专利名称：吡唑并[4,3－d]嘧啶类化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备药物中的应用 其中R1和R2各自独立地分别是H、A、OH、OA或卤素，R1和R2或者一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自独立地分别是H或A，X是被R8所单取代的R5、R6或R7，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或二个CH2基团可以被-CH＝CH-基团、O、S或SO所取代，R6是具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1至6个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I，其中所说的药物是用于治疗咽痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的药物和用于治疗雌性动物性病的药物。
在例如EP 201 188和WO 93/06104中公开了嘧啶衍生物。
在例如WO 94/28902中描述了PDE-V抑制剂的应用。
本发明的目的是寻找一种具有有价值的性质的新型化合物，特别是那些能用于药物制备的化合物。
已经发现式I的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且具有很好的耐受性。特别是它们对cGMP-磷酸二酯酶(PDE V)表现出特定的抑制作用。
在例如J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid.37，2106(1994)中描述了具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉。
式I化合物的生物学活性可以通过例如WO 93/06104中所描述的方法来进行测定。本发明的化合物与cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和力可以通过测定其IC50值(获得50％的酶抑制作用时所需抑制剂的浓度)来进行测定。
该测定可以通过已知的方法(例如W.J.Thompson等人，Biochem.1971，10，311)用分离出来的酶来完成。该实验可以用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改良的批量法来进行。
因此，本发明的化合物适于心血管疾病的治疗，特别是适用于心肌机能不全的治疗，并且适用于阳痿(勃起机能障碍)的处理和/或治疗。
已经对取代的吡唑并嘧啶酮用于治疗阳痿的应用进行了描述，例如在WO 94/28902中进行了描述。
该化合物可以有效的作为兔海绵体(corpus cavernosum)制剂中苯福林-诱导的萎缩的抑制剂。这种生物学作用可以通过例如F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中所描述的方法来证明。
对萎缩的抑制作用证明了本发明的化合物在治疗和/或处理阳痿方面的有效性。
本发明涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备治疗咽痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的药物以及用于治疗雌性动物性病的药物中的应用。
本发明特别涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物用于制备治疗高肺压的药物的应用。
本发明优选地涉及[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物用于制备治疗高肺压药物的应用。除游离酸外，还优选乙醇胺盐。
式I的化合物可被用作人和兽医药品中的药物活性成分。它们还可被用作制备另外的药物活性成分的中间体。
因此，本发明涉及如权利要求1所述的式I的化合物及其盐以及制备式I的化合物及其盐的方法，其特征在于a)将一种式II的化合物与式III的化合物进行反应，其中式II的化合物结构如下 其中R3、R4和X的定义同上，并且L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化的OH基团，式III的化合物结构为 其中R1和R2的定义同上；或b)将式I的化合物中的基团X转化成另一种基团X，例如可以通过将酯基水解成COOH基团或将COOH基团转化成酰胺或氰基基团；和/或将式I化合物转化成它的一种盐。
式I的化合物的溶剂化物的定义被认为指的是在式I的化合物上的由于其相互吸引力而形成的惰性溶剂分子的加合物。溶剂有例如单-或二水合物或醇化物。
除非明确说明，否则在上文和下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L的定义同式I、II和III中的定义相同。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选地是支链烷基并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选地是甲基、乙基或丙基，此外还优选异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，并且还优选正-戊基、新戊基、异戊基或己基。
X是被R7单取代的R5、R6或R7。
R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中该亚烷基优选地是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲-亚丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外，R5还可以是例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
优选地，R5中的一个CH2基团可以被氧所替代。更优选地是亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6是具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R6或者可以是环烷基，优选地具有5-7个碳原子。环烷基是例如环戊基、环己基或环庚基。
卤素优选地是F、Cl或Br，以及I。
R1和R2可以是相同或不同的基团，并且优选地位于该苯环的3-或4-为上。它们在各种情况中彼此独立的是例如H、烷基、OH、F、Cl、Br或I或都可以是亚烷基，如，例如亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外还可以是乙烯氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。在各种情况中它们还可优选地是烷氧基，如，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
R8优选地是例如COOH、COOA，例如COOCH3或COOC2H5，CONH2，CON(CH3)2，CONHCH3或CN，但特别优选COOH或COOA。
对于整个本发明而言，所有的出现一次以上的基团都可以是相同或不同的基团，即是彼此独立的。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所说的基团具有一种上述优选含义的式I的化合物。化合物的一些优选基团可以用如下的子公式Ia至If来进行表示，这些化合物与式I相符并且其中没有更详细地进行指定的基团的含义同式I中的定义相同，只是其中在Ia中 X是R5、苯基或苯甲基，其中各基团都可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Ib中 R1和R2都是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5、苯基或苯甲基，其中各基团都可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Ic中 R1和R2彼此独立的各自是H、A、OH、OA或卤素，R1和R2或者同时是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5、苯基和苯甲基，其中各基团都可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；
在Id中 R1和R2彼此独立的各自是H、A、OH、OA或卤素，R1和R2或者同时是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X 是具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，各基团都可以被R8所单取代R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A 是具有1至6个碳原子的烷基，卤素是F，Cl，Br或I；在Ie中 R1和R2彼此独立的各自是H、A、OH、OA或卤素，R1和R2或者同时是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X 是-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基；在If中 R1和R2彼此独立的各自是H、A、OH、OA或卤素，R1和R2或者同时是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3是具有1-6个碳原子的烷基，R4是具有1-6个碳原子的烷基，X 是-(CH2)2-5-R8，其中一个CH2基团可以被O、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基R8所取代，是COOH或COOA。
此外，式I的化合物以及用于制备其的起始材料可以用已知的方法来进行制备，如用在文献中所描述的方法来进行制备(例如在标准著作中的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切地讲是在已知的并适用于所说反应的反应条件下来完成的。还可以对其本身进行一些已知的改变来进行应用，但是在这里不对其进行详细的说明。
在式II或III的化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有已经表明的定义，特别是具有已经指出的优选的含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，则其优选地是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧(优选甲基磺酰氧)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧，此外还可以是2-萘磺酰氧)。
式I的化合物优选地可以通过将式II的化合物与式III的化合物进行反应来获得。
如果需要的话，还可在原来的位置上形成起始物质而不需要将其从该反应混合物中分离出来，而是可以立即将其进一步转化成式I的化合物。
式II和III的起始化合物是已知的。如果它们不是已知的，则其本身也可以用公知的方法来进行制备。式II的化合物可以用文献中已知的方法来进行制备，例如可以用4-氨基-3-烷氧基羰基吡唑与腈进行环合，然后再与磷酰氯进行环合反应来进行制备(类似于Houben-WeylE9b/2)。
详细地说，式II的化合物与式III的化合物的反应可以在存在或不存在惰性溶剂的情况下在说-20至说150°的温度下进行，优选地在20至100°的温度下进行。
可以优选地加入一种酸结合剂或一种有机碱或过量胺组分，其中所说的酸结合剂例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的弱酸的另外的盐，其中所说的碱金属或碱土金属优选钾、钠或钙，其中所说的有机碱如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉。
适宜的惰性溶剂的实例有烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所说溶剂的混合物。
此外，还可将式I的化合物中的基团X转化成另一种基团X，例如通过将酯或氰基水解而得到COOH基团。
酯基可以被皂化，例如用NaOH或KOH，在水、水/THF或水/二噁烷中，在0至100°之间的温度下进行皂化。
羧酸可以被转化成相应的羧酸氯化物，例如可用亚硫酰氯来进行转化，并且其可被转化成酰胺。从此处以已知的方法消除水就得到了腈。
可以用碱来将式I的酸转化成相关的酸附加盐，例如可通过在惰性溶剂如乙醇中将等当量的该酸与碱进行反应然后进行蒸发来进行转化。用于这种反应的适宜的碱特别是这些能形成生理上可接受的盐的碱。
因此，式I的酸可以被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的酸转化成相应的铵盐。
适用于这种反应的碱还特别是可给出生理上可接受盐的有机碱，例如乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I的碱转化成相应的酸附加盐，例如可通过在惰性溶剂如乙醇中将等当量的碱与酸进行反应然后进行蒸发来进行转化。可用于这种反应的适宜的酸特别是这些能给出生理上可接受的酸的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、或氨基磺酸，此外，还可以使用有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、araliphatic、芳香族或杂环族一元酸或多元酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单-和二-磺酸、或十二烷基硫酸。生理上可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可被用于式I化合物的分离和/或纯化。
本发明还涉及式I的化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物制剂的应用，特别是通过非化学的方法制备药物制剂的应用。它们可以被转化成适宜的剂型，在所说的剂型中同时有至少一种固态、液态和/或半固态的赋形剂或助剂并且还可以存在或不存在一种或多种另外的活性组分。
本发明还涉及作为磷酸二酯酶V抑制剂的式I的化合物及其生理上可接受的盐的药物。
此外，本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或一种其生理上可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可被用作人或兽医药中的药物。适宜的赋形剂是适于肠内给药(例如口服)、非肠道给药或局部给药并且不与该新型化合物起反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适于口服的特别是片剂、丸剂、包衣的片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁或滴剂，适于直肠给药的有栓剂，适于非肠道给药的有溶液，优选以油为基础的溶液或水性溶液，此外还可以是混悬液、乳剂或植入物，适于局部应用的有软膏、乳膏或粉末。该新型的化合物还可以被冷冻干燥，所得的冷冻干燥物可用于例如制备注射剂。所说的制剂可是无菌的和/或可包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或一些其它活性成分的，例如一种或多种维生素。
可以使用式I的化合物及其生理上可接受的盐来抵抗疾病，在这些疾病中它们可增加cGMP(环鸟苷酸)的水平增从而可抑制或预防炎症并且还可产生肌肉松弛作用。本发明的化合物特别可用于治疗心血管系统的疾病以及用于阳痿的处理和/或治疗。
一般而言，该物质的给药剂量一般在约1至500mg之间，特别是每剂量单元在5至100mg之间。日剂量优选地为约0.02至10mg/kg体重。但是，各个病人的特定剂量取决于许多因素，例如所用特定化合物的效力、患者的年龄、体重、健康的一般状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄速率、药物结合以及所治疗特定疾病的严重程度。优选口服给药。
在上文和下文中，所给出的所有温度的单位都是℃。在下面的实施例中，“常规处理”指的是如果需要的话加入水，然后根据最终产物的组成，将pH设定为2至10，如果需要的话，将该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，将该相分离出来，将有机相用硫酸钠进行干燥，然后蒸发，将产物用硅胶色谱法进行纯化和/或通过结晶来进行纯化。
质谱法(MS)EI(电子碰撞离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1将3g 3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基苄胺(“A”)在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中在存在碳酸钾的情况下在60°下搅拌12小时。在过滤后，将溶剂除去，然后将混合物进行常规处理，得到4.6g无色油状物状的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
“A”的类似反应用2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯反应，得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄胺的类似反应用3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯反应，得到3-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
“A”的类似反应用4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯反应，得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄胺的类似反应用4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸酯反应，得到用4-[7-(3，4-亚甲基二氧苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
“A”的类似反应用5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯反应，得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄胺的类似反应用5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯反应，得到5-[7-(3，4-亚甲基二氧苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”的类似反应用7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯反应，得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄胺的类似反应用7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯反应，得到7-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
“A”的类似反应用2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-环己-1-基]-乙酸甲酯反应，得到2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-醋酸甲酯。
3，4-亚甲基二氧基苄胺的类似反应用2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-环己-1-基]-醋酸酯反应，得到2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸甲酯。
苄胺的类似反应用3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯反应，得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯；用4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯反应，得到
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯；用5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯反应，得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”的类似反应4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸甲酯反应，得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸甲酯以及用3，4-亚甲基二氧苄胺的反应给出4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸甲酯。
实施例2将4.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯溶解于30ml四氢呋喃(THF)中，向其中加入10ml 10％的NaOH，然后将该混合物在60°下搅拌8小时。在向其中加入10％的HCl后，将所沉淀出来的结晶分离出来，然后用甲醇对其进行重结晶，得到3.7g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，熔点为178°。
用等量的甲醇中的氢氧化钾溶液进行脱水可给出无定形粉末状的该酸的钾盐。
用在实施例1中所制备的酯按上述类似反应给出下列的化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-醋酸，3-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，1熔点152°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔点172°；5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔点159°；5-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，乙醇胺盐，熔点160°；7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，7-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基-醋酸，2-4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基-醋酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸酯，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔点185°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸。
类似的反应还给出如下的化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-戊酸，环己胺盐，熔点148°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔点176°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔点187°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔点206°；
4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔点177°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔点208°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔点250°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔点225°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔点201°；5-[7-(4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔点160°；5-[7-(3-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔点141°；5-[7-(4-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔点148°；5-[7-(3-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔点151°。
实施例3将1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基羧酸甲酯(“B”)和1.5g 3-氯-4-甲氧基-苄胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在110°下加热4小时。在冷却后，将该混合物进行常规处理，得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯。
与实施例2相类似，1.2g该酯给出1.0g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，乙醇胺盐，熔点139°。
与实施例1相类似，“B”和3，4-亚甲基二氧苄胺反应给出4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯，然后将其酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸。
类似的反应给出了下列化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸，葡糖胺盐，熔点114°和4-[7-(3，4-亚甲基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
实施例4将1当量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸和1.2当量的亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌2小时。除去溶剂，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰氯。
将该产物转移到氨水中，搅拌1小时，然后进行常规处理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰胺。
实施例5将1当量的DMF和1当量的乙二酰氯在0°下溶解于乙腈中。然后向其中加入1当量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰胺。将该混合物再搅拌1小时。进行常规处理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙腈。
实施例6与实施例1、2和3相类似，将相应的氯-嘧啶衍生物与3，4-亚乙基二氧苄胺反应给出了下列羧酸4-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基-乙酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
与3，4-二氯苄胺的类似反应可给出如下的化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔点209°；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基-乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
用3-氯-4-乙氧基苄胺的类似反应给出了如下的化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基-醋酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
用3-氯-4-异丙氧基苄胺的类似反应给出了如下的化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基-乙酸，2-4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
实施例7与实施例1或2所类似的反应给出了如下的化合物[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸，乙醇胺盐，熔点138°
下面的实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N HCl将100g式I的活性组分和5g磷酸氢二钠在31重蒸馏水中的溶液调至pH 6.5，过滤灭菌，将其转移到注射小瓶中，在无菌的条件下冷冻干燥，然后在无菌的条件下进行密封。各注射小瓶包含5mg的活性成分。
实施例B栓剂将20g式I活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油一起熔化，将其倒入到模具中并使之冷却。各栓剂包含20mg的活性成分。
实施例C溶液制备1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将其pH调至6.8，然后将该溶液调至11，然后通过辐射来进行灭菌。这种溶液可以以滴眼剂的形式被应用。
实施例D软膏将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌的条件下进行混合。
实施例E片剂用1kg式I的活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规的方法进行压制来制备片剂，通过这种方式使各片剂包含10mg的活性成分。
实施例F包衣片用与实施例E的方法类似的方法来制备片剂，随后用常规的方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料的包衣来对其进行包衣。
实施例G胶囊将2kg式I的活性组分以常规的方式加入到硬胶囊中，通过该类方式使各胶囊包含20mg的活性组分。
实施例H安瓿剂将1kg式I的活性成分在601重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，将其转移到安瓿中，在无菌的条件下冷冻干燥，然后在无菌的条件下进行密封。各安瓿包含10mg的活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分溶解于101的等渗NaCl溶液中，然后将该溶液转移到商业上可获得的带有泵结构的喷雾容器中。该溶液可被喷雾到嘴和鼻中。一次喷雾发射(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I的化合物及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备药物中的应用 其中R1和R2各自独立地分别是H、A、OH、OA或卤素，R1和R2或者一起是具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自独立地分别是H或A，X是被R8单取代的R5、R6或R7，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或二个CH2基团可以被-CH＝CH-基团、O、S或SO所替换，R6是具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1至6个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I，其中所说的药物是用于治疗咽痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的药物和用于治疗雌性动物性病的药物。
2.权利要求1所述的应用，其中所述化合物是下列化合物及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲基二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸，其中所说的药物是用于治疗咽痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的药物和用于治疗雌性动物性病的药物。
3.[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗高肺压的药物中的应用。
全文摘要
式I的吡唑并[4，3－d]嘧啶及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗治疗咽痛、高血压、高肺压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心血管开放减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的药物和用于治疗雌性动物性病的药物中的应用，其中在式I中R
文档编号C07D487/00GK1665508SQ01819428
公开日2005年9月7日 申请日期2001年10月29日 优先权日2000年11月25日
发明者H·－M·埃根维勒, V·埃尔曼 申请人:默克专利股份公司