专利名称：去氧鸭嘴花碱在治疗精神物质所致中枢神经系统病症中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及去氧鸭嘴花碱在治疗人或脊椎动物的中枢神经系统失常如大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或失调的应用，这些中枢神经失常的发生是由于无意或有意地摄入了精神药物和/或致幻剂，例如环境毒物、麻醉剂或成瘾性物质的使用或滥用、药物的使用或滥用，尤其是存在成瘾性物质的依赖，特别是酒精依赖时。
背景技术：
包括麻醉剂的精神物质，特别是酒精的摄入已知会导致如感知障碍、记忆力丧失、认知能力损害、一般性失控、攻击性、肌肉协调性的损害等症状。如果这些物质是作为麻醉剂，如海洛因、可卡因或含乙醇的饮料有意地摄取的，这时虽然这些效应是麻醉剂使用者所预期的，在某些特定的情况下它们同样也会对使用者有不利的影响。另外一个因素是，这些症状的强度和持续时间会发生变化，且常常使麻醉剂使用者难以预先估计。
特别是当存在对成瘾性物质的长期依赖和持续性滥用时，不仅会产生一般所知的器官损害，而且会发生损害如认知功能，特别是记忆功能的永久性的机能丧失表现，也可能导致间歇性的或永久的精神错乱状态，还可能有前述精神病症状如一般性失控的慢性表现。这些酒精滥用的慢性后遗症是成功地完成脱瘾治疗的相当大的障碍，在其它的成瘾性物质依赖中也会产生类似的症状。因此，人们已知由长期的酒精滥用引起的失控使得酒精依赖者的戒酒成为不可能，这也是为什么已脱瘾的酗酒者会重新陷入酒精滥用的主要原因，其后果严重。从以上讨论可以得出结论，“有节制地饮酒”对于酒精依赖者是不可能的。
另外，人们还知道在麻醉剂使用行为中存在着巨大的个体差异，这也是为什么，例如酗酒者被分成不同的类型。对于某些特定的饮酒者，问题在于一超过特定的个人酒量限度，很快会出现具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影响的人通常不能及时地认识到他们已达到他们的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精滥用的危险。由此产生的失控又会导致进一步的过量饮酒，这也是这些人被认为是危险饮酒者的原因。我们经常会看到已接受脱瘾治疗而又重新陷入酒精滥用的人。
已知由长期滥用成瘾性物质引起的失控，还有记忆功能的损害(甚至痴呆)对受到影响的个人及其环境常常具有广泛和重大的影响，例如，丧失完成工作的能力、丧失处理日常事务的能力、丧失进入和维持社会接触的能力及由此导致的社会隔离。这些机能丧失表现，例如认知功能的损害甚至在成功地完成脱瘾治疗后也常会持续存在。伴随着酒精滥用或其它成瘾性物质的滥用产生的进一步的精神或脑功能障碍有，例如，错觉或幻觉、健忘症、意识改变(alterations of consciousness)、形式认知紊乱、记忆力缺失、妄想、虚构症、定向障碍、焦躁状态(statesof agitation)。
发明内容
因此，本发明的目的是消除或至少减轻这些精神病症状或起因于中枢神经、作为长期滥用成瘾性物质特别是酒精滥用的结果而产生的症状，尤其是失控、认知能力的丧失、痴呆等。
为解决这一问题，本发明提出使用去氧鸭嘴花碱对具有成瘾性物质依赖的人进行治疗。通过去氧鸭嘴花碱的使用，至少可以部分地消除或恢复由长期地使用酒精或麻醉剂引起的精神或大脑的病理表现，特别是产生的认知能力的丧失或失控，以使所说的能力逐步得到恢复。因此，按照本发明，消除或至少减轻特定的成瘾性物质依赖的慢性症状是可能的。
本发明是基于令人惊异的动物试验的结果，其中给予去氧鸭嘴花碱的大鼠能够产生认知能力的恢复，而在不给药的对照组动物中未产生这种认知能力的恢复，或者这种恢复产生得相当迟缓。
去氧鸭嘴花碱(1，2，3，9-tetrahydropyrrolo[2，1-b]quinazoline)是在蒺藜科植物中产生的分子式为C11H12N2的生物碱，优选从叙利亚芸香(Peganum harmala)中分离得到或通过合成的方法制得。
根据其药理特性，去氧鸭嘴花碱属于可逆的活性胆碱酯酶抑制剂。它也可被当作单胺氧化酶抑制剂。关于去氧鸭嘴花碱的药物用途，有人提出它可用于治疗阿尔茨海默氏痴呆、通过抑制对酒精的渴求治疗酗酒、通过降低对尼古丁的渴求治疗尼古丁依赖，或者用于药物成瘾者的替代疗法和用于治疗脱瘾治疗过程中的戒断症状。另外，去氧鸭嘴花碱作为胆碱酯酶抑制剂可用作有机磷中毒的解毒剂或预防药，在这种情况下它拮抗胆碱能毒物的脑效应。
按照本发明，去氧鸭嘴花碱在治疗中可采用其游离碱和加酸形成的盐两种形式，优选的盐为盐酸去氧鸭嘴花碱和氢溴酸去氧鸭嘴花碱。另外，也可以使用其它药理上可接受的酸的盐，如柠檬酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
去氧鸭嘴花碱优选以含0.1-90％重量比的去氧鸭嘴花碱的药物制剂形式给予，特别优选的比例为2-20％重量比，该比例是以去氧鸭嘴花碱的游离形式计算的。按照本发明所使用的含去氧鸭嘴花碱的药物制剂可以另外包含赋形剂、载体、稳定剂等，其用量可按照本领域技术人员所熟知的比例。每日的用药剂量优选为0.1-100mg，特别优选为10-50mg。依据个体需要的不同，用药剂量应做适当的调整。
按照本发明被用于给予去氧鸭嘴花碱的药物制剂可以包含下列添加剂中的一种或多种-抗氧化剂、增效剂、稳定剂；-防腐剂；-矫味剂；-着色剂；-溶剂、增溶剂；-表面活性剂(乳化剂、增溶剂、润湿剂、防沫剂)；-影响粘性和稠度的试剂、凝胶形成剂(gel formers)；-吸收促进剂；-吸附剂、保湿剂、助滑剂；
-影响崩解和溶解的试剂、填充剂(增量剂)、胶溶剂；-缓释剂。
这一列表并不是限定性的，它还可包含本领域技术人员所知的适宜的生理上可接受的物质。
去氧鸭嘴花碱可口服使用或非肠道使用。它可以采用已知的制剂形式，如用于口服使用的片剂、包衣片剂或锭剂形式。同样也可以采用流体或半流体的制剂形式，在这种情况下去氧鸭嘴花碱是以溶液或混悬液的形式存在的，可使用的溶剂或助悬剂为水、水性介质或药理上可接受的油类(植物油或矿物油)。含去氧鸭嘴花碱的药物优选配制成长效药剂，该药剂形式能够在一段较长的时间内以一种受控的方式向机体释放药物。
按照本发明也可以通过非肠道的途径给予去氧鸭嘴花碱，其中特别有利的是采用透皮制剂或经粘膜(transmucosal)制剂形式给予去氧鸭嘴花碱，特别是粘性透皮治疗系统(膏药)，这些制剂形式使在一段较长的时间内以一种受控的方式通过皮肤向受治疗的病人释放药物成为可能。与口服剂型相比，非肠道用药剂型具有进一步的优势，即减小了误用的可能性。预先确定的药物释放区域和预先确定的释放速率基本排除了病人药物过量的情况。另外，因为其所具有的其它的特性，如避免首过效应或更好更稳定的控制血液水平，透皮剂型优势非常明显。
这种含脱氧鸭嘴花碱的系统通常具有含药物的、接触性粘性聚合物基质层，在该基质层远离皮肤的一侧覆盖着药物不能透过的背层，而其粘性的药物释放表面在使用前用可脱离的保护层覆盖着。这种系统的制造方法及可使用的基本材料和赋形剂大体上为本领域技术人员所熟知，例如，这种透皮治疗系统的组合在德国专利DE 3315272号和DE 3843239号，或美国专利4769028号、5089267号、3742951号、3797494号、3996934号和4031894号中有记载。按照本发明所使用的透皮治疗系统(TTS)在基质或储药层中可能含有的去氧鸭嘴花碱的量为0.1-50％重量比，特别优选为2-20％重量比。适用的含去氧鸭嘴花碱的TTS在如WO 00/48579中有记载。
适宜的非肠道用药剂型还有用于注射的溶液，特别是具有储存效应(depot effect)或能够延迟和持续保持药物的释放的剂型，本领域技术人员熟知适用于这种目的的剂型，如非水基的剂型(如以生理耐受油类为基础的剂型)。
本发明使对长期滥用成瘾性物质的特定的伴随效应或后遗症的治疗成为可能，通过这种治疗病人的健康状况得到普遍改善，且可帮助重建其受到成瘾性物质长期损害的社会联系。另外，按照本发明提出的去氧鸭嘴花碱治疗方法提高了脱瘾治疗的成功预期并降低了复发的危险，此外这种治疗促进了被治疗病人重建社会联系。
前述的精神或脑功能障碍，特别是认知功能的损害或痴呆，也可能是摄入或滥用其它的药剂，例如，环境毒物(PCB、二恶英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞合金、氯代烃类如某些特定的溶剂)的结果，或者通过成瘾性物质和麻醉剂产生，或者是使用或滥用药物的结果。
因此，在本发明中，药物基本上是指所有的、经单次、偶而、经常或长期持续滥用而产生前述类型的病理表现的精神物质，不论它是固体、液体，还是处于烟雾或气体形式。除了前面已提过的乙醇外，这些药物还包括甲醇和其它可能以酒精饮料中的杂质形式存在的醇类。本发明特别涉及下列的精神药物和含药物的制剂，如以下药物神经松弛剂(neutoleptics)、抗抑郁剂、镇静剂(特别是苯并二氮卓类)、抗精神病药、催眠药、兴奋剂(特别是安非他明、“流行药”例如摇头丸、以药物成分非常规混合得到的兴奋剂)、其它的精神药物和物质及其人工合成的衍生物(例如，基于金丝桃、缬草、蛇麻子、蜜蜂花、薰衣草、卡瓦椒、苦艾的衍生物；还有含THC的麻醉剂如印度大麻和大麻制剂，此外还有可卡因、快克(crack)、LSD、二甲-4-羟色胺磷酸、麦司卡林、鸦片、吗啡和吗啡衍生物如海洛因、可待因、美沙酮)、木材防腐剂如含铬(VI)的木材防腐剂，以及无意中摄入或作为麻醉剂吸取的某些特定的有机溶剂和卤代碳化合物或碳氢化合物，还有环境毒物(PCB、二恶英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞和汞合金)。
即使是出于治疗目的而有意地使用前述物质中的某一些，也可能在按医学规定治疗的过程中，特别是反复或长期用药时出现前面所提到的副作用，例如，认知障碍、大脑机能丧失表现、精神病症状等。
因此，本发明提供了以给予去氧鸭嘴花碱治疗这种由出于治疗目的而使用或滥用前述物质引起的失调的方法，该治疗方法也可用于前述的环境毒物的中毒上。
同样，人们已知道，前述的副作用不仅可由精神物质的使用或滥用引起，而且由单次、多次或长期使用其它的药物而引起。因此，本发明的去氧鸭嘴花碱的应用可扩展应用到如此产生的症状或副作用的治疗上。
脑功能障碍或精神病症状，例如记忆力缺失或认知障碍，也可在急性中毒(如化学事故)病人和长期暴露于毒物(如环境毒物，包括木材防腐剂、PCB、二恶英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞、汞合金、氯代烃类、卤代联苯、三丁锡、木材防腐剂等)的人身上观察到。因此，本发明的去氧鸭嘴花碱的应用也可扩展到上述情况中由于暴露于毒物而受到不良影响的病人的治疗上。
最后，本发明还提出，去氧鸭嘴花碱在上述情况中的应用也可应用到具有上述症状或障碍的其它脊椎动物身上，特别是哺乳动物。
权利要求
1.去氧鸭嘴花碱以游离碱或加酸形成的盐的形式在治疗人或其它脊椎动物的大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或疾病中的应用，这些病症的发生是通过-偶而或长期地滥用成瘾性物质、麻醉剂或药物的结果，或-因治疗目的的使用药物，特别是重复或长期使用药物的副作用，或-非治疗目的的使用所说的药物，特别是重复或长期使用药物的影响，或-精神毒性物质急性中毒的结果，或-长期暴露于具有精神活性的毒物的结果而摄入精神物质产生的。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所说的症状、机能丧失表现或疾病是认知障碍。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所说的成瘾性物质的滥用是酒精的滥用。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所说的成瘾性物质的滥用是精神物质，特别是致幻物质的滥用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于去氧鸭嘴花碱被用于治疗一般性的失控、记忆力丧失或记忆功能的损害、认知能力的缺损、痴呆、感知障碍或肌肉协调性的损害。
6.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于用药剂量范围为0.1-100mg/天，优选为10-50mg/天。
7.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于去氧鸭嘴花碱是以一种药物制剂的形式使用的，该药物制剂含有的去氧鸭嘴花碱的比例按游离型去氧鸭嘴花碱计算为0.1-90％重量比，优选为2-20％重量比。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于去氧鸭嘴花碱是以一种具有储存效应的药物制剂形式使用的。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于去氧鸭嘴花碱是口服使用的。
10.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于去氧鸭嘴花碱是非肠道使用的。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于去氧鸭嘴花碱是透皮使用的。
12.去氧鸭嘴花碱以游离碱或加酸形成的盐的形式在生产用于治疗人或其它脊椎动物的大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或疾病的药物中的应用，这些病症的发生是由于-偶而或长期地滥用成瘾性物质、麻醉剂或药物的结果，或-因治疗目的的使用治疗药物，特别是重复或长期使用治疗药物的副作用，或-非治疗目的的使用所说的药物，特别是重复或长期使用药物的副作用，或-精神毒性物质急性中毒的结果，或-长期暴露于具有精神活性的毒物的结果。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于所说的症状、机能丧失表现或疾病是认知障碍。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于所说的成瘾性物质的滥用是酒精的滥用。
15.如权利要求12所述的应用，其特征在于所说的成瘾性物质的滥用是精神物质，特别是致幻物质的滥用。
16.如权利要求12-15中任一项所述的应用，其特征在于所说的药物被用于治疗一般性的失控、记忆力丧失或记忆功能的损害、认知能力的缺损、痴呆、感知障碍或肌肉协调性的损害。
17.如权利要求12-16中任一项所述的应用，其特征在于所说的药物含有的去氧鸭嘴花碱的比例按游离型去氧鸭嘴花碱计算为0.1-90％重量比，优选为2-20％重量比。
18.如权利要求12-17中任一项所述的应用，其特征在于所说的药物具有储存效应。
19.如权利要求12-18中任一项所述的应用，其特征在于所说的药物是可以口服使用的。
20.如权利要求12-18中任一项所述的应用，其特征在于所说的药物是可以非肠道使用的。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于所说的药物是可以透皮使用的。
全文摘要
本发明涉及去氧鸭嘴花碱以游离碱或加酸形成的盐的形式用于治疗人或其它脊椎动物的大脑、中枢神经或精神病的症状、机能丧失表现或失调，这些症状、机能丧失表现或失调的发生是由于精神物质的摄入，包括偶而或长期地滥用成瘾性物质、麻醉剂或药物的后果，或者因治疗目的，特别是重复或长期使用治疗药物的副作用，或者因非治疗目的，特别是重复或长期使用药物的影响，或者精神毒性物质的急性中毒的结果，或者长期暴露于具有精神效应的毒性物质的结果。
文档编号C07D487/04GK1638774SQ02808889
公开日2005年7月13日 申请日期2002年4月18日 优先权日2001年4月24日
发明者克劳斯·欧皮兹, 约阿希姆·莫尔曼, 托马斯·希勒, 弗兰克·贝克尔 申请人:Hf医药研究有限公司