专利名称：喹啉-3-羧酸化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及胆甾醇降低药(HMG-CoA还原酶抑制药)，例如特开平1-279866号公报、欧洲专利公开第304063号公报、美国专利第5011930号说明书中记载的药品的中间体，喹啉-3-羧酸化合物的制造方法。
背景技术：
过去，对喹啉-3-羧酸化合物的制备方法有各种提案。例如，①在醋酸溶剂中，在硫酸催化剂存在下，将2-氨基苯基酮类和酮酸酯体缩合来制备的方法，或者②在烃类溶剂中，在酸催化剂存在下，将2-氨基苯基酮类和酮酸酯体脱水缩合，制备喹啉-3-羧酸酯衍生物的方法等。①方法存在的问题是酮酸酯体对酸不稳定，所以收率不好，要使用大量的醋酸等。②方法虽然在甲苯等烃类溶剂中进行脱水缩合形成喹啉骨架，但是与①同样，因为酮酸酯体不稳定，所以反应必需快速进行，必需在减压下、脱水回流，使用过剩的酮酸酯体。另外，因为2-氨基苯基酮类和生成的喹啉类具有碱性，所以与作为催化剂使用的酸制成盐，在反应溶液中析出结晶或者油，出现反应延迟、停止等问题。
因此，本发明的目的是提供在工业规模短时间内制备高收率、高纯度的在药品中有用的中间体喹啉-3-羧酸化合物的方法。
发明内容
本发明人等深入研究了在工业规模短时间内制备高收率、高纯度的在药品中有用的中间体喹啉-3-羧酸化合物的方法，结果意外发现，在醇溶剂中，2-氨基苯基酮类和酸催化剂，或者代替它们用2-氨基苯基酮类与酸催化剂的盐，一边蒸馏除去醇一边与酮酸酯反应，可以在短时间内以高收率、高纯度制备喹啉-3-羧酸化合物，完成了本发明。
即，本发明涉及用式(3)表示的喹啉-3-羧酸化合物的制备方法， (式中，R1、R2、R3、R4和R5与下述意义相同)，其特征在于用式(1) [式中，R1表示芳基、也可以为分枝状的C1-12的烷基、也可以为分枝状的C2-12的链烯基、也可以为分枝状的C2-12的链炔基、或者C3-6环烷基(该芳基、烷基、链烯基、链炔基和环烷基也可以有取代基)，并且R2和R3表示氢原子、卤原子、也可以为分枝状的C1-12的烷基、C3-6环烷基、也可以为分枝状的C1-12的烷氧基或者芳基(该烷基、环烷基、烷氧基和芳基也可以有取代基)]表示的2-氨基苯基酮类和用式(2)R4COCH2CO2R6(2)[式中R4表示也可以为分枝状的C1-12的烷基、C3-6环烷基或者芳基(该烷基、环烷基和芳基也可以有取代基)，并且R5表示也可以为分枝状的C1-6的烷基。]表示的酮酸酯类，在酸催化剂存在下，在醇溶剂中，一边蒸馏除去醇，一边进行反应。
本发明的优选方式如下所示。
(1)醇溶剂是从乙醇、1-丙醇、2-丙醇或者2-丁醇的组成中选出的1种以上的溶剂。
(2)使用酸催化剂和2-氨基苯基酮类形成的盐。
(3)酸催化剂为甲烷磺酸。
(4)R1表示4-氟苯基，R2和R3表示氢原子，R4表示异丙基或者环丙基，R5表示C1-4烷基。
上述通式中，作为用R1、R2、R3和R4表示的也可以为分枝状的C1 -12烷基，可以举出如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。这些烷基也可以有取代基。
上述通式中，作为用R1、R2、R3和R4表示的C3-6环烷基，可以举出如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。这些环烷基也可以具有取代基。
上述通式中，作为用R1、R2、R3和R4表示的芳基，可以举出如苯基、1-茚基、2-茚基、3-茚基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、1-萘基、2-萘基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、5-四氢萘基和6-四氢萘基等，优选苯基、1-萘基、2-萘基、1-四氢萘基和2-四氢萘基。这些芳基也可以具有取代基。
上述通式中，作为R1表示的可以为分枝状的C2-12链烯基，可以举出如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-丙基乙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-异丙基乙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-丁基乙烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-丙基-2丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、3-乙基-3-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基、1-仲丁基乙烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1-异丁基乙烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、2-异丙基-2-丙烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-丙基-1-丙烯基、1-丙基-2-丙烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-叔丁基乙烯基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-异丙基-1-丙烯基和1-异丙基-2-丙烯基等。这些链烯基也可以具有取代基。
上述通式中，作为R1表示的可以为分枝状的C2-12的链烯基，可以举出如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-丙基-2-丙烯基、2-乙基-3-丁烯基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基和1-异丙基-2-丙烯基等。这些链烯基也可以具有取代基。
上述通式中，作为R2和R3表示的也可以为分枝状的C1-12烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基等。这些烷氧基也可以具有取代基。
上述通式中，作为R2和R3表示的卤原子，可以举出氟原子、氯原子和溴原子等。
作为R1、R2、R3和R4表示的基团的取代基，若是抑制醛基等反应的基团以外的基团，任何基团都可以，可以举出如C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12链炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤原子、苯基、萘基等芳基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基等杂环基、苄基、苯乙烯基等芳烷基、乙氧羰基等酯基、乙氧羰基氧基等碳酸酯基、硝基、氰基、酰胺基、脲基、磺酰基和磺酰胺基等。
上述通式中，作为R5表示的也可以为分枝状的C1-6烷基，可以举出如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基等。
作为R1的优选例，可以举出苯基、卤代苯基和烷基取代苯基等。作为更优选的例子可以举出4-氟苯基和4-甲基苯基。
作为R2和R3的优选例，可以举出氢原子、卤原子和也可以为分枝状的C1-6的烷基。作为更优选的例子可以举出氢原子。
作为R4的优选例，可以举出也可以分枝状的C1-6烷基和C3-6环烷基。作为更优选的例子可以举出异丙基和环丙基。
作为R5的优选例，可以举出也可以为分枝状的C1-4烷基。作为更优选的例子可以举出甲基和乙基。
作为醇溶剂，可以举出乙醇、1-丙醇、2-丙醇和2-丁醇。优选2-丙醇。
这些醇溶剂也可以与其它的溶剂混合使用，例如也可以含有乙酸乙酯等酯类，庚烷、甲苯等烃类，二氯苯等卤代烃类，四氢呋喃等醚类等。这些其它的溶剂类可以含有的范围是不抑制反应，例如相对于2-丙醇可以含有5％左右的二氯苯。
对醇溶剂的用量没有特殊限制，通常相对于2-氨基苯基酮类100质量份，为200～1000质量份、优选在400～800质量份。
反应温度根据原料、酸催化剂、溶剂等不能一概决定，通常在65～105℃的范围，优选在75～90℃。低于65℃，反应速度变慢，超过105℃，酮酸酯类变得不稳定，必需使用过剩量，收率下降。
醇溶剂的蒸馏除去量，相对于2-氨基苯基酮类100质量份，在450～550质量份，优选在480～520质量份。醇溶剂的蒸馏除去可以在大气压下或者减压下进行，在减压下进行的情况下，例如在70～80kPa的减压下进行。
作为酸催化剂，可以举出甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、三氟甲烷磺酸等。优选甲烷磺酸。可以将酸催化剂预先与2-氨基苯基酮类制成盐来使用。这种情况下，没有必要通过别的方式加入酸催化剂。
酸催化剂的用量为相对于2-氨基苯基酮类1摩尔，为0.5～2.0倍摩尔量，优选在0.8～1.5倍摩尔量。
反应时间不能一概确定，通常为1～24小时。
实施例以下列举实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不限于这些实施例。
参考例1在水830g中加入氨茴酸99.26g，加热到75℃，在搅拌下用30分钟加入对甲苯磺酰氯165.3g。滴加28％氢氧化钠水溶液495g，在80℃搅拌1小时。将反应混合物在70～80℃滴加到35％盐酸360g和水270g的混和液中，搅拌1小时。冷却到30℃后，过滤，用水洗结晶，湿结晶用1-丙醇750g加热溶解。冷却到室温后，过滤，用1-丙醇洗结晶，减压干燥，制得N-对甲苯磺酰基氨茴酸175g。
收率83％NMR(DMSO，d6，δ，ppm)2.339(S，3H，甲基)、3.32(br，1H，COOH)、7.1～7.13(m，1H，芳香核)、7.344(t，2H，芳香核)、7.526(t，2H，芳香核)、7.696(d，2H，芳香核)、7.898(d，1H，芳香核)、11.1(brS，1H，NH)参考例2将N-对甲苯磺酰基氨茴酸50g和二甲基甲酰胺130mg加入到邻二氯苯275g中，加热到80℃。然后，滴加亚硫酰二氯24.5g，在该温度下保温。在约2kPa的减压、内温70～75℃浓缩反应混合物。蒸馏除去邻二氯苯约10％后，加入邻二氯苯11.6g和氟苯65.97g。另外配制邻二氯苯137g和无水氯化铝73.23g的溶液，在20～25℃向该溶液中滴加先前的混合物。加热混合物，在90℃保温3小时。将反应液滴加到水300g中，在约70℃分液，有机层用5％食盐水洗，然后用水洗。在减压下蒸馏除去邻二氯苯，加入乙酸乙酯250g溶解，滴加甲烷磺酸16.5g析出结晶。过滤，干燥，制得2-氨基-4’-氟代二苯甲酮甲烷磺酸盐46.1g。
收率86％NMR(DMSO，d6，δ，ppm)2.522(S，3H，甲基)、6.703(m，1H，芳香核)、7.00(d，1H，芳香核)、7.3～8.3(m，11H，芳香核+NH2+SO3H)参考例3在邻二氯苯150g中加入2-氨基-4’-氟代二苯甲酮甲烷磺酸盐30g，加热到80℃。然后，将反应液在25％氢氧化钠水溶液中达到碱性，在相同温度进行分液，用5％食盐水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，在80℃过滤。缓缓冷却滤液，在0～5℃搅拌4小时，过滤，用少量甲苯洗。干燥后，制得2-氨基-4’-氟代二苯甲酮19g。
收率92％熔点127～130℃NMR(DMSO，d6，δ，ppm)6.02(S，2H，NH2)、3.32(br，1H，COOH)、6.616(m，1H，芳香核)、6.74(q，1H，芳香核)、7.136(m，2H，芳香核)、7.296(m，1H，芳香核)、7.41(d，1H，芳香核)、7.675(m，2H，芳香核)实施例1在2-丙醇146g中加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯12g和2-氨基-4’-氟代二苯甲酮甲烷磺酸盐25g，在79～83℃蒸馏除去2-丙醇。用6小时蒸馏除去2-丙醇119g后，加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯1.14g，在79～81℃加热4小时。用高效液相色谱法(HPLC)进行分析，结果原料2-氨基-4’-氟代二苯甲酮的残留量为0.9％。向反应液中加入甲苯146g，依次用4％氢氧化钠水溶液80g、2％氢氧化钠水溶液35g洗。用5％食盐水25g洗后，用无水硫酸镁5g干燥。减压除去甲苯，用环己烷180g结晶制得2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲基酯22.9g。
收率89.0％HPLC纯度99.7％NMR(CDCl3，6，ppm)1.04～1.08(m，2H，环丙烷环)、1.34～1.88(m，2H，环丙烷环)、2.16～2.2(m，1H，环丙烷环)、3.63(S，3H，甲基)、7.17～7.21(m，2H，芳香核)、7.33～7.39(m，3H，芳香核)、7.477～7.50(m，1H，芳香核)、7.645～7.685(t，1H，芳香核)、7.973～7.993(d，1H，芳香核)实施例2在2-丙醇1100g中加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯92g和2-氨基-4’-氟代二苯甲酮130.3g和甲烷磺酸58.2g，在80～87℃蒸馏除去2-丙醇。用5小时蒸馏除去2-丙醇984g后，加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯6.85g，在80℃加热3小时。用高效液相色谱法(HPLC)进行分析，结果原料2-氨基-4’-氟代二苯甲酮消失。向反应液中加入甲苯1100g，依次用4％氢氧化钠水溶液602g、2％氢氧化钠水溶液262g洗。用5％食盐水206g洗后，用无水硫酸镁21g干燥，用HPLC分析，结果甲苯溶液中生成2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲基酯186.5g(换算收率96％)。
实施例3在2-丙醇8455kg中加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯694.1kg和2-氨基-4’-氟代二苯甲酮甲烷磺酸盐1447.8kg，在79～87℃蒸馏除去2-丙醇。蒸馏除去2-丙醇7553kg后，加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯66.1kg，在79～81℃加热4小时。用HPLC进行分析，结果原料2-氨基-4’-氟代二苯甲酮的残留量为0.5％。反应时间为17小时。向反应液中加入甲苯8455kg，依次用4％氢氧化钠水溶液4620kg、2％氢氧化钠水溶液2010kg洗。最后用5％食盐水1585kg洗。用无水硫酸镁158kg干燥，制得含有2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲基酯1350g的甲苯溶液10220kg(换算收率90.4％)。浓缩部分溶液，用与浓缩残渣相同质量的甲苯和5倍量的庚烷进行重结晶，制得HPLC纯度为99.7％的2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲基酯。该物质具有与比较例1在甲苯584g中加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯47.9g和2-氨基-4’-氟代二苯甲酮甲烷磺酸盐100g，在40kPa的减压下，在内温79～81℃进行脱水回流。反应中，用HPLC进行分析，分次加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯到2-氨基-4’-氟代二苯甲酮的残留量在2％以下为止。3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯的追加量为13.8g。在反应时间40小时时2-氨基-4’-氟代二苯甲酮的残留量为1.7％。依次用4％氢氧化钠水溶液320g、2％氢氧化钠水溶液140g洗。用5％食盐水100g洗后，用无水硫酸镁10g干燥。减压蒸馏除去甲苯，用环己烷740g结晶，制得2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲基酯88.4g。
收率85.6％HPLC纯度98.9％如上所述，通过本发明的方法，可以工业化规模在短时间以高收率、高纯度有效制得药品等的中间体喹啉-3-羧酸化合物。
权利要求
1.用式(3)表示的喹啉-3-羧酸化合物的制备方法， 式中，R1、R2、R3、R4和R5与下述意义相同，其特征在于用式(1)表示的2-氨基苯基酮类 式中，R1表示芳基、也可以为分枝状的C1-12的烷基、也可以为分枝状的C2-12的链烯基、也可以为分枝状的C2-12的链炔基、或者C3-6环烷基，该芳基、烷基、链烯基、链炔基和环烷基也可以有取代基，并且R2和R3表示氢原子、卤原子、也可以为分枝状的C1-12的烷基、C3-6环烷基、也可以为分枝状的C1-12的烷氧基或者芳基，该烷基、环烷基、烷氧基和芳基也可以有取代基，和用式(2)表示的酮酸酯类，R4COCH2CO2R5(2)式中R4表示也可以为分枝状的C1-12的烷基、C3-6环烷基或者芳基，该烷基、环烷基和芳基也可以有取代基，并且R5表示也可以为分枝状的C1-6的烷基，在酸催化剂存在下，在醇溶剂中，一边蒸馏除去醇，一边进行反应。
2.根据权利要求1所述的喹啉-3-羧酸化合物的制备方法，其特征在于醇溶剂是从乙醇、1-丙醇、2-丙醇或者2-丁醇的组成中选出的1种以上的溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的喹啉-3-羧酸化合物的制备方法，其特征在于使用酸催化剂和2-氨基苯基酮类形成的盐。
4.根据权利要求1～3的任一项所述的喹啉-3-羧酸化合物的制备方法，其特征在于酸催化剂为甲烷磺酸。
5.根据权利要求1～4的任一项所述的喹啉-3-羧酸化合物的制备方法，其特征在于R1表示4-氟苯基，R2和R3表示氢原子，R4表示异丙基或者环丙基，R5表示C1-4烷基。
全文摘要
本发明涉及用式(3)表示的喹啉－3－羧酸化合物的制备方法(式中，R
文档编号C07D215/54GK1494531SQ0280589
公开日2004年5月5日 申请日期2002年2月25日 优先权日2001年3月2日
发明者西泽进, 吉川定延, 延 申请人:住化精细化学有限公司, 日产化学工业株式会社