子囊霉素用于治疗睑缘炎的用途的制作方法

专利名称：子囊霉素用于治疗睑缘炎的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及子囊霉素在制备用于治疗睑缘炎的药物中的用途。
睑缘炎是眼睑边缘的炎症，通常分为葡萄球菌睑缘炎、脂溢性睑缘炎或过敏性睑缘炎。患者常常表现出具有葡萄球菌睑缘炎和脂溢性睑缘炎特征的症状。
我们已发现子囊霉素惊人地可用于治疗眼睑并发症，特别是睑缘炎。更优选地，本发明的用途涉及脂溢性睑缘炎和过敏性睑缘炎，特别是过敏性睑缘炎。
在此所用的子囊霉素涉及子囊霉素本身或其衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，例如FK 506类化合物。
用于本发明的优选子囊霉素包括FK 506或FK 506的衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，它们保留了FK 506的基本结构并调整了FK 506的至少一种生物学性质(例如免疫学性质)，如例如EP 184162、EP 315978、EP323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059等所述；EP 427680实施例66a所公开的33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素(下文中称为化合物A)；EP 569337实施例6d和7l所公开的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂-三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文中称为化合物B)；和EP 626385实施例8所公开的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又称为5，6-脱氢-子囊霉素(下文中称为化合物C)；WO 97/08182实施例1和作为式I化合物公开的咪唑基甲基氧基子囊霉素(下文中称为化合物D)；Transplantation 65(1998)10-18，18-26，11页，

图1所公开的32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素，又称为吲哚基-ASC或L-732 531(下文中称为化合物E)；或J.Inv.Derm.112(1999)，729-738，730页，图1所公开的(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，又称为ABT-281(下文中称为化合物F)。
FK 506、化合物A、B、C、D、E和F为优选的子囊霉素，更优选的是化合物A、B和C，特别是FK 506和化合物A。特别优选的是化合物A。
一方面，本发明涉及治疗睑缘炎的方法，该方法包括例如向患有睑缘炎的患者的受影响区域施用包含治疗有效量的子囊霉素的药物组合物，所述子囊霉素优选被施用于所述患者的眼睑，所述子囊霉素优选但并非排它地被配制为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或洗剂，其优选与眼组织相容。
在向患有睑缘炎的患者的受影响区域或眼睑施用包含子囊霉素的药物组合物的过程中，可能发生一部分所述的包含所述子囊霉素的组合物与眼睛的眼组织如角膜、结膜等接触。因此，优选用于治疗睑缘炎的药物组合物具有眼相容性。
本发明还涉及子囊霉素在制备用于治疗睑缘炎的药物组合物中的用途。
在本发明的范围内，上下文中所述的所有优选的实施方案和方面经必要修正后应适用于上下文中所公开的用途和/或方法。
在此所用的术语“治疗”同时涉及预防性或防止性治疗以及治愈性或减轻疾病的治疗，包括治疗有罹患疾病危险或怀疑已患疾病的患者以及有病或已诊断为患有疾病或医学病症的患者。
对于存在于包含子囊霉素的药物组合物中的成分和助剂而言，施用方式至关重要。下文描述了各种向患有睑缘炎的患者施用子囊霉素的方式。高度优选的施用方式是局部施用。
用于经肠如口服、直肠、胃肠外、局部施用的药物组合物通常包含单独的或与其它药用赋形剂一起的药理学活性成分，视需要而定。药物组合物包含例如约0.000’0001％至10％、优选约0.0001％至约1％、更优选约0.001％至约1％的活性成分。
用于经肠或胃肠外以及用于局部施用的药物组合物是例如单位剂量形式的组合物，如糖锭剂(dragee)、片剂、胶囊剂或栓剂，还有安瓿剂。这些组合物通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备。例如，用于口服施用的药物组合物可以通过以下方法获得将活性成分和固体载体合并，任选将形成的混合物制粒，并且如果需要，将混合物或颗粒必要时在加入适宜的赋形剂后加工成片剂或糖锭芯。
用于全身施用的适宜的载体特别是填充剂，如糖例如乳糖、蔗糖、甘盎露醇或山梨糖醇，纤维素制品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂如用例如玉米、小麦、大米或土豆淀粉制备的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要，还有崩解剂如以上提及的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂特别地是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖锭芯具有适宜的、任选肠溶性包衣，其中尤其使用可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或使用在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或为制备肠溶衣，使用适宜的纤维素制品如醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素酞酸酯的溶液。例如出于识别目的或为了指示活性成分的不同剂量，可以向片剂或糖锭剂包衣中加入着色剂或色素。
另外，可口服施用的药物组合物还包括由明胶组成的干填充胶囊剂，还有由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇组成的密封软胶囊剂。干填充胶囊剂可以含有颗粒形式的活性成分，例如活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选地稳定剂的混合物的颗粒。在软胶囊剂中，活性成分优选地溶于或混悬于适宜的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，同样也可以向其中加入稳定剂。
适宜的可直肠施用的药物组合物是例如栓剂，其由活性成分和栓剂基质的组合组成。适宜的栓剂基质是例如天然或合成甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇和高级链烷醇。也可能使用明胶直肠胶囊，其包含活性成分和基质材料的组合。适宜的基质材料是例如液体甘油三酯、聚乙二醇和链烷烃。
对于胃肠外施用，适合的特别是水溶性形式例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液剂，以及活性成分的混悬剂，如相应的油性注射混悬液，其中使用适宜的亲油性溶剂或赋形剂如脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或水性注射混悬剂，其包含增加粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖，以及如果需要还有稳定剂。
对于局部施用，通常将相应的组合物局部施用于皮肤，优选施用于眼睑周围的皮肤，且特别是施用于眼睑，优选施用于眼睑的皮肤，特别是以软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或洗剂形式的施用。本发明所使用的优选的药物组合物是软膏剂。将包含子囊霉素的皮肤乳膏剂直接应用于眼睑皮肤同样是适合的。
所述组合物包含例如以重量计约0.000’0001％至约10％、优选以重量计约0.0’000’1％至约5％、特别是以重量计约0.000’1％至约1％的活性成分(子囊霉素)。另一优选的含量范围为以重量计0.001至0.05％。
一般而言，活性成分的剂量可取决于多种因素，如施用方式、要求、年龄和/或个体状况。
局部用组合物还可以含有本领域技术人员熟知的常规的可药用赋形剂或添加剂，例如也称为张力增强剂的等张剂、缓冲剂、络合剂、增溶剂和增稠剂。
用于局部施用的载体是例如水、水与水混溶性溶剂的混合物，水混溶性溶剂如C1-至C7-链烷醇、植物油或矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它无毒水溶性聚合物，特别是与眼组织相容的聚合物，如例如纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、脱乙酰壳多糖和菌核葡聚糖，丙烯酸盐(酯)或甲基丙烯酸盐(酯)如聚丙烯酸盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然产物如明胶、藻酸盐、果胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶，淀粉衍生物如醋酸淀粉和羟丙基淀粉，还有其它合成产品如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆F 127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷，优选交联聚丙烯酸如中性卡波姆，或这些聚合物的混合物。载体的浓度为例如活性成分浓度的0.1至100000倍。
在用于局部施用的药物组合物中也可以使用增溶剂，它们是例如环糊精、四丁酚醛、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、聚山梨酯20、聚山梨酯80或这些化合物的混合物。特别优选的增溶剂的具体例子是蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如市售产品Cremophor EL或Cremophor RH 40。已经证实蓖麻油和环氧乙烷的反应产物是与眼组织相容的特别好的增溶剂。其它优选的增溶剂是环糊精和四丁酚醛。所用浓度特别地取决于活性成分的浓度。所加入的量通常应足以增溶活性成分。例如，增溶剂的浓度为活性成分浓度的0.1至5000倍。
缓冲剂的例子有乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲剂。氨丁三醇和硼酸盐缓冲剂为优选的缓冲剂。所加入的缓冲剂的量为例如确保并维持生理学可耐受pH范围所必需的量。pH范围通常为4至10、优选5至9、还优选6至8.5。
张力增强剂是例如离子化合物，如碱金属或碱土金属卤化物，如例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、Na2SO4或硼酸。非离子张力增强剂有例如尿素、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇或右旋糖。例如，加入足够的张力增强剂以赋予药物组合物更好的与眼组织的相容性，例如使重量克分子渗透浓度为约50至1000mOsmol。
防腐剂的例子有季铵盐，如例如氯化三苯唑、溴化十六烷基三甲铵(西曲溴铵)、十六烷基氯化吡啶鎓、氯苄羟乙铵、氯化苄乙氧铵、溴化度米芬(Bradosol)或苯扎氯铵；硫代水杨酸的烷基汞盐，如例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞；尼泊金酯，如例如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；醇，如例如偕三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇；胍衍生物，如例如氯己定或聚六亚甲基双胍；过硼酸钠；GermalII或山梨酸。优选的防腐剂是季铵盐、醇、烷基汞盐和尼泊金酯。适当时，向药物组合物中加入足够量的防腐剂以确保使用过程中免受细菌和真菌引起的二次污染。
局部用组合物可以包含其它无毒赋形剂，如例如乳化剂、润湿剂或填充剂，如例如聚乙二醇200、300、400和600，或Carbowax(聚乙二醇)1000、1500、4000、6000和10000。如果需要可以使用其它赋形剂，列举如下，但它们并非旨在以任何方式限制可能的赋形剂的范围。它们特别地为络合剂如EDTA二钠或EDTA；抗氧剂如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯或α-生育酚醋酸酯；稳定剂如硫脲、硫代山梨糖醇、琥珀酸二辛基酯磺酸钠或单硫代甘油；或其它赋形剂如例如月桂酸山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕榈酸酯。优选的赋形剂是络合剂如EDTA二钠。所加入的赋形剂的量和种类取决于具体要求，且通常在以重量计约0.0001％至约90％的范围内。
本发明中所提及的环糊精是α-、β-或γ-环糊精本身、其衍生物例如部分醚化的衍生物例如羟基烷基醚，或其混合物。并非任何环糊精可自动地与任何任意的药用化合物形成包合络合物。因此本发明优选涉及符合所用药用化合物空穴需求的那些环糊精。这通常可以通过使用α-、β-或γ-环糊精本身或适当取代的α-、β-或γ-环糊精或上述环糊精的混合物来完成。
本发明的另一方面，包含子囊霉素的药物组合物还可以额外地含有第二种药物，优选选自抗感染药和抗炎药。所述药物组合可用于防止并发症和/或增强用于治疗所述睑缘炎的所述子囊霉素的功效。优选的组合包括子囊霉素和抗感染药。治疗睑缘炎的另一种优选的组合药物可以包括子囊霉素和抗炎药。
因此，本发明还可涉及在有需要的患者中治疗睑缘炎的方法，该方法包括局部施用包含治疗有效量的子囊霉素和治疗有效量的抗感染药的药物组合物，所述抗感染药足以预防和/或治疗患有所述睑缘炎的所述患者的感染。
本发明还涉及在有需要的患者中治疗睑缘炎的方法，该方法包括局部施用包含治疗有效量的子囊霉素和治疗有效量的抗炎药的药物组合物，所述抗炎药足以预防和/或治疗患有所述睑缘炎的所述患者的炎症。
本发明的另一优选方面，睑缘炎的治疗可以通过局部施用包含子囊霉素作为唯一药学有效药的药物组合物来实现，又称为单药治疗。
抗炎药通常选自类固醇，如地塞米松、氟氢缩松、氢化可的松、泼尼松龙；所谓的非甾体抗炎药(NSAID)如COX-抑制剂，例如双氯芬酸、酮洛酸和吲哚美辛。优选NSAID，更优选双氯芬酸。
抗感染药通常选自氯霉素、金霉素、环丙沙星、庆大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布霉素。优选环丙沙星和妥布霉素，更优选妥布霉素。
权利要求
1.子囊霉素在制备用于治疗睑缘炎的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述子囊霉素选自FK 506；33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素；{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂-三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮；{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又称为5，6-脱氢-子囊霉素；咪唑基甲基氧基子囊霉素；32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素，又称为吲哚基-ASC或L-732 531；和(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，又称为ABT-281。
3.权利要求1的用途，其中所述子囊霉素选自FK 506和33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素。
4.权利要求1的用途，其中所述子囊霉素是33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素。
5.权利要求1的用途，其中所述药物组合物是软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或洗剂，优选软膏剂。
6.权利要求1至5的用途，其中所述药物组合物用于局部施用。
7.权利要求6的用途，其中所述施用是局部用于患者的眼睑。
8.治疗睑缘炎的方法，该方法包括向患有睑缘炎的患者的受影响区域施用包含治疗有效量的子囊霉素的药物组合物，所述子囊霉素优选被施用于所述患者的眼睑。
9.权利要求8的方法，其中所述睑缘炎是葡萄球菌睑缘炎、脂溢性睑缘炎或过敏性睑缘炎。
10.权利要求8的方法，其中所述子囊霉素选自权利要求2至4的任一项的子囊霉素。
11.用于治疗睑缘炎的包含子囊霉素的药物组合物。
12.包含子囊霉素的局部用药物组合物，其中所述局部用组合物选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂和洗剂，且其中所述子囊霉素用于睑缘炎。
全文摘要
本发明涉及子囊霉素用于治疗睑缘炎的用途。
文档编号C07H19/01GK1589144SQ02822997
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月18日 优先权日2001年11月19日
发明者M·弗塞德尼, E·拉图尔, P·什琴斯尼 申请人:诺瓦提斯公司