专利名称：制备天麻素及其类似酚性糖甙式(i)的化学合成工艺的制作方法
发明所属领域本发明涉及如式(I)所示天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成方法。 糖基部份甙元部份式(I)其中，糖基部分可是单糖、双糖、三糖等，单糖可以是五碳糖、六碳糖、或取代单糖，例如核糖、脱氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麦芽糖、棉籽糖等等。R1可是C1～C6烷基醇或醛、氢原子，可以在邻位、间位、对位。R2可是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、芳基、氢原子、氨基、硝基、取代氨基、卤素、羟基，可以在邻位、间位、对位。生成的糖甙键可以是α型糖甙键或β型糖甙键。
糖甙化合物的化学合成方法开始于上世纪初，形成糖基卤代物活化的方法在糖化学发展史上有着举足轻重的作用，最著名的反应有Koenigs-Knorr反应[Koenigs，W.And Knorr，E.(1901)，Ber.Dtsch.Chem.Ges.，34，957]，此类反应中一般均需要加入重金属银或汞盐等。其它的方法，例如，形成糖基三氯乙酰胺活化方法(trichloroacetimidate Method)[Schmidt，R.R.and Kinzy，W.(1994).Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，50，21]，形成糖基硫取代(thioglycoside)，糖基硒取代(selenoglycoside)活化方法等[Garegg，P.J.(1997).Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，52，179.Witczak，Z.J.and Czernecki，S.(1998).Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，53，143.]，需要使用剧毒和昂贵化学试剂，仅限于实验室做研究之用，难于用于规模化生产。
近几十年来，关于此类小分子糖甙化合物的化学合成方法有不少的研究报道，主要有①天麻素的化学合成[周俊等，天麻的化学研究II”天麻苷及其类似物的合成”化学学报vol.38，No.2，1980年4月]，此化合物的合成路线，用乙酸酐在高氯酸催化下，与葡萄糖作用生成五乙酰葡萄糖，再与红磷和溴素反应，得到溴代乙酰葡萄糖，溴代乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛缩合，缩合产物经还原、乙酰化、皂化、重结晶等步骤完成天麻素的化学合成；②熊果甙的化学合成[李雯等，“熊果甙的相转移催化合成法”，郑州工业大学学报，1999年第20卷第2期]，此化合物的合成路线，用乙酸酐在高氯酸催化下，与葡萄糖作用生成五乙酰葡萄糖，再与红磷和溴素反应，得到溴代乙酰葡萄糖，以四丁基溴化铵为催化剂，在两相体系(三氯甲烷/水)中溴代乙酰葡萄糖与单乙酰对苯二酚缩合，缩合产物经皂化、重结晶等步骤，得到最终产物熊果甙；③红景天甙的化学合成[李国青等，”红景天甙合成方法的改进”，中国药物化学杂志，Vol.6，No.2，Jun.1996]，此化合物的合成路线，将原料4-苯甲氧基苯乙醇溶于二氯甲烷和乙醚混合溶液中，通入氮气保护，加入溴代乙酰葡萄糖和碳酸银，至反应完全，缩合产物经皂化、催化加氢，得到最终产物红景天甙。④金丝桃甙的化学合成[将忠良等，“金丝桃甙的合成研究”，药学学报，1994；29(11)]，此合成路线是在吡啶存在下，半乳糖与乙酸酐反应，生成的稠状物溶于冰乙酸，通入干燥溴化氢，完成溴代反应，得到α-D-乙酰溴代半乳糖，在反应瓶中，搅拌下依次加入5，7，3′，4′-四苯甲酰斛皮素、α-D-乙酰溴代半乳糖、无水吡啶、氧化银，86小时后反应完全，分离得到的产物，在氮气保护下，用甲醇、氢氧化钾回流20分钟，盐酸酸化，50％乙醇重结晶，完成金丝桃甙的化学合成。
天麻素的化学合成源于上世纪七十年代末周俊等人从中药天麻中分离到一个新的化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙，药理学研究表明此化合物具有镇静、安眠作用，认为是中药天麻的有效成分，命名为天麻素(gastrodin)。1980年周俊等人完成了天麻素的化学合成[周俊等，天麻的化学研究II”天麻苷及其类似物的合成”化学学报vol.38，No.2，1980年4月]，在此合成路线中，大量使用毒性较大的红磷、溴素，存在严重的三废处理问题，对生产安全和环境安全都带来不利因素，总的收率较低，生产成本较高。此合成路线至今仍被我国合成天麻素原料药主要生产企业所采用。1984年庞其捷等人提出天麻素合成工艺的改进方法[庞其捷等人，“天麻素合成方法的改进”，医药工业，1984，33～4]，庞其捷等人的方法中，仍然使用红磷和溴素，只是将硼氢化钾还原一步改为Raney镍催化加氢，没有更大的实际应用价值，而且还面临新引入重金属的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提出一种制备天麻素及其类似酚性糖甙式(I)的化学合成工艺，它用工业上易得原料乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷来完成糖基的羟基保护和半缩醛羟基的溴代反应，解决了现行天麻素原料药生产中使用红磷、溴素带来的对生产工人身心的伤害和对环境的污染破坏问题。
本发明提出的工艺中主要包括两步关键反应，第一步溴代乙酰糖基化合物的合成；第二步溴代乙酰糖基化合物与酚性化合物缩合，生成乙酰基保护的酚性糖甙化合物。采用本发明生成糖甙的反应条件，提高了生成糖甙一步反应收率，降低了生产成本，提高劳动生产率。
化学式(I)酚性糖甙的化学合成工艺，包括如下步骤①以乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷为试剂，通过与糖基的反应，既保护糖基中的羟基，同时，溴代半缩醛羟基，得到溴代乙酰糖基化合物；②在丙酮和水反应体系中，加入催化剂量的碘离子，以氢氧化钠或氢氧化钾为碱试剂，溴代乙酰糖基化合物与酚性化合物按3∶1～1∶3的比例反应，TLC检测反应进程，反应结束后，得到乙酰基保护的酚性糖甙化合物；③在甲醇钠和甲醇或乙醇钠和乙醇溶液中，脱去乙酰保护基，获得最终产物-酚性糖甙化合物。化学合成工艺如下 x＝3or 5上述糖基保护和半缩醛羟基的溴代反应是用乙酸酐和乙酰溴试剂完成，乙酸酐和乙酰溴试剂的用量为1∶0.1～4。
上述生成酚性糖甙的反应，在丙酮和水反应体系中，使用催化剂量的碘离子，其用量为酚性化合物的0～1.0当量。
上述丙酮与水的混合体系中，丙酮与水的比例范围在5～1∶1～5之间，碱用量与酚性化合物之比在1∶5～0.2之间，温度在10～40℃；上述糖基的保护和半缩醛羟基的溴代反应可用乙酸酐和三溴化磷或五溴化磷作试剂完成，乙酸酐与三溴化磷或五溴化磷溴试剂的用量为1∶0.1～4；上述乙酰基保护的酚性糖甙化合物的脱乙酰保护基反应是在甲醇钠和甲醇溶液或乙醇钠和乙醇溶液中完成的。
以下就本发明具体描述如下第一步，溴代乙酰糖基化合物的合成实施例1 溴代乙酰糖基化合物的制备分两个步骤，乙酰化和溴取代。于500ml干净三口瓶中加入1.5mol的乙酸酐，0.5ml的高氯酸作催化剂，室温搅拌下，分批加入葡萄糖0.2mol，控制反应温度不超过40℃，约30分钟内加完，加完后继续搅拌30分钟，TLC检测，乙酰化已完成。往上述反应瓶中滴加三溴化磷或五溴化磷0.10mol，约30分钟加完，水浴控制反应温度不超过40℃，三溴化磷或五溴化磷加完后，缓慢加入15ml水，加冰水浴，控制反应温度不超过40℃，加完后继续搅拌2～3小时，TLC检测，溴取代完成，反应结束后，将反应液倒入适量冰水中，搅拌数分钟，过滤，5％NaHCO3冷溶液洗至中性，得白色固体，可直接作下一步反应，总收率＞95％。实施例2 乙酰化步骤于实施例1相同，但是乙酸酐用量为1.0mol，原料为半乳糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.34mol(1.7当量)，约30分钟加完，水浴控制反应温度不超过40℃，乙酰溴加完后，继续搅拌2～3小时，TLC检测，溴取代完成，总收率＞95％。实施例3 乙酰化步骤与实施例2相同，但是原料为D-核糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.36mol(1.8当量)。总收率＞95％。实施例4 乙酰化步骤与实施例2相同，但是，原料为乳糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.38mol(1.9当量)。总收率＞95％。实施例5 乙酰化步骤与实施例2相同，但是，原料为甘露糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.42mol(2.1当量)。总收率＞95％。实施例6 乙酰化步骤与实施例2相同，但是，原料为山梨糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.44mol(2.2当量)。总收率＞95％。实施例7 乙酰化步骤与实施例2相同，但是，原料为木糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.48mol(2.4当量)。总收率＞95％。实施例8 乙酰化步骤与实施例2相同，但是，原料为果糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.48mol(2.4当量)。总收率＞95％。实施例9 乙酰化步骤与实施例2相同，但是，原料为鼠李糖(0.20mol)。乙酰化结束后，往反应瓶中滴加乙酰溴0.48mol(2.4当量)。总收率＞95％。
第二步，溴代乙酰糖基化合物与酚性化合物缩合，生成乙酰基保护的酚性糖甙化合物， 其中，糖基部分可是单糖、双糖、三糖等，单糖可以是五碳糖、六碳糖、或取代单糖，例如核糖、脱氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麦芽糖、棉籽糖等等。R1可以是C1～C6烷基醇或醛、氢原子，可以在邻位、间位、对位。R2可以是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、芳基、氢原子、氨基、硝基、取代氨基、卤素、羟基，可以在邻位、间位、对位。生成的糖甙键可以是α型糖甙键或β型糖甙键。
在溴代乙酰糖基化合物与酚性化合物缩合生成糖甙化合物的步骤中，为选择最佳的实验条件进行了大量研究，改进了现行天麻素化学合成工艺。1、原料配比参与缩合反应的两种原料是溴代乙酰糖基化合物(A)和酚性化合物(B)，在溶剂系统为丙酮和水(3∶2)，碘化钾用量(0.02当量)，氢氧化钠用量(与酚性化合物等当量)的条件下，原料配比从A∶B＝3∶1～1∶3均做了实验，以A∶B＝2∶3的配比为最佳。2、溶剂系统缩合反应存在两个主要的副反应，即有水参与条件下的水解反应和无水条件下的消除反应，所以溶剂系统的选择是关键，在碘化钾用量(0.02当量)，氢氧化钠用量(与酚性化合物等当量)，原料配比A∶B＝2∶3的条件下，溶剂系统的选择从丙酮∶水＝5∶1～1∶5均做了实验，以丙酮∶水＝2∶1的系统为最佳。3、KI用量以丙酮/水＝2∶1为溶剂，原料配比为A∶B＝2∶3，氢氧化钠用量(与酚性化合物等当量)，碘化钾用量从0～1.0当量均做了实验，以0.02当量参与反应时收率最高。4、碱用量以丙酮和水＝2∶1为溶剂，原料配比为A∶B＝2∶3，碘化钾用量(0.02当量)，氢氧化钠从0～2当量均做了实验，以氢氧化钠与酚性化合物等当量参与反应时收率最高。
综上所述，缩合反应的最佳条件为以丙酮和水＝2∶1为溶剂，原料配比为A∶B＝2∶3，碘化钾用量(0.02当量)，氢氧化钠与酚类化合物等当量参与反应。实施例1 将称量好的对羟基苯甲醛0.30mol(1.5当量)，氢氧化钠或氢氧化钾0.30mol(1.5当量)，0.004mol KI(0.02当量)转移至反应器中，并加入50ml H2O，室温下磁力搅拌，使反应物充分溶解。将溴代乙酰葡萄糖(0.20mol)用100ml丙酮充分溶解后，于30分钟内滴入反应器中。室温下搅拌4～5小时，反应溶液有无色清亮变为褐色的混浊液体。TLC检测，溴代乙酰葡萄糖反应完全后加入500ml H2O，室温下搅拌2小时，有白色固体析出，减压过滤后，分别用稀氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，得白色晶体。乙醇重结晶，以溴代乙酰葡萄糖计，收率为46.5％。实施例2 室温下，将实施例1所得白色结晶20mmol溶解于100ml甲醇或乙醇中，加入2mmol甲醇钠或乙醇钠，室温搅拌反应数小时，反应结束后，反应溶液适当浓缩，加入氯仿结晶，过滤，干燥得白色固体(4-甲醛基-苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙)，收率94.8％。实施例3 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰葡萄糖0.20mol、对氨基苯酚(氨基已保护)0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钾0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol，收率为30.4％。实施例4 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰葡萄糖0.20mol、3-异丙基苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI 4.0mmol，收率为28.1％。实施例5 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰甘露糖0.20mol、4-异丙基苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI 4.0mmol，收率为33.4％。实施例6 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰甘露糖0.20mol、对羟基苯甲酸乙酯0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI 4.0mmol，收率为47.2％。实施例7 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰葡萄糖0.20mol、2-溴苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI 4.0mmol(0.02当量)，收率为67.3％。实施例8 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰木糖0.20mol、3-溴苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI 4.0mmol(0.02当量)，收率为30.6％。实施例9 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰半乳糖0.20mol、4-溴苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为27.5％。实施例10 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰半乳糖0.20mol、4-硝基苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI 4.0mmol(0.02当量)，收率为24.3％。实施例11 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰乳糖0.20mol、2-硝基苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为22.1％。实施例12 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰半乳糖0.20mol、2-苯苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为18.6％。实施例13 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰葡萄糖糖0.20mol、4-苯苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为27.6％。实施例14 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰甘露糖0.20mol、4-氟苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为29.4％。实施例15 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰山梨糖0.20mol、3-苯苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为22.6％。实施例16 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰果糖0.20mol、香草醛(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为47.2％。实施例17 方法与实施例1相同，但是，原料为溴代乙酰乳糖0.20mol、3-甲氧基苯酚0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为28.4％。实施例18 方法与实施例1相同，但是，原料为L-溴代乙酰山梨糖0.20mol、麝香草酚(2-异丙基-5-甲基-苯酚)0.30mol(1.5当量)，碱为氢氧化钠0.30mol(1.5当量)，KI4.0mmol(0.02当量)，收率为21.7％。
通过如上详细描述，已经清楚地说明了本发明的化学合成工艺和应用此工艺路线的范围，列举的众多实施例，只是为了进一步具体阐述本发明的内容，并没有限制本发明之意。此化学合成工艺适宜工业化生产，每一个批次生产酚性糖甙化合物质量可在1～500公斤之间，对环境的污染小，生产周期短，使用的原材料来源丰富，生产成本低廉，产品具有非常好的竞争力。
权利要求
1.制备天麻素及其类似酚性糖甙式(I)的化学合成工艺 糖基部份 甙元部份式(I)其中，糖基部分可以是单糖、双糖、三糖等，单糖可以是五碳糖、六碳糖、或取代单糖，例如核糖、脱氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麦芽糖、棉籽糖等等，R1可以是C1～C6烷基醇或醛、氢原子，可以在邻位、间位、对位，R2可以是C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、芳基、氢原子、氨基、硝基、取代氨基、卤素、羟基，可以在邻位、间位、对位，生成的糖甙键可以是α型糖甙键或β型糖甙键，其特征在于化学式(I)酚性糖甙的化学合成工艺，包括如下步骤①以乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷为试剂，通过与糖基的反应，既保护糖基中的羟基，同时，溴代半缩醛羟基，得到溴代乙酰糖基化合物，②在丙酮和水反应体系中，加入催化剂量的碘离子，以氢氧化钠或氢氧化钾为碱试剂，溴代乙酰糖基化合物与酚性化合物按3∶1～1∶3的比例反应，TLC检测反应进程，反应结束后，得到乙酰基保护的酚性糖甙化合物，③在甲醇钠和甲醇或乙醇钠和乙醇溶液中，脱去乙酰保护基，获得最终产物—酚性糖甙化合物，化学合成工艺如下 x＝3or 5
2.根据权利要求1所述的化学合成工艺，其特征在于糖基的保护和半缩醛羟基的溴代反应是用乙酸酐和乙酰溴试剂完成，乙酸酐与乙酰溴试剂的用量为1∶0.1～4。
3.根据权利要求1所述的化学合成工艺，其特征在于生成酚性糖甙的反应，在丙酮和水反应体系中，使用催化剂量的碘离子，其用量为酚性化合物的0～1.0当量。
4.根据权利要求1所述的化学合成工艺，其特征在于丙酮与水的混合体系中，丙酮与水的比例范围在5～1∶1～5之间，碱用量与酚性化合物之比在1∶5～0.2之间，温度在10～40℃。
5.根据权利要求1所述的化学合成工艺，其特征在于糖基的保护和半缩醛羟基的溴代反应可用乙酸酐和三溴化磷或五溴化磷作试剂完成，乙酸酐与三溴化磷或五溴化磷溴试剂的用量为1∶0.1～4。
6.根据权利要求1所述的化学合成工艺，其特征在于脱乙酰保护基的反应是在甲醇钠和甲醇或乙醇钠和乙醇溶液中完成的。
全文摘要
制备天麻素及其类似酚性糖甙式(I)的化学合成工艺，它使用工业上易得原料乙酸酐和乙酰溴或三溴化磷或五溴化磷来完成糖基的羟基保护和半缩醛羟基的溴代反应，解决了现行天麻素原料药生产工艺中使用红磷、溴素带来的对生产工人身心的伤害和对环境的污染破坏问题，本发明主要包括两步关键反应，第一步溴代乙酰糖基化合物的合成；第二步溴代乙酰糖基化合物与酚性化合物缩合，生成乙酰基保护的酚性糖甙化合物。
文档编号C07H15/00GK1428345SQ02134159
公开日2003年7月9日 申请日期2002年11月22日 优先权日2002年11月22日
发明者戴晓畅, 吴松福, 杨万松, 张洪彬, 毛宇, 彭啸 申请人:云大科技股份有限公司