专利名称：作为组织蛋白酶s抑制剂的寡肽以及含有它们的组合物的制作方法
技术领域：
半胱氨酸蛋白酶代表一类肽酶，其特征是在酶的催化位置上存在一个半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。然而，半胱氨酸蛋白酶的异常活性(例如，因为表达过度或活性加强)会引起病变。有些半胱氨酸蛋白酶与许多病态有关，其中包括关节炎、肌肉营养障碍、炎症、肿瘤侵入、肾小球性肾炎、疟疾、牙周病、异染性脑白质营养不良和其它疾病。组织蛋白酶S的活性增加是许多疾病产生病变和/或症状的原因所在。因此，对组织蛋白酶S的活性具有抑制作用的分子可作为这些疾病的治疗药剂。
发明概述本发明涉及式(I)化合物 其中X1和X2都是亚甲基，或X1是亚乙基且X2是亚甲基或一个键；
R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)环烷基，其中R5和R6独立地选自氢或(C1-4)烷基或R5和R6同两者相连的原子一起构成(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环芳基或杂(C8-12)二环芳基且R7和R8连同两者相连的原子一起构成杂(C3-12)环烷基、杂(C5-12)芳基或杂(C8-12)双环芳基，其中R3还可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中，X4是一个键或(C1-2)亚烷基，各R9独立地选自氢、(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基且R10是(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一个键、-O-或-NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基且R11是(i)可被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基且各R14独立地选自氢或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是一个键或亚甲基，R15是(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氢或(C1-6)烷基；R4还可进一步带有1至5个取代基，当取代发生在脂环或芳环上时，这些取代基独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和X6C(O)R18，当取代在脂链上时，这些取代基独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中X6是一个键或(C1-6)亚烷基，各R17独立地选自氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基；R20选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R23选自氢、(C1-6)烷基、烷氧基(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和可被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基，其中R15如上所述；R24选自氢或(C1-6)烷基；或R23和R24同两者相连的碳原子一起构成(C3-8)亚环烷基或(C3-8)亚杂环烷基；X3选自(a)、(b)或(c)； 其中X是O且Y是N；R25选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；
R26选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基和杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基；其中R25可含1至5个取代基，当取代发生在脂环或芳环上时，各取代基独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，为当取代发生在脂链上时，各取代基独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述。
本发明的第二个方面是一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的合物或其N-氧化物衍生物、其单一异构体或异构体混合物或其可药用盐以及一种或多种适当的赋形剂。
本发明的第三个方面是一种治疗动物疾病的方法，其中抑制组织蛋白酶S可以防止、抑制或减轻所述疾病的病变和/或症状，该方法包括为动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、其单一异构体或异构体混合物或其可药用盐。
本发明的第四个方面是式(I)化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、其单一异构体和异构体混合物及其可药用盐的制备方法。
发明详述定义除非另有说明，本说明书和权利要求书中的以下术语定义如下
″脂环″是碳原子的排列呈闭合非芳香环结构的一种基团，其性质与脂肪族化合物相似，可为饱和或带两个或更多双键或三键的部分不饱和基团。
″脂链″是碳原子的排列呈直链或支链结构的一种基团，它可为饱和的或带两个或更多双键或三键的部分不饱和基团。
″烷氧基″指烷基-氧-基团，其中的烷基见以下说明。示例性的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
″烷基″就自身而言是指所示数目的碳原子呈直链或支链结构的饱和或不饱和脂基(例如，(C1-6)烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。当与另一基团相连时(如在芳基烷基中)，烷基是指所示数目的碳原子呈直链或支链结构的饱和或不饱和(无碳原子时为一个键)脂族二价基团(例如，(C6-10)芳基(C0-3)烷基包括苯基、苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
″亚烷基″，除非另有说明，是指所示数目的碳原子呈直链或支链结构的饱和或不饱和脂族二价基团(例如，(C1-6)亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
″烷叉″是指所示数目的碳原子呈直链或支链结构的饱和或不饱和脂族二价基(例如，(C1-6)烷叉基包括甲叉(＝CH2)、乙叉(＝CHCH3)、异丙叉(＝C(CH3)2)、丙叉(＝CHCH2CH3)、烯丙叉(＝CH-CH＝CH2)等)。
″氨基″是指-NH2基。含氨基的本发明化合物还包括其被保护的衍生物，除非另有说明。适于保护氨基的基团包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
″动物″包括人类、非人类的哺乳动物(诸如犬、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)以及非哺乳动物(诸如鸟等)。
″芳香性的″是指组成碳原子呈不饱和环系的基团，环中的所有原子均为sp2杂化，π电子的总数为4n+2。
″芳基″指含有所示的碳原子总数的单环或稠合二环结构，其中的各环由6个环碳原子组成并且是芳香性的或与第二个环稠合形成芳环结构。例如，在本发明中可被取代的(C6-10)芳基包括但不限于联苯-2-基、2-溴苯基、2-溴羰基苯基、2-溴-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-羧基-2-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯羰基苯基、4-氯羰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氯-2-硝基苯基、6-氯-2-硝基苯基、2，6-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙氧基羰基苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、4-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-甲基-2-硝基苯基、4-甲基磺酰基苯基、萘-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基等。在本发明中可被取代的(C6-10)芳基包括3-乙酰基苯基、3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基、联苯-4-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、萘-2-基、3-苯氧基苯基、苯基等等。
“二环芳基”是指含有所示碳原子数的双环结构，双环中的环通过单键连接或稠合在一起且至少有一个环是芳环，以及其任何碳环酮、硫酮或亚氨酮衍生基团(例如(C9-10)二环芳基包括环己基苯基、1，2-二氢萘基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢萘基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基等)。
“氨基甲酰基”指-C(O)NH2基。含氨基甲酰基的本发明化合物包括其被保护的衍生物，除非另有说明。适于保护氨基甲酰基的基团包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。被保护和不被保护的衍生基团均在本发明的涵盖范围之内。
“碳环酮衍生基团”是指含有-C(O)-基团的衍生基团。
“羧基”是指-C(O)OH基。含羧基的本发明化合物包括其被保护的衍生物，除非另有说明。适于保护羧基的基团包括苯甲基、叔丁基等。
“环烷基”是指所示数目的碳原子呈单环、稠合二环或桥式多环结构的饱和或部分不饱和基团及其任何碳环酮、硫酮或亚氨酮衍生基团(例如，(C3-10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等等。
“亚环烷基”是指所示数目的碳原子呈单环或桥式多环结构的饱和或部分不饱和的二价基团及其任何碳环酮、硫酮或亚氨酮衍生基团。
“疾病”特指动物或其身体一部分的不健康状况并包括因或伴随对该动物进行的治疗所产生的不健康状况，即该治疗的副作用。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”，作为一个独立的基团或一个大基团的一部分，是指被一个或更多“卤素”原子(如本发明中所定义)所取代的″烷基″。卤代烷基包括一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等等(例如，卤代(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等等)。
“杂芳基”是指如本发明中所定义的芳基，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烷基、保护基或代表与环氮原子的连接点的自由价，并且每个环由5或6个环原子组成。例如，在本发明中可被取代的杂(C5-13)芳基包括，但不限于，4-氨基-2-羟基嘧啶-5-基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴吡啶-2-基、4-氨基甲酰基噻唑-2-基、3-羧基吡啶-4-基、5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、二苯并呋喃基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、5-氟-6-羟基嘧啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羟基-4，6-二甲基吡啶-3-基、8-羟基-5，7-二甲基喹啉-2-基、5-羟基甲基异噁唑-3-基、3-羟基-6-甲基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、异噻唑-4-基、异噁唑-4-基、2-甲基呋喃-3-基，5-甲基呋喃-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、吡嗪基、5-甲基-2H-吡唑-3-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、5-硝基吡啶-2-基、2H-吡唑-3-基、3H-吡唑-4-基、哒嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-2-基、1H-四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、5-三氟甲基吡啶-2-基等。适用的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。按照本发明对R4之定义，可被取代的杂(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基等。
“杂原子部分”包括-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢、(C1-6)烷基或一种保护基。
“杂二环芳基”是指本申请中所定义的二环芳基及其任何碳环酮、硫酮或亚氨酮衍生基团，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烷基、保护基或代表与环氮原子的连接点的自由价。例如，在本发明中可被取代的杂(C8-10)二环芳基包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基等。一般而言，本申请所用的术语杂二环芳基包括，例如苯并[1，3]二氧代-5-基、3，4-二氢-2H-[1，8]萘啶基、3，4-二氢-2H-喹啉基、2，4-二氧-3，4-二氢-2H-喹唑啉基、1，2，3，4，5，6-六氢[2，2′]联吡啶基、3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢喹啉基等。
“杂环烷基”是指本申请中所定义的环烷基及其任何碳环酮、硫酮或亚氨酮衍生基团，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烷基、保护基或代表与环氮原子的连接点的自由价(例如，杂(C5-10)环烷基包括咪唑烷基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、奎宁环基等)。适用的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。未被保护或被保护的基团均在本发明的涵盖范围之内。
“亚杂环烷基”是指本申请中所定义的亚环烷基，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分代替，其中R是氢、(C1-6)烷基或保护基。
“羟基”指-OH基团。含羟基的本发明化合物包括其被保护的衍生物，除非另有说明。适于保护羟基的基团包括苄基等。
“亚氨酮衍生基团”是指含有-C(NR)-基的衍生基团，其中R是氢或(C1-6)烷基。
“异构体”是指具有相同的分子式但分子中原子互相连接的方式和顺序不同或原子在空间上排布不同的式(I)化合物。原子在空间上排布不同的异构体称作″立体异构体″。不成镜像关系的立体异构体称作″非对映异构体″，成不可重叠的镜像关系的立体异构体称作″对映异构体″，有时亦称作″旋光异构体″。有四个不同取代基团的碳原子称作″手性中心″。有一个手性中心的化合物具有一对手性相反的对映异构体，即所谓的“外消旋混合物”。手性中心不止一个的化合物具有2n-1对对映异构体，其中n代表手性中心数。含不止一个手性中心的化合物的存在形式可以是单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物(即非对映混合物)。只有一个手性中心时，一种立体异构体可按该手性中心的绝对构型来表示。绝对构型是指手性中心所连取代基团在空间的排布。旋光对映体用其手性中心的绝对构型表征并且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则进行描述。立体化学命名法的惯例、立体化学的判定方法及立体异构体的分离方法在本领域是已知的(例如，参见“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，第四版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。需要指明的是，本申请中用于描述式(I)化合物的名称和图解意在囊括所有可能的立体异构体。因此，例如吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺意在包括吗啉-4-甲酸{S-2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺和吗啉-4-甲酸{R-2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺和其任何混合物、外消旋混合物等等。
″酮衍生基团″是指含有-C(O)-的衍生基团。例如，2-乙酰氧基-氮杂环丁烷-3-基的“碳环酮衍生基团”是2-乙酰氧基-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基。
″硝基″指-NO2基。
″任选的″或任选地指随后所描述的事件或情况可以发生也可以不发生，该描述包括了其中的事件或情况发生时的情况以及不发生的情况。例如，″其中R3和R4中的任何脂环或芳环体系可进一步被1至5个基团取代...”表示本发明范围内的R3和R4可能被取代，也可能不被取代。
“氧杂烷基”是如上所述的烷基，其中所示数目的碳原子中有一个被氧基(-O-)代替，例如，氧杂(C2-6)烷基，包括甲氧基甲基等。
″N-氧化物衍生物″是式(I)化合物的衍生物，其中氮处于氧化状态(即O-N)并且具有期望的药学活性。
疾病的″病理″指疾病的基本性质、病因和发展过程以及疾病发展所引起的结构和功能变化。
″可药用的″指可用于制备总的来说是安全、无毒、无生物或其它方面的不良作用并可用于动物和人类药用的药物组合物。
″可药用盐″是可药用的(如上述定义)且具有期望药物活性的式(I)化合物的盐。这类盐包括与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或有机酸(诸如，乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基-二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等作用而形成的酸加成盐。
可药用盐还包括碱加成盐，该盐可在存在可与无机碱或有机碱反应的酸性质子时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等。
″前药″是指在体内经新陈代谢(例如，经水解)可被转化成式I化合物的化合物。例如，含羟基的式(I)化合物的酯在体内经水解可转化成母体分子。含羧基的式(I)化合物的酯在体内也可经水解而转化成母体分子。适用的含羟基的式(I)化合物的酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。适用的含羧基的式(I)化合物的酯的实例见F.J.Leinweber在Drug Metab.Res.(药物代谢研究)，1987，18，379页中所述。尤其有用的含羟基的式(I)化合物的酯可由选自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507所述的酸形成并包括取代的(氨甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的两个烷基可结合在一起和/或被一个氧原子或被一个可被取代的氮原子(例如烷基化的氮原子)间断，尤其是(吗啉-4-基-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(诸如，3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯)。
″被保护的衍生物″是指式(I)化合物的一个或多个反应部位受到保护基团保护的衍生物。式(I)化合物的被保护的衍生物可用来制备式(I)化合物，或其本身可作为有活性的组织蛋白酶S的抑制剂。适用的保护基团的综合列表可参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
″治疗有效量″是指为治疗疾病而对动物施用且足以产生疗效的剂量。
″硫酮衍生基团″是指含有-C(S)-的衍生基团。
″治疗″或″进行治疗″是指以任何形式来施用本发明化合物且包括
(1)在可能易于染病但尚未经受或显示疾病病变或症状的动物中预防疾病发生，(2)在正在经受或显示疾病病变或症状的动物中抑制疾病(即阻止该病变和/或症状的进一步发展)，或(3)改善正在经受或显示疾病病变或症状的动物的病情(即逆转病变和/或症状)。
命名式(I)化合物以及用于制备该化合物的中间产物和原料的命名均按照IUPAC的命名规则进行，其中各功能团作为主基团的命名顺序(优先递减)如下酸、酯、酰胺等。另外，化合物还由AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)命名。例如，其中R3是苯基、R4是吗啉-4-羰基、R20是氢、R23是氢、R24是正丁基、X1是亚甲基、X2是亚甲基且X3是5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基的式(I)化合物；即具有以下结构的化合物 其名称为吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
参照以上式(I)，以下基团为尤其优选的基团当X2是亚甲基时，X1可尤其代表亚甲基。
当X2是一个键时，X1可尤其代表亚乙基。
X3可尤其代表 或 其中X是O，Y是N且R25选自氢、卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-13)芳基(C0-6)烷基，其中R25可进一步含1至5个取代基，当取代发生在脂环或芳环上时，这些取代基独立地选自(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基。
R3可尤其代表-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)环烷基，其中R5和R6独立地选自氢或(C1-4)烷基，或R5和R6同两者相连的原子一起构成(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基或(C9-12)二环芳基且R7和R8同两者相连的原子一起构成杂(C5-12)芳基，其中R3还可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一个键或(C1-2)亚烷基且各R9独立地选自(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。
R4可尤其代表-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一个键、-O-、或NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6C(O)R15或-X6NR16C(O)OR16取代的杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是一个键或亚甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氢或(C1-6)烷基；其中R4可进一步含1至5个取代基，当取代发生在脂环或芳环上时，这些取代基独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18，各R17独立地选自氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基。
R20可尤其代表氢和(C1-6)烷基。
R23可尤其代表(C1-6)烷基或(C6-12)芳基(C0-6)烷基。
R24可尤其代表氢或(C1-6)烷基。
X3更优选选自 或 其中R25选自叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、噻吩基或三氟甲基。
R3更优选选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、乙烯基、2-二氟甲氧基苯基、1-氧-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基-苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基-苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、联苯基、2-溴-5-氟-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-双-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-双-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、环己基、环丙基、异丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-异噁唑-4-基。最优选的R3基团包括环丙基、异丙基和苯基。
更优选的R4选自苯甲酰基、吗啉-4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲酰基、3-甲氧基-苯甲酰基、萘-2-羰基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯酰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔-丁氧基-羰基、联苯-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、3-羟基-苯甲酰基、4-羟基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基、4-羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-甲酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧-吡啶-4-羰基、1-氧-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰-苯甲酰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基、4-甲氧基-苯甲酰基、4-三氟甲氧基-苯甲酰基、3，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3-甲基-苯甲酰基、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、3-苯甲酰-苯甲酰基、环戊基-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯-苯并[b]-噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺酰基、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、氨基甲酰基甲酯、4-甲基-戊酰基、氨基甲酰基-异丁酯、氨基甲酰基-单烯丙酯、氨基甲酰基-异丙酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、N-异丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基、3-苯基-丙烯酰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羟基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羟基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羟基-吡啶-3-羰基、哒嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲酰基和1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基。R4最优选为吗啉-4-羰基。
需要指出的是，在此引述的特选和优选基团的所有适当组合均在本发明的涵盖范围之内，除非另有说明。
本发明尤其优选的一组化合物是式(Ia)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)，及其相应的N-氧化物、前药、被保护的衍生物和所述化合物的单一异构体和异构体混合物；及所述式(Ia)化合物及其N-氧化物、前药和被保护的衍生物及所述化合物的单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
优选如下式(Ia)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，该基团内的R5和R6同两者相连的原子一起构成(C6-12)芳基，R3可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一个键或(C1-2)亚烷基，各R9独立地选自(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ia)化合物是尤其优选的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2并且该基团内的R5是氢且R6是(C1-4)烷基的式(Ia)化合物也是优选的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ia)化合物，是尤其优选的化合物。
其中R3是(C3-12)环烷基的式(Ia)化合物也是优选化合物。其中R3代表环丙基的式(Ia)化合物是尤其优选的化合物。
优选如下式(Ia)的化合物，其中R4是-C(O)X5R11，该基团内的X5是一个键且R11是杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基，尤其是杂(C5-12)环烷基。
其中R4代表 的式(Ia)化合物是尤其优选的化合物。
其中R20是氢的式(Ia)化合物是优选的化合物。
其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ia)化合物为优选的化合物。
其中R24是氢的式(Ia)化合物为优选的化合物。
其中R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ia)化合物为优选的化合物。
本发明的一组优选化合物是如下式(Ia)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)环烷基[例如-CH(CH3)2或环丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氢；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氢；且R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相应的N-氧化物、其前药、被保护的衍生物、所述化合物的单一异构体和异构体混合物以及所述式(Ia)化合物及其N-氧化物、前药和被保护的衍生物及所述化合物的单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
本发明更尤其优选的一组化合物是式(Ib)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)及其相应的N-氧化物、其前药、其被保护的衍生物、所述化合物的单一异构体和异构体混合物以及所述式(Ib)化合物及其N-氧化物、前药、被保护的衍生物及所述化合物的单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
优选如下式(Ib)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中的R5和R6同两者相连的原子一起构成(C6-12)芳基，R3可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一个键或(C1-2)亚烷基，各R9独立地选自(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ib)化合物是尤其优选的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5是氢且R6是(C1-4)烷基)的式(Ib)化合物也是优选的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ib)化合物为尤其优选的化合物。
其中R3是(C3-12)环烷基的式(Ib)化合物也是优选化合物。其中R3代表环丙基的式(Ib)化合物为尤其优选的化合物。
优选其中R4是-C(O)X5R11(其中X5是一个键且R11是杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基，尤其是杂(C5-12)环烷基)的式(Ib)化合物。其中R4代表 的式(Ib)化合物为尤其优选的化合物。
优选其中R20是氢的式(Ib)化合物。
优选其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ib)化合物。
优选其中R24是氢的式(Ib)化合物。
优选其中R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ib)化合物。
本发明优选的一组化合物是如下式(Ib)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)环烷基[例如-CH(CH3)2或环丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氢；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氢；且R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相应的N-氧化物、其前药、其被保护的衍生物、所述化合物的单一异构体和异构体混合物以及所述式(Ib)化合物及其N-氧化物、前药和被保护的衍生物及所述化合物的单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
本发明尤其优选的一组化合物是式(Ic)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)及其相应的N-氧化物、其前药、其被保护的衍生物、所述化合物的单一异构体和异构体混合物以及所述式(Ic)化合物及其N-氧化物、前药和被保护的衍生物及所述化合物的单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
优选如下式(Ic)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中的R5和R6同两者相连的原子一起构成(C6-12)芳基，其中R3可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一个键或(C1-2)亚烷基，各R9独立地选自(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。尤其优选其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ic)化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5是氢且R6是(C1-4)烷基)的式(Ic)化合物也是优选的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ic)化合物是尤其优选的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5和R6同二者相连的原子一同构成(C3-12)环烷基)的式(Ic)化合物也是优选的化合物。尤其优选其中R3代表环丙基的式(Ic)化合物。
还优选其中R4是-C(O)X5R11(其中X5是一个键且R11是杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基，尤其是杂(C5-12)环烷基)的式(Ic)化合物。其中R4代表 的式(Ic)化合物为尤其优选的化合物。
优选其中R20是氢的式(Ic)化合物。
优选其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ic)化合物。
优选其中R24是氢的式(Ic)化合物。
优选其中R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ic)化合物。
本发明优选的一组化合物是如下式(Ic)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)环烷基[例如-CH(CH3)2或环丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氢；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氢；且R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相应的N-氧化物、其前药、其被保护的衍生物、所述化合物的单一异构体和异构体混合物以及式(Ic)化合物及其N-氧化物、前药和被保护的衍生物及所述化合物的单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
将表1中所示的分子片段(A1至A36或A40至A71)之一的碳原子(C*)或分子片段(A37至A39或A72)之一的硫原子(S*)与表2中所示的分子片段(B1至B84)之一的氮原子(N*)相连，并将表2中所示的分子片段(B1至B84)之一的次甲基碳原子(CH*)与表3中所示的分子片段(C1至C40)之一的酰基碳原子(C*)相连，即可制得本发明的具体化合物。
表1
表2
表3
因此，例如A2-B1-C2组合，即表1的A2和表2的B1及表3的C2组合，代表了本发明的一种化合物，即吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
本发明更具体的化合物包括吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物1；A2，B1，C2)；吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物2；A2，B2，C1)；吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基)-酰胺；{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；及其相应的N-氧化物、前药、被保护的衍生物，其单一的异构体和异构体混合物；及所述化合物及其相应的N-氧化物、前药、被保护的衍生物，其单一的异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)。
药理和药用本发明化合物是选择性的组织蛋白酶S抑制剂，可用于治疗组织蛋白酶S的活性与其病变和/或症状有关的疾病。例如，本发明化合物可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于，幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常天疱疮、格雷夫氏疾病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和格本氏甲状腺炎、过敏性疾病，包括但不限于，哮喘和异体性免疫反应，包括但不限于器官移植或组织移植反应。
组织蛋白酶S还涉及与弹性组织过度离解有关的疾病，诸如，慢性梗阻性肺病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的气道弹性组织过度离解、肺炎和心血管疾病(诸如斑块破裂和动脉内壁脂质沉积)。组织蛋白酶S还与纤维化有关，因此，可采用组织蛋白酶S的抑制剂来治疗系统性淀粉样变性。
本发明化合物对半胱氨酸蛋白酶的抑制活性可由常规方法确定。适于测量蛋白酶活性和待测化合物的抑制活性的体外测定方法是已知的。在常规情况下，测定在于测量由蛋白酶引起的肽底物水解。关于测量蛋白酶抑制活性的详细描述参见下文的实施例25-28。
给药和药物组合物一般而言，是通过本领域已知的常规和可接受的给药方式将治疗有效量的式(I)化合物单独或与一种或多种治疗剂联合施用。取决于疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素，有效剂量有相当程度的变化，例如，式(I)化合物的有效剂量可以从约每天每千克体重1微克((μg/kg)至约每天每千克体重60毫克(mg/kg)，常规情况是1微克/千克体重/天至约20毫克/千克体重/天。因此，对于一位体重80千克的患者而言，有效剂量可以从80微克/天至4.8克/天，常规情况是80微克/天至约1.6克/天。一般而言，本领域普通技术人员可以根据个人经验和本申请所公开的内容来确定治疗给定疾病的式(I)化合物的确切有效剂量。
式(I)化合物可作为药物组合物由以下途径给药口服、全身性给药(例如，经皮、鼻内或通过栓剂给药)或胃肠外给药(例如肌内、静脉内或皮下)。药物组合物的形式可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、喷雾剂或任何其它适宜的组合物形式，在一般情况下，该药物组合物包含一种式(I)化合物及至少一种药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂应无毒、有助于给药并对活性成分的治疗效益无不良影响。这样的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在喷雾剂组合物情况下的气态赋形剂。
药学上可接受的固态赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、碳酸钙、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油(包括来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是作为注射液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇水溶液。
取决于配方、剂量单位大小、赋形剂的种类以及药学领域技术人员已知的其它因素，式(I)化合物在组合物中的含量可以有很大变化。一般而言，用于治疗给定疾病的式(I)化合物的组合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，优选0.3％(重量)至1％(重量)的活性成分，其它成分为一种或多种赋形剂。优选将药物组合物以单个的单元剂量形式施用以进行连续的治疗，或者当需要缓解症状时，随时以单个的单元剂量形式给药。含式(I)化合物的代表性药物配方如下文的实施例29所述。
化学式(I)化合物的制备方法本发明化合物的制备可采用已知的方法，即先前或文献记载的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，1989中所描述的方法。
在下文所述的反应中，可能需要对活泼功能基(例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基)予以保护，以避免其参与无谓的反应而在最终产物中保留下来。常规的保护基团可按照标准方法使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts所撰写的″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)″John Wiley & Sons，1991。
其中X3是一种式(a)基团(如发明概述所定义)的式(I)化合物，即式(V)化合物，可按以下反应图解1所示的过程制备
反应图解1 其中X、X1、X2、Y、R3、R4、R20、R23、R24和R25如发明概述中对式(I)的定义所述。因此，在第1步中，将式(II)的酸与式(III)的氨基化合物缩合而生成式(IV)的β-羟基酰胺。缩合反应可采用适当的偶联剂(例如，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等等)和任选存在的催化剂(例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等等)以及非亲核性的碱(例如，三乙胺、N-甲基吗啉等，或其任何适当的组合)在室温下进行，反应完成需要5至10小时。随后将式(IV)的β-羟基酰胺在第2步中氧化，生成式(V)的化合物。该氧化反应可在0℃至约室温下，用Dess-Martin Periodinane在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中顺利地进行。
其中X3是式(b)的基团(如发明概述所定义)的式(I)化合物可按反应图解2所示的过程，但使用式(VI)的氨基化合物来制备。其中X3是式(c)的基团(如发明概述所定义)的式(I)化合物可按照反应图解2所示的过程，但使用式(VII)的氨基化合物来制备， 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如发明概述中对式(I)的定义所述。
通过反应图解1所示的过程合成式(I)化合物的详细描述参见下文的实施例1-20。
制备式(I)化合物的其它程序可将式(I)化合物制成其可药用的酸加成盐，具体方式是将该化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应。还可将式(I)化合物制成其可药用的碱加成盐，具体方式是将该化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应。适于制备式(I)化合物的可药用盐的无机和有机酸与碱如本申请的定义部分所述。或者，式(I)化合物的盐形式可由原料或中间体的盐来制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱形式可由相应的碱加成盐或酸加成盐形式来制备。例如，酸加成盐形式的式(I)化合物可通过用适当的碱(例如氢氧化铵、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的式(I)化合物可通过用适当的酸(例如，盐酸)处理而转化为相应的游离酸。
式(I)化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员公知的方法制成。例如，于0℃左右，在适当的惰性有机溶剂(例如卤代烃，诸如二氯甲烷)中用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸等)处理未氧化形式的式(I)化合物，即可生成该化合物的N-氧化物。或者，式(I)化合物的N-氧化物还可由适当原料的N-氧化物制成。
未氧化形式的式(I)化合物可通过在0℃至80℃、在适当的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、二氧杂环己烷水溶液等)中用还原剂(例如，硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理氧化形式的式(I)化合物来制备。
式(I)化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员公知的方法制备(例如，进一步的详细描述参见Saulnier等(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(生物有机和药物化学通讯)，Vol.4，p.1985)。例如，可通过将式(I)化合物的非衍生物形式与适当的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、对-硝基苯基碳酸酯等)反应而生成该化合物的前药衍生物。
式(I)化合物的被保护衍生物可通过本领域普通技术人员公知的方法制备。产生和去除保护基的方法的详细描述参见T.W.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley &Sons，Inc.1999。
在本发明的制备方法中，本发明化合物还可被方便地制成其溶剂化物(例如水合物)的形式。从水-有机溶剂(诸如二噁英、四氢呋喃或甲醇)的混合液中重结晶，即可制成本发明化合物的水合物。
式(I)化合物可被制成其单一的立体异构体，方法是将该化合物的外消旋混合物与一种具有光学活性的拆分试剂反应而形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映体。可用式(I)化合物的共价非对映体衍生物来进行对映异构体的拆分，但优选可离解的复合物(例如，非对映异构的盐的晶体)。非对映异构体具有不同的物理性质(诸如，熔点、沸点、溶解性、反应性等)，因此可以利用这些差异来拆分非对映异构体。可采用色谱方法，或最好采用基于溶解性差异的分离/拆分法来进行拆分。然后利用不造成外消旋化的方式，回收光学纯的对映体和拆分试剂。由外消旋混合物来拆分立体异构体的方法的详细描述参见JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
总之，式(I)化合物的制备方法包括(A)将式(II)的化合物 与式(III)的化合物反应 随后氧化所生成的β-羟基酰胺(IV)
其中X、Y、X1、X2、R3、R4、R20、R23、R24和R25如发明概述对式(I)化合物的定义所述；或者(B)将式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应 随后氧化所生成的β-羟基酰胺(VIII) 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如发明概述对式(I)化合物的定义所述；或者(C)将式(II)的化合物与式(VII)的化合物反应 随后氧化所生成的β-羟基酰胺(IX) 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如发明概述对式(I)的定义所述；
且(D)任选地将式(I)化合物转化成可药用盐；(E)任选地将式(I)化合物的盐转化成其非盐形式；(F)任选地将式(I)化合物的未氧化形式转化为其可药用的N-氧化物；(G)任选地将式(I)化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；(H)任选的从式(I)化合物的异构体混合物中拆分出单一异构体；(I)任选地将式(I)化合物的非衍生化合物转化成可药用的前药衍生物；并且(J)任选地将式(I)化合物的前药衍生物转化成其非衍生形式。
其中X1是亚甲基、X2是亚甲基且R3和R4如上文所定义的式(II)的中间产物可由以下方式制备(i)用式R3CH2Br的烷基溴化物烷基化半胱氨酸[该反应可在碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠的存在下，于不高于40℃的乙醇中顺利进行]；(ii)在室温下、在含有适当碱(例如三乙胺)的惰性溶剂(诸如乙腈)中与式R4-Cl的化合物(例如吗啉碳酰氯)反应；(iii)氧化，例如用H2WO4和过氧化氢在约15-20℃的适当溶剂(诸如异丙醇)中氧化。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所定义的式(III)的中间产物可通过以下方式制备(i)将式(X)的化合物[其中X、Y和R25如上文所定义]于大约-78℃下、在惰性溶剂中用丁基锂处理；(ii)将所生成的阴离子于大约-78℃下用溴化镁二醚合物处理；(iii)将所生成的格利雅化合物在大约-45℃下与式(XI)的醛[其中R20、R23和R24如上文所定义]反应。
为了顺利地制备式(III)的中间产物，可用诸如Boc基团将式(XI)化合物的NH保护起来。
其中X、Y和R25如上文所定义的式(X)的化合物，可通过将式(XII)的腙， 其中R25如上文所定义，与原甲酸三乙酯，在低于约125℃的温度且有酸催化剂(诸如对甲苯磺酸)存在的情况下反应来制备。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所述的式(VI)的中间产物可按反应图解2所示的过程制备反应图解2 因此，在第一步中，可将式(XIII)的α-羟基腈[其中R20、R23、R24和R25如上文所定义且R27为一个适当的保护基，诸如叔丁氧基羰基]于0℃下，在有碱金属醇盐(诸如甲醇钠)存在的甲醇中与羟胺反应。所生成的式(XIV)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定义]可在随后的第二步中与式R25-CO2H[其中R25如上文所定义]的酸，在室温左右且有适当偶联剂[例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)]和任选存在的适当催化剂[例如1-羟基苯并三唑(HOBt)]和非亲核性的碱[例如三乙胺]存在的情况下反应。所生成的式(XV)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定义]随后在第三步中通过在惰性溶剂(诸如二甘醇二甲醚)中在约150℃至约200℃的温度下在微波炉反应器中加热进行环化。式(XVI)的环化化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定义]随后在第四步中进行脱保护而生成式(VI)的中间产物[例如，当R27是叔丁氧基羰基时，用三氟乙酸在室温下处理即可顺利除去保护基]。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所定义的式(VII)的化合物可按照反应图解3所示的程序制备
反应图解3 因此，在第一步中，可将式(XVII)的α-羟基酸[其中R20、R23、R24和R27如所上文所定义]于0℃左右，在有适当偶联剂(诸如，N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯)存在的惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中与式(XVIII)的N-羟基脒[其中R25如上文所定义]反应。在第二步中，将所生成的式(XIX)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定义]在惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中于180℃左右在微波炉反应器中加热进行环化。然后将生成的式(XX)的噁二唑[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定义]在第三步中脱保护而生成式(VI)的中间产物[例如，当R27是叔丁氧基羰基时，于室温下用Silicycle三胺-3在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中处理即可顺利除去保护基]。
实施例用以下实施例对本发明进行进一步的举例说明，但本发明并不受这些实施例的限制。这些实施例示意了如何制备本发明的式(I)化合物(实施例)和中间产物(参照例)。
参照例12-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 将苯甲酰肼(22.5克，165毫摩尔)、原甲酸三乙酯(150毫升)和对甲苯磺酸(300毫克)的混合物于120℃下加热12小时。在真空下除去过量的原甲酸三乙酯，残余物经硅胶色谱柱提纯，得到2-苯基-[1，3，4]噁二唑(14.5克)；H1NMR[(CD3)2SO]δ9.34(1H，s)，8.05-7.98(2H，m)，7.68-7.55(3H，m)；MS147.4(M+1)在-78℃通氮气的情况下，将n-BuLi(1.6M的己烷(6.2毫升)溶液)逐滴加入搅拌中的2-苯基-[1，3，4]噁二唑(1.46克，10毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液中。1小时之后，加入MgBr.Et2O(1.29克，5毫摩尔)，待反应混合物升温至-45℃1小时后，用2-Boc-Nlu-醛(1.07克，5毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液处理。搅拌该反应混合物1小时，然后加入饱和NH4Cl溶液以终止反应并用乙酸乙酯萃取。有机相经盐水洗涤，并用MgSO4干燥然后浓缩。所得残余物经硅胶色谱柱提纯，得到2-(2-Boc-氨基-1-羟基己基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(800毫克)；MS360.2(M-1)，362.6(M+1)，364.6(M＝23)。
在室温下，将2-(2-Boc-氨基-1-羟基己基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(130毫克，0.36毫摩尔)和二氯甲烷(5毫升)混合并加入三氟乙酸(1毫升)。搅拌1小时后，在真空下除去溶剂和过量的TFA，得到2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇。
参照例22-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 在-78℃通氮气的情况下，将n-BuLi(1.6M的己烷(2.1毫升)溶液)逐滴加入经搅拌的2-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(500毫克，3.4毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。1小时后，加入MgBr.Et2O(808.6克，3.4毫摩尔)，待反应混合物升温至-45℃1小时后，用2-Boc-Nlu-醛(511克，2.38毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液处理。搅拌该反应混合物1小时后加入饱和NH4Cl以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经盐水洗涤，并用MgSO4干燥后浓缩。所得残余物经硅胶色谱柱纯化，得到2-(2-Boc-氨基-1-羟基己基)-5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(200毫克)；MS361.4(M-1)，363.2(M+1)。
在室温下，将2-(2-Boc-氨基-1-羟基己基)-5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(100毫克，0.27毫摩尔)与二氯甲烷(5毫升)混合，然后加入三氟乙酸(1毫升)。搅拌1小时后，在真空下除去溶剂和过量的三氟乙酸，得到2-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇。
参照例32-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 将异烟肼(13.7克，100毫摩尔)、原甲酸三乙酯(60毫升)和对甲苯磺酸(30毫克)的混合物在130℃下加热12小时。真空下除去过量的原甲酸三乙酯。让剩余物从乙酸乙酯中结晶，得到2-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(14.8克)；H1NMR[(CD3)2SO]δ9.46(1H，s)，8.8(2H，dd)，7.9(2H，dd)。
于-78℃通氮气的情况下，将n-BuLi(1.6M的己烷(12.5毫升)溶液)逐滴加入搅拌中的2-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(2.94克，20毫摩尔)的四氢呋喃(80毫升)溶液中。1小时后加入MgBr.Et2O(5.16克，20毫摩尔)，待反应混合物升温至-45℃1小时后，用2-Boc-Nlu-醛(2.58克，12毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液处理。搅拌该反应混合物1小时，加入饱和NH4Cl以终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，并经MgSO4干燥后浓缩。所得残余物经硅胶色谱柱分离，得到2-(2-Boc-氨基-1-羟基己基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑(950毫克)；MS361.4(M-1)，363.4(M+1)。
在室温下将2-(2-Boc-氨基-1-羟基己基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑(950毫克，2.62毫摩尔)和二氯甲烷(5毫升)混合并加入三氟乙酸(1毫升)。搅拌1小时后，在真空下除去溶剂和过量的三氟乙酸，得到2-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇的三氟乙酸盐(1克)；MS263.0(M+1).
参照例43-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸 第一步在通氮气的情况下，用40分钟的时间将氢氧化钠(2.0当量，64.6克)的乙醇(650毫升)溶液(配制时，将氢氧化钠溶液保持在40℃以下3小时以达完全溶解)加入L-半胱氨酸(100克)的乙醇(850毫升)混悬液中。然后，用20分钟的时间将环丙基甲基溴(1.1当量，122.5克)加入该混合液中，溶液温度通过冷水浴保持在25-30℃。将生成的白色浆液搅拌18小时，然后用20分钟的时间加入2N的HCl(0.73当量，300毫升)以终止反应。将所生成的粘稠混悬液浓缩(100毫巴，52℃温浴)至400毫升左右(1.5L乙醇/蒸馏水)，然后加水750毫升。用2N的HCl将pH从9.6调至6.5并在4℃下将该混合物搅拌2小时，然后过滤。用水(100毫升)洗涤所得滤饼5次并将其在真空下干燥，制得S-环丙基甲基-L-半胱氨酸(128.2克，产率88.6％)。
第2步在通氮气的情况下，用15分钟的时间将三乙胺(2.2当量，176毫升)加入S-环丙基甲基-L-半胱氨酸(100克)的乙腈(1.5L)和水(150毫升)溶液中。在室温下用4小时的时间将吗啉碳酰氯(1.15当量，100克)加入该混悬液并在室温下搅拌18小时，然后将该混合物浓缩至400毫升(100毫巴，50℃温浴)左右。用水(250毫升)稀释该混合物，并用2N的氢氧化钠(2.1当量，616毫升)将pH从5.3调至12.5。用二氯甲烷(500毫升)洗涤该含水混合物3次。另加入二氯甲烷(500毫升)，并加2N的HCl(1.0当量，285毫升)将pH调至2.0-2.5。用二氯甲烷(100毫升)萃取水相两次。合并酸性萃取液并用水(100毫升)洗涤，然后将其浓缩至400毫升左右。在真空(P＜＝300毫巴，温度＜＝50℃)和容积保持不变(通过加入异丙醇400毫升)的情况下蒸馏该混合物。将该混合物冷却至15-20℃，加H2WO4(0.02当量，2.9克)后再加入30％的过氢化氢溶液(2.2当量，130毫升)。在室温下搅拌该混合液过夜，然后将其冷却至0-5℃并加入Na2S2O3(0.2当量，21.6克)的水溶液(100毫升)。用乙酸乙酯(1.6升)萃取该混合物，再用乙酸乙酯和异丙醇混合液(500毫升，体积比为7/3)萃取两次。合并有机相并用Na2SO4(300克)干燥，然后将其浓缩至250毫升左右。在真空且保持容积不变(通过加乙酸乙酯250毫升)的情况下蒸馏出残余的异丙醇。在室温下搅拌所得的浆状物1小时然后过滤。用乙酸乙酯(50毫升)洗涤固体两次，然后在真空下干燥，得到环丙基砜(182.6克，产率64.8％)。将滤液在真空下浓缩，从乙酸乙酯(150毫升)中分离出更多的产物，用乙酸乙酯(50毫升)洗涤两次然后干燥，另得27.2克酸(14.9％)。1H NMR(DMSO-d6)12.9(bs，1H)，7.16(d，1H)，4.5(m，1H)，3.6-3.42(m，5H)，3.35-3.2(m，5H)，3.15-3.0(m，2H)，1.0(m，1H)，0.6(m，2H)，0.3(m，2H)。
MS321(MH+)。
参照例53-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸 以参照例4所述的方式，但在第一步中使用异丁基溴而非环丙基甲基溴，使用10N的氢氧化钠溶液而非氢氧化钠的乙醇溶液，即制得3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸。1H NMR(CDCl3)10.0(bs，1H)，6.1(d，1H)，4.8(m，1H)，3.75-3.6(m，6H)，3.5-3.3(m，4H)，3-2.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.1(d，6H).MS323(MH+)。
参照例6(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇
将(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(1.63克，7毫摩尔)和N-羟基-2，2-二甲基-丙脒(0.9克，7.75毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液在0℃下搅拌。分批加入N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.92毫摩尔/克，5.1克，9.8毫摩尔)。在通氮气的情况下，搅拌该反应混合物1小时。过滤，用二氯甲烷洗涤树脂，并将滤液在真空下蒸发至干。将残余物溶于四氢呋喃(20毫升)，并将该溶液分成五等份，分别装入微波炉反应器的小瓶中并在180℃的微波炉反应器中加热3分钟。将反应器的温度降至室温，合并五瓶溶液，并将四氢呋喃在真空下蒸发。将残余物进行快速色谱(用浓度从5％升至65％梯度的乙酸乙酯-庚烷溶液洗脱)得到一种无色油状物[LC/MS m/z＝336(M+Na+)，214(M+H+-Boc)]。
将该无色油状物溶于45毫升的二氯甲烷，随后加入5毫升的三氟乙酸。两小时后，将反应混合液在真空下蒸发至干。将剩余物溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(4.19克，16.45毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物过夜。过滤该混合物并用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液，得到一种白色固体(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(675毫克，总产率45％)。以非对映异构体混合物的形式存在。
1H NMR(CDCl3，300MHz)[4.87(d，J＝4.5Hz)4.69(d，J＝3.5Hz)，1H]，[3.18(ddd，J＝8Hz，5.5Hz，4Hz)3.09(ddd，J＝9Hz，2x 4.5Hz)，1H]，1.71-1.21(m，2H)，1.40(s，9H)，[1.04(t，J＝7.5Hz)1.00(t，J＝7.5Hz)，3H]。
参照例7(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇 在0℃下搅拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(2克，8.6毫摩尔)和N-羟基-噻吩-2-甲脒(1.35克，9.5毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液。分批加入N-环己烷碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩尔/克，6.05克，11.5毫摩尔)。在通氮气的情况下将反应混合物在0℃搅拌4小时，然后于室温下搅拌15小时。过滤该反应混合物并用二氯甲烷洗涤树脂，将滤液在真空下蒸发至干。将残余物溶于20毫升的四氢呋喃，将该溶液分成5等份，分别置于微波炉反应器的小瓶中，并于180℃的微波炉反应器中加热4分钟。将反应器冷却至室温，合并溶液并在真空下蒸发四氢呋喃。残余物经快速色谱提纯(洗脱液为浓度从5％至60％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到一种无色油状物。[LC/MS m/z＝362(M+Na+)，240(M+H+-Boc)]。
将该无色油状物溶于45毫升的二氯甲烷并加入5毫升的三氟乙酸。2小时后，将该反应混合物真空蒸发至干。将残渣溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(3.47克，13.65毫摩尔)并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混合物并用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液，得到一种灰白色的固体物质(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(非对映异构体混合物)(560毫克，总产率27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.84(d，J＝1Hz)7.82(d，J＝1Hz)，1H]，[7.53(dd，J＝5Hz，1Hz)7.52m，1H]，[7.18(d，J＝5Hz)7.17(d，J＝5Hz)，1H]，[4.94(d，J＝5Hz)4.76(d，J＝4Hz)，1H]，[3.26(ddd，J＝8Hz，5.5Hz，3.5Hz)3.13(ddd，J＝9Hz，2x 4.5Hz)，1H]，1.79-1.21(m，2H)，[1.07(t，J＝7.5Hz)1.04(t，J＝7.5Hz)，3H]。LC/MSm/z＝240(M+H)。
参照例8{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯 用三甲基乙酸酐(2.93毫升，14.44毫摩尔)和1-乙基-3-甲基-1H-咪唑六氟磷酸盐(0.38克，1.48毫摩尔)处理{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.24克，13.12毫摩尔)的甲苯(25毫升)混悬液并将该混合物在200℃的微波炉中加热(Smith Creator，S00219)20分钟。减压蒸发溶剂。残余物经快速色谱提纯(洗脱液为乙酸乙酯和庚烷的混合液)得到一种棕色油状物{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯(2.73克)(非对映异构体混合物)。
1H NMR(CDCl3)4.92-4.69(m，2H)，4.05-3.85(m，1H)，1.73-1.48(m，2H)，1.45 & 1.44(2xs，9H)，1.43 & 1.39(2xs，9H)，0.99 & 0.96(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS314(MH+)。
参照例9(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇 将{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.11克，6.72毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液用三氟乙酸(5.18毫升，67.25毫摩尔)处理并在室温下将该混合液搅拌3小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶于100毫升的二氯甲烷并用Argonaut Technologies出品的PS-三胺(5.38克，20.18毫摩尔，加载量3.75毫摩尔/克)处理，并于室温下搅拌该反应混合物4小时、过滤，然后将滤液蒸发，得到一种橙色油状物(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(975毫克)(非对映异构体混合物)。1H NMR(CDCl3)4.73 & 4.58(2xd，J＝5Hz，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.64-2.31(bs，3H)，1.69-1.44(m，2H)，1.43(s，9H)，0.99 & 0.97(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS214(MH+)。
参照例10(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 在0℃下搅拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(2.00克，8.57毫摩尔)和N-羟基-环丙烷甲脒(1.03克，10.29毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液并分批加入1.25当量的N-环己烷碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.70毫摩尔/克，6.30克，10.72毫摩尔)。在通氮气的情况下将该反应混合物搅拌3小时同时将其升温至15℃。过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤树脂，并将滤液在真空下蒸发至干。[LC/MS m/z＝338(M+H+Na)]。
将残余物溶于20毫升的四氢呋喃并在160℃下在微波炉反应器(Smith Creator)中加热3分钟，将其冷却至室温并在真空下蒸发至干。[LC/MS m/z＝320(M+H+Na)]。将残余物溶于50毫升的二氯甲烷，在室温下搅拌，于此同时滴加50毫升50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。3小时后，在真空下蒸发该反应混合物至干，然后将残余物再溶于50毫升的二氯甲烷。加入3当量的Silicycle三胺-3并在室温下将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物并用二氯甲烷冲洗。在真空下蒸发，得到产物1.04克(总产率为61％)。[LC/MS m/z＝198(M+H)]参照例11(S)-2-氨基-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 于0℃下搅拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(2.00克，8.57毫摩尔)和N-羟基-苯甲脒(1.3克，9.5毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液。分批加入N-环己烷碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩尔/克，6克，11.4毫摩尔)。在通氮气的情况下将该反应混合物搅拌1小时。然后过滤并用二氯甲烷冲洗树脂，滤液在真空下蒸发至干。[LC/MS m/z＝352(M+H+)，296(M+H+-异丁烯)]。残余物溶于20毫升四氢呋喃并于180℃下在微波炉反应器(Smith Creator)中加热3分钟，然后冷却至室温并在真空下蒸发至干。残余物经快速色谱(用浓度从5％至65％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)提纯，得到一种白色固体。[LC/MS m/z＝356(M+Na+)，234(M+H+-Boc)]。将该固体溶于45毫升的二氯甲烷并加入5毫升的三氟乙酸。2小时后在真空下蒸发该反应混合物至干。将残余物溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(9.9克，39毫摩尔)并在室温下搅拌该混合物过夜。然后过滤并用二氯甲烷冲洗。滤液在真空下浓缩，得到775毫克(总产率为38％)的白色固体产物。[LC/MS m/z＝234(M+H)]。1HNMR(CDCl3)8.12-8.06(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，4.93 & 4.75(2xd，J＝5Hz &3.5Hz，1H)，3.25 & 3.11(2xm，1H)，1.78-1.42(2xm，2H)，1.04 & 1.01(2xt，J＝7.5Hz，3H)。
参照例12(S)-2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇 按以下反应过程合成。
{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰基亚氨基)-甲基-]丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)将(2-氰基-1-乙基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(9.53克，44毫摩尔)的甲醇(80毫升)溶液冷却至0℃并依次用盐酸羟胺(3.05克，44毫摩尔)的甲醇溶液(80毫升)和25％甲醇钠的甲醇(10.2毫升)溶液处理。于0℃搅拌5分钟后，将该反应混合物在室温下搅拌5小时，然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水中做两相分配。分出有机相，用MgSO4干燥，然后减压蒸发。残余的黄色油状物经中压液相色谱提纯(洗脱液为乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的白色固体为{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.5克)。MSM(H+)248。
{1-[羟基-(N-苯甲酰氧基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3)在室温下将{1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)(2.5克，10毫摩尔)的二氯甲烷溶液(125毫升)用苯甲酸(1.36克，11毫摩尔)、EDCI(2.14克，11毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(1.37克，10毫摩尔)和三乙胺(1.35毫升，11毫摩尔)处理并将该反应混合液搅拌过夜。依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥并减压蒸发。残余物经中压液相色谱提纯(洗脱液为含1％三乙胺的乙酸乙酯-庚烷混合液(体积比为2∶3))，得到的黄色固体为{1-[羟基-(N-苯甲酰氧基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(850毫克)。MSMH+352。
2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇(5)将(3)(1.5克，4.3毫摩尔)的二甘醇二甲醚溶液于150℃下在微波炉反应器(Smith Creator，S00219)中加热40分钟。在真空下于80℃的Genevac蒸发器中蒸发除去溶剂，得到一种棕色固体。将该固体置于40毫升二氯甲烷中并在室温下用三氟乙酸处理2小时。减压蒸发溶剂至干，将粗品置于水中，用二氯甲烷洗涤，将水相用1M的NaOH溶液碱化并用二氯甲烷萃取。有机相经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到的浅棕色固体为2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇(300毫克)。1HNMR(CDCl3)8.14-8.10(m，2H)，7.59-7.47(m，3H)，4.83 & 4.65(d，J＝5Hz，1H)，3.18-3.05(2m，1H)，1.71-1.20(m，2H)，1.05-0.97(2Xt，J＝7.2Hz，3H)。
参照例13(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇；三氟乙酸化物 将{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(452毫克，1.83毫摩尔)的二噁烷(5毫升)溶液用三氟乙酸酐(0.349毫升，2.47毫摩尔)处理并将该混合物在100℃下在微波炉反应器(SmithCreator，S00219)中加热7分钟。减压蒸发溶剂并将粗品经快速色谱(洗脱液为乙酸乙酯和庚烷的混合液)提纯，得到的棕色固体为{(S)-1-[羟基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(476毫克)(非对映异构体混合物)。
1H NMR(CDCl3)5.00(d，J＝4Hz，1H)，4.82，4.65(bd，J＝7Hz，1H)，4.00，3.85(宽的m，1H)，1.78-1.52(m，1H)，1.52-1.32(m，1H)，1.44，1.37(2xs，9H)，1.02(2xt，J＝7Hz & 4Hz，3H)。MS348(M+Na)将{(S)-1-[羟基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.6克，0.011mol)的二氯甲烷(15毫升)溶液用三氟乙酸(8.53毫升，0.111mol)处理并在室温下将该混合物搅拌3小时。减压蒸发溶剂，得到的棕色油状物为(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇的三氟乙酸化物(4.42克)(非对映异构体混合物)。1H NMR(CDCl3)8.22(bs，2H)，7.04(bs，1H)，5.14，4.90(d，J＝4Hz & 7Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)，1.64-1.37(m，2H)，0.80(2xt，J＝7Hz，3H)。
MS226(MH+)参照例14(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇；三氟乙酸化物
将{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(525毫克，2.13毫摩尔)的二噁烷(5毫升)溶液用丙酸酐(0.300毫升，2.34毫摩尔)处理，并将该混合液在150℃下在微波炉反应器(Smith Creator，S00219)中加热35分钟。减压蒸发溶剂并经快速色谱提纯(洗脱液为乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的黄色固体为{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(406毫克)(非对映异构体混合物)。
1H NMR(CDCl3)4.98-4.72(m，2H)，4.00，3.88(m，1H)，3.64，3.45(bs，1H)，2.89(2xq，J＝7.6Hz，2H)，1.69(m，1H)，1.47(m，1H)，1.45，1.39(2xs，9H)，1.44-1.36(m，3H)，0.98(2xt，J＝9Hz & 7Hz，3H)。MS308(M+Na)将{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(214毫克，0.751毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液用三氟乙酸(0.578毫升，7.504毫摩尔)处理并在室温下将该混合物搅拌3小时。减压蒸发溶剂，得到的棕色油状物为(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐(非对映异构体混合物)(224毫克)。MS186(MH+)。1H NMR(CDCl3)8.10-7.33(2xbs，3H)，5.24，5.07(d，J＝3.5Hz & 5.5Hz，1H)，3.77，3.62(bs，1H)，2.91(2xq，J＝7Hz，2H)，1.78(m，1H)，1.76-1.40(m，1H)，1.39(2xt，J＝7Hz，3H)，1.02(2xt，J＝7.5Hz，3H)。
参照例15{(S)-1-[羟基-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 将{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲酰基亚氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.4克，9.7毫摩尔)的二噁烷(15毫升)混悬液用噻吩碳酰氯(1.45克，9.9毫摩尔)和三乙胺(1.36毫升，9.8毫摩尔)处理并将该混合物在150℃下在微波炉反应器(Smith Creator，S00219)中加热15分钟。减压蒸发溶剂。残余物经快速色谱提纯(洗脱液为乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的棕色固体为{(S)-1-[羟基-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，144毫克)。1H NMR(CDCl3)8.21(m，1H)，7.66(m，1H)，7.45(m，1H)，4.92-4.69(m，2H)，5.02-4.80(m，2H)，4.10-3.85(2xm，1H)，1.80-1.45(m，2H)，1.46 & 1.38(2xs，9H)，1.01 & 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS340(MH+)。
参照例16(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇 以与上文参照例9相同的方式，制得(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇。
1H NMR(CDCl3)8.24-8.18(2xdd，J＝1Hz & 3Hz，1H)，7.69-7.62(2xdd，J＝1Hz & J＝5Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.0Hz & J＝5.0Hz)，4.88 & 4.70(2xd，J＝4.4Hz，1H)，3.27-3.11(m，1H)，3.05-2.45(bs，3H)，1.74-1.21(m，2H)，1.02& 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS240(MH+)。
参照例17{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下搅拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(4.00克，17.2毫摩尔)和N-羟基-丙脒(1.87克，21.5毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液并分批加入N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩尔/克，10克，19毫摩尔)。在通氮气的情况下将该反应混合物搅拌3小时，同时使其升温至15℃，然后在室温下搅拌48小时。过滤该反应混合物并用二氯甲烷(50毫升)冲洗树脂3次，滤液在真空下蒸发至干，残余物经快速色谱柱提纯(洗脱液为10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到一种泡沫状物，(3.51克)。将该物质的一部分(340毫克)溶于1.5毫升的四氢呋喃并在150℃下在微波炉反应器(Smith Creator)中加热3分钟，将其冷却至室温然后在真空下蒸发至干。残余物经快速色谱提纯(洗脱液为含5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到的粘稠油状物为{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(236毫克)。MS308(M+Na+)。
参照例18(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 将{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.67克，12.87毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液用三氟乙酸(10毫升)处理并在室温下将该混合物搅拌1小时。用甲苯稀释反应混合物，然后在真空下蒸发至干。将残余物溶于75毫升的二氯甲烷，将其用MP-碳酸盐(3.3毫摩尔/克，6.0克)处理。在室温下搅拌该混合物过夜、过滤、用10％的二氯甲烷甲醇溶液冲洗，然后在真空下蒸发，得到2.26克的(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(非对映异构体混合物)。1H NMR[(CD3)2SO]δ4.61和4.54(d，J＝5Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.71(q，J＝8Hz，2H)，1.6-1.0(2xm，2H)，1.22(t，J＝8Hz，3H)，0.88(m，3H)。MS m/z 186(M+H)。
实施例1吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物1) 在室温下，将EDC(103.6毫克，0.54毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.4毫升)加入搅拌中的2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(135毫克，0.37毫摩尔)、按参照例1制备的2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸盐盐(135毫克，0.36毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(66毫克，0.43毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。搅拌14小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。有机相依次用饱和NaHCO3和盐水冲洗，然后用MgSO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱柱提纯，得到150毫克的吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺；MS598.6(M-1)，600.6(M+1)。
在室温下搅拌吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(150毫克，0.25毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并将其用Dess-Martin Periodinane(183毫克，0.43毫摩尔)处理。搅拌1小时后，加入5毫升的饱和Na2S2O3-NaHCO3。再经过半小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用盐水冲洗、用MgSO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱柱提纯，得到84毫克吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；H1NMR(DMSO-d)8.71(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，8.12-8.05(2H，m)，7.75-7.59(3H，m)，7.38-7.36(5H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz，NH)，5.12-5.01(1H，m)，4.8-4.65(1H，m)，4.47(2H，s)，3.58-3.46(4H，m)，3.35-3.2(6H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.5-1.2(4H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS596.8 CM-1)，598.6(M+1)。
实施例2吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物2) 在室温下，将EDC(73毫克，0.38毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.2毫升)加入搅拌中的2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-丙酸(105.5毫克，0.25毫摩尔)、按参照例2制备的2-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸盐(101.6毫克，0.27毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(46毫克，0.3毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。搅拌14小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。有机相经饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱柱提纯，得到吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺56毫克；MS665.4(M-1)，667.0(M+1)。
室温下将吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(56毫克，0.084毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液用Dess-Martin periodinane(53.4毫克，0.12毫摩尔)处理。搅拌1小时后，加入5毫升的饱和Na2S2O3-NaHCO3。再经过半小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，继而用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱柱提纯，得到吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(5毫克)；H1NMR(DMSO-d)9.247(1H，d，J＝2.2Hz，NH)，8.86(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝4.9Hz)，8.79(1H，t，J＝5.9Hz)，8.5-8.45(1H，m)，7.73-7.68(1H，m)，7.5-7.4(2H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.1(1H，t，J＝73.9Hz)，7.05-6.9(1H，m)，5.12-5.02(1H，m)，4.78-4.66(1H，m)，4.53(2H，s)，3.55-3.45(5H，m)，3.32-3.26(5H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.6(1H，m)，1.45-1.2(6H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS663.4CM-1)，665.4(M+1)。
实施例3吗啉-4-甲酸{2-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-1-[1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物3) 在室温下，将EDC(190毫克，0.99毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.4毫升)加入搅拌中的2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-丙酸(278毫克，0.66毫摩尔)、按上述方法制备的2-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸盐(248毫克，0.66毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(121毫克，0.79毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。经14小时的搅拌后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。有机相经饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱柱提纯，得到吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-邻-二氟-甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(430毫克)；MS665.4(M-1)，667.2(M+1)。
在室温下将吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(400毫克，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液用Dess-Martin periodinane(330毫克，0.78毫摩尔)处理。搅拌1小时后，加入5毫升的饱和Na2S2O3-NaHCO3。再经过半小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，继而用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱柱提纯，得到吗啉-4-甲酸{2-邻-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-1-[1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(148毫克)；H1NMR(DMSO-d)8.88-8.82(2H+1H，m)，8.02-7.97(2H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.1(1H，t，J＝73.9Hz)，7.2-6.97(1H，m)，5.12-5.01(1H，m)，4.8-4.65(1H，m)，4.53(2H，s)，3.58-3.46(4H，m)，3.35-3.2(6H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.5-1.2(4H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS663.4(M-1)，665.4(M+1)。
下列化合物通过以上叙述和例举的方法制备吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
实施例4吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺
第一步在室温和通氮气的情况下将3-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)氨基]-丙酸(163毫克，0.507毫摩尔，参照例5)、1-羟基苯并三唑水合物(75毫克，0.558毫摩尔)、N-环己基碳二亚胺-N’甲基-聚苯乙烯(1.93毫摩尔/克，289毫克，0.558毫摩尔)和二氯甲烷(5.0毫升)的混合物搅拌10分钟。在室温和通氮气的情况下加入(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.507毫摩尔，对照例10)的二氯甲烷(2毫升)溶液并将该反应混合物搅拌4小时。在室温和通氮气的情况下加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.40毫摩尔/克，447毫克，1.521毫摩尔)和额外的3.0毫升二氯甲烷并将该反应混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物并用二氯甲烷冲洗树脂。在真空下蒸发至干，得到240毫克的浅黄色泡沫状物吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(3-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-丙烷-1-磺酰基-乙基)-酰胺。[LC/MS m/z＝502(M+H)]。
第二步将240毫克的吗啉-4-甲酸(1-{1-[羟基-(3-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基-1-磺酰基-乙基)-酰胺于0℃溶于7.5毫升的二氯甲烷，搅拌该溶液的同时再加入2.5当量的Dess-Martinperiodinane(2.63毫升15％的DCM溶液)。在通氮气的情况下搅拌过夜同时使反应混合物升温至室温。蒸除大部分的二氯甲烷并将残余溶于乙酸乙酯。用NaS2O3溶液、NaHCO3溶液，随后用盐水冲洗。有机相用(Na2SO4)干燥，过滤后在真空下蒸发至干。采用快速硅胶色谱柱，用浓度从5％至95％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到的白色固体为吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非对映异构体混合物)(60毫克，总产率为24％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[7.87(d，J＝6Hz)，7.79(d，J＝7Hz)，1H]，[6.10(d，J＝6.5Hz)，6.06(d，J＝6.2Hz)，1H]，5.27-5.23(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，3.72-3.66(m，5H)，3.48-3.34(m，5H)，3.17-3.05(m，2H)，2.42-2.38(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.17-1.15(m，10H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)。LC/MS m/z＝500(M+H)实施例5吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照以上实施例4所述方式，但在第1步中使用(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(参照例7)而非(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇，即可制得白色固体状的吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(非对映异构体混合物)(110毫克，总产率为40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.97(d，J＝6.5Hz)，7.87(d，J＝6.5Hz)，1H]，7.91(d，J＝3.8Hz)，1H，7.59(d，J＝5Hz，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.11-6.05(m，1H)，5.35-5.32(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，3.76-3.60(m，5H)，3.54-3.35(m，5H)，3.18-3.04(m，2H)，2.43-2.36(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.29-1.14(m，6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS m/z＝542(M+H)
实施例6吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺 第一步将N-环己基碳二亚胺-N’甲基-聚苯乙烯(0.526克，1毫摩尔，加载量1.9毫摩尔/克)混悬在20毫升的二氯甲烷中。加入3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(0.242克，0.6毫摩尔，参照例5)和1-羟基苯并三唑(0.114克，0.85毫摩尔)并将该反应混合物搅拌20分钟。加入(2S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.107克，0.5毫摩尔，参照例6)，再继续搅拌5小时。加入Silicycle三胺(1.27克，5毫摩尔)，再搅拌15小时。抽滤该反应混合物并浓缩滤液，得到0.271克的吗啉-4-甲酸[1-{1-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺，[LC/MS m/z＝518(M+H+)]。
第二步将0.271克的吗啉-4-甲酸[1-{1-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺溶于10毫升的二氯甲烷并加入0.424克(1毫摩尔)的Dess-Martin periodinane。搅拌2小时，然后将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠的混合液(1/1，50毫升)中。分离有机相和水相并用二氯甲烷萃取水相。合并所有有机相并用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。采用快速色谱法提纯(洗脱液为浓度从5％至75％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非对映异构体混合物)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.87(d，J＝6.5Hz)7.79(d，J＝7Hz)，1H]，[6.11(d，J＝6.5Hz)6.06(d，J＝6.5Hz)，1H]，5.38-5.30(m，1H)，4.92-4.13(m，1H)，3.78-3.68(m，5H)，3.49-3.33(m，5H)，3.24-3.04(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H)，[1.04(t，J＝7.5Hz)1.03(t，J＝7.5Hz)，3H]。[LC/MS m/z＝516(M+H+)]实施例7吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 第一步在室温下，将(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(110毫克，0.344毫摩尔，参照例4)的二氯甲烷(10毫升)混悬液用Novabiochem出品的聚苯乙烯结合的N-环己基碳二亚胺(HL 200-400目与2％DVB交联，320毫克，0.618毫摩尔，加载量1.93毫摩尔/克)处理并将该混合物搅拌10分钟。加入1-羟基苯并三唑(43毫克，0.319毫摩尔)，然后加入(S)-2-氨基-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(73毫克，0.313毫摩尔，参照例12)并在室温下将该混合物搅拌过夜。加入Argonaut Technologies出品的聚苯乙烯-三胺(413毫克，1.549毫摩尔，加载量3.75毫摩尔/克)并继续搅拌3小时。过滤该混合物并减压蒸发滤液，得到183毫克的橙色固体吗啉-4-甲酸(2-环丙基甲磺酰基-1-{1-[羟基-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺。MS536(MH+)第二步在室温下将Dess-Martin Periodinane(200毫克，0.47毫摩尔)加入吗啉-4-甲酸(2-环丙基甲磺酰基-1-{1-[羟基-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺(183毫克，0.34毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中并搅拌2小时。用Na2S2O3水溶液(0.26M)、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤该混合物并用Na2SO4干燥然后减压浓缩。将残余物进行快速色谱并用乙酸乙酯和庚烷的混合液洗脱，得到45毫克的灰白色固体吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(非对映异构体混合物)。1H NMR(CDCl3)8.22(d，J＝7Hz，2H)，7.83，7.75(2xd，J＝7Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，6.10-6.07(2xd，J＝7Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.00-4.86(m，1H)，3.79(m，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.48(m，1H)，3.47-3.37(m，4H)，3.20-3.07(m，2H)，2.24-2.06(m，1H)，2.00-1.82(m，1H)，1.22(m，1H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)，0.80-0.68(m，2H)，0.56-0.38(m，2H)。MS534(MH+)。
实施例8吗啉-4-甲酸{(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 第一步将(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(266毫克，0.83毫摩尔，参照例4)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液依次用(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐(282毫克，0.83毫摩尔，参照例13)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(316毫克，0.83毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.289毫升，1.66毫摩尔)处理。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残余物置于乙酸乙酯中，用1N的盐酸、饱和碳酸氢盐水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，得到370毫克的棕色油状物吗啉-4-甲酸((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[羟基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺。MS528(MH+)。
第二步在室温下将吗啉-4-甲酸((R)-2-环丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[羟基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺(370毫克，0.70毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液用Dess Martin periodinane(298毫克，0.70毫摩尔)处理并搅拌3小时。分别用Na2S2O3水溶液(0.26M)、饱和碳酸氢盐水溶液和水洗涤该混合溶液，然后用Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂。粗品经快速色谱纯化并用乙酸乙酯和庚烷的混合液洗脱。随后将其通过制备型HPLC纯化(用Gilson 215液相色谱仪和MetaChem出品的MonoChrom 10微米C18柱-PN0504-100x212)10％至100％乙腈水溶液洗脱，得到9毫克的白色固体吗啉-4-甲酸{(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)7.87(d，J＝6Hz，1H)，5.99(d，J＝6Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.87(m，1H)，3.74-3.66(m，5H)，3.44-3.36(m，5H)，3.14(d，J＝7Hz，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.98-1.78(m，1H)，1.21(m，1H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)，0.82-0.70(m，2H)，0.57-0.40(m，2H)。MS526(MH+)。
实施例9吗啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺
以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(参照例5)而非(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(参照例14)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得吗啉-4-甲酸[1-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非对映异构体混合物)。1H NMR(CDCl3)7.81，7.72(2xd，J＝6.5Hz，1H)，6.14-6.01(2xd，J＝6.5Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.95-4.81(m，1H)，3.75-3.65(m，5H)，3.54-3.32(m，5H)，3.12(m，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.93-1.78(m，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13(d，J＝6.5Hz，6H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS488(MH+)。
实施例10{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(参照例5)而非(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(参照例16)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得吗啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)8.33(dd，J＝3 and 1.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.1和1.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.0和3.0Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.86(m，1H)，3.78-3.66(m，5H)，3.49-3.35(m，5H)，3.22-3.05(m，2H)，2.46-2.32(m，1H)，2.22-2.07(m，1H)，1.98-1.82(m，1H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。MS542(MH+)。
实施例11吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(参照例6)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，6.02(d，J＝6.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.88(m，1H)，3.82-3.66(m，5H)，3.50-3.36(m，5H)，3.15(d，J＝7Hz，2H)，2.20-2.04(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.42(s，9H)，1.26-1.15(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.79-0.72(m，2H)，0.56-0.41(m，2H)。
MS514(MH+)。
实施例12吗啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(参照例5)而非(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，即制得吗啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.90(d，J＝6Hz，1H)，6.00(d，J＝6Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.83(m，1H)，3.73-3.62(m，5H)，3.45-3.36(m，5H)，3.13(m，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.96-1.80(m，1H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H).MS528(MH+)。
实施例13吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺
以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(参照例5)而非(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(参照例9)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.78(d，J＝7Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.85(m，1H)，3.76-3.64(m，5H)，3.48-3.34(m，5H)，3.13(m，2H)，2.47-2.31(m，1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.48(s，9H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，0.99(t，J＝7.5Hz.3H)。MS516(MH+)。
实施例14吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸而非(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(参照例9)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.67(d，J＝7Hz，1H)，7.50-7.34(m，5H)，6.01(d，J＝7Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.93(m，1H)，4.52 &4.40(2xd，J＝14Hz，2H)，3.76-3.64(m，5H)，3.46-3.26(m，5H)，2.20-2.06(m，1H)，1.94-1.78(m，1H)，1.48(s，9H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。MS550(MH+)。
实施例15吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(参照例10)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得白色固体状的吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(非对映异构体混合物)。1H NMR(CDCl3)δ7.83，7.74(d，J＝7Hz，1H)，6.02(d，J＝7Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.87(m，1H)，3.72(m，5H)，3.41(m，5H)，3.16(d，2H)，2.21(m，1H)，2.15(m，1H)，1.86(m，1H)，1.03-1.24(m，5H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)，0.76(m，2H)，0.48(m，2H)。MS(M/Z)＝498(M+H)。LC Kromasil KR 100-10 Sil，250 4.6mm ID(90％(庚烷/THF/ACN//(220/60/14，v/v/v)保留时间＝24.1分钟，流速1.5毫升/分钟。
实施例16吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
以与实施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇三氟乙酸盐(参照例14)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸盐，即制得吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(1∶1的非对映异构体混合物)。1HNMR(CDCl3)δ7.85和7.75(2xd，J＝6Hz，1H)，6.07(m，1H)，5.28(m，1H)，4.92(m，1H)，3.8-3.6(m，5H)，3.42(m，5H)，3.2-3.1(m，2H)，2.88(q，J＝7Hz，2H)，2.13(m，1H)，1.87(m，1H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)，0.75(m，2H)，0.48(m，2H)。MS m/z 486(M+H)。
实施例17吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 第一步将聚苯乙烯结合的环己基碳二亚胺(2.0当量，0.82毫摩尔，432毫克)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.7当量，0.70毫摩尔，94.2毫克)依次加入(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(130.5毫克，0.41毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.41毫摩尔，53.0毫克，0.0714毫升)的干燥二氯甲烷(6毫升)溶液中。在室温下搅拌该混合物15分钟，然后加入(2S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.41毫摩尔，95毫克)。再搅拌64小时后，加入硅结合的三胺(5.0当量，2.05毫摩尔，569.4毫克)。将该混合物搅拌2小时后过滤。滤液在真空下浓缩并经12克的硅胶由乙酸乙酯和庚烷(2∶1然后1∶0)洗脱提纯，得到182毫克(83％)所期望的醇。(LC/MS 100％M+1 536)。
第二步将Dess-Martin试剂(15％重量百分比的溶液，2当量，0.63毫摩尔，1.80克)加入该醇(170毫克，0.32毫摩尔)的干燥二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室温下搅拌该混合物2小时，随后加入Na2S2O3(4.0当量.，1.28毫摩尔，202.4毫克)的饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)以终止反应。水相用二氯甲烷(20毫升)萃取两次。有机相经MgSO4干燥并在真空下浓缩。残余物经12克的硅胶由乙酸乙酯和庚烷混合液(1.5∶1然后2∶1)洗脱提纯，得到吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺3∶1非对映异构体混合物，139毫克，82％)。1HNMR(CDCl3)8.15(d，J＝7.6Hz，2H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H，主要的)，7.9(d，J＝7Hz，1H主要的)，7.6(m，3H)，6.08(2xd，J＝6.5Hz，1H)，5.4(m，1H)，4.95(m，1H)，3.8-3.69(m，5H)，3.53-3.35(m，5H)，3.15(m，2H)，2.2(m，1H)，1.95(m，1H)，1.2(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，0.8(m，2H)，0.5(m，2H)。LC/MS显示35％的M+1 534以及65％的水合物M+18 552。
实施例18吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
以与实施例17相同的方式，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(参照例5)而非(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，即制得吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)8.15(dd，2H)，7.95-7.85(2xd，1H)，7.45(m，3H)，6.14-6.0(2xd，1H)，5.35(m，1H)，4.90(m，1H)，3.70(m，5H)，3.40(m，5H)，3.2-3.0(m，2H)，2.50-2.30(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.10(t，6H)，1.05(t，3H).MS536(MH+)。
实施例19吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺 将PyBOP(1.1当量，200毫克)加入(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(113毫克，0.35毫摩尔，参照例5)、(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.35毫摩尔，65毫克)和二异丙基乙胺(1.2当量.，0.073毫升)的干燥二氯甲烷(7毫升)溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜，然后加NaHCO3终止反应。真空下除去蒸发性物质，水相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物经硅胶由乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液洗脱提纯，得到所期望的醇。在该醇的干燥二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin试剂(15％重量百分比的溶液，2当量)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后加Na2S2O3(4.0当量)的饱和碳酸氢钠溶液终止反应。水相用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下浓缩。残余物经硅胶由乙酸乙酯和二氯甲烷混合液洗脱纯化，得到吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(98毫克，57％)。
1H NMR(CDCl3)4∶1异构体混合物7.9(d，J＝6.4Hz，1H，主要的)，7.8(d，J＝6Hz，1H，次要的)，6.1(d，J＝6.1Hz，1H，次要的)，6.0(d，J＝6.1Hz，1H，主要的)，5.25(m，1H)，4.95(m，1H)，3.74-3.67(m，5H)，3.4(m，5H)，3.2(m，2H)，2.2(m，1H)，2.9(q，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4(t，J＝7.6Hz，3H)，1.2(d，J＝6.6Hz，6H)，1.0(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS显示52％的M+1 588以及37％的水合物M+18 506。
实施例20吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
第1步将3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(500毫克，2.14毫摩尔)与EDC(600毫克，3.14毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(600毫克，3.92毫摩尔)和N-羟基-苯甲脒(292毫克，2.14毫摩尔)混合。加入10毫升的二氯甲烷，随后再加入1毫升的4-甲基吗啉。在室温下搅拌该混合液16小时。用乙酸乙酯(200毫升)稀释，再用水(30毫升)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤该溶液，然后用MgSO4干燥并在真空下蒸发。
第2步将第一步所得产物溶于10毫升的吡啶并将该溶液在80℃下加热15小时。在真空下蒸发吡啶，残余物经快速硅胶色谱提纯(洗脱液乙酸乙酯)，得到{1-[羟基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(290毫克，0.83毫摩尔)。
第3步将{1-[羟基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(145毫克，0.41毫摩尔)溶于4毫升的CH2Cl2并加入4毫升的三氟乙酸。搅拌1小时后，将该混合物蒸发至干。
第4步将2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(200毫克，0.56毫摩尔)、EDC(200毫克，1.05毫摩尔)、HOBt(200毫克，1.30毫摩尔)和CH2Cl2(4毫升)加入第3步所得产物中。再加入0.5毫升的4-甲基吗啉并在室温下搅拌该混合物2小时。用乙酸乙酯(150毫升)稀释，用水(30毫升)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并在真空下蒸发。将残余物溶于干燥二氯甲烷(10毫升)并加入Dess-Martinperiodinane(500毫克，1.2毫摩尔)。室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯(150毫升)稀释该溶液并用0.26M Na2S2O3的饱和NaHCO3水溶液处理。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥后蒸发。残余物经快速硅胶色谱纯化(洗脱液庚烷/乙酸乙酯1∶2至乙酸乙酯)，得到吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(40毫克，0.07毫摩尔)。1H NMR(DMSO)8.79(d，J＝6Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，7.65-7.53(m，3H)，7.41-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.73-4.66(m，1H)，4.45(s，2H)，3.57-3.19(m，10H)，2.04-1.95(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)570。
实施例21吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺
以与实施例20相同的方式，但在第一步中使用N-羟基-丙脒而非N-羟基-苯甲脒，即制得吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.73(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40-7.33(m，5H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.47(s，2H)，3.57-3.24(m，10H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.6 Hz，3H)。MS(M++1)522。
实施例22吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以与实施例1所述相同的方法制得吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.47(s，2H)，3.64-3.24(m，10H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.89-1.79(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.38-1.16(m，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M++1)536。
实施例23吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以与实施例1所述相同的方法制得吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.46(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.98-5.08(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.48(s，2H)，3.24-3.64(m，10H)，1.76-1.92(m，1H)，1.58-1.74(m，1H)，1.39(s，9H)，1.16-1.38(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)564。
实施例24吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 采用与实施例2所述相同的方法制得该化合物。1H NMR(DMSO-d)9.33(1H，s，NH)，9.22(1H，dd，J＝1.74Hz)，8.84(1H，dd)，8.43(1H，d，t)7.68(1H，dd，J＝1.75Hz，J＝6.7Hz)，7.42(2H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.07(1H，t，J＝74.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz，NH)，4.7-4.6(1H，m)，4.45(2H，s)，3.5-3.4(4H，m)，3.38-3.2(2H，m)，3.2-3.1(4H，m)，1.52(6H，s)。MS635.6(M-1)，637.4(M+1)。
实施例25组织蛋白酶S的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)中稀释。将人组织蛋白酶S(0.158pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(9nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
实施例26组织蛋白酶B的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH 6)；聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶B(0.025pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-FR-AMC(20nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
实施例27组织蛋白酶K的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶K(0.0906pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
实施例28组织蛋白酶L的试验在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的待测化合物溶液，然后在分析缓冲液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶L(0.05pM，在25μL分析缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在振动平板上混合5-10秒钟，封盖并在室温下保温30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1nM，在25μL分析缓冲液中)加入到试验溶液中，然后用分光光度测定法在λ460nm下监测水解5分钟。使用标准的数学模型从酶的进展曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
在上述蛋白酶抑制性测定中，本发明化合物表现出对组织蛋白酶S的选择性抑制活性。例如，欲使本发明化合物对组织蛋白酶K的抑制活性达到对组织蛋白酶S抑制性的同等程度，前者的使用浓度要高出后者至少50倍。本发明化合物对组织蛋白酶S的表观抑制系数(Ki)在约10-10M至约10-7M的范围内。
实施例29含有式I化合物的典型药物配方口服药物配方式I化合物 10-100毫克柠檬酸一水合物 105毫克氢氧化钠18毫克矫味剂水 适量至100毫升静脉注射配方式I化合物 0.1-10毫克葡萄糖一水合物 适量至等渗柠檬酸一水合物 1.05毫克氢氧化钠 0.18毫克注射用水 适量至1.0毫升片剂配方式I化合物 1％微晶纤维素 73％硬脂酸 25％胶态二氧化物 1％。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中X1和X2都是亚甲基，或X1是亚乙基且X2是亚甲基或一个键；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)环烷基，其中R5和R6独立地选自氢或(C1-4)烷基或R5和R6同两者相连的原子一起构成(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环芳基或杂(C8-12)二环芳基且R7和R8连同两者相连的原子一起构成杂(C3-12)环烷基、杂(C5-12)芳基或杂(C8-12)双环芳基，其中R3还可含有1至5个基团，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中，X4是一个键或(C1-2)亚烷基，各R9独立地选自氢、(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基且R10是(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一个键、-O-或-NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基且R11是(i)可被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基且各R14独立地选自氢或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是一个键或亚甲基，R15是(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氢或(C1-6)烷基；R4还可进一步带有1至5个取代基，当取代发生在脂环或芳环上时，这些取代基独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，当取代发生在脂链上时，这些取代基独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中X6是一个键或(C1-6)亚烷基，各R17独立地选自氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基；R20选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R23选自氢、(C1-6)烷基、烷氧基(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和可被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基，其中R15如上所述；R24选自氢或(C1-6)烷基；或R23和R24同两者相连的碳原子一起构成(C3-8)亚环烷基或(C3-8)亚杂环烷基；X3选自(a)、(b)或(c)； 其中X是O且Y是N；R25选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基和杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基；其中R25可进一步含有1至5个取代基，当取代发生在脂环或芳环上时，各取代基独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，当取代发生在脂链上时，各取代基独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述；或选自N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的异构体或异构体混合物，或所述化合物或所述衍生物的可药用盐和溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中X1和X2都是亚甲基，或X1是亚乙基且X2是一个键；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)环烷基，其中R5和R6独立地选自氢或(C1-4)烷基或R5和R6同两者相连的原子一起构成(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基或(C9-12)二环芳基且R7和R8连同两者相连的原子一起构成杂(C5-12)芳基；其中R3内的任何环烷基、芳基、杂芳基或二环芳基可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中，X4是一个键或(C1-2)亚烷基且各R9独立地选自(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一个键、-O-或-NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)二环芳基(C0-3)烷基或(iii)被-X6OR15、-X6S(O)R15或-X6NR16C(O)OR16取代的杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是一个键或亚甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氢或(C1-6)烷基；其中R4中的任何脂环或芳环可被1至5个基团所取代，这些取代基独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18，其中R17独立地选自氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基；R20是氢或(C1-6)烷基；R23是(C1-6)烷基或(C6-12)芳基(C0-6)烷基；R24是氢或(C1-6)烷基；X3是 或 其中X是O且Y是N，并且R25选自氢、卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-13)芳基(C0-6)烷基，R25中的任何脂环或芳环可被1至5个基团所取代，这些基团独立地选自(C1-6)烷基和卤代(C1-3)烷基；或选自N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的异构体或异构体混合物，或所述化合物或所述衍生物的可药用盐和溶剂化物。
3.权利要求2的化合物，其中R3选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，吡啶-4-基、乙烯基、2-二-氟甲氧基苯基、1-氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、联苯基、2-溴-5-氟-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-二-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、环己基、环丙基、异丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-异噁唑-4-基；或选自N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的异构体或异构体混合物，或所述化合物或所述衍生物的可药用盐和溶剂化物。
4.权利要求3的化合物，其中R4是苯甲酰基、吗啉-4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲酰基、3-甲氧基-苯甲酰基、萘-2-羰基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯酰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔-丁氧基-羰基、联苯-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、3-羟基-苯甲酰基、4-羟基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基、4-羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-甲酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰-苯甲酰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基、4-甲氧基-苯甲酰基、4-三氟甲氧基-苯甲酰基、3，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3-甲基-苯甲酰基、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、3-苯甲酰-苯甲酰基、环戊基-羰基、苯并[b]-噻吩-2-羰基、3-氯-苯并[b]-噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺酰基、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、氨基甲酰基甲酯、4-甲基-戊酰基、氨基甲酰基-异丁酯、氨基甲酰基-单烯丙酯、氨基甲酰基-异丙酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、N-异丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基、3-苯基-丙烯酰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羟基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羟基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羟基-吡啶-3-羰基、哒嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲酰基和1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基；或选自N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的异构体或异构体混合物，或所述化合物或所述衍生物的可药用盐和溶剂化物。
5.权利要求4的化合物，其中R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、噻吩基或三氟甲基；或选自N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的异构体或异构体混合物，或所述化合物或所述衍生物的可药用盐和溶剂化物。
6.权利要求2的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中R5和R6同两者相连的原子一起构成(C6-12)芳基，其可被1至5个基团取代，这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一个键或(C1-2)亚烷基，各R9独立地选自(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是苯基或2-二氟甲氧基苯基。
8.权利要求2的化合物，其中R3是-CR5(CR63)2，其中R5是氢且R6是(C1-4)烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是-CH(CH3)2。
10.权利要求2的化合物，其中R3是(C3-12)环烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R3是环丙基。
12.权利要求5的化合物，其中X3是
13.权利要求5的化合物，其中X3是
14.权利要求5的化合物，其中X3是
15.权利要求2的化合物，其中R4是-C(O)X5R11，其中X5是一个键且R11是杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R4是
17.权利要求2的化合物，其中R20是氢，R23是(C1-6)烷基，R24是氢，R25是叔丁基、环丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基。
18.权利要求1的化合物，选自吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-环丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-环丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；吗啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；和吗啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
19.一种衍生物，选自权利要求18的化合物的N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物，异构体或异构体混合物，或权利要求18的化合物或所述衍生物的可药用盐和溶剂化物。
20.一种药物组合物，其包含一种治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种可药用的赋形剂。
21.一种治疗动物疾病的方法，其中抑制组织蛋白酶S可以防止、抑制或减轻所述疾病的病变和/或症状，该方法包括为动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物或单一异构体或异构体混合物，或所述化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物。
22.用权利要求1的化合物制备药物组合物的方法，该药物组合物可用来治疗其中组织蛋白酶S的活性与疾病的病变和/或症状有关的动物疾病。
23.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括(A)将式(II)的化合物 与式(III)的化合物反应 生成β-羟基酰胺(IV) 然后氧化所述的β-羟基酰胺生成权利要求1的化合物；或(B)将式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应 生成β-羟基酰胺(VIII) 然后氧化所述的β-羟基酰胺生成权利要求1的化合物；或(C)将式(II)的化合物与式(VII)的化合物反应 生成β-羟基酰胺(IX) 然后氧化所述的β-羟基酰胺生成权利要求1的化合物；其中X、Y、X1、X2、R3、R4、R20、R23、R24和R25如权利要求1对式(I)的定义所述。
全文摘要
本发明涉及一种新的组织蛋白酶S抑制剂，其可药用盐和N－氧化物、其作为治疗剂的用途及其制备方法。
文档编号C07D401/04GK1585757SQ02822687
公开日2005年2月23日 申请日期2002年11月14日 优先权日2001年11月14日
发明者J·李, D·J·奥尔德斯, S·图赖拉特奈姆 申请人:安万特药物公司, Axys药物公司