未见文献报道。这并不令人吃惊，因为含环丙基部分的底物不易被氢化，而公知在过渡金属催化下环丙基很容易氢解(Newham，J.Chem.Rev.1963，63，123-135)。
发明简述本发明的一个实施方案是一种富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的制备方法 或 其包括在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将具有下式的烯酰胺与氢于氢化压力和温度条件下接触； 其中R1是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、取代或未取代的碳环C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧，或取代或未取代的C4-C20杂芳氧基，其中杂原子选自硫、氮和氧；以及R2是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。本发明的该实施方案是独特的，因其产生富含对映体的环丙基丙氨酸化合物而环丙基环没有显著氢解。
本发明的另一实施方案是通过一种新颖的步骤组合制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法，所述步骤包括(1)在羧酸酐和碱存在下，将环丙烷羧醛(CPCA)与式7的N-酰基甘氨酸于高温下接触， 以制备具有下式8的二氢唑酮； (2)任选在碱金属或碱土金属醇盐或氢氧化物存在下，将二氢唑酮8与醇接触，以制备式6的烯酰胺；以及
(3)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺6与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中R1和R2定义如上。
本发明的第三个实施方案涉及一种通过另一种新颖的步骤组合制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法，所述步骤包括(i)在羧酸酐存在下，将环丙烷羧醛(CPCA)与式9的N-酰基甘氨酸于高温下接触， 以制备式10的二氢唑酮； (ii)任选在碱金属或碱土金属醇盐或氢氧化物存在下，将二氢唑酮10与醇接触，以制备式11的烯酰胺；
(iii)在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性(非反应性)有机溶剂存在下，将烯酰胺11与式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4或R4O-C(O)-X的酰化剂接触，其中X是氟、氯、溴或碘，以产生式12的酰胺基-氨基甲酸酯； (iv)在惰性(非反应性)有机溶剂存在下，将酰胺基-氨基甲酸酯12与亲核试剂接触，以制备式13的第二烯酰胺；以及 (v)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺13与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中R2定义如上；和R3和R4分别独立地选自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的碳环C6-C20芳基、取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
本发明的第四个实施方案涉及一种通过新颖的步骤组合制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法，所述步骤包括(a)在碱存在下的惰性有机溶剂中，将环丙烷羧醛与式19的膦酸酯反应，
以制备烯酰胺6；以及 (b)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺6与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中R1和R2定义如上；和R16选自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的碳环C6-C20芳基、取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
本发明的其它实施方案通过新组合物式6和13的烯酰胺描述。
发明详述本发明的第一个实施方案提供了通过在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将式6的烯酰胺与氢于氢化压力和温度条件下接触，制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物。本发明的这一实施方案是独特的，因为它产生了富含对映体的环丙基丙氨酸化合物而环丙基环未显著氢解。催化剂的过渡金属组分的例子包括钌、铑和铱，并优选钌和铑。催化剂的双膦组分的例子包括但不限于以下化合物的基本上纯的对映体或非对映体，2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)、1，2-双-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)(BPE)、2，3-双-(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(BPPM)和包含连接了两个膦残基的基本上对映体纯的手性骨架的某些双膦化合物，其中一个膦残基有三个磷-碳键而另一个膦残基有两个磷-碳键和一个磷-氮键，其中氮是手性骨架的一部分，例如N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺。双膦组分优选是N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]烷基胺，其中每一个烷基独立地包含1到6个碳原子，例如N-甲基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺和1，2-双-(2，5-二烷基膦基)苯(DuPHOS)，其中每一个烷基包含1到6个碳原子。过渡金属的克原子与双膦的克摩尔比为0.1∶1到2∶1，优选0.8∶1。活性催化剂包括过渡金属和双膦的络合物，并且可以在不对称氢化之前就地形成，或独立地形成和分离出来。
除下述的新型膦基氨基-膦之外，上述的基本上对映体纯的双膦是已知物质，并且可以购买和/或按照已知方法制备。可用于本发明的新型膦基氨基-膦是基本上对映体纯的双膦化合物，所述化合物包含连接了两个膦残基的基本上对映体纯的手性骨架，其中一个膦残基有三个磷-碳键而另一个膦残基有两个磷-碳键和一个磷-氮键，其中氮是手性骨架的一部分。这些化合物是结合三-烃基膦与二烃基氨基膦的手性双膦的首选例子。基本上对映体纯，即对映体超过90％或更高的膦基氨基-膦化合物包括具有通式14和15(14的对映体)的膦基金属茂基-氨基膦 或 其中
R5选自取代和未取代的支链和直链的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、取代和未取代的支链和直链的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是选自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金属。R6、R7、R8、R9和R10表示的基团的例子在下面R1和R2残基的描述中给出。优选式14和15的基本上对映体纯的膦基金属茂基-氨基膦是其中R5是C1-C6烷基；R6是氢或C1-C6烷基；R7和R8是芳基，最优选苯基；R9和R10是氢；和M2是铁、钌或锇，最优选铁。
双膦14可以通过以下步骤制备，包括(1)将式16的二烷基胺与式(R13CO)2O的羧酸酐接触， 得到式17的酯
(2)将步骤(1)中产生的酯与式H2N-R6的胺接触，得到式18的氨基-膦化合物中间体 (3)将中间体化合物18与式X-P(R7)2的卤代膦接触；其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、m和M2定义同上，R11和R12独立地选自取代和未取代的支链和直链的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R13是C1-C4烷基，且X是氯、溴或碘。当式19的二烷基胺用作原料， 生成分别与17和18类似的中间体20和21时，
可以制得式15的化合物。
氢化反应在一种或多种惰性(非反应性)有机溶剂存在下进行。惰性溶剂的例子包括脂肪烃，例如己烷、庚烷、辛烷等；芳香烃，例如甲苯、二甲苯等；环醚和非环醚，例如叔-丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃等；低级醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；卤代脂肪族或芳香烃，例如二氯甲烷、四氯乙烯、氯仿、氯苯等；二烷基酮，例如丙酮、2-丁酮、3-戊酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等；以及极性非质子传递溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。四氢呋喃和丙酮是优选的溶剂。可以使用浓度在0.01M到10M，优选0.1到3M的烯酰胺6(或13)进行氢化反应。
用于氢化烯酰胺6或13的氢化压力和温度条件可以是0.5-69bar表压(barg，约7到1000磅/每平方英寸表压-psig)(50-6900kPa)的氢气压力和-20到100℃。氢化条件优选氢压力为0.69-20.7barg(约10-300psig)(69-2070kPa)和温度为10到35℃。反应可以进行至烯酰胺的大多数烯烃被氢化为α-氨基酸衍生物。
R1和R2各自表示的烷基可以是最多含20个碳原子的直链或支链脂肪烃基，并且可以例如被1-3个选自下述的基团取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、硝基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6的烷酰氧基、芳基和卤素。术语“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷硫基”、“C2-C6烷氧基羰基”和“C2-C6烷酰氧基”分别用于表示与结构-OR14、-SR14、-CO2R14和-OCOR14相应的残基，其中R14是C1-C6烷基或取代的C1-C6的烷基。术语“C3-C8环烷基”用于表示饱和的、具有3-8个碳原子的碳环烃基。R1和R2各自表示的芳基包括苯基和被1-3个选自以下的基团取代的苯基C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、羟基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基和-O-R15、S-R15、-SO2-R15、-NHSO2R15和-NHCO2R15，其中R15是苯基或被1-3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的苯基。
杂芳基包括含1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元芳环。这种杂芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基等。杂芳基可以是取代的，例如被最多三个基团，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰基氨基取代。杂芳基也可以被稠环系取代，例如苯并或萘并残基，其可以是未取代或取代的，例如被最多三个前述句子中列举的基团取代。所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
R1表示的烷氧基可以是含最多20个碳原子的直链或支链的脂肪烃基，并且可以被例如1-3个选自以下的基团取代C1-C6烷氧基、C1-C6的烷硫基、氰基、硝基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、芳基和卤素。术语“C3-C6环烷氧基”是指饱和的具有3～8个碳原子的碳环烃氧基。R1表示的芳氧基可以包括苯氧基和被1-3个选自以下的取代基取代的苯氧基C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、羟基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氨基和-O-R15、S-R15、-SO2-R15、-NHSO2R15、-NHCO2R15，其中R15定义如上。
杂芳氧基包括含1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元芳环，其中环碳原子与杂芳氧基上的氧原子键合。所述杂芳氧基的例子是噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、三唑基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、苯并噁唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并咪唑基氧基、吲哚基氧基等。杂芳氧基可以是取代的，例如被最多三个基团，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰基氨基取代。杂芳氧基也可以被稠合的环系取代，例如苯并或萘并残基，其可以是未取代的，或以上述的杂芳基取代基的方式取代。R1优选表示C1-C6烷基、苯基、甲苯基、C1-C6烷氧基或苄氧基；R2优选表示C1-C6烷基或苄基。
本发明的第二个实施方案涉及通过一种新的步骤组合制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法，所述步骤包括(1)在羧酸酐和碱存在下，将环丙烷羧醛(CPCA)与式7的N-酰基甘氨酸于高温下接触，
制得式8的二氢唑酮； (2)任选在碱金属或碱土金属醇盐或氢氧化物存在下，将二氢唑酮8与醇接触，以制得式6的烯酰胺；和 (3)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺6与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中R1和R2定义如上。
在步骤(1)中，使用Erylenmeyer合成的衍生方法(Greenstein，J.P.；Winitz，M.in Chemistry of the Amino Acids，Vol.2，Wiley& SonsNew York，1961；Vol.2，823-843页)，将CPCA与N-酰基甘氨酸7反应或缩合，生成二氢唑酮8。式7的N-酰基甘氨酸可以从市场购买和/或按照公开的方法制备，例如使用已知的酰化剂，例如羧酸酐和酰卤和氯甲酸酯将甘氨酸酰基化。CPCA∶N-酰基甘氨酸7的摩尔比可以为1∶1到10∶1，优选2∶1到3∶1。步骤(1)在含4-8个碳原子的链烷酸(脂肪羧酸)酐，最优选乙酸酐的存在下进行。相对于每摩尔N-酰基甘氨酸7，链烷酸酐的用量可以是2到10摩尔当量，优选3摩尔。步骤(1)优选在碱，例如碱金属和碱土金属的链烷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐的存在下进行。所述碱的具体例子包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、铅和钡的乙酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐。碱优选是乙酸钠。相对于每当量N-酰基甘氨酸7，碱的用量可以是0.1-5当量，优选1.5当量。步骤(1)一般在35到150℃，优选85到110℃的温度下进行。在步骤(1)的缩合中，压力不是重要的因素，因此，步骤(1)一般在常压下进行，尽管需要时可以采用常压以下或以上的适度压力。反应可以进行至基本上全部N-酰基甘氨酸7转化为二氢唑酮8。使用本领域技术人员已知的常规技术，例如萃取、浓缩、沉淀，分离出二氢唑酮8。
本方法的步骤(2)包括任选在碱金属或碱土金属醇盐或氢氧化物存在下，将二氢唑酮8与醇接触，得到式6的烯酰胺。
碱金属或碱土金属可以是锂、钾、钠、铯等，但优选是钠或钾。醇盐或氢氧化物的用量可以是0-10摩尔醇盐或氢氧化物/每摩尔二氢唑酮8。反应可以使用或无需惰性(非反应性)有机溶剂。任选的溶剂的例子包括脂肪烃，例如己烷、庚烷、辛烷等；以及芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等。二氢唑酮8的浓度可以是0.01-10M。在优选的实施方案中，步骤(2)可以使用0.05当量甲醇钠，苯甲醇中进行。如果需要羧酸(R2＝H)，可以使用任何金属，例如锂、钠、钾、铯、镁、钙和钡的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐碱，优选其为水溶液形式。可以中和得到的羧酸盐，生成所需的羧酸。
步骤(2)可以在-10-100℃范围的温度下进行，优选的实施方案是在25-50℃下进行。同样，压力不是步骤(2)中重要的因素，因此，步骤(2)一般在常压下进行，尽管需要时可以采用常压之上或之下的适度压力。反应可以进行至大部分二氢唑酮8转化为烯酰胺酯。
本发明的三步法实施方案中的步骤(3)按照上述第一个实施方案的方法进行。
本发明的第三个实施方案是第二个实施方案的改进，提供了通过另一种新的步骤组合制备式4或5的富含对映体的环丙基丙氨酸化合物的方法，所述步骤包括(i)在羧酸酐和碱存在下，将环丙烷羧醛(CPCA)与式9的N-酰基甘氨酸于高温下接触， 以产生式10的二氢唑酮； (ii)任选在碱金属或碱土金属醇盐或氢氧化物存在下，将二氢唑酮10与醇接触，以产生式11的烯酰胺；
(iii)在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性(非反应性)有机溶剂存在下，将烯酰胺11与式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4或R4O-C(O)-X的酰化剂接触，其中X是氟、氯、溴或碘，以产生式12的酰氨基-氨基甲酸酯； (iv)在惰性(非反应性)有机溶剂存在下，将酰氨基-氨基甲酸酯12与亲核试剂接触，产生式13的第二种烯酰胺；和 (v)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺13与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中
R2定义如上；和R3和R4分别是选自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的碳环C6-C20芳基、取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
该实施方案在其中氮取代基是氨基甲酸酯的α氨基酸衍生物的制备中特别有用。这些物质在标准溶液和固相肽合成中特别具有优势。
按照与本发明的第二个实施方案中的步骤(1)、(2)和(3)基本相同的方式，进行第三个实施方案过程中的步骤(i)、(ii)和(v)。主要的区别在于在第三个实施方案中，N-酰基甘氨酸反应物的酰基残基是式-CO-R3的基团，其中R3是烷基、环烷基、碳环芳基或杂环芳基，而不是烷氧基等基团。在步骤(iii)中，在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性(非反应性)有机溶剂存在下，烯酰胺11与式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4，例如重碳酸二叔丁酯，或R4O-C(O)-X的酰化剂接触，其中X是氟、氯、溴或碘，以产生酰氨基-氨基甲酸酯12。步骤(iii)可以在-20到45℃的温度下，优选15到35℃的温度下，按照Burk，M.J.；Allen，J.G.J.Org.Chem.1997，62，7054-7057中描述的常规方法进行。重碳酸酯或卤代甲酸酯酰化剂的用量可以是1.8到10当量，优选2到4当量重碳酸酯酰化剂/每摩尔烯酰胺11。DMAP的用量通常是0.1-1当量，优选0.2-0.4当量DMAP/每摩尔烯酰胺11。惰性有机溶剂可以是任何非反应性溶剂，包括脂肪烃，例如己烷、庚烷、辛烷等；环醚和非环醚，例如叔丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃等；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；以及极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。溶剂优选是环醚或非环醚，特别优选四氢呋喃。一旦确认反应充分进行完毕，用C1-C3链烷醇，例如甲醇、乙醇等，优选甲醇淬灭过量酰化剂。基于酰化剂的用量，链烷醇的加入量可以是1-100当量，优选实施方案中使用2当量链烷醇。
步骤(iv)包括将酰氨基-氨基甲酸酯12与亲核试剂接触产生第二烯酰胺13。步骤(iv)可以在无需从步骤(iii)得到的粗反应混合物中将12分离出来的情况下进行。反应一般在链烷醇溶剂，例如甲醇、乙醇等中进行，特别优选甲醇。通常，应该在添加亲核试剂之前冷却反应混合物。步骤(iv)通常在-40-15℃，优选-5-5℃的温度范围内进行。亲核试剂可以是任何碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如锂、钠、钾、铯、镁、钙和钡的氢氧化物；或胺，例如吡啶、吗啉、肼或水合肼。无水肼或水合肼是优选的亲核试剂。基于酰氨基-氨基甲酸酯12的量，亲核试剂的用量可以是1-50当量，优选的实施方案是3-5当量。
本发明第三个实施方案的步骤(v)是根据本文描述的氢化步骤，通过氢化第二烯酰胺13进行的。
本发明的第四个实施方案涉及通过一种新的步骤组合制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法，所述步骤包括(a)在碱和惰性有机溶剂存在下，将环丙烷羧醛与式19的膦酸酯反应， 以得到烯酰胺6；以及 (b)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺6与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中R1和R2定义如上；和R16选自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的碳环C6-C20芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
在步骤(a)中，CPCA按照Hormer-Emmons Wittig反应与膦酸酯19反应或缩合。膦酸酯19可以通过如Schmidt，U.；Lieberknecht，A.；Wild，J.，Synthesis 1984，53-60中描述的本领域已知的方法制备。该Hormer-Emmons反应类型已经由Schmidt，U.；Griesser，H.；Leitenberger，V.；Lieberknecht，A.；Mangold，R.；Meyer，R.；Riedl，B.Synthesis 1992，487-490报道，尽管在此之前CPCA未用于这种反应中。基于CPCA的量，膦酸酯的用量一般是0.5-3摩尔当量，并优选0.6-1.2摩尔当量。在步骤(a)中使用的碱可以选自碱金属和碱土金属的醇盐和胺。醇盐碱的具体例子包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、铅和钡的甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和叔丁醇盐。胺碱包括1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和四甲基胍(TMG)。碱优选是四甲基胍。反应通常在惰性有机溶剂存在下进行。这种溶剂可以是任何非反应性溶剂，包括脂肪烃，例如己烷、庚烷、辛烷等；环醚和非环醚，例如叔丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃等；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；以及极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。四氢呋喃和乙酸乙酯是优选的溶剂。反应可以在-78℃-溶剂的沸点，优选在-20℃-30℃的温度下进行。
本发明第四个实施方案的步骤(b)按照本文描述的氢化方法，通过氢化烯酰胺6进行。
如上文所述，烯酰胺6和13被认为是新化合物。
实施例本发明提供的新化合物的制备以及新方法的操作通过以下实施例进一步说明。
实施例1在惰性气氛下，向装有冷凝器、机械搅拌器和玻璃塞的2.0L三颈圆底烧瓶中装入N-苯甲酰甘氨酸(马尿酸，100g，0.558mol)、乙酸钠(1.5当量，69g)和乙酸酐(6当量，318mL)。在25℃向混合物中加入CPCA(3当量，126mL)。一旦添加结束，将反应混合物加热到110℃。1.5小时后，将反应冷却至50℃。通过真空蒸馏除去挥发性物质。用甲苯(650mL)溶解残余物并用水(500mL×3)冲洗。通过蒸馏浓缩甲苯溶液(当除甲苯时生成白色沉淀)。过滤剩余的稠浆(分离16.5g)并进一步浓缩和过滤滤液，分离出18.5g。由此得到的产物是二氢唑酮8，其中R1是苯基。其作为灰白色固体被分离出来(35g，30％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09-8.07(m，2H)；7.60-7.46(m，3H)；6.17-6.13(d，J＝10.8Hz，1H)；2.46-2.35(m，1H)；1.29-1.23(m，2H)；0.96-0.91(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9；161.7；145.4；134.3；132.7；128.8；127.8；125.8；110.7；13.5；11.1.
实施例2在500mL烧瓶中装入实施例1中得到的二氢唑酮(9.00g，42mmol)并于25℃加入甲醇钠的甲醇溶液(0.12M，1.1当量，385mL)。在15小时后，用乙酸(5mL)淬灭反应并减压浓缩。粗产物在乙酸乙酯中(50mL)重结晶，得到白色粉末状的烯酰胺6，其中R1是苯基和R2是甲基(8.9g，87％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.91-7.89(d，J＝6.9Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，6.25-6.22(d，J＝11.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.71-1.64(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.77-0.73(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144.1，131.9，128.7，127.4，110.8，52.3，12.6，8.9.
实施例3在50mL烧瓶中装入实施例1中得到的二氢唑酮(1.00g，4.7mmol)和甲苯(0.3M，15.6mL)和苯甲醇(1.1当量，0.534mL)。于25℃向浆料中加入甲醇钠(0.05当量，13mg)。30分钟后，滤出湿的固体并用甲苯(5mL)清洗。分离出仍然被甲苯湿润的白色无定形固体产物，烯酰胺6，其中R1是苯基和R2是苯甲基(1.66g)，并且无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90-7.85(m，2H)，7.61-7.25(m，3H)，6.27-6.24(d，J＝11.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，1.83-1.57(m，1H)，1.05-1.02(m，2H)，0.72.0.70(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.0；164.5；144.5；128.6；128.4；128.2；127.3；67.1；65.3；44.4；12.6；8.9实施例4于惰性气氛下，向500mL烧瓶中装入实施例2中的烯酰胺(5.0g，20.3mmol)、DMAP(0.2当量，500mg)和无水四氢呋喃(THF，70mL)。于25℃向溶液中加入重碳酸二叔丁酯(2当量，8.9g)，并将反应混合物在25℃搅拌过夜(17小时)。溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水(2×300mL)、0.05M HCl(1×300mL)冲洗，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粘性的黄色糊浆(8.3g)。用甲醇(10mL)稀释部分产物(1.0g，2.9mmol)并在冰浴中冷却到0℃。经2分钟缓慢加入55％含水的水合肼(4当量，0.66mL)。溶液在0℃保持4小时，然后加热到25℃4小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(1×200mL)、1N HCl(1×100mL)清洗，用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体(455mg，65％收率)。由此得到的产物是烯酰胺13其中R2是甲基和R4是叔丁基。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.11(bs，1H)，6.02-5.99(d，J＝10.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.76-1.66(m，1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.2，142.9，80.2，52.0，44.4，28.1，14.1，11.5，8.6.
实施例5于惰性气氛下向100mL烧瓶中装入实施例3中的烯酰胺(2.0g，6.2mmol)、DMAP(0.2当量，151mg)和元水四氢呋喃THF(0.3M，21mL)。于25℃向溶液中加入重碳酸二叔丁酯(3当量，4g)，并将反应混合物在25℃搅拌过夜(15小时)。溶液用甲醇(5mL)稀释并在冰浴中冷却到0℃。经1分钟缓慢加入55％含水的水合肼(4当量，0.8mL)。溶液在0℃保持4小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×100mL)清洗。然后用0.5N HCl(1×100mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)清洗有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体(1.63g，83％收率)。由此得到的产物是烯酰胺13，其中R2是苄基和R4是叔丁基。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37-7.26(m，5H)，6.07-6.04(d，J＝10.8Hz，1H)，5.92(bs，1H)，5.18(s，2H)，1.76-1.66(m，1H)，1.45(s，9H)，1.03-0.97(s，2H)，0.66-0.63(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.0；164.6；143.4；128.4；128.2；128.1；110.7；80.2；68.6；66.8；28.1；11.6；8.7实施例6膦酸酯19a(R1＝叔丁氧基，R2＝R16＝Me)(1.0g；3.37mmol)在5mL THF中溶解并在冰水中冷却。加入四甲基胍(0.50mL；4.1mmol；1.2当量)并将反应混合物搅拌15分钟。加入CPCA(0.31mL；4.1mmol；1.2当量)并将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并连续用水(10mL)、0.3M HCl(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)清洗。经硫酸镁干燥并浓缩有机溶液，得到0.84g(99％)烯酰胺6，其中R1是叔丁氧基和R2是甲基。分析数据见实施例4所示。
实施例7将膦酸酯19b(R1＝R2＝R16＝Me)(2.39g；10.0mmol)在10mL乙酸乙酯中浆化并在冰水中冷却。加入四甲基胍(1.51mL；12mmol；1.2当量)并将反应混合物搅拌15分钟。加入CPCA(0.90mL；12mmol；1.2当量)并将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。混合物用1.5N HCl(20mL)稀释并进行分层。水层用两份20mL乙酸乙酯萃取二次。合并的有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩，生成2.35g粗产物。通过添加庚烷将该物质从热乙酸乙酯中重结晶出来并冷却到0℃。得到1.55g(85％)其中R1和R2是甲基的烯酰胺6。
1H NMR(CDCl3，300MHz)E异构体δ6.92(brs，1H)；6.133(d，J＝10.71Hz，1H)；3.729(s，3H)；2.131(s，3H)；1.59(m，1H)；1.02(m，2H)；0.68(m，2H)；Z异构体δ6.85(brs，1H)；6.3(d，1H)；3.355(s，3H)；1.958(s，3H)；1.75(m，1H)；1.05(m，2H)；0.73(m，2H).
实施例8
在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入实施例2中的烯酰胺(400mg，1.7mmol)和无水甲醇(4.0mL)。在加入市售(s，s)-1，2-双-(2，5-二乙基phospholano)苯-铑络合物(乙基-DuPHOS-Rh，～2mg，0.6mol％)之前将氩气鼓入溶液20分钟。然后密封容器并用氢气加压到3.4barg(约50psig；约340KPa)。室温18小时后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。产物作为白色固体(99％收率，98.9％ee)分离出来。其中R1为苯基和R2是甲基的式5产物从含水甲醇中重结晶出来，得到白色针状物(99.7％ee)。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，20psig He柱压]tR＝22.90分钟(少部分)，tR＝23.63分钟(大多数)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80-7.76(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，4.62-4.57(m，1H)，3.66(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，0.80-0.75(m，1H)，0.45-0.39(m，2H)，0.09-0.04(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ133.0，129.7，128.7，55.3，52.9，37.5，23.6，9.1，5.4，4.8.
实施例9在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入实施例2的烯酰胺(500mg，2.1mmol)和无水甲醇(4.0mL)。在加入(R，R)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，0.5mol％)之前将氩气鼓入溶液20分钟。然后密封容器并用氢气加压到3.4barg(约50psig或340KPa)。室温18小时后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。其中R1是苯基和R2是甲基的式4产物作为白色固体(99％收率，96％ee)分离出来。产物在含水甲醇中重结晶，获得白色针状物(99.2％ee)。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，20psig He柱压]tR＝22.97分钟(大多数)，tR＝23.74分钟(少部分)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80-7.76(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，4.62-4.57(m1H)，3.66(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，0.80-0.75(m，1H)，0.45-0.39(m，2H)，0.09-0.04(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ133.0，129.7，128.7，55.3，52.9，37.5，23.6，9.1，5.4，4.8.
实施例10在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入实施例3中的烯酰胺(100mg，0.31mmol)和无水甲醇(4.0mL)。在加入(R，R)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，2mol％)前将氩气鼓入溶液20分钟。然后密封容器并用氢气加压到2.8barg(约40psig或280KPa)。室温20小时后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。其中R1是苯基和R2是苄基的式4产物作为白色固体(99％收率，72％ee)分离出来。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，1.4barg(20psig或140KPa)He柱压]tR＝26.93分钟(大多数)，tR＝27.73分钟(少部分)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81-7.77(m，2H)，7.49-7.40(m，8H)，7.10-7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92-4.85(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，0.85-0.68(m，1H)，0.48-0.41(m，2H)，0.09-0.03(m，2H).
实施例11在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入实施例3中的烯酰胺(200mg，0.63mmol)和无水THF(4.0mL)。在加入(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，1mol％)前将氩气鼓入溶液20分钟。然后密封容器并用氢气加压到3.4barg(约50psig或340KPa)。室温5天后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。其中R1是苯基和R2是苄基的式5产物作为白色固体(99％收率，66％ee)分离出来。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，1.4barg(20psig或140KPa)He柱压]tR＝26.58分钟(少部分)，tR＝28.00分钟(大多数)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81-7.77(m，2H)，7.49-7.40(m，8H)，7.10-7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92-4.85(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，0.85-0.68(m，1H)，0.48-0.41(m，2H)，0.09-0.03(m，2H).
实施例12在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入实施例4的烯酰胺(150mg，0.77mmol)和无水THF(4.0mL)。在加入(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，1mol％)之前将氩气鼓入溶液20分钟。然后密封容器并用氢气加压到2.8barg(约40psig或280KPa)。室温18小时后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。其中R1是叔丁氧基和R2是甲基的式5产物作为白色固体(99％收率，99.7％ee)分离出来。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，1.03barg(15psig或103KPa)He柱压]tR＝14.59分钟(大多数)，tR＝15.21分钟(少部分)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.22-5.20(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.74(s，3H)，1.69-1.64(t，J＝6.6Hz，2H)，0.73-0.67(m，1H)，0.51-0.44(m，2H)，0.10-0.05(m，2H).
实施例13在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入实施例5的烯酰胺(100mg，0.32mmol)和无水THF(4.0mL)。在加入(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，1mol％)之前将氩气鼓入溶液20分钟。然后密封容器并用氢气加压到2.8barg(约40psig或280KPa)。室温18小时后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。其中R1是叔丁氧基和R2是苄基的式5产物作为白色固体(99％收率，99.3％ee)分离出来。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，1.03barg(15psig或103KPa)He柱压]tR＝15.23分钟(少部分)，tR＝15.89分钟(大多数)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41-4.30(m，5H)，5.13-5.12(m，1H)，5.02(s，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45(s，9H)，0.69-0.61(m，1H)，0.42-0.39(m，2H)，0.02-0.01(m，2H).
实施例14在氩气气氛下向Fischer-Porter管中装入(R)-N-甲基-N-二苯基-膦基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(14a，R5＝R6＝甲基，R7＝R8＝苯基，n＝m＝0，M2＝铁)(22mg，11mol％)和无水THF(4.0mL)。在加入双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐(8.3mol％，12mg)之前将氩气鼓入溶液20分钟。溶液在25℃搅拌5分钟或直至全部铑盐溶解。加入实施例5的烯酰胺(100mg，0.32mmol)。然后密封容器并用氢气加压到2.8barg(约40psig或280KPa)。室温18小时后，混合物用己烷(4.0mL)稀释并通过硅胶过滤以除去催化剂。其中R1是叔丁氧基和R2是苄基的式5产物作为白色固体(99％收率，98.6％ee)分离出来。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等温，1.03barg(15psig或103KPa)He柱压]tR＝15.23分钟(少部分)，tR＝15.89分钟(大多数)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-4.30(m，5H)，5.13-5.12(m，1H)，5.02(s，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45(s，9H)，0.69-0.61(m，1H)，0.42-0.39(m，2H)，0.02-0.01(m，2H).
实施例15将双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐(2.3mg，5μmol；0.01当量)装入反应容器并用氩气吹扫15分钟。用氩气将14a(3.7mg；6μmol；0.012当量)的无水THF(2.0mL)溶液脱气15分钟，然后通过套管加入到双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐中。该溶液在25℃于氩气下搅拌15分钟。用氩气将实施例2的烯酰胺6(123mg；0.5mmol)的无水THF(2.0mL)溶液脱气20分钟，然后通过套管加入到催化剂溶液中。然后用氢气吹洗溶液并用氢气加压至0.69-1.38bars表压(10-20磅/每平方英寸表压-Psig；或69-138KPa)并在室温下搅动24小时，得到其中R1是苯基和R2是甲基的式5产物，转化率100％，手性GC确定91.6％ee。分析数据见实施例8。
实施例16将双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐(2.3mg，5μmol；0.01当量)放入反应容器并用氩气吹扫15分钟。用氩气将14a(3.7mg；6μmol；0.012当量)的无水THF(2.0mL)溶液脱气15分钟，然后通过套管加入到双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐中。该溶液在25℃于氩气下搅拌15分钟。实施例4的烯酰胺13(121mg；0.5mmol)的无水THF(2.0mL)溶液用氩气脱气20分钟，然后通过套管加入到催化剂溶液中。然后用氢气吹洗溶液并用氢气加压至0.69-1.38bars表压(10-20磅/每平方英寸表压-Psig；或69-138KPa)并在室温下搅动6小时，得到其中R1是叔丁氧基和R2是甲基的式5产物，转化率90％，手性GC测定98.6％ee。分析数据见实施例12。
实施例17将双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐(2.3mg，5μmol；0.01当量)放入反应容器并用氩气吹扫15分钟。用氩气将14a(3.7mg；6μmol；0.012当量)的无水THF(3.0mL)溶液脱气15分钟，然后通过套管加入双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐中。该溶液在25℃于氩气中搅拌15分钟。实施例7的烯酰胺6(92mg；0.5mmol)的无水THF(3.0mL)溶液用氩气脱气20分钟，然后通过套管加入到催化剂溶液中。然后用氢气吹洗溶液并用氢气加压至0.69-1.38bars表压(10-20磅/每平方英寸表压-Psig；或69-138KPa)并在室温下搅动1小时，得到其中R1和R2都是甲基的式5产物，转化率100％，手性GC测定98.6％ee。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.20(brs，1H)；4.66(m，1H)；3.733(s，3H)；2.019(s，3H)；1.731(dd，J＝6.04，14.01Hz，1H)；1.635(dd，J＝6.41，14.01Hz，1H)；0.66(m，1H)；0.45(m，2H)；0.048(m，2H).
手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)125℃等温，1.03barg(15psig或103KPa)He柱压]tR＝8.25分钟(少部分)，tR＝9.30分钟(大部分)。
实施例18将(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(3.6mg；5μmol；0.01当量)放入反应容器并用氩气吹扫15分钟。通过套管加入脱气的无水THF(3.0mL)。该溶液在25℃于氩气中搅拌15分钟。实施例7的烯酰胺6(92mg；0.5mmol)的无水THF(3.0mL)溶液用氩气脱气15分钟，然后通过套管加入到催化剂溶液中。然后用氢气吹洗溶液并用氢气加压至0.69-1.38bars表压(10-20磅/每平方英寸表压-Psig；或69-138KPa)并在室温下搅动1小时，得到其中R1和R2都是甲基的式5产物，转化率100％，手性GC测定99.6％ee。
实施例19将双(1，5-环辛二烯基)铑三氟甲烷磺酸盐(2.3mg，5μmol；0.01当量)和14a(3.7mg；6μmol；0.012当量)放入密封并用氩气吹扫过的高压反应容器中。加入脱气丙酮(3mL)并将所得溶液在25℃于氩气中的高压反应容器中。加入脱气丙酮(3mL)并将所得溶液在25℃于氩气中搅拌15分钟。通过注射器加入实施例5的烯酰胺13(153mg；0.5mmol)的丙酮(2.0mL)溶液并用1.0mL丙酮清洗。然后用氩气吹洗溶液5次并用氢气加压至20.7bars(300psig；或2070KPa)并在室温下搅动6小时。反应容器放气并用氩气吹扫。取样并用手性GC分析，显示100％转化为其中R1是叔丁氧基和R2是苄基，96.6％ee的式5产物。分析数据见实施例13。
权利要求
1.一种制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法， 或 包括在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将式6的烯酰胺与氢在氢化压力和温度条件下接触； 其中R1是氢、取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的C1-C20烷氧基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烷氧基，取代或未取代的碳环C6-C20芳基，取代或未取代的碳环C6-C20芳氧基，取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧，或者取代或未取代的C4-C20杂芳氧基，其中杂原子选自硫、氮和氧；和R2是氢、取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的碳环C6-C20芳基，或取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
2.权利要求1的方法，其中过渡金属是钌、铑或铱；双膦是选自以下化合物的基本上对映体纯的双膦2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双-2，5-二烷基phospholano(苯)、1，2-双-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-双-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含连接了两个膦残基的基本上对映体纯的手性骨架的双膦化合物，其中一个膦残基有三个磷-碳键而另一个膦残基有两个磷-碳键和一个磷-氮键，其中氮是手性骨架的一部分；氢化的压力和温度条件包括氢气压力为0.5-69bars表压(50-6900KPa)，以及温度为-20到100℃。
3.权利要求1的方法，其中过渡金属是钌或铑；双膦是式14或15的基本上对映体纯的双膦， 或 其中R5选自取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基，取代和未取代的C3-C8环烷基，取代和未取代的C6-C20碳环芳基以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基，取代和未取代的C3-C8环烷基，取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；n是0-3；m是0-5；和M2是选自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金属。
4.权利要求1的方法，其中过渡金属是钌或铑；双膦是基本上对映体纯的N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]烷基胺，其中每一个烷基独立地包含1-6个碳原子；或1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一个烷基包含1-6个碳原子；氢化压力和温度条件包括氢气压力为0.69-20.7bars表压(69-2070KPa)和温度为0-50℃；R1是C1-C6烷基、苯基、甲苯基或C1-C6烷氧基；和R2是C1-C6烷基或苄基。
5.一种通过以下步骤制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法，包括 或 (1)在羧酸酐和碱存在下，将环丙烷羧醛(CPCA)与式7的N-酰基甘氨酸于高温下接触， 以产生式8的二氢唑酮； (2)将二氢唑酮8与醇接触以产生式6的烯酰胺；和 (3)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺6与氢在氢化压力和温度条件下接触；其中R1是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、取代或未取代的碳环C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧，或者取代或未取代的C4-C20杂芳氧基，其中杂原子选自硫、氮和氧；以及R2是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基，或者C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(1)是在乙酸酐和选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、铅和钡的乙酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐的碱存在下，在35-150℃温度下进行；步骤(2)是在醇和碱金属或碱土金属的醇盐和氢氧化物存在下，于-10-100℃的温度范围内进行；和步骤(3)是在选自钌、铑或铱的过渡金属和基本上对映体纯的双膦的存在下进行；所述双膦选自2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双-2，5-二烷基phospholano(苯)、1，2-双-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-双-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含连接了两个膦残基的基本上对映体纯的手性骨架的双膦化合物，其中一个膦残基有三个磷-碳键而另一个膦残基有两个磷-碳键和一个磷-氮键，其中氮是手性骨架的一部分；氢化压力和温度条件包括氢气压力为0.5-69bars表压(50-6900KPa)和温度是-20到100℃。
7.权利要求5的方法，其中步骤(1)是在乙酸酐和乙酸钠存在下，于85-110℃的温度下进行；步骤(2)是在醇和选自钠和钾的醇盐和氢氧化物的碱金属醇盐或氢氧化物存在下，于25-50℃温度下进行；和步骤(3)是在包括选自钌或铑的过渡金属和基本上对映体纯的式14和15的双膦的催化剂体系存在下进行， 或 其中R5选自取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是选自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金属；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.5-69bars表压(50-6900KPa)和温度是-20到100℃。
8.权利要求7的方法，其中在步骤(3)中过渡金属是钌或铑；双膦是基本上对映体纯的N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]烷基胺，其中每一个烷基独立地包含1-6个碳原子；或1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一个烷基包含1-6个碳原子；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.69-20.7bars表压(69-2070KPa)，温度是0到50℃；R1是C1-C6烷基、苯基、甲苯基或C1-C6烷氧基；R2是C1-C6烷基或苄基。
9.权利要求7的方法，其中在步骤(1)中碱是乙酸钠；步骤(2)是在苯甲醇和甲醇钠的存在下进行；步骤(3)是在包含选自钌或铑的过渡金属以及基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下进行的，所述双膦选自N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]烷基胺，其中每一个烷基独立地包含1-6个碳原子；或1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一个烷基包含1-6个碳原子；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.69-20.7bars表压(69-2070KPa)和温度是0-50℃；R1是甲基；和R2是苄基。
10.一种通过以下步骤制备富含对映体的下式环丙基丙氨酸化合物的方法， 或 步骤包括(i)在羧酸酐和碱存在下，将环丙烷羧醛(CPCA)与下式9的N-酰基甘氨酸于高温下接触， 以产生式10的二氢唑酮； (ii)将二氢唑酮10与醇接触，以产生式11的烯酰胺； (iii)在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性有机溶剂存在下，将烯酰胺11与式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4或R4O-C(O)-X的酰化剂接触，其中X是氟、氯、溴或碘，以产生式12的酰氨基-氨基甲酸酯； (iv)在惰性有机溶剂存在下，将酰氨基-氨基甲酸酯12与亲核试剂接触，产生式13的第二烯酰胺；和 (v)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺13与氢在氢化压力和温度条件下接触；其中R2是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基，或者取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧，以及R3和R4分别是选自取代和未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
11.权利要求10的方法，其中步骤(i)是在乙酸酐和选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、铅和钡的乙酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐的碱存在下，在35-150℃的温度下进行；步骤(ii)是在醇和碱金属或碱土金属的醇盐或氢氧化物存在下，于-10-100℃的温度下进行；步骤(iii)是在作为酰化剂的重碳酸二-叔丁基酯存在下，于-20到45℃的温度下进行；步骤(iv)是在链烷醇溶剂和选自肼和水合肼的亲核试剂存在下，于-40到15℃的温度下进行；以及步骤(v)是在含选自钌、铑或铱的过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下进行的，所述双膦选自2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯、1，2-双-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-双-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含连接了两个膦残基的基本上对映体纯的手性骨架的双膦化合物，其中一个膦残基有三个磷-碳键而另一个膦残基有两个磷-碳键和一个磷-氮键，其中氮是手性骨架的一部分；氢化的压力和温度条件包括氢气压力是0.5-69bars表压(50-6900KPa)和温度是-20到100℃。
12.权利要求10的方法，其中步骤(i)是在乙酸酐和乙酸钠存在下，于85-110℃的温度下进行；步骤(ii)是在醇和选自钠和钾的醇盐和氢氧化物的碱金属醇盐或氢氧化物存在下，于25和50℃的温度下进行的；步骤(iii)是在惰性有机溶剂和作为酰化剂的重碳酸二叔丁酯存在下，于15-35℃的温度下进行的；步骤(iv)是在链烷醇溶剂和选自肼和水合肼的亲核试剂存在下，于-5到5℃的温度下进行的；以及步骤(v)是在含有选自钌和铑的过渡金属和基本上对映体纯的式14和15的双膦的催化剂体系存在下进行的， 或 其中R5选自取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是选自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金属；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.5-69bars表压(50-6900KPa)和温度是-20到100℃。
13.权利要求12的方法，其中步骤(v)是在包含选自钌和铑的过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下进行的，所述双膦选自N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]烷基胺，其中每一个烷基独立地包含1-6个碳原子和1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一个烷基包含1-6个碳原子的；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.69到20.7bars表压(69-2070KPa)和温度是0到50℃。
14.一种通过以下步骤制备富含对映体的式4或5的环丙基丙氨酸化合物的方法， 或 步骤包括(a)在碱存在下，在惰性有机溶剂中，将环丙烷羧醛与式19的膦酸酯反应， 产生式6的烯酰胺；和 (b)在含有过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下，将烯酰胺6与氢于氢化压力和温度条件下接触；其中R1是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、取代或未取代的碳环C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧，或者取代或未取代的C4-C20杂芳氧基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R2是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基，或者取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；以及R16是取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基，或者取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
15.权利要求14的方法，其中步骤(a)是在选自脂肪烃、环醚和非环醚、芳烃、酯和极性非质子溶剂的惰性溶剂中，在选自碱金属和碱土金属的醇盐和胺的碱存在下，于-78-50℃的温度下进行；步骤(b)是在包括选自钌、铑或铱的过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下进行的，所述双膦选自2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯、1，2-双-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-双-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含连接了两个膦残基的基本上对映体纯的手性骨架的双膦化合物，其中一个膦残基有三个磷-碳键而另一个膦残基有两个磷-碳键和一个磷-氮键，其中氮是手性骨架的一部分；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.5-69bars表压(50-6900KPa)和温度是-20到100℃。
16.权利要求14的方法，其中步骤(a)是在四氢呋喃或乙酸乙酯中的四甲基胍的存在下，于-20到30℃的温度下进行；和步骤(b)是在包括选自钌和铑的过渡金属和基本上对映体纯的式14或15的双膦的催化剂体系存在下进行， 或 其中R5选自取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基，以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、取代和未取代的支链和直链C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8环烷基、取代和未取代的C6-C20碳环芳基以及取代和未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是选自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金属；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.5-69bars表压(50-6900KPa)和温度是-20到100℃。
17.权利要求16的方法，其中步骤(b)是在包含选自钌和铑的过渡金属和基本上对映体纯的双膦的催化剂体系存在下进行的，所述双膦选自N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]烷基胺，其中每一个烷基独立地包含1-6个碳原子和1，2-双-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一个烷基包含1-6个碳原子的；氢化压力和温度条件包括氢气压力是0.69-20.7bars表压(69-2070KPa)和温度是0到50℃。
18.式6的化合物， 其中R1是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、取代或未取代的碳环C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧，或取代或未取代的C4-C20杂芳氧基，其中杂原子选自硫、氮和氧；R2是氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的碳环C6-C20芳基、取代或未取代的C4-C20杂芳基，其中杂原子选自硫、氮和氧。
19.权利要求18的化合物，其中R1是C1-C6烷基、苯基、甲苯基、C1-C6烷氧基或苄氧基；和R2是C1-C6烷基或苄基。
全文摘要
本发明公开了在含有过渡金属的催化剂和基本上对映体纯的双膦催化剂存在下，通过氢化某些烯酰胺合成富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物的制备方法，以及该方法的新中间体一种烯酰胺酯化合物。所述方法包括新颖的二步法和三步法，用于制备富含对映体的环丙基丙氨酸衍生物。二步法包括将环丙烷羧醛与取代的磷酰基甘氨酸反应形成上述烯酰胺酯，然后在含有过渡金属的催化剂和基本上对映体纯的双膦催化剂存在下将其氢化的步骤。三步法包括以下步骤，由N－酰基甘氨酸和环丙烷羧醛生成二氢唑酮，将二氢唑酮转化为上述烯酰胺，然后在含有过渡金属的催化剂和基本上对映体纯的双膦催化剂存在下将其氢化。
文档编号C07B61/00GK1568304SQ01819374
公开日2005年1月19日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者S·D·德本哈姆, N·W·波尔茨 申请人:伊斯曼化学公司