专利名称：非金属类酞菁及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种类酞菁衍生物及其制备方法与应用。
生物光疗研究的核心是光敏剂的选用。目前临床使用最普遍的光敏剂是血卟啉衍生物，它属于第一代光敏剂。卟啉类光敏剂使用时存在很明显的缺点，例如HPD进入人体后，除滞留在肿瘤组织内，在其他结缔组织中也会大量存在，且代谢速率较慢。
取代血卟啉衍生物的第二代光敏剂必须具备以下性质1.化学纯度高；2.暗毒性小，光和热的稳定性高；3.对红光有较强的吸收；4.对肿瘤组织选择性高，能从正常组织迅速清除；5.可溶性好。
目前，第二代光敏剂的研制已经有了较深入的进展，具有代表性的化合物有内源性卟啉、二氢卟吩类、酞菁类化合物等等。在第二代光敏剂中，酞菁是最受重视的一类化合物，目前的研究主要集中于金属酞菁，如水溶性锌、铝酞菁。
本发明所提供的化合物是通式(I)的非金属四苯并三氮杂呵罗(MTBC) 其中，R，R’为氢或磺酸基；M为P、As或Si。
这类化合物中，优选的是所述R为氢；R’为磺酸基；M为P的化合物磷磺化四苯并三氮杂呵罗。
本发明的另一个目的是提供一种制备化合物非金属四苯并三氮杂呵罗的方法。
该方法是由邻苯二腈制备空心酞菁，然后与非金属卤化物反应得到目的产物。
本发明提供的化合物非金属四苯并三氮杂呵罗与锌、铝等酞菁相比具有非常好的稳定性，并且能满足第二代光敏剂的条件。首先非金属类酞菁在600-700nm波长范围对红光有强吸收，可以作为光敏剂应用于光动力疗法。而且作为人类所必须的元素，以非金属磷等为中心的类酞菁化合物，能减小金属有机络合物对人体的异化作用。体外细胞实验表明，在一定浓度范围内细胞对磷磺化四苯并三氮杂呵罗的吸收效果明显优于磺化锌酞菁，同时一定浓度范围内的磷磺化四苯并三氮杂呵罗的光疗效果远优于磺化锌酞菁。
下面结合附图及具体实施例对本发明做进一步说明。
图2为光敏剂对细胞的光疗效果与光敏剂浓度的关系图。
在30ml二甲胺基乙醇中加入3g邻苯二腈，搅拌使之溶解，通氨气15分钟，然后加热至140℃，继续通氨气，回流反应7-8小时，反应液由浅黄变成浅绿，最后变成墨绿色。停止反应，趁热过滤，固体沉淀用水、甲醇、丙酮依次淋洗至滤液无色。干燥后得到1.16g紫红色固体空心酞菁。
产率39％。
结构鉴定IR(cm-1)3772，1606，1500，1437，1321，1276，1118，1092，1002，872，750，718，614。
元素分析C32H18N8测定值(计算值)C74.00(74.70)，H3.31(3.53)，N21.95(21.77)鉴定结果表明得到的产物正确。
2、制备磷四苯并三氮杂呵罗(POTBC)将1g空心酞菁加入无水吡啶中，通高纯氮1小时后，慢慢加入17.4mlPBr3，有大量白烟产生。继续通氮气，升温至90-100℃，反应6小时。然后冷却至室温，通氮气下，加30ml去离子水，反应体系放热，升温至100℃。冷却后，过滤，干燥得绿色固体。柱层析得0.2g蓝紫色固体磷四苯并三氮杂呵罗。
产率20％。
结构鉴定IR(cm-1)3500，3072，2919，2849，1614，1578，1525，1425，1343，1296，1261，1118，982。
1H NMR(吡啶)8.6-9.1(m，8H)，6.9-7.6(m，8H)ppm。
31P NMR(吡啶)-200.7ppm鉴定结果表明得到的产物正确。
3、制备磷磺化四苯并三氮杂呵罗1gPOTBC和9.5ml氯磺酸在氮气保护下130℃搅拌反应6小时，冷却至85℃，逐步滴入4.2mlSOCl2。混合物在85℃下维持4小时，激烈搅拌下倾入碎冰中。过滤得产物，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、乙醇洗涤，真空干燥24小时。将上述产物在30ml甲醇/水(v∶v＝1∶5)中回流3小时，过滤，减压蒸馏至干，热乙醇洗涤，100℃真空干燥，得磷磺化四苯并三氮杂呵罗产物0.65g。产率42％。
元素分析C32H16N7PO13S4测定值(计算值)C，45.11(44.39)；H，2.00(2.75)；N10.53(11.33).
31P NMR(吡啶)-200ppm鉴定结果表明得到的产物正确。
实施例2、细胞对光敏剂的吸收能力与光敏剂浓度的关系将人的宫颈癌细胞分别在含有不同浓度的磷磺化四苯并三氮杂呵罗(POTBCS4)和铝酞菁(ZnPcS4)的培养液中培养2小时后，测量细胞对不同光敏剂的吸收能力。结果如
图1所示，图中以■表示的曲线为POTBCS4的吸收曲线，以●表示的曲线为ZnPcS4的曲线，从图中可以看出，自光敏剂浓度达到10μg/ml时，细胞对POTBCS4的吸收明显强于ZnPcS4。
实施例3、光敏剂对细胞的光疗效果与光敏剂浓度的关系将人的宫颈癌细胞分别在含有不同浓度的POTBCS4和ZnPcS4的培养液中培养相同时间后，光照6小时测量活细胞量，结果如图2所示，图中以■表示的曲线为用POTBCS4培养后的活细胞数量曲线，以●表示的曲线为用ZnPcS4培养后的活细胞数量曲线，从图中可以看出，在一定浓度范围内ZnPcS4的光疗作用非常弱，POTBCS4的光疗作用明显高于ZnPcS4。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中，R，R’为氢或磺酸基；M为P、As或Si。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R为氢；R’为磺酸基；M为P。
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，是由邻苯二腈制备空心酞菁，然后与非金属卤化物反应得到目的产物。
4.权利要求1的化合物作为光敏剂的应用。
全文摘要
本发明的名称为非金属类酞菁及其制备方法与应用。本发明涉及一种类酞菁衍生物及其制备方法与应用。本发明的目的是提供一种新型的具有光敏剂性质的非金属类酞菁。本发明所提供的化合物是通式(I)的非金属四苯并三氮杂呵罗(MTBC)其中，R，R’为氢或磺酸基；M为P、As或Si。本发明的化合物可以作为光敏剂而得到广泛应用。
文档编号C07D487/22GK1439642SQ02100679
公开日2003年9月3日 申请日期2002年2月22日 优先权日2002年2月22日
发明者张复实, 宋争林, 孙梵, 刘剑波, 唐应武, 赵福群 申请人:清华大学