亚肼基吡唑衍生物和它们作为治疗剂的用途的制作方法

专利名称：亚肼基吡唑衍生物和它们作为治疗剂的用途的制作方法
技术领域：
近年来已经逐渐清楚，细胞死亡与细胞分裂对多细胞生物的健康一样重要有增殖存在之处，就必须有调节其细胞后代的手段。贯穿发育或组织修复的反复细胞分裂与分化产生过剩的或者甚至有害的细胞，它们必须被除去或杀死。成人中，衰老的细胞被除去，并且被新生的细胞代替，以维持内环境稳定。
生物的生长与细胞死亡之间微妙的相互作用反映于复杂的分子平衡，该平衡决定个体细胞经历分裂；细胞周期停止；或者进入编程性细胞死亡。信号转导是描述细胞外信号如激素、生长因子、神经递质、细胞因子和其他向特异性细胞内应答如基因表达、细胞分裂或编程性细胞死亡转化的过程的术语。这种过程开始于细胞膜，在那里外部刺激引发细胞内部的酶反应级联，通常包括作为下游过程介质的蛋白质的磷酸化，它经常结束于细胞核内的事件。这些信号转导途径的控制和平衡可以被认为是相互作用性分子的重叠网络，这些分子控制“进行-不进行”控制点。由于几乎所有已知的疾病都表现有这些网络的机能障碍，因此人们一直对于提供基于与疾病有关的信号转导组分的靶和治疗剂的研究持有极大的热忱。
细胞增殖的失调或者适当细胞死亡的缺乏具有广泛的临床含义。一些与这类失调有关的疾病牵涉过度增殖、炎症、组织再造和修复。这类常见的适应症包括癌症、再狭窄、新内膜增生、血管生成、子宫内膜异位、淋巴增殖性障碍、移植物排斥、息肉病、组织再造情况下的神经功能丧失等。这类细胞可能丧失对细胞分裂的正常调节性控制，也可能不能经历适当的细胞死亡。
在一个实例中，上皮细胞、内皮细胞、肌肉细胞和其他在丧失与细胞外基质的接触时，或者与不适当的整联蛋白结合时，经历编程性细胞死亡。这种现象被称为“失巢凋亡”(希腊语，“无家可归”)，其防止脱落的上皮细胞移生于别处，从而预防瘤形成、子宫内膜异位等。这在胚胎发育的最初空化步骤、乳腺退化中也是重要的机理，已被用来防止肿瘤血管生成。通过整联蛋白信号的过度活化，上皮细胞可以变为耐受于失巢凋亡。失巢凋亡耐受性也能由编程性细胞死亡信号的丧失所引起，例如Bcl-2的过度表达或天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspsase)活性的抑制。
经常与肿瘤生长有关的过度增殖方面是血管生成。新血管的生长是晚期实体肿瘤生长所必需的。血管生成是由构成血管的内皮细胞的移行和增殖所导致的。
在另一个实例中，一大组系统性自体免疫疾病与淋巴增殖异常有关，这是淋巴细胞活化和生长的终止缺陷的结果。这类疾病经常与炎症有关，例如类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等。最近在理解这些异常的原因和后果方面已经取得了进展。在分子水平上可能存在多种缺陷，这导致建立功能性编程性细胞死亡机构的失败。
因此，抑制过度增殖性疾病、特别是选择性针对所不需要的细胞的化合物的开发具有重大的医学和商业价值。
相关文献磷脂酰肌醇(3，4，5)三磷酸对整联蛋白相关性激酶的调节作用在Delcommenne等人，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9511211-6中述及。杂环合成中的活化腈类在Kandeel等人，(1985)J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1499中述及。
发明概述本发明提供了药物组合物和化合物。本发明的化合物是取代的吡唑和吡唑啉。在本发明的一种实施方式中，提供了化合物与生理学上可接受的载体的制剂。所述药物组合物可用于治疗与过度增殖和组织再造或修复有关的障碍。所述化合物在特异性蛋白激酶的抑制中也是有活性的。
因此，本发明在一方面提供药物组合物，它包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和式(I)化合物 其中n是0至5；R1和R2各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；或者R1和R2可以各自独立地是吡唑环内双键的一部分；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基；作为单一的立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或多晶型；或其药学上可接受的盐。
本发明在另一方面提供药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和式(Ia)化合物 其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是在4-位被氟取代、在3-位被三氟甲基取代的苯基，也就是4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
本发明在另一方面提供治疗哺乳动物过度增殖性障碍的方法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和如上所述的式(I)化合物。
本发明在另一方面提供式(I)化合物
其中n是0至5；R1和R2各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；或者R1和R2可以各自独立地是吡唑环内双键的一部分；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基；其条件是若n是0，R1是苯基，R2是氢，R3和R4都是-NH2，则R5不能是未取代的苯基；且其条件是若n是0，R1和R2都是氢且R3和R4都是-NH2，则R5不能是苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、4-氨基磺酰基苯基或4-(嘧啶-2-基)氨基磺酰基苯基；作为单一的立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或多晶型；或其药学上可接受的盐。
本发明在另一方面提供药物组合物，包含药学赋形剂和式(Ic)化合物
作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；或者R2c是N-杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代和-C(O)OR7c)；R4c是氢或烷基；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2、环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和芳基)、芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))或杂环基烷基；每个R6c独立地是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；
R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；每个R9c独立地是氢、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)。
本发明在另一方面涉及某些如上所述的式(Ic)化合物。
本发明在另一方面涉及在治疗与过度增殖和组织再造或修复有关的障碍中使用上述式(Ic)化合物的方法。这些化合物也可用于抑制特异性蛋白激酶。
发明详述A.定义一般而言，本文所用的全部技术与科学术语具有为本发明所属领域普通技术人员所普遍理解的相同含义，另有明显指定的除外。为清楚起见，下面列举某些在本文中用于描述本发明的术语。这些定义适用于遍及本说明书的术语，另有明显指定的除外。
本文所用的单数形式“一种”和“该”包括复数指示物，上下文有明显指定的除外。例如，“一种化合物”表示一种或多种这类化合物，而“该酶”包括特定的酶以及本领域技术人员已知的其他家族成员及其等价物。
“烷基”表示仅由碳和氢原子组成的直链或支链一价烃链基团，不含有不饱和度，具有一至八个碳原子，它通过单键附着于分子其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书有具体规定，如下所定义的基团应被理解为含有取代的烷基或链烯基，取代可以发生于烷基的任意碳上。
“亚烷基链”表示仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，不含有不饱和度，具有一至八个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“链烯基”表示仅由碳和氢原子组成的直链或支链一价烃链基团，含有至少一条双键，具有二至八个碳原子，它通过单键附着于分子其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“烷氧基”表示式-ORa基团，其中Ra是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“芳基”表示苯基或萘基。除非说明书有具体规定，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如“芳烷基”)意味着包括芳基，任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6，其中R6、R7和R是如本文所定义的。
“芳烷基”表示式-RaRb基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Rb是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳基可以任选地如上所述被取代。
“芳烯基”表示式-ReRb基团，其中Rb是如上所定义的芳基，且Re是如上所定义的链烯基，例如2-苯基乙烯基等。
“羧基”表示-C(O)OH基团。
“环烷基”表示仅由碳和氢原子组成的稳定的一价单环或二环烃基，具有三至十个碳原子，它是饱和的且通过单键附着于分子其余部分，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书有具体规定，术语“环烷基”意味着包括环烷基，任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基和羧基。
“卤代”表示溴代、氯代、碘代或氟代。
“卤代烷基”表示如上所定义的烷基，它被一个或多个如上所定义的卤代基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”表示式-ORc原子团，其中Rc是如上所定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“杂环基”表示稳定的3-至15-元环基团，它由碳原子和一至五个杂原子组成，杂原子选自氮、氧和硫。出于本发明的目的，杂环基可以是单环的、二环的或三环的环系，这可以包括稠合的或桥连的环系；杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环基可以是芳族的或者部分或完全饱和的。杂环基可以不在任意杂原子上附着于分子其余部分。这类杂环基的实例包括但不限于氮杂_基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、噌啉基、十氢异喹啉基、二氧戊环基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂_基、噁唑基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氢呋喃基、三嗪基、四氢吡喃基、噻吩基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。除非说明书有具体规定，术语“杂环基”意味着包括如上所定义的杂环基，它们任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6，其中R6、R7、R8和R9如本文所定义。R5所优选的杂环基包括苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、咔唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、苯并噻吩基、酞嗪基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。R5芳基上取代基所优选的杂环基包括吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
“N-杂环基”表示如上所定义的杂环基，其中所含有的一至五个杂原子仅选自氮。R2所优选的N-杂环基是这样的基团，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基。
“杂环基烷基”表示式-RaRd基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Rd是如上所定义的杂环基，如果杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子上附着于烷基。杂环基可以任选地如上所定义被取代。优选的杂环基如上所定义。
“杂环基羰基”表示式-C(O)-Rd基团，其中Rd是如上所定义的杂环基，如果杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子上附着于羰基。R3所优选的杂环基羰基是吡啶基羰基。
本文所用的“商业上可得到的”化合物可以从标准的商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(多伦多，加拿大)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent ChemicalCo.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals，Eastman Kodak公司(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、ParishChemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel deHaen AG(Hannover，德国)、Spectrum Quality Product，Inc.(NewBrunswick，NJ)、TCI America(Portland，OR)、Trans World Chemicals，Inc(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文所用的进行合成步骤的“适合条件”由本文详细提供，或者可以参照涉及用于合成有机化学中的方法的出版物加以确定。上述详细描述可用于本发明化合物制备的反应物合成的参考书目和专著也将提供进行根据本发明的合成步骤的适合条件。
本文所用的“本领域普通技术人员已知的方法”可以通过各种参考书目和数据库加以确定。详细描述可用于本发明化合物制备的反应物的合成或者提供对描述该制备的文章的参考的适合的参考书目和专著例如包括“合成有机化学”，John Wiley & Sons，Inc.，纽约；S.R.Sandler等人，“有机官能团制备”，第2版，Academic Press，纽约，1983；H.O.House，“现代合成反应”，第2版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“杂环化学”，第2版，John Wiley & Sons，纽约，1992；J.March，“高等有机化学反应、机理和结构”，第4版，Wiley-Interscience，纽约，1992。特定的和类似的反应物也可以通过由美国化学会化学文摘社所制备的已知化学品的索引确定，这在大多数公共的和大学图书馆都可以获得，也可以通过在线数据库获得(可以联系美国化学会，华盛顿D.C.，www.acs.org获得更多细节)。在目录中是已知的但不是商业上可得到的化学品可以由定制的化学合成机构制备，很多标准的化学品供应机构(例如上面列举的那些)提供定制合成服务。
“前体药物”意指可以在生理条件下或者借助溶剂分解作用转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因而，术语“前体药物”表示药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。前体药物在施用于有需要的对象时可以是无活性的，但是体内转化为本发明的活性化合物。前体药物通常在体内被迅速转化，生成本发明的母体化合物，例如借助血液中的水解作用。前体药物化合物经常在哺乳动物生物体中具有溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，“前药设计”(1985)，7-9，21-24页(Elsevier，Amsterdam))。
关于前体药物的讨论参见Higuchi，T.等人，“作为新型递送系统的前药”，A.C.S.Symposium Series，第14卷，和“药物设计中的可生物转化的载体”，Edward B.Roche编辑，美国药学会和Pergamon出版社，1987，二者均全部在此引入作为参考。
术语“前体药物”也意味着包括任何共价键合的载体，在将这类前体药物向哺乳动物对象施用时，它们在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前体药物可以这样制备以这样一种方式修饰存在于本发明化合物中的官能团以便使修饰无论在常规操作中还是在体内可被裂解，得到本发明的母体化合物。前体药物包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何这样的基团键合在将本发明化合物的前体药物向哺乳动物对象施用时，这些基团可裂解分别生成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意味着表示这样一种化合物，它是足够稳健的，能够经受以有用的纯化程度从反应混合物中被分离并配制成有效的治疗剂。
“哺乳动物”包括人类和驯养动物，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。
“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情形可以发生也可以不发生，该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如，“任选被取代的芳基”意味着该芳基可以被取代也可以不被取代，该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基。
本发明化合物中“药学上可接受的盐”和“其盐”表示药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”表示这样的盐，它们保留游离碱的生物有效性和性质，它们不是生物学上或其它方面不可取的，它们是与无机酸和有机酸形成的，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”表示这样的盐，它们保留游离酸的生物有效性和性质，它们不是生物学上或其它方面不可取的。这些盐是由无机碱或有机碱向游离酸的加成而制备的。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺与叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、壳糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本文所用的“药学上可接受的赋形剂”应非限制性地包括任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染剂/着色剂、增味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或稳定剂，它们已经获得美国食品与药品管理局的批准，是人或家畜应用可接受的。
本文所用的“治疗”或“治疗作用”涵盖哺乳动物、优选人类的过度增殖性障碍的治疗，该障碍以整联蛋白相关性激酶(ILK)活性为特征，包括(i)当哺乳动物倾向于患该障碍但是尚未被诊断患有时，防止该障碍发生于所述哺乳动物、特别是人类中；(ii)抑制该障碍，即阻止其发展；或者(iii)缓解该障碍，即导致病症的消退。
本文所用的命名是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，其中如果没有其他高级命名优先权的官能团存在的话，本发明化合物在本文中被命名为吡唑-3，5-二胺部分的衍生物。因而，其中n是0、R1和R2各自是氢、R3和R4各自是-NH2且R5是苯基的式(Ia)化合物在本文中被命名为4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物中，下列结构部分 用于代表一个互变结构家族。在部分程度上，由式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物所涵盖的特定互变结构依赖于R3和R4的选择。例如，当R3和R4各自是-NH2且R1和R2各自是氢或者独立地是双键的一部分时，就式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物而言，下列互变结构是可能的
根据式(I)中R1、R2、R3和R4上的取代，本领域普通技术人员能够容易地确定何种互变结构将是可以获得的。所有这类互变体都被视为在本发明的范围内。就式(Ia)和式(Ib)化合物而言，相似的互变结构也是可以获得的，如上发明概述和这里所述，其也被视为在本发明的范围内。
同样，下列互变结构被式(Ic)所描述的结构所涵盖 除非命名法另有表示，化合物名称应包括任何单一的互变异构体体、单一的立体异构体、对映异构体、外消旋物或其混合物。
B.药物组合物和施用本发明化合物可以被掺入在多种用于治疗性施用的制剂中。更确切地，本发明化合物可以与适当的药学上可接受的载体或稀释剂联合配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气态形式的制备物，如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气雾剂。照此，化合物的施用可以以多种方式实现，包括口服、口含、直肠、肠胃外、腹膜内、真皮内、透皮、鞘内施用等。活性成分可以被全身施用，或者可以利用局部施用、壁内施用或者利用能够在植入部位保留活性剂量的植入物而被局部化。
在药物剂型中，化合物可以以其药学上可接受的盐形式施用。它们也可以与其他药物活性化合物适当地结合使用。下列方法和赋形剂仅供示范，决非限制。
就口服制备物而言，所述化合物可以单独使用或者与适当的添加剂联合使用，制成片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，例如常规的添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂如滑石或硬脂酸镁；如果需要，还有稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和矫味剂。
化合物可以如下配制成注射用制备物将它们溶解、悬浮或者乳化在水性或非水性溶剂中，如植物油或其他类似的油、合成的脂肪族酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇；如果需要，还有常规的添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
化合物可以用于气雾剂中，经由吸入施用。本发明化合物可以被配制在加压的可接受的抛射剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。
此外，化合物可以通过与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合而被制成栓剂。本发明化合物可以借助栓剂经由直肠施用。栓剂可以包括载体如可可脂、碳蜡和聚乙二醇，它们在体温下融化，但在环境温度下固化。
可以提供口服或直肠施用的单元剂型，如糖浆剂、酏剂和混悬液，其中每一剂量单元例如茶匙、汤匙、片或栓含有预定量的含有一种或多种本发明化合物的组合物。类似地，注射或静脉内施用的单元剂型可以在组合物中包含本发明化合物，为在无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液形式。
用于持续释放制剂的植入物是本领域所熟知的。植入物被配制成含有生物可降解或生物不可降解聚合物的微球体、平板等。例如，乳酸和/或乙醇酸的聚合物构成一种可侵蚀的聚合物，它可被宿主良好耐受。将含有抑制性化合物的植入物置于肿瘤部位附近，以便活性成分的局部浓度高于身体其他部位。
本文所用的术语“单元剂型”表示物理上离散的单元，适合作为用于人和动物对象的单一剂量，每一单元含有预定量的本发明化合物，其含量经过计算，足以产生所需的效果，以及含有药学上可接受的稀释剂或载体。关于本发明的新颖单元剂型的说明依赖于所采用的特定化合物和所要达到的效果，以及在宿主中与每种化合物有关的药效学。
药学上可接受的赋形剂是公众容易获得的，如载体、助剂或稀释剂。而且，药学上可接受的辅助物质也是公众容易获得的，如pH调节剂与缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等。
所提供的抑制性化合物与其他细胞毒性剂的联合应用具有这样的优点，即所需单个药物的剂量更低，并且不同药物的效果互为补充。根据所治疗的患者与病症和施用途径，抑制性化合物的施用剂量可以是每天0.1μg至10mg/kg体重。该范围是宽泛的，因为一般而言对不同哺乳动物的治疗功效因剂量而大为不同，人用剂量通常比大鼠小20、30或者甚至40倍(每单位体重)。类似地，施用方式也能对剂量产生巨大影响。因而例如，大鼠中的口服剂量可以十倍于注射剂量。更高的剂量可以用于局部化递送途径。
典型的剂量可以是适合于静脉内施用的溶液剂；每日服用二至六次的片剂，或者一个延时释放(time-release)胶囊剂或片剂，每天服用一次，其中含有成比例提高含量的活性成分等。延时释放效果可以这样获得利用在不同pH值下溶解的胶囊材料，利用借助渗透压缓慢释放的胶囊剂，或者利用任何其他已知的控制释放手段。
本领域技术人员将容易领会到，剂量水平可以是特定化合物、症状严重性和对象对副作用的敏感性的函数。有些特定的化合物比其他化合物更有效。本领域技术人员借助多种手段可容易确定既定化合物的优选剂量。优选的手段是测量既定化合物的生理效力。
就所述方法中的应用而言，可以将所述化合物与其他药物活性成分一起配制，特别是其他抗转移剂、抗肿瘤剂或抗血管生成剂。有关的血管生成抑制性化合物包括制管张素、血管内皮抑素(endostatin)、α-胶原的羧基末端肽(XV)等。有关细胞毒性剂和细胞抑制剂包括阿霉素、左旋溶肉瘤素、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、DTIC、5-FU、羟基脲、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、长春碱、长春新碱、长春花碱、VP-16、卡铂、氟达拉滨、吉西他滨、去甲柔毛霉素、依立替康、克拉利平、异长春花碱、紫杉醇、多西他赛、托泊替康等。
C.使用方法将本发明的化合物和药物组合物向患有过度增殖性障碍的对象施用，例如以抑制肿瘤生长、抑制血管生成、减少与淋巴过度增殖性障碍有关的炎症、抑制移植物排斥或由组织修复引起的神经损伤等。本发明化合物可用于预防性或治疗性目的。对增殖的预防是这样实现的在明显的疾病发展之前施用化合物，例如以预防肿瘤的重新生长、预防转移性生长、消除与心血管手术有关的再狭窄等。作为替代选择，化合物通过使患者的临床症状得以稳定或改善而用于治疗进行性疾病。
宿主或患者可以来自任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；犬；猫等。动物模型用于实验研究是有意义的，其为治疗人类疾病提供模型。
特定细胞对化合物治疗的敏感性可以借助体外测试加以测定。通常，将细胞培养物与不同浓度化合物混合一段时间，该时间足以使活性成分诱发细胞死亡或者抑制迁移，通常在约1小时与一周之间。就体外测试而言，可以使用从活组织样本培养的细胞。然后计数处置后的活细胞数。
剂量将因所采用的具体化合物、具体障碍、患者状态等而异。通常，治疗剂量将足以基本上减少靶组织中不可取的细胞群，同时维持患者的生命力。治疗一般将持续至发生实质性减少，例如细胞负担降低至少约50％，并且可以持续至机体内基本上检测不到不需要的细胞。
化合物也可用于特异性抑制由蛋白激酶介导的信号途径。蛋白激酶参与重要细胞活动的信号途径，如对细胞外信号和细胞周期关卡的响应。对特定蛋白激酶的抑制提供了一种干预这些信号途径的手段，例如阻滞细胞外信号的效应，从细胞周期检查点释放细胞等。蛋白激酶活性的缺乏与其中存在由蛋白激酶介导的信号缺乏的多种病理或临床病症有关。这类病症包括与细胞周期调节缺乏有关的或者对细胞外信号响应的那些，例如高血糖和I型与II型糖尿病；免疫学障碍，例如自体免疫与免疫缺陷疾病；过度增殖性障碍，这可以包括牛皮癣、关节炎、炎症、血管生成、子宫内膜异位、瘢痕形成、癌症等。
本发明化合物在抑制纯化的蛋白激酶方面是有活性的，即在化合物的存在下，特定底物的磷酸化作用有所降低。特别相关的蛋白激酶是整联蛋白相关性激酶(ILK)。ILK是一种丝氨酸苏氨酸激酶。DNA和所预测的氨基酸序列可以由Genbank，no.U40282获得或者如Hannigan等人，(1996)Nature 37991-96所公开。ILK经由其与整联蛋白亚单位的直接相互作用从细胞内部调节整联蛋白的细胞外活性(ECM相互作用)。干扰ILK活性可以实现对整联蛋白功能的特异性靶定，同时保持其他必需的信号途径的完整。增加了的细胞ILK活性水平缩短了在调节细胞生长中对粘连于细胞外膜的正常需求周期。因而，抑制ILK活性可以抑制不依赖贴壁细胞生长。
同样已知的是如果没有维持与细胞外基质蛋白的适当接触，很多细胞类型都会经历编程性细胞死亡(失巢凋亡)。本发明化合物对这类细胞编程性细胞死亡的诱导作用预示了与ILK信号途径的联系。
本发明化合物与蛋白激酶的结合亲和性高，可用作亲和性试剂，用于这类激酶的分离和/或纯化。采用亲和色谱法作为利用酶对作用于此的抑制剂的生物化学亲和性的分离和纯化蛋白激酶和磷酸酶的方法。使化合物与基质或凝胶偶联。优选地，使用微球或基质作为载体。这类载体是本领域已知的和商业上可得到的。与抑制剂偶联的载体用于自复杂的混合物、例如细胞溶解产物分离与抑制剂结合的酶，它可以任选地被部分纯化。使样本混合物与抑制剂偶联的载体接触，接触的条件应使非特异性结合最小化。本领域已知的方法包括柱、凝胶、毛细管等。从树脂上洗去未结合的化合物，然后在适合的缓冲剂中洗脱已结合的蛋白质。
本发明化合物也可以用作研究信号转导或者本申请所列举的任何临床障碍的试剂。
有关的过度增殖性障碍有很多障碍都与细胞增殖失调有关。有关的病症包括但不限于下列病症。
本发明方法适用于治疗多种这样的病症，其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞向血管内层的增殖和/或迁移，导致流经该血管的血流受限，即新生内膜性阻塞性损伤。有关的阻塞性血管病症包括动脉粥样硬化、移植术后移植冠状血管疾病、静脉移植物狭窄、吻合周围假体移植物狭窄、血管成形术或支架置入后的再狭窄等。
本发明化合物的施用减少了其中存在生殖组织的过度增殖和组织再造或修复的疾病中的细胞数量，例如子宫、睾丸与卵巢癌、子宫内膜异位、子宫颈的鳞状与腺上皮癌等。
肿瘤细胞是以失控的生长、向周围组织的侵袭和向远侧部位的转移扩散为特征。生长和扩大要求不仅具有增殖能力，而且具有下调细胞死亡(编程性细胞死亡)和激活血管生成以产生肿瘤新生脉管系统的能力。通过影响细胞与细胞外环境相互作用和迁移的能力--这是一种整联蛋白特异性功能，或者通过调节内皮细胞的编程性细胞死亡，可以抑制血管生成。整联蛋白作用于细胞对细胞和细胞对细胞外基质(ECM)的粘连性相互作用，将信号从ECM转换至细胞内部，反之亦然。由于这些性质暗示整联蛋白在细胞迁移、侵袭、内渗与外渗和血小板相互作用中的牵连，所以整联蛋白在肿瘤生长和转移中的作用是显而易见的。
可用于治疗的有关肿瘤包括癌症，例如结肠癌、十二指肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、发育异常的口粘膜癌、息肉病、侵袭性口腔癌、非小细胞性肺癌、过渡型细胞与鳞状细胞性泌尿系癌等；神经病学恶性肿瘤，例如成神经细胞瘤、神经胶质瘤等；血液学恶性肿瘤，例如儿童期急性白血病、非何杰金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、恶性皮肤T细胞、蕈样真菌病、非MF性皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹、T细胞富集性皮肤淋巴样增生、大疱性类天疱疮、盘状红斑狼疮、扁平苔癣等等。
一些特别相关的癌症包括乳腺癌，主要是腺癌亚型。原位导管癌是最常见的非侵袭性乳腺癌类型。在DCIS中，恶性细胞还没有通过导管壁转移至乳腺的脂肪组织。浸润性(或侵袭性)导管癌(IDC)已通过导管壁转移并侵入乳腺的脂肪组织。浸润性(或侵袭性)小叶癌(ILC)与IDC相似，因为它潜在性地转移至机体别处。大约10％至15％的侵袭性乳腺癌是侵袭性小叶癌。
相关的还有非小细胞性肺癌。非小细胞性肺癌(NSCLC)由三种常见肺癌亚型构成。表皮样癌(也称鳞状细胞癌)通常开始于大支气管之一，生长相对缓慢。这些肿瘤的尺寸可以非常小，也可以相当大。腺癌的生长开始于肺外表面附近，在尺寸和生长速率上可以各不相同。一些生长缓慢的腺癌被描述为肺泡细胞癌。大细胞癌开始于肺表面附近，生长迅速，在诊断时通常已经生长得相当大了。其他不太常见的肺癌形式有类癌瘤、圆柱瘤、粘膜表皮样瘤和恶性间皮瘤。
黑瘤是一种恶性黑素细胞肿瘤。尽管大多数黑瘤出现在皮肤，不过它们也可以出现于粘膜表面或神经嵴细胞迁移的其他部位。黑瘤主要见于成人，一半以上的病例出现在表面正常的皮肤区域。预后受到临床与组织学因素和损伤的解剖学位置的影响。黑瘤侵袭的厚度和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤浸润性淋巴细胞和原发部位的溃疡或出血都影响预后。临床阶段基于肿瘤是否扩散至局部淋巴结或远侧部位。就临床上限于原发部位的疾病而言，黑瘤局部侵袭的厚度和深度越大，淋巴结转移的机会就越高，预后就越差。黑瘤能够通过局部延伸(通过淋巴管)和/或通过血原性途径扩散至远侧部位。任何器官都可以受转移的牵连，但是肺和肝是最常见的部位。
其他有关的过度增殖性疾病涉及表皮过度增生、组织再造和修复。例如，牛皮癣的慢性皮肤炎症与增生性表皮角质形成细胞有关，以及与浸润性单核细胞有关，包括CD4+记忆T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。
免疫细胞的增殖与大量自体免疫和淋巴增殖性障碍有关。有关的疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病。有证据表明，编程性细胞死亡异常在系统性红斑狼疮(SLE)的发病机理中扮演一定的角色。其他淋巴增殖性病症包括遗传性淋巴细胞编程性细胞死亡障碍，这是一种自体免疫性淋巴增殖综合征，以及大量白血病和淋巴瘤。本发明化合物也可以减轻对环境和食品试剂的变态反应以及炎性肠病的症状。
因而，本发明在一方面涉及使用抑制ILK活性的化合物治疗炎症的组合物和方法，所述炎症包括自体免疫疾病。这类障碍和疾病包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、硬皮病、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、特应性皮炎、哮喘和变态反应。对治疗敏感的靶细胞包括参与引起自体免疫反应的细胞以及经受或者响应于自体免疫攻击或炎性事件效应的那些细胞。
尽管牛皮癣不威胁生命，不过与该疾病有关的社会名声受损和生活质量下降对这些患者和他们的家庭而言是影响深远的。现有的抗牛皮癣疗法分为抑制性和缓解性类型。抑制性疗法(例如环孢菌素、局部骨化三醇、甲氨蝶呤、类视黄酸)清除斑块，不过这些药物治疗不会使皮肤药效学指标完全正常化或者不会大大减少斑块T细胞数量。光线疗法采用单独的紫外(UV)B(280-320nm)光或者与煤焦油衍生物的组合，光化学疗法采用8-甲氧基补骨脂素与UVA(320-400nm)光(PUVA)的组合，它们属于缓解类型的抗牛皮癣疗法。UVB光和PUVA通常在多个治疗期间递送，经常是每周若干次，直至实现斑块的清除。本发明提供可以与现有抗牛皮癣疗法联合施用的化合物。
有关的肾障碍在本发明的一个方面，本文所公开的化合物可以用于调制整联蛋白相关性激酶(ILK)，用于肾疾病的治疗。因而，本发明提供了治疗肾病的治疗组合物和方法，具体提供涉及调制--尤其是抑制--ILK活性的治疗组合物和方法，以便改善可能导致蛋白尿的肾小球性肾疾病状态或者以小管或小管-间质损伤为特征的状态。在基于ILK的功能测定法中，通过筛选生物学活性例如体外或体内ILK激酶活性可以鉴别优选的本发明化合物。
按照目前的疗法，利用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂可以延缓肾病的慢性进展达6-12个月，但是除了透析和最终的器官移植以外，当今没有其他令人满意的治疗措施。按照本发明，充当ILK抑制剂的本发明化合物可以在适当的时间施用，也就是在治疗肾障碍的第二疗法之前、同时或之后，其中该第二疗法包括但不限于向有需要的哺乳动物施用ACE抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。ACE抑制剂包括但不限于卡托普利、贝那普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、咪哒普利、培哚普利erbumine和群多普利。也可以使用ACE受体阻滞剂代替ACE抑制剂或者一起使用，它们包括洛沙坦、依贝沙坦、坎得沙坦cilexetil和缬沙坦。
因而，本发明在一方面提供治疗肾功能障碍患者的方法，包含向该患者施用有效量的本发明化合物或药物组合物。在各种实施方式中，化合物或组合物是口服施用的，或者化合物是静脉内施用的，或者化合物是腹膜内施用的。化合物可以经管腔内施用于肾脏内或周围。也可以用ACE抑制剂治疗患者。
本发明在一方面提供降低尿中蛋白质水平的方法，包含向该患者施用有效量的本发明化合物或药物组合物。在各种实施方式中，化合物或组合物是口服或静脉内或腹膜内施用的。化合物可以经管腔内施用于肾脏内或周围。也可以用ACE抑制剂治疗患者。
眼部障碍本发明在一方面涉及如本文所公开的本发明化合物和药物组合物作为整联蛋白相关性激酶(ILK)抑制剂在多种眼部疾病治疗中的用途，这些疾病的病理学基础是角膜、虹膜、视网膜或脉络膜的新血管形成。该方法用于眼部疾病的预防性或治疗性目的，以预防、减少或逆转继发于角膜、虹膜、视网膜或脉络膜新血管形成的视敏度丧失以及视力丧失。尽管在早期阶段期间的治疗是可取的，不过在晚期阶段期间的治疗也可以至少部分地减轻疾病的不良症状。
一方面，将调制整联蛋白相关性激酶(ILK)活性的本发明化合物全身或局部施用，以治疗病理学基础以眼部新血管形成为特征的眼科疾病。这样一种治疗单独用作单一疗法或者与附属性第二疗法联合以预防、减少或逆转继发于角膜、虹膜、视网膜或脉络膜新血管形成的视敏度丧失以及视力丧失。
例如，本发明一方面涉及预防、减少或逆转患新生血管损伤的动物眼部新血管形成的方法，包含下列步骤鉴别动物眼睛的所述损伤，向该动物施用如本文所公开的本发明化合物，给药量足以允许所述化合物局限于所述损伤处。采用局部施用的方法是特别相关的，它提供延长的局部浓度，这可以利用持续释放植入物、粘性溶液或其他局部制剂。本发明化合物可以单独施用作为单一疗法，或者与第二疗法联合，例如在适当的时间，在第二疗法之前、同时或之后施用，第二疗法包括但不限于VisudyneTM(维替泊芬)疗法、光凝聚法或经瞳孔温热疗法，作为眼部新血管形成的附属治疗。
一些可以用各种本发明实施方式治疗的眼部障碍的实例非限制性地包括视网膜疾病(糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱落、镰状细胞性视网膜病、由视网膜下新血管形成引起的与衰老有关的黄斑变性(AMD))；虹膜发红；炎性疾病；慢性眼色素层炎；赘生物(成视网膜细胞瘤、假神经胶质瘤)；Fuchs异色性虹膜睫状体炎；新生血管性青光眼；角膜新血管形成(炎症、移植术、虹膜发育不全)；玻璃体切除术与晶状体切除术联合导致的新血管形成；血管疾病(视网膜缺血、脉络膜血管机能不全、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血)；视神经新血管形成；和由眼穿透术或眼部挫伤引起的新血管形成。
在病理学基础以眼部新血管形成为特征的眼科疾病中实施本发明的治疗方法或化合物用途时，将治疗有效量的本发明化合物施用于患有涉及新血管形成的疾病或障碍的对象，或者施用于已经有新血管形成的组织。按照本发明的方法，可以将化合物单独施用或者联合其他已知的新血管形成疗法。在与一种或多种其他疗法共同施用时，可以将化合物与其他治疗同时或相继施用。如果相继施用，主治医师将决定适当的施用顺序，这可以在第二疗法之前或之后。
有关的第二疗法包括verteporfin(VISUDYNETM)疗法，例如参见Madreperla(2001)Arch Ophthalmol.119(11)1606-1610；Harding(2001)Eye 15(Pt3)407-12；Sharma(2001)Can Fam Physician 47955，963；和光凝聚法或跨瞳孔温热疗法，例如参见Rogers等人，(2001)Curr OpinOphthalmol 12(3)212-5；Ardjomand等人，(2001)Ophthalmologica 215(3)241-4；Mainster等人，(2000)Ophthalmic Surg Lasers 31(5)359-73。其他疗法非限制性地包括下列方法美国专利6,297,228的“血管抑制性类固醇在光动力疗法中的用途”；美国专利6,271,233的“治疗眼部新生血管疾病的方法”；美国专利6,248,734的“光动力疗法预防继发性白内障的用途”；美国专利RE 37,180的“新生成血管的光化学治疗性阻塞”；美国专利6,225,303的“绿卟啉治疗眼中新生脉管系统的用途”；美国专利6,217,895的“用持续释放的皮质类固醇治疗和/或预防视网膜疾病的方法”；美国专利6,214,819的“治疗眼部新生血管疾病的方法”等。
一些眼部疾病需要急性治疗，而其他需要长期治疗。增生性视网膜病能够在数天内达到阈值，如在ROP、一些糖尿病性视网膜病病例和新生血管性青光眼所见。早产儿面临新血管形成的危险，这将发生在妊娠35周和出生后几周，并且仍将面临短时间的危险，直至视网膜变为血管化。糖尿病性视网膜病可以是急性的，但是也可以在相当长的增生期是缓和的。现有动物模型适合于测定适当剂量，不过对不同哺乳动物的治疗效果各不相同，例如人用剂量通常比大鼠小20、30或者甚至40倍(每单位体重)。类似地，施用方式也能对剂量产生巨大影响。已经建立了氧诱发视网膜新血管形成的鼠模型，这存在于100％所治疗的动物中且是可量化的(Smith等人，(1994)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 35101-111)。能够测定生物活性的方法包括Miles血管渗透性测定法(Miles和Miles(1952)J.Physio.(Lond.)118228)，该方法测量血管渗透性，以及内皮细胞有丝分裂能力测定法，该方法测量细胞生长。
就局部施用而言，本发明化合物在适当制剂中的浓度为约0.05至0.2或约0.5mg/ml，将其眼内施用(玻璃体内、视网膜下、前房内、巩膜内)、眼周施用或者局部施用至角膜上。就全身施用而言，施以0.05至100mg/kg体重、优选小于约10mg/kg，以治疗眼部疾病。就眼内或眼周施用而言，将本发明化合物的可注射制剂通过眼内注射施用，浓度如上所述，频率为每2-6个月一次，或者通过眼内植入本发明化合物的药具或特殊制剂，允许ILK抑制剂的长期释放。就角膜施用而言，将本发明化合物的适当制剂局部施用于角膜，频率为每4-6小时一次。就全身施用而言，将本发明化合物的适当制剂口服施用，每天1-3次。
因而，本发明一方面提供治疗眼部新血管形成的方法，该方法包括施用本发明化合物或药物组合物以治疗眼部新血管形成。任选地，治疗可减少或逆转继发于角膜、虹膜、视网膜或脉络膜新血管形成的视敏度丧失。该方法可以进一步包括施用第二种眼部新血管形成疗法，其中适合的第二疗法选自VisudyneTM疗法、光凝聚法和跨瞳孔温热疗法。本方法中，眼部新血管形成可以选自糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱落、镰状细胞性视网膜病、由视网膜下新血管形成引起的与衰老有关的黄斑变性(AMD)；虹膜发红；炎性疾病；慢性眼色素层炎；赘生物；Fuchs异色性虹膜睫状体炎；新生血管性青光眼；角膜新血管形成；玻璃体切除术与晶状体切除术联合导致的新血管形成；视网膜缺血、脉络膜血管机能不全、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血；视神经新血管形成；和由眼穿透术或眼部挫伤引起的新血管形成。在各种实施方式中，本发明化合物是全身施用的，或者是眼内施用的，或者是眼周施用的，或者是局部施用至角膜上，或者是通过眼内注射施用，或者是通过眼内植入施用。
D.优选的实施方式在以上发明概述所述药物组合物中，一组优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(I)化合物，其中R1和R2各自是吡唑环双键的一部分，即式(Ia)化合物
在这组优选的药物组合物中，优选的药物组合物小组包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小组优选的药物组合物中，一类优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这类优选的药物组合物中，优选的药物组合物小类包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的药物组合物中，优选的药物组合物集合包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在该优选的药物组合物集合中，优选的药物组合物子集包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和任选被-N(R7)2取代的芳烷基；且每个R7是氢或烷基。
在该优选的药物组合物子集中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-[(4-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-乙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(3-苯基苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(邻-甲苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-异丙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(2，3，4，5，6-五氟苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3，4-三氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苄基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(4-(苯基)苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(4-甲氨基苄基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氟-4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-[(3-氟-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和N-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的药物组合物小类中，另一优选的药物组合物集合包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的萘基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基。
在该优选的药物组合物集合中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-(萘-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；和4-[(4-溴萘-1-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一类药物组合物中，另一优选的药物组合物小类包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
在这小类优选的药物组合物中，优选的药物组合物集合包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
在该优选的药物组合物集合中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯酚；4-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-苯氧基-苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；和4-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]苯基}亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一类药物组合物中，另一优选的药物组合物小类包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的药物组合物中，优选的药物组合物集合包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-OR9或任选被-C(O)N(R9)2取代的杂环基；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在该优选的药物组合物集合中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物5-{4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄氨基}-[2，1，3]-噻二唑-4-甲酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-硝基-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氨基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-二乙氨基甲基苯酚；4-[(2-甲基-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-5-硝基苯基}甲醇；4-[(3-二乙氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和4-[(3-二甲氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一类药物组合物中，另一优选的药物组合物小类包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2和-R8-P(O)(OR9)2；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的药物组合物中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-[(4-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-苯磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；1-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}乙硫酮；{4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(4-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N-丁基-3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；2-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；3-[N ′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺。
在上述优选的一类药物组合物中，另一优选的药物组合物小类包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂环基烷基(任选地被烷基取代)和-OR6；R6是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的药物组合物中，优选的药物组合物集合包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、吗啉基、哌啶基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基(任选地被烷基取代)和-OR6；且R6是氢或烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在该优选的药物组合物集合中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-[(4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚；4-[(2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-5-三氟甲基苯基}-甲醇；和N，N-二甲基-4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的药物组合物小组中，另一类优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；
每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这类优选的药物组合物中，优选的药物组合物小类包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2；R6是烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的药物组合物中，优选的药物组合物集合包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基(任选地被烷基取代)；R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在该优选的药物组合物集合中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的式(Ia)化合物4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并噻唑-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-[(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吡唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(吡啶-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-8-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；7-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-4-三氟甲基苯并二氢吡喃-2-酮；4-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-吗啉-4-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；
2-[{5-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]吡啶-2-基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇；4-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；和N，N-二甲基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述药物组合物中，另一组优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和具有下式(Ib)的式(I)化合物 其中n是0至5；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这组优选的药物组合物中，优选的药物组合物小组包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ib)化合物，其中n是0；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或芳基；或者R5是吡啶基；R6是烷基、芳基或芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在这小组优选的药物组合物中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的式(Ib)化合物1-苯基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯基甲酮；1-(4-溴苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；4-(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯甲酸；1-(4-氟苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-甲基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-{2-[3，5-二氨基-4-(吡啶-3-基偶氮基)吡唑-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-甲酸甲酯；和
4-(异喹啉-5-基偶氮基)-1-甲基-1H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述药物组合物中，优选的药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物 其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是在4-位被氟代且在3-位被三氟甲基取代的苯基，即4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述治疗哺乳动物过度增殖性障碍的方法中，优选的方法是其中该哺乳动物是人的方法。在这种优选的方法中，优选的过度增殖性障碍包括实体肿瘤癌细胞的生长、血管生成、新生内膜增生、淋巴增殖性障碍、细胞迁移。优选地，优选的方法包括向有需要的人施用治疗有效量的药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和化合物4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在以上面发明概述所述式(I)化合物中，一组优选的化合物是一组式(Ia)化合物 在这组优选的化合物中，一小组优选的化合物是这样的，其中
n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小组优选的化合物中，一类优选的化合物是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这类优选的化合物中，一小类优选的化合物是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的化合物中，优选的化合物集合是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在该优选的化合物集合中，优选的化合物子集是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和任选被-N(R7)2取代的芳烷基；且每个R7是氢或烷基。
在该优选的化合物子集中，优选的化合物选自下组4-[(4-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-乙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(3-苯基苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-[(3，5-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-异丙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(2，3，4，5，6-五氟苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3，4-三氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苄基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(4-(苯基)苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(4-甲氨基苄基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氟-4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和N-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的化合物小类中，另一优选的化合物集合是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的萘基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基。
在该优选的化合物集合中，优选的化合物是4-[(4-溴萘-1-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一类化合物中，另一优选的化合物小类是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
在这小类优选的化合物中，优选的化合物集合是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
在该优选的化合物集合中，优选的化合物选自下组3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯酚；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-苯氧基-苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；和4-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]苯基}亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一类化合物中，另一优选的化合物小类是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、条环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的化合物中，优选的化合物集合是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-OR9或任选被-C(O)N(R9)2取代的杂环基；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在该优选的化合物集合中，优选的化合物选自下组5-{4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄氨基}-[2，1，3]-噻二唑-4-甲酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-硝基-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氨基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-二乙氨基甲基苯酚；4-[(2-甲基-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-5-硝基苯基}甲醇；4-[(3-二乙氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和4-[(3-二甲氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一类化合物中，另一优选的化合物小类是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2和-R8-P(O)(OR9)2；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的化合物中，优选的化合物选自下组4-[(4-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-苯磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；1-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}乙硫酮；{4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(4-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N-丁基-3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；2-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺。
在上述优选的一类化合物中，另一优选的化合物小类是这样的，其中n是0；
R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂环基烷基(任选地被烷基取代)和-OR6；R6是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的化合物中，优选的化合物集合是这样的，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、吗啉基、哌啶基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基(任选地被烷基取代)和-OR6；R6是氢或烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在该优选的化合物集合中，优选的化合物选自下组4-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚；4-[(2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-[(3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-5-三氟甲基苯基}-甲醇；和N，N-二甲基-4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的化合物小组中，另一类优选的化合物是这样的，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这类优选的化合物中，一小类优选的化合物是这样的，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2；
R6是烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小类优选的化合物中，优选的化合物集合是这样的，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基(任选地被烷基取代)；R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在该优选的化合物集合中，优选的化合物选自下组4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并噻唑-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吡唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(吡啶-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-8-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；7-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-4-三氟甲基苯并二氢吡喃-2-酮；4-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-吗啉-4-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；2-[{5-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]吡啶-2-基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇；4-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；和N，N-二甲基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述化合物中，另一组优选的化合物是一组具有下式(Ib)的化合物 其中n是0至5；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这组优选的化合物中，一小组优选的化合物是这样的，其中n是0；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；
R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或芳基；或者R5是吡啶基；R6是烷基、芳基或芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在这小组优选的化合物中，优选的化合物选自下组(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯基甲酮；1-(4-溴苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；4-(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯甲酸；1-(4-氟苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-甲基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-{2-[3，5-二氨基-4-(吡啶-3-基偶氮基)吡唑-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-甲酸甲酯；和4-(异喹啉-5-基偶氮基)-1-甲基-1H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述式(I)化合物中，优选的化合物是式(Ia)化合物 其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是在4-位被氟代且在3-位被三氟甲基取代的苯基，即4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述式(I)化合物中，另一组化合物是式(I)化合物
其中n是0至5；R1和R2各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；或者R1和R2可以各自独立地是吡唑环内双键的一部分；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基；其条件是若n是0，R1是苯基，R2是氢，R3和R4都是-NH2，则R5不能是未取代的苯基；且其条件是若n是0，R1和R2都是氢，R3和R4都是-NH2，则R5不能是苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、4-氨基磺酰基苯基或4-(嘧啶-2-基)氨基磺酰基苯基；作为单一的立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或多晶型；或其药学上可接受的盐。
在这组优选的化合物中，一小组优选的化合物是这样的，其中R1和R2各自是吡唑环双键的一部分，即式(Ia)化合物 n是0至5；R3和R4各自独立地是-NH2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6，其中该杂环基选自吡啶基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并噻吩基、酞嗪基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
在这小组优选的化合物中，优选的化合物选自下组4-[(3-三氟甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苄基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(4-(苯基)苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(4-甲氨基苄基)苯基]亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氟-4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；{2-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；4-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]苯基}亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-硝基-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氨基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-二乙氨基甲基苯酚；4-[(2-甲基-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-5-硝基苯基}甲醇；4-[(3-二乙氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-二甲氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；1-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}乙硫酮；{4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；
4-[(4-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N-丁基-3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；2-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；4-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚；4-[(2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3.5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-{[4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-8-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；7-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-4-三氟甲基苯并二氢吡喃-2-酮；4-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；2-[{5-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]吡啶-2-基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇；4-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；
4-[(2，6-二氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3.5-二胺；和4-[(4-甲基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
在上述优选的一组化合物中，另一优选的化合物小组具有下式(Ib) 其中n是0；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或芳基；或者R5是吡啶基；R6是烷基、芳基或芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
在这小组优选的化合物中，优选的化合物选自下组1-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-{2-[3，5-二氨基-4-(吡啶-3-基偶氮基)吡唑-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-甲酸甲酯；和4-(异喹啉-5-基偶氮基)-1-甲基-1H-吡唑-3，5-二胺。
在以上发明概述所述式(Ic)化合物中，一组优选的化合物是这样的化合物小组，其中R1c和R4c各自是氢；且R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)。
在这组化合物中，一小组优选的化合物是这样的式(I)化合物小组，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)。
在这小组化合物中，一类优选的化合物是这样的，其中R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；
4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；(2-吗啉-4-基乙基)[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；N-[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]烟酰胺；5-(2-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}苯甲酸；5-(2-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-溴苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(2-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲硫基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-[3-(4-氯苯硫基甲基)苯基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和N-{4-[5-氨基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺。
特别优选的是5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
在这组优选的化合物中，另一优选的化合物小组是这样的，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)或芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)。
在这小组化合物中，一类优选的化合物是这样的，其中R5c是苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)或苯基烯基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组5-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-二苯甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲氧基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(3-乙基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一优选的化合物小组是这样的，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))。
在这小组优选的化合物中，一类优选的化合物是这样的，其中R5c是杂环基，选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、吡唑基、噻二唑基和喹喔啉基。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(2-甲基呋喃-3-基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹啉-6-基-4H-吡唑-3-基胺；5-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-3-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[ 1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；
5-(6-氯吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；1′-苯基-4-(苯基亚肼基)-5’-丙基-4H，1′H-[3，4′]联吡唑基-5-基胺；5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹喔啉-2-基-4H-吡唑-3-基胺；2′，5′-二甲基-4-(苯基亚肼基)-4H，2′H-[3，3′]联吡唑基-5-基胺；5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-{N′-[3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚吡唑-4-基]-肼基}-苯磺酰胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺二盐酸盐；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-三氟甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-二甲氨基甲基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；
3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺。
特别优选的是选自下组的那些化合物4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；和4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺。
另一优选的化合物小组是这样的，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是杂环基烷基，选自异吲哚二酮基烷基、吗啉基烷基和三唑基烷基。
在这小组化合物中，优选的化合物选自下组2-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；2-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(4-吗啉-4-基丁基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
特别优选的是4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-甲基-4H-吡唑-3-基胺。
另一优选的小组是这样的式(Ic)化合物小组，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是氢、烷基、链烯基或环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和苯基)；R6c是直链或支链亚烷基链。
在这小组化合物中，优选的一类化合物是选自下组的化合物叔丁基-[5-甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(3-氟苯基亚肼基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}乙基胺；5-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-{4-[(3-氟-苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[N′-(3-氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-环丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；
4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-异丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，2-二甲基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-苯基环丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-乙基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-异丁基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)-亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；N-5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺。
特别优选的是选自下组的那些化合物4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。
另一小组优选的式(Ic)化合物是这样的，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2；每个R9c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；且每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)。
在这小组化合物中，一类优选的化合物是这样的式(Ic)化合物，其中R5c是-R6c-O-R12c或-R6c-S-R12c。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组5-(4-氯苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-苯氧基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(2-硝基苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一类优选的化合物是这样的式(Ic)化合物，其中R5c是-R6c-N(R9c)2；且一个R9c是氢，另一个R9c是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酸；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；1-[3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基)氨基甲酰基)丙烯酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}甲磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}琥珀酰胺酸；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；4-[(3，4-二氟苯基)-亚肼基]-5-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-4H-吡唑-3-基-胺；
N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}丙酰胺酸苄基酯；丁烷-1-磺酸{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}酰胺；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；和5-(3-氨基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一类优选的化合物是这样的式(Ic)化合物，其中R5c是-R6c-N(R9c)2；且每个R9c是相同的，选自杂环基烷基和-R10c-C(O)OR7c。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组5-{[双-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-3-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-2-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和({5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}乙氧羰基甲氨基)-乙酸乙酯。
另一小组优选的式(Ic)化合物是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；且R2c是N-杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代和-C(O)OR7c)。
在这小组优选的化合物中，一类优选的式(Ic)化合物是这样的，其中R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；且R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-NH2、环烷基、苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)或杂环基，选自吗啉-4-基、哌啶-4-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、吡咯基和吡咯烷-2-基。
在这类化合物中，优选的化合物选自下组5-甲基-4-[(4H-[1，2，4]三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(2H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸；5-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸；4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(1H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-氨基甲基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-[5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；甲基-[4-(酞嗪-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基]胺；4-(吡啶-3-基-亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡定-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-环丙基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；
5-吡咯烷-1-基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(6-甲基-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺。
特别优选的是选自下组的那些化合物5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一类优选的化合物是这样的式(Ic)化合物，其中R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；且R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)。
这类化合物中优选的是5-(2-氟苯基)-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(I)化合物是具有式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)；R6c是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基。
在这组化合物中，一小组优选的化合物是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)。
在这优选的小组中，优选的化合物选自下组5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；
4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；(2-吗啉-4-基乙基)[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；N-[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]烟酰胺；5-(2-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-{5-氨基-4[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}苯甲酸；5-(2-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-溴苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(2-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲硫基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；
4-(苯基亚肼基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-[3-(4-氯苯硫基甲基)苯基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和N-{4-[5-氨基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺。
特别优选的是5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是具有下式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)或芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；其条件是当R1c、R3c和R4c都是氢且R2c是未取代的苯基时，R5c不能是未取代的苄基。
在这组化合物中，优选的小组是这样的
R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)或苯烯基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)。
在这小组化合物中，优选的化合物选自下组5-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-二苯甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲氧基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(3-乙基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是具有式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；
R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；其条件是当R1c、R3c和R4c是氢且R2c是未取代的苯基时，R5c不能是吡唑酮基、苯并噻唑基或硫代三嗪基(thioxotriazinyl)。
在这组化合物中，优选的小组是这样的，其中R5c是杂环基，选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、吡唑基、噻二唑基和喹喔啉基。
在这小组化合物中，优选的化合物选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(2-甲基呋喃-3-基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；
4-(苯基亚肼基)-5-喹啉-6-基-4H-吡唑-3-基胺；5-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-3-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(6-氯吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；1′-苯基-4-(苯基亚肼基)-5′-丙基-4H，1′H-[3，4′]联吡唑基-5-基胺；5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹喔啉-2-基-4H-吡唑-3-基胺；2′，5′-二甲基-4-(苯基亚肼基)-4H，2′H-[3，3′]联吡唑基-5-基胺；5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基)甲基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；
5-吗啉-4-基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-{N′-[3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚吡唑-4-基]-肼基}-苯磺酰胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺二盐酸盐；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-三氟甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-二甲氨基甲基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺。
特别优选的化合物选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；和4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是具有式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是杂环基烷基，选自下组异吲哚二酮基烷基、吗啉基烷基和三唑基烷基；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基。
在这组化合物中，优选的化合物选自下组2-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；2-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-4H-吡唑-3-基胺；和
5-(4-吗啉-4-基丁基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
特别优选的是4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-甲基-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是具有式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是氢、烷基、链烯基或环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和苯基)；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；其条件是当R1c、R3c、R4c和R5c都是氢时，R2c不能是未取代的苯基，当R1c、R3c和R4c都是氢且R5c是甲基时，R2c不能是任选被一个或多个选自氯、溴或烷基的取代基取代的苯基。
在这组化合物中，优选的化合物选自下组叔丁基-[5-甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；
4-(3-氟苯偶氮基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}乙基胺；5-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-{4-[(3-氟-苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[N′-(3-氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-环丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-异丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，2-二甲基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-苯基环丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-乙基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-异丁基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)-亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；和3-[N-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺。
特别优选的是选自下组的那些化合物4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；
5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是具有式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R4c是氢或烷基；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R5c是-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2；每个R6c独立地是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；每个R9c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；
每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)。
在这组化合物中，一小组优选的化合物是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-O-R12c或-R6c-S-R12c。
在这小组化合物中，优选的化合物选自下组5-(4-氯苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-苯氧基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(2-硝基苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的化合物是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-N(R9c)2；且一个R9c是氢，另一个R9c是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c。
在这组化合物中，优选的化合物选自下组5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酸；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；
1-[3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基)氨基甲酰基)丙烯酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}甲磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}琥珀酰胺酸；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；4-[(3，4-二氟苯基)-亚肼基]-5-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-4H-吡唑-3-基-胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}丙酰胺酸苄基酯；丁烷-1-磺酸{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}酰胺；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；和5-(3-氨基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-N(R9c)2；且每个R9c是相同的，选自杂环基烷基和-R10c-C(O)OR7c。
在这组化合物中，优选的化合物选自下组5-{[双-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-3-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；
5-[(双-吡啶-2-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和({5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}乙氧羰基甲氨基)-乙酸乙基酯。
另一组优选的式(Ic)化合物是具有式(Ic)的化合物， 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是N-杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代和-C(O)OR7c)；R3c是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2、环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和芳基)、芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))或杂环基烷基；
每个R6c独立地是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；每个R9c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)；其条件是当R1c、R3c、R4c和R5c都是氢时，R2c不能是噻二唑基；当R1c、R3c和R4c都是氢时，R2c和R5c不能都是吡唑酮基；当R1c、R3c和R4c都是氢且R5c是甲基时，R2c不能是任选被取代的吡唑基；当R1c、R3c和R4c都是氢且R5c是叔丁基时，R2c不能是任选被氯取代的吡啶-3-基。
在这组优选的化合物中，优选的小组是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；且R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-NH2、环烷基、苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)或杂环基，选自吡啶-4-基、噻吩-2-基或吡咯-2-基。
在这组化合物中，优选的化合物选自下组5-甲基-4-[(4H-[1，2，4]三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(2H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸；
5-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸；5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(1H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-氨基甲基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-[5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；甲基-[4-(酞嗪-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基]胺；4-(吡啶-3-基-亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-环丙基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(6-甲基-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺。
特别优选的是选自下组的那些化合物5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；
5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
另一组优选的式(Ic)化合物是这样的，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)。
这类化合物中优选的是5-(2-氟苯基)-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
E.本发明化合物的制备可以理解的是在下列说明中，所述结构式的取代基和/或变量的组合仅在生成稳定的化合物时才是允许的。
也将为本领域技术人员所领会的是在下述过程和下列制备例与实施例中，中间体化合物的官能团可能需要被适合的保护基团保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适合于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。适合于氨基、脒基和胍基的保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基等。适合于巯基的保护基团包括-C(O)-R8(其中R8是烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。适合于羧酸的保护基团包括烷基、芳基或芳烷基酯。
保护基团可以按照标准技术加入或除去，这是本领域技术人员所熟知的且如本文所述。
保护基团的使用详细描述于Green，T.W.和P.G.M.Wutz，“有机合成中的保护基”(1991)，第2版，Wiley-Interscience中。保护基团也可以是聚合物树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
同样将为本领域技术人员所领会的是尽管如上发明概述所述本发明化合物的被保护衍生物本身可能不具备药理活性，不过它们可以向患有以血栓形成活动为特征的疾病状态的哺乳动物施用，然后在体内代谢生成有药理活性的本发明化合物。这类衍生物因此可以被称为“前体药物”。本发明化合物的所有前体药物都包括在本发明的范围内。
因此，发明概述所述本发明化合物可以借助文献所公开的方法和/或下列反应流程所总结的方法加以制备。下列制备例(所制备的中间体)和实施例(本发明化合物、包含化合物的药物组合物和证明它们实用性的测定法)为本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和说明，并非打算限制本发明的范围。关于所采用的参数(例如用量、温度、浓度等)已经努力确保精确，但是也应当允许一定的实验误差和偏差。除非另有指示，份数为重量份，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。
式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物如下反应流程1所述制备，其中n是0至5，且R1、R2和R5如以上发明概述所述，优选地R1和R2是氢或烷基且R3和R4各自是-NH2
反应流程1 式(A)、式(C)和式(E)化合物是商业上可得到的，例如来自AldrichChemical Co.，或者可以按照本领域普通技术人员已知的方法或按照本文制备例所公开的方法加以制备。
一般而言，本发明化合物是这样制备的首先将式(A)伯胺用盐酸和亚硝酸钠处理进行重氮化。然后在碱的存在下，例如乙酸钠，将中间体式(B)重氮化合物用式(C)化合物处理，即包括以吸电子氰基为端基的亚甲基的化合物，得到式(D)化合物。然后使式(D)化合物与式(E)肼化合物反应，得到本发明化合物。
下列制备例和实施例更加详细地例证上述反应流程1。
制备例1吡啶基-3-胺的制备A.将2-氯-5-硝基吡啶(1.58g，10mmol)与适当的胺(20mmol)的THF(60ml)溶液在60℃下加热若干小时。蒸发溶剂，然后向反应混合物加入水。过滤分离产物(哌啶，吗啉)，或者将水溶液用乙酸乙酯萃取(1-甲基哌嗪，2-(2-羟基乙氨基)乙醇)。
B.向取代的硝基吡啶(1mmol)的THF∶乙醇混合物(1∶1)(50ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(4mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到粗品胺，收率非常高。所有胺无需纯化即可用于进一步的反应。
C.借助上述方法制备下列吡啶-3-基胺6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺；6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基胺；6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基胺；和6-[二-(2-羟基乙基)氨基]吡啶-3-基胺。
制备例23-(吗啉-4-基)甲基苯基胺的制备A.将1-溴甲基-3-硝基苯(2.16g，10mmol)、吗啉(1.76g，20.2mmol)与三乙胺(1.0ml)的THF(60ml)溶液在60℃下加热2小时。蒸发溶剂，然后向反应混合物加入水。用醚萃取，分离产物。醚层经无水MgSO4干燥，蒸发溶剂。结晶性残余物无需进一步纯化即可用于进一步的反应。4-(3-硝基苄基)吗啉的收率为94％(2.09g)。
B.向4-(3-硝基苄基)吗啉(2.0g，9.0mmol)的THF/乙醇混合物(1∶1)(50ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(36.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到纯的3-(吗啉-4-基)甲基苯基胺(2.03g，98％)，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例33-(哌啶-1-基)甲基苯基胺的制备A.将1-溴甲基-3-硝基苯(2.16g，10mmol)、哌啶(1.70g，20.2mmol)与三乙胺(1.0ml)的THF(60ml)溶液在60℃下加热2小时。蒸发溶剂，然后向反应混合物加入水。用醚萃取，分离产物。醚层经无水MgSO4干燥，蒸发溶剂。所得结晶性残余物无需进一步纯化即可用于下一步。1-(3-硝基苄基)哌啶的收率为91％(2.01g)。
B.向1-(3-硝基苄基)哌啶(263mg，1.19mmol)的THF/乙醇混合物(1∶1)(15ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(6.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(180mg，95％)，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例43-氟-4-(吗啉-4-基)甲基苯基胺的制备A.将2-氟-4-硝基甲苯(1.55g，10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.82g，10mmol)和过氧化苯甲酰(0.1g，0.4mmol)溶于CCl4(50ml)。将混合物在回流下加热，光照(100W灯泡)4小时。然后将反应混合物过滤，浓缩。将残余物溶于THF(50ml)。向其中加入吗啉(1.91g，22mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后过滤。蒸发滤液。亮橙色残余物经过柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到4-(2-氟-4-硝基苄基)吗啉(1.32g，5.5mmol，收率55％)。
B.向4-(2-氟-4-硝基苄基)吗啉(240mg，1.0mmol)的THF/乙醇混合物(1∶1)(25ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(9.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到标题化合物(197mg，94％)，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例5N-甲基-3-硝基苯磺酰胺和N-甲基-4-硝基苯磺酰胺的制备在0℃下，向1.326g(6.0mmol)3-硝基苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯的30ml无水THF溶液加入1.37g(13.5mmol)三乙胺、再加入4.0ml(8.0mmol)甲胺的THF溶液，同时搅拌。将所得浑浊溶液在环境温度下搅拌过夜。此后，将反应混合物用100ml饱和氯化钠溶液和50ml乙酸乙酯稀释，然后转移至500ml分液漏斗中，充分混合，分离有机相。水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，所得残余物经过EtOH重结晶纯化。N-甲基-3-硝基苯磺酰胺的收率为83％(1.074g)，N-甲基-4-硝基苯磺酰胺的收率为90％(1.17g)。
制备例6N-乙基-3-硝基苯磺酰胺和N-乙基-4-硝基苯磺酰胺的制备向0.7g(3.16mmol)3-硝基苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯的10ml水悬液加入乙胺(5.0ml，70％水溶液)，同时搅拌。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。此后，将反应混合物用20ml饱和氯化钠溶液和50ml乙醚稀释，然后转移至分液漏斗，充分混合，分离有机相。水相用50ml乙醚萃取。合并有机层，用10％盐酸洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，所得残余物经过EtOH重结晶纯化。N-乙基-3-硝基苯磺酰胺的收率为85％(0.618g，2.69mmol)，N-乙基-4-硝基苯磺酰胺的收率为84％(0.648g，2.82mmol)。
制备例73-氨基-5-硝基苯甲酸乙酯的制备将3-氨基-5-硝基苯甲酸(910mg，5.0mmol)溶于EtOH(25ml)。加入DCC(1.51g，7.3mmol)，将混合物在回流下搅拌过夜。滤出固体沉淀，蒸发滤液。将残余物在溶剂混合物乙醚∶己烷∶乙酸乙酯5∶5∶1中研制。分离标题化合物，为微细的浅黄色粉末(0.9g，85.7％)。
制备例8吗啉-4-基-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮的制备在搅拌和冰冷却下，向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(470mg，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入亚硫酰氯(2.0ml)和一滴DMF。将溶液在环境温度下搅拌2小时。蒸发全部溶剂，将残余物溶于THF(15ml)。将混合物冷却至0℃，加入吗啉(180mg)。将浑浊溶液在环境温度下搅拌过夜，滤出，蒸发。将残余物与5％HCl溶液混合，用乙醚萃取。将乙醚层用NaOH溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到吗啉-4-基-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(545mg，1.79mmol，89％)。
制备例94-(5-氟-2-硝基苄基)吗啉的制备将5-氟-2-硝基甲苯(1.55g，10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.82g，10mmol)和过氧化苯甲酰(0.1g，0.4mmol)溶于CCl4(50ml)，在回流下加热，光照(100W灯泡)4小时。将反应混合物过滤，浓缩。将残余物溶于THF(50ml)。向THF溶液加入吗啉(1.9g，22mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后过滤。蒸发滤液的溶剂。然后将所得亮橙色残余物与5％HCl溶液(30ml)混合，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。将水层用NaOH溶液碱化至pH8，然后用二氯甲烷萃取。乙酸乙酯溶液和二氯甲烷溶液分别经无水Na2SO4干燥。蒸发乙酸乙酯溶液，得到橙色的油，从己烷∶乙醚溶液中重结晶，得到450mg黄色固体4-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉(18％)副产物。蒸发二氯甲烷溶液，得到660mg所需化合物4-(5-氟-2-硝基苄基)吗啉(27.5％)。
制备例104-(3-硝基-5-三氟甲基苄基)吗啉的制备在氮下，向吗啉-4-基-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(304mg，1.0mmol)的15ml THF溶液加入氢化铝锂(152mg，4mmol)的THF(7ml)溶液。将深色溶液回流2小时，然后冷却。滴加NaOH溶液(0.5N，15ml)。将碱性溶液用二氯甲烷洗涤(3×40ml)，汇集有机层，用HCl溶液(5％)洗涤。分离水层，用NaOH碱化至pH8，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液经无水Na2SO4干燥。该溶液无需进一步操作即可用于进一步的反应。
制备例114-氟-2-吗啉-4-基甲基苯基胺的制备向4-(5-氟-2-硝基苄基)吗啉(240mg；1.0mmol)的THF∶乙醇混合物(1∶1)(40ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(6.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(208mg，99％)，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例123-氟-4-吗啉-4-基甲基苯基胺的制备将2-氟-4-硝基甲苯(1.55g，10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.82g，10mmol)和过氧化苯甲酰(0.1g，0.4mmol)溶于CCl4(50ml)。将混合物在回流下加热，光照(100W灯泡)4小时。将反应混合物过滤，浓缩。将残余物溶于THF(50ml)，向该溶液加入吗啉(1.9g，22mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后过滤。蒸发滤液。借助柱色谱分离标题化合物，得到710mg(收率30％)。
制备例133-氟-4-(吗啉-4-基)甲基苯基胺的制备向4-(2-氟-4-硝基苄基)吗啉(245mg；1.02mmol)的THF∶乙醇混合物(1∶1)(40ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(6.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后通过硅藻土/硅胶垫过滤。蒸发滤液，得到标题化合物(210mg，99％)，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例143-(吗啉-4-基)甲基-5-三氟甲基苯基胺的制备A.在环境温度下，向吗啉-4-基-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(457mg，1.5mmol)的THF(5ml)溶液滴加硼烷-四氢呋喃配合物溶液(3.1ml，3.1mmol)，将混合物在回流下加热30分钟，然后冷却。蒸发溶剂。加入HCl水溶液(5ml)，将所得混合物在100℃下加热1小时，然后冷却，用乙醚萃取。分离酸性水层，用NaOH碱化至pH8，用乙醚萃取。乙醚溶液经无水Na2SO4干燥。蒸发乙醚，得到168mg(0.57mmol)4-(3-硝基-5-三氟甲基苄基)吗啉(38％)。
B.向4-(3-硝基-5-三氟甲基苄基)吗啉(168mg；0.57mmol)的THF∶乙醇混合物(1∶1)(30ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(4.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后通过硅藻土/硅胶垫过滤。蒸发滤液，得到标题化合物(152mg，98％)，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例15(3-氨基-5-硝基苯基)甲醇的制备在环境温度下，向3-氨基-5-硝基苯甲酸(1.12g，6.16mmol)的THF(5ml)溶液滴加硼烷-四氢呋喃配合物溶液(13.6ml，13.6mmol)，将混合物搅拌90分钟。然后蒸发溶剂。加入NaOH水溶液(15ml)，所得混合物用乙醚萃取。乙醚溶液经无水Na2SO4干燥。蒸发乙醚，得到921mg标题化合物(89％)。
制备例16对-与间-甲基苯基胺的制备 A.将1-溴甲基-3(或4)-硝基苯(上面的1)(n＝1)(432mg，2.0mmol)、适当的胺(以上的a-d)(4.1mmol)与三乙胺(0.3ml)的THF(15ml)溶液在60℃下加热2小时。蒸发溶剂。向残余物加入水，用乙醚萃取(3×20ml)，分离产物。乙醚萃取液经无水MgSO4干燥，除去溶剂。残余物无需进一步纯化即可用于下一步。化合物(以上的2a-d)的收率为81-99％。
B.向上述化合物2a-d(1.0mmol)的THF∶乙醇混合物(1∶1)(15ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(4.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌30-60分钟，然后通过硅藻土/硅胶垫过滤。蒸发滤液，得到纯的上述化合物3a-d，收率几乎是定量的，无需纯化即可用于进一步的反应。
制备例174-[2-(4-硝基苯基)乙基]吗啉的制备向1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(460mg，2.0mmol)的丙酮(15ml)溶液加入吗啉(610mg，7.0mmol)和680mg K2CO3。将混合物在环境温度下搅拌80小时，然后倒入水中。含水混合物用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到456mg(1.93mmol，97％)标题化合物，借助制备例16所公开的方法将其转化为适当的胺。
制备例181-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-3-硝基苯的制备向1-溴甲基-3-硝基苯(2mmol；432mg)的二(乙二醇)甲基醚(15ml)溶液加入KOH粉末(0.5g)，将溶液在环境温度下搅拌过夜。加入水(70ml)，产物用乙醚萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(342mg，1.52mmol，收率67％)，借助制备例16所公开的方法将其转化为适当的胺。
制备例19N-甲基-3-硝基苯磺酰胺的制备在冰冷却和搅拌下，向4.42g(20.0mmol)3-硝基苯磺酰氯的150ml无水THF溶液加入25.0ml(50.0mmol)甲胺的2M THF溶液。将所得浑浊溶液在环境温度下搅拌过夜。此后，将反应混合物用150ml饱和氯化钠溶液和50ml乙酸乙酯稀释，然后转移至500ml分液漏斗，充分混合，分离有机相。水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得残余物经过EtOH重结晶纯化。标题化合物的收率为97％(4.20g，19.48mmol)。
制备例203-(吗啉-4-基)甲基-5-硝基苯基胺的制备A.将(3-氨基-5-硝基苯基)甲醇(872.5mg；5.14mmol)的7ml无水溴化氢溶液在冰乙酸中回流8小时。将溶液冷却至约20℃，然后与5％NaOH溶液(30ml)混合，用乙醚萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色固体(889mg)，经过柱色谱纯化。分离浅黄色晶体3-溴甲基-5-硝基苯基胺，得到490mg(2.12mmol，41％)；MS(m/z，ES+)231(M+1(79Br))，233(M+1(81Br)，100％)。
B.将3-溴甲基-5-硝基苯基胺(398mg，1.72mmol)、三乙胺(0.3ml)与吗啉(0.2ml)的15ml THF溶液在60℃下加热30分钟。在真空中蒸发溶剂。将残余物与水(20ml)混合，用乙醚萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色固体(411mg)，经过柱色谱纯化。分离标题化合物，为黄色晶体，得到302mg(1.274mmol，74％)；MS(m/Z，ES+)238(M+1，100％)。
实施例14-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.向在冰水浴中冷却的、含有对-茴香胺(5.46g，44.3mmol)与浓HCl溶液(11ml)的75ml水溶液的烧瓶内加入亚硝酸钠溶液(4.57g，66.3mmol)。然后将所得混合物加入到丙二腈(4.79g，72.6mmol)的甲醇(MeOH)(12ml)与水(25ml)混合物溶液中。大量黄色固体快速沉淀。将混合物在环境温度下搅拌约30分钟。收集固体，经过热乙醇重结晶纯化。得到产物(6.17g，70％)，为黄色固体。
B.向如上制备的黄色固体(2.00g)的10ml乙醇悬液加入水合肼(2.0ml)。将该混合物回流约3小时。收集黄色固体，经过热乙醇(EtOH)重结晶纯化。分离产物4-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，为黄色棉花样固体(1.50g，65％)；m.p.263-265℃；1H NMR(ppm，DMSO-d6)10.73(s，br，1H)，7.69(m，2H)，6.99(m，2H)，6.00(s，br，4H)，3.81(s，3H)；13C NMR(ppm，DMSO-d6)158.4，147.6，121.7，114.0，113.4，99.9，55.3；FTIR(cm-1，KBr压片)3401，3301，3187，1603，562，1498，1248，1033，828；质谱(m/e，EI)232(M+，100％)；C10H12N6O的元素分析(实测值/计算值)C 52.28/51.72，H5.18/5.21，N 35.88/36.19；分子量(MW)232.24。
C.按照上面段落A和B所述相似的方式，合成下列化合物4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 202.21；4-(对-甲苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 216.24；5-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-甲氧基苯酚，MW 248.24；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酸，MW 282.27；4-(吗啉-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 211.22；4-[(2-(吗啉-4-基)乙基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 239.28；4-[(1H-咪唑-2-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 192.18；4-[(1H-吡唑-3-基)-亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 192.18；4-(噻唑-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 209.22；4-(萘-1-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 252.27；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]萘-1-磺酸，MW 332.33；4-(哌啶-4-基甲基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 223.28；4-(1，2，4-三嗪-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 205.18；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸，MW 246.22；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯酚，MW 218.21；4-[(4-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 236.66；4-[(4-丁基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，MW 258.32；N-{4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}乙酰胺，MW 274.3；1-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]萘-2-酚，MW 268.27。
实施例2式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物的制备A.将4-氟苯胺(95μl，1.0mmol)称入25ml试管内。向试管内加入去离子水(1-2ml)，将悬液在冰浴中冷却至5℃以下。向混合物滴加浓HCl(250μl，3.0mmol)。如果溶液仍然是不均匀的，加入二甲基甲酰胺(DMF)直至全部固体溶解(0-2ml)。向该混合物滴加亚硝酸钠水溶液(290μl，5.25M溶液，1.5mmol)，搅拌大约5分钟。然后将所得澄清淡黄色溶液滴加到第二支25ml试管内，其中含有1.4ml冰冷的水溶液，它含有1.82M(2.3mmol)乙酸钠三水合物和1.09M(1.5mmol)丙二腈。沉淀立即生成。将反应溶液搅拌1-2小时，同时温热至环境温度。然后过滤溶液，沉淀用5ml去离子水洗涤两次。将产物在真空下干燥过夜，得到169mg(90％)所需丙二腈衍生物，为黄色固体。将一部分该固体(94mg，0.5mmol)称入25ml试管内。加入无水乙醇(1.5ml)，将浆液加热至75℃。一旦固体溶解，经由微量吸移管滴加水合肼(1mmol)。通常在10分钟内生成沉淀。借助薄层色谱(TLC)监测反应的原料消失与否。一旦反应完全，使溶液冷却至环境温度。过滤分离固体，用乙醇洗涤，干燥，得到17mg(15％)4-[(4-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，为芥菜色固体。
B.按照相似的方式制备下列化合物1.使用从3-氨基苯酚(109mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的93mg(0.5mmol)2-[(3-羟基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯酚。加热4小时后，有少量固体生成。滤出固体，浓缩滤液至胶状黑色固体。将该产物溶于乙酸乙酯，加入己烷使少量胶状固体从溶液中沉淀。过滤除去固体，再次浓缩滤液。所得固体经过快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(7∶1)洗脱，得到45mg(33％)该化合物，为黑色固体。
2.使用从3-乙基苯胺(124μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的99mg(0.5mmol)2-[(3-乙基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-乙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，加入己烷使其从乙酸乙酯溶液中沉淀，干燥，得到12mg(10％)该化合物，为黄色固体。
3.使用从间-茴香胺(112μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的100mg(0.5mmol)2-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，从乙醇中重结晶，干燥，得到25mg(22％)该化合物，为棕色橙色固体。
4.使用从3-氯苯胺(106μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的102mg(0.5mmol)2-[(3-氯苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约5分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，加入己烷使其从乙酸乙酯溶液中沉淀，干燥，得到17mg(14％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，DMSO-d6)5.98(br，s，2H)，6.38(br，s，2H)，7.18(d，1H)，7.40(t，1H)，7.60(d，1H)，7.69(s，1H)，10.78(s，1H)。
5.使用从3-氟苯胺(96μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的94mg(0.5mmol)2-[(3-氟苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约5分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到41mg(37％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，DMSO-d6)6.2(br s，4H)，7.0(t，1H)，7.35-7.62(m，3H)，10.80(s，1H)。
6.使用从3-氟-对-茴香胺(141mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的109mg(0.5mmol)2-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后立即在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到85mg(68％)该化合物，为芥菜色固体。
7.使用从2-氨基萘(143mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的110mg(0.5mmol)2-[(萘-2-基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-(萘-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到86mg(67％)该化合物，为褐色固体。
8.使用从4-(三氟甲基)苯胺(126μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的119mg(0.5mmol)2-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下加热1小时后没有沉淀生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到67mg(50％)该化合物，为褐绿色固体；1HNMR(ppm，DMSO-d6)6.03(br s，2H)，6.48(br s，2H)，7.63(d，2H)，7.80(d，2H)，10.80(br s，1H)。
9.使用从3-苯氧基苯胺(185mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的131mg(0.5mmol)2-[(3-苯氧基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-苯氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约5分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，从乙醇中重结晶，干燥，得到87mg(59％)该化合物，为芥菜色固体。
10.使用从4-氨基苯甲酸乙酯(165mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的121mg(0.5mmol)4-(N′-二氰基亚甲基肼基)苯甲酸乙酯以及水合肼制备4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯。在75℃下向溶液加入水合肼。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到45mg(33％)该化合物，为黄色固体。
11.使用从2-氨基联苯(169mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的123mg(0.5mmol)2-[(联苯-2-基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-(3-苯基苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后立即在反应试管内有沉淀生成，然后溶液澄清。在75℃下加热1小时后剩余非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到85mg(61％)该化合物，为橙色固体。
12.使用从2-溴苯胺(172mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的125mg(0.5mmol)2-[(2-溴苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(2-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下加热1小时后生成非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到102mg(73％)该化合物，为橙色固体。
13.使用从3-溴苯胺(172mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的125mg(0.5mmol)2-[(3-溴苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到93mg(66％)该化合物，为橙色固体；1H NMR(ppm，DMSO-d6)6.2(br s，4H)，7.21-7.32(m，2H)，7.50-7.62(m，1H)，7.90(s，1H)，10.71(s，1H)。
14.使用从4-溴苯胺(172mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的125mg(0.5mmol)2-[(4-溴苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(4-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到109mg(78％)该化合物，为黄色固体；1H NMR(ppm，DMSO-d6)6.15(brs，4H)，7.52(d，2H)，7.61(d，2H)，10.71(s，1H)。
15.使用从4-苯氧基苯胺(185mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的131mg(0.5mmol)2-[(4-苯氧基苯基)亚肼基]丙二腈和水合肼制备4-[(4-苯氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到90mg(61％)该化合物，为橙色固体。
16.使用从4-碘苯胺(219mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的148mg(0.5mmol)2-[(4-碘苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(4-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到114mg(70％)该化合物，为黄色固体。
17.使用从1-氨基-4-溴萘(222mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的149mg(0.5mmol)2-[(4-溴萘-1-基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(4-溴萘-1-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液澄清。在75℃下加热1小时后生成非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇，然后加入水进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到42mg(26％)该化合物，为棕色固体。
18.使用从4-甲苯胺(107μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的92mg(0.5mmol)2-(邻-甲苯基亚肼基)丙二腈以及水合肼制备4-(邻-甲苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下加热1小时后生成非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到43mg(40％)该化合物，为黄色固体。
19.使用从2，6-二氟苯胺(108μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的103mg(0.5mmol)2-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到44mg(37％)该化合物，为橙色固体。
20.使用从3，4-二氟苯胺(99μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的103mg(0.5mmol)2-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约5分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到45mg(38％)该化合物，为黄色固体；1H NMR(ppm，DMSO-d6)6.18(brs，4H)，7.28-7.55(m，2H)，7.70-7.82(m，1H)，10.80(brs，1H)。
21.使用从3，4-亚甲二氧基苯胺(137mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的107mg(0.5mmol)2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-亚肼基)丙二腈以及水合肼制备4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得黑色固体，溶于丙酮，加入己烷以沉淀出少量黑色固体。过滤除去固体，浓缩滤液，得到1.0mg(收率1％)该化合物，为黑色固体；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.0(br s，6H)，6.92(d，1H)，7.18(d，1H)，7.38(s，1H)，10.60(brs，1H)。
22.使用从4-甲硫基苯胺(117mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的108mg(0.5mmol)2-[(4-甲硫基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(4-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后立即在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到95mg(77％)该化合物，为橙色固体。
23.使用从1，4-苯并二噁烷-6-胺(151mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的114mg(0.5mmol)2-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液澄清。在75℃下加热1小时后生成非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到35mg(27％)该化合物，为褐色固体。
24.使用从3-氯-4-茴香胺(157mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的117mg(0.5mmol)2-[(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后立即在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到93mg(70％)该化合物，为黄色固体。
25.使用从3，4-二氯苯胺(162mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的120mg(0.5mmol)2-[(3，4-二氯苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3，4-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后立即在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，加入己烷使其从乙酸乙酯溶液中沉淀，干燥，得到53mg(39％)该化合物，为黄色固体；1H NMR(ppm，DMSO-d6)6.30(br，s，4H)，7.55-7.79(m，2H)，7.95(s，1H)，10.80(s，1H)。
26.使用从3，5-二氯苯胺(162mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的120mg(0.5mmol)2-[(3，5-二氯苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3，5-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约5分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，加入己烷使其从乙酸乙酯溶液中沉淀，干燥，得到25mg(18％)该化合物，为黄色固体。
27.使用从2-异丙基苯胺(142μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的106mg(0.5mmol)2-[(2-异丙基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(2-异丙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约5分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到90mg(73％)该化合物，为黄绿色固体。
28.使用从4-氨基邻二甲氧基苯(153mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的115mg(0.5mmol)2-[(3，4-二甲氧基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3，4-二甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液澄清。在75℃下加热1小时后生成非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到46mg(35％)该化合物，为芥菜色固体。
29.使用从3-(三氟甲基)苯胺(125μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的119mg(0.5mmol)2-[(3-三氟甲基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到43mg(31％)该化合物，为黄色固体。
30.使用从3-氨基苯甲酸酯(149μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的121mg(0.5mmol)3-(N′-二氰基亚甲基肼基)苯甲酸乙酯以及水合肼制备3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到58mg(42％)该化合物，为浅棕色固体。
31.使用从3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(191mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的134mg(0.5mmol)2-[(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下加热1小时后生成非常少量的固体，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到10mg(7％)该化合物，为黄色固体。
32.使用从2-氯苯胺(105μl，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的102mg(0.5mmol)2-[(2-氯苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(2-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约10分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到34mg(29％)该化合物，为黄色固体。
33.使用从3-碘苯胺(219mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的148mg(0.5mmol)2-[(3-碘苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(3-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下向溶液加入水合肼，尽管原料还没有完全溶解。溶液短时澄清，然后有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到122mg(74％)该化合物，为芥菜色固体。
34.使用从3-氨基-9-乙基咔唑(210mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的143mg(0.5mmol)2-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下加热1小时后没有固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到46mg(29％)该化合物，为黑色固体。
35.使用从2-(苯磺酰基)苯胺(233mg，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的94mg(0.5mmol)2-[(2-苯磺酰基苯基)亚肼基]丙二腈以及水合肼制备4-[(2-苯磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在加入水合肼后大约20分钟，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到68mg(20％)该化合物，为橙色固体。
36.使用从苯胺(10ml，107mmol)和丙二腈(161mmol)衍生的200mg(1.2mmol)2-(苯基亚肼基)丙二腈以及苯肼(767mg，7.1mmol)制备1-苯基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺。在75℃下加热3小时后没有固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到77mg(23％)该化合物，为橙色固体。
37.使用从苯胺(10ml，107mmol)和丙二腈(161mmol)衍生的85mg(0.5mmol)2-(苯基亚肼基)丙二腈以及苯甲酰肼(68mg，0.5mmol)制备4-(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯基甲酮。在75℃下加热3小时后没有固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇，然后加入水进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到20mg(13％)该化合物，为橙色固体。
38.使用从苯胺(10ml，107mmol)和丙二腈(161mmol)衍生的85mg(0.5mmol)2-(苯基亚肼基)丙二腈以及4-溴苯肼盐酸盐(112mg，0.5mmol)制备1-(4-溴苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺，其中加入0.5ml 5％氢氧化钠溶液。在75℃下加热3小时后没有固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇，然后加入水进行沉淀。过滤分离所得固体，干燥，得到49mg(27％)该化合物，为棕色固体。
39.使用从苯胺(10ml，107mmol)和丙二腈(161mmol)衍生的85mg(0.5mmol)2-(苯基亚肼基)丙二腈以及4-肼基苯甲酸(76mg，0.5mmol)制备4-(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯甲酸。反应4小时后，反应仍然是浆液；不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到22mg(14％)该化合物，为棕色固体。
40.使用从苯胺(10ml，107mmol)和丙二腈(161mmol)衍生的85mg(0.5mmol)2-(苯基亚肼基)丙二腈以及4-氟苯肼盐酸盐(81mg，0.5mmol)制备1-(4-氟苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺。反应4小时后，生成非常少量的固体；不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。过滤除去所得固体，从滤液中蒸发溶剂，得到29mg(20％)该化合物，为棕色固体。
41.在乙醇中，使用从3-氨基吡啶(940mg，10mmol)和丙二腈(858mg，13mmol)衍生的2-[(吡啶-3-基)亚肼基]丙二腈(342mg，2mmol)以及水合肼(110mg，2.2mmol)制备4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。在80℃下加热40分钟后没有固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。从乙醇中重结晶后得到产物，为黄色固体(150mg)；1H NMR(ppm，DMSO-d6)6.18(br.，s，4H)，7.20(dd，1H)，8.00(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.85(s，1H)，10.77(br.，s，1H)。
42.在乙醇中，使用从2-氨基-6-苯并噻唑(1.17g)和丙二腈(0.82g)衍生的2-[(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)亚肼基]丙二腈(200mg)以及水合肼(0.2ml)制备4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。在40℃下加热2小时后没有固体生成。使溶液冷却至环境温度，浓缩。柱色谱纯化后得到产物(80mg，35％)。
43.在乙醇中，使用从2-氨基苯并噻唑(925mg)和丙二腈(0.65g)衍生的2-[(6-苯并噻唑-2-基)亚肼基]丙二腈(80mg)以及水合肼(0.1ml)制备4-(苯并噻唑-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。在60℃下加热3小时后没有固体生成。使溶液冷却至环境温度，浓缩。薄层色谱纯化后得到产物(47mg，50％)。
44.使用3-氨基吡唑(0.5g)、丙二腈(1.8g)和水合肼(0.3g)制备4-[(1H-吡唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。柱色谱纯化后得到产物(157mg，14％)。
45.使用3-氨基-1，2，4-三唑(0.88g)、丙二腈(1.0g)和水合肼(0.5ml)制备4-[(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，得到34mg该化合物(6％)。
46.使用3，5-二氟苯胺(0.31g)、丙二腈(0.4g)和水合肼(0.2g)制备4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，得到0.201g该化合物(35％)。
47.使用2，3，4-三氟苯胺(0.36g)、丙二腈(0.4g)和水合肼(0.2g)制备4-[(2，3，4-三氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，得到0.337g该化合物(54％)。
48.使用2-苯基亚肼基丙二腈(425mg)和硫酸甲肼(720mg)制备1-甲基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺。化合物经过柱色谱纯化，得到黄色固体。
49.从7-氨基-4-三氟甲基苯并吡喃-2-酮(0.25g)、丙二腈(0.15g)和水合肼(0.3ml)制备7-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-4-三氟甲基苯并二氢吡喃-2-酮。柱色谱纯化后分离该化合物(0.101g)。
50.从4-氨基苯磺酰胺(0.344g，2mmol)、丙二腈(0.172g，2.6mmol)和水合肼(0.03g，0.6mmol)制备4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺。过滤，用冷乙醇洗涤，得到该化合物，为黄色粉末(0.139g)；MS(m/z，ES+)282(M+1，100％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ10.97(br. s，1H)，7.96-7.50(m，4H)，7.30(br. s，2H)，6.44(br. s，2H)，6.02(br. s，2H)。
51.从4-氨基-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺(0.557g，2mmol)、丙二腈(0.172g，2.6mmol)和水合肼(0.03g，0.6mmol)制备4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺。过滤，用冷乙醇洗涤，得到该化合物，为橙红色粉末(0.195g)；MS(m/z，ES+)388(M+1，100％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ11.75(br. s，1H)，7.81(d，2H)，7.76(d，2H)，6.80(s，1H)，6.48(br. s，2H)，6.0(br. s，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)。
52.从4-氨基-N-嘧啶-2-基苯磺酰胺(0.500g，2mmol)、丙二腈(0.172g，2.6mmol)和水合肼(0.03g，0.6mmol)制备4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺。过滤，用冷乙醇洗涤，得到该化合物，为黄色粉末(0.175g)；MS(m/z，ES+)360(M+1，100％)。
53.使用甲氧基-3-硝基苯胺(0.35g，mmol)、丙二腈(0.4g)和水合肼(0.3ml)制备4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。滤出化合物，从EtOH中重结晶，得到0.21g(36％)。MS(m/z，ES+)278.1(M+1，100％)。
实施例34-(吡啶-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备4-(吡啶-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺如下制备将4-氨基吡啶(0.36g)溶于2ml H3PO4(85％)与1ml HNO3(68％)的混合物。将溶液冷却至-5℃，然后加入NaNO2(0.28g)溶液。在0℃下搅拌1小时后，将混合物滴加到丙二腈(0.5g)、乙酸(2.4g)、KOAc(6.3g)与Na2CO3(5.6g)的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，加入100ml水。过滤，干燥，将所得固体重新溶于5ml EtOH，在40℃下加入水合肼(0.5g)。反应1小时后，冷却至0℃，过滤收集所沉淀的固体，从EtOH中重结晶后得到标题化合物(278mg，36％)。
实施例44-(2，3，4，5，6-五氟苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备在5℃下，将五氟苯胺(1.0g)的12ml CH3COOH溶液加入到NaNO2(0.41g)的浓H2SO4溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在5-10℃下缓慢加入到丙二腈(1.0g)与37g NaOAc的50ml H2O溶液中。1小时后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取反应混合物(3×150ml)。合并有机相，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物溶于5ml无水EtOH，在40℃下向其中加入0.2g N2H4。在70℃下搅拌2小时后，除去溶剂，残余物经过柱纯化，得到87mg标题化合物(5.4％)。
实施例54-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备在0℃下，向4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑(0.38g，2.5mmol)在DMF(4ml)与水(3.6ml)的混合物中的溶液加入0.58ml浓HCl。然后在5℃下将该混合物加入到乙酸钠三水合物(1.4g，10mmol)与丙二腈(0.3g，4.5mmol)的水(7ml)溶液中。立即有沉淀生成。搅拌2小时后，过滤分离固体，在真空中干燥。然后在45℃下将固体溶于乙醇(20ml)。向该溶液加入水合肼(0.3g，6.0mmol)，继续加热1小时。有固体从溶液中沉淀出来，过滤分离，得到0.41g粗产物。粗产物(0.1g)经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH＝4∶1洗脱，得到0.029g(18％)标题化合物，为黄色固体。
实施例64-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.将乙酸钠三水合物(28g，203mmol)溶于140ml水。加入丙二腈(12g，182mmol)，搅拌溶液，直至全部固体溶解。使该溶液在冰浴中冷却至大约0℃，备用。将4-氟-3-三氟甲基苯胺(17.9g，100mmol)在24ml水与30mlDMF中的溶液冷却至0℃。加入浓HCl(23.2ml)。然后加入冷的亚硝酸钠(9.2g，133mmol)的20ml水溶液，加入的速率使温度不超过5℃。将苯基重氮盐溶液缓慢加入到丙二腈溶液中，加入的速率使温度不超过7℃。加入后有黄色沉淀生成。将溶液搅拌1小时。过滤分离所得固体，在高真空下干燥。
B.将如上制备的产物的200ml无水乙醇溶液温热至30℃，直至全部固体溶解。将水合肼(5ml，100mmol)滴加到搅拌着的溶液中。继续加热7小时。从反应溶液中蒸发溶剂。将所得固体溶于乙酸乙酯(＜20ml/g)，加入己烷进行沉淀(至多60ml/g)，得到标题化合物，为黄色固体(16.4g，57％)；IR(cm-1，KBr压片)531，585，642，670，742，775，832，901，923，942，1046，1127，1157，1241，1261，1290，1321，1403，1433，1495，1515，1564，1599，1627，3309；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，8.05(dd，1H)，8.0(m，1H)，7.5(t，1H)，6.2(br s，4H)；MS(m/z，ES+)289.1(M+1，100％)；C10H8F4N6分析计算值C，41.67；H，2.80；N，29.16.实测值C，41.13；H，3.04；N，28.85。
实施例74-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备使用按照与实施例2所述相似的方式从3-硝基苯胺(0.133g，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的2-[(3-硝基苯基)亚肼基]丙二腈(0.107g，0.5mmol)以及水合肼制备4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。过滤分离所得固体(0.088g)，一部分(0.060g)经过快速色谱纯化，得到0.024g(28％)标题化合物，为橙色固体；MS(m/z，ES+)248.0(M+1，100％)。
实施例8{2-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇的制备使用按照与实施例2所述相似的方式从3-氨基苯甲醇(0.123g，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的2-[(2-羟甲基苯基)亚肼基]丙二腈(0.100g，0.5mmol)以及水合肼制备{2-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇。得到标题化合物，为棕色固体(32mg，28％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ4.51(d，2H)，5.20(t，1H)，6.0(br s，4H)，7.15(d，1H)，7.30(t，1H)，7.45-7.60(m，2H)，10.60(brs，1H)。
实施例94-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺37091的制备使用按照与实施例2所述相似的方式从5-氨基吲唑(0.133g，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的2-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]丙二腈(0.105g，0.5mmol)以及水合肼制备4-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到0.076g(63％)标题化合物，为棕色固体；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ6.0(br s，4H)，7.50(d，1H)，7.94(d，1H)，8.0(s，1H)，8.08(s，1H)，10.68(brs，1H)，13.08(s，1H)。
实施例104-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备使用按照与实施例2所述相似的方式从6-氨基喹啉(0.144g，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的2-(喹啉-6-基亚肼基)丙二腈(0.11g，0.5mmol)以及水合肼制备4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。过滤分离所得固体，经过快速色谱纯化，得到0.025g(20％)标题化合物，为橙色固体；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ5.95(br s，2H)，6.45(br s，2H)，7.40-7.55(m，1H)，7.98(d，1H)，8.10(s，1H)，8.20-8.40(m，2H)，8.79(d，1H)，10.35(brs，1H)。
实施例11{4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯的制备使用按照与实施例2所述相似的方式从4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.243g，1.0mmol)和丙二腈(1.5mmol)衍生的[4-(N′-二氰基亚甲基肼基)苄基]膦酸二乙酯(0.16g，0.5mmol)以及水合肼制备{4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯。标题化合物经过快速色谱纯化，分离得到金色固体(0.116g，66％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，6H)，3.23(d，2H)，3.95(q，4H)，6.0(br s，4H)，7.28(d，2H)，7.60(d，2H)，10.70。
实施例124-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.向MoCl5(8g)的50ml THF悬液加入10ml H2O，5分钟后继之以加入Zn粉(3g)。然后向该混合物加入5-硝基苯并-2，1，3-噻二唑(1.0g)，使所得反应混合物保持回流20分钟。过滤分离苯并[1，2，5]噻二唑-5-基胺(0.4g)，经过柱色谱纯化，准备用于下一步。
B.按照类似于实施例2所述的方式，使用苯并[1，2，5]噻二唑-5-基胺(0.19g)、丙二腈(0.15g)和水合肼(0.3ml)制备标题化合物。标题化合物经过柱色谱纯化，得到0.047g(14％)。
实施例134-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.向在冰浴中冷却的3-甲硫基苯胺(0.278g，2mmol)的3ml水悬液加入0.5ml浓HCl(6mmol)。向混合物缓慢加入NaNO2(0.179g，2.6mmol)水溶液。得到红色溶液，在-5℃下搅拌5分钟，然后加入到丙二腈(0.172mg，2.6mmol)与NaOAc.3H2O(0.816g，6mmol)在3ml水中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，过滤收集中间体，在真空中干燥，得到棕色-黄色粉末(0.433g)，用于下一步。
B.将上面所得中间体(0.108g，0.5mmol)悬浮在2ml乙醇中，向该悬液加入肼(30mg，0.6mmol)的1ml乙醇溶液。将混合物加热回流1小时。冷却至环境温度后，得到黄色沉淀。过滤，用乙醇洗涤，得到0.128g标题化合物。MS(m/z，ES+)249(M+1，100％)。
实施例144-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备向处于冰浴中的实施例65所得中间体(0.065g，0.3mmol)的1.5ml甲醇溶液加入1ml NaIO4(0.086g，0.4mmol)的1ml水溶液。借助TLC监测反应进程。根据TLC，在原料消失后过滤反应混合物。将滤液蒸发至干，然后重新溶于乙醇。向乙醇溶液加入肼(30mg，0.6mmol)。将混合物在60℃下加热2小时。经过制备型TLC纯化后，得到标题化合物，为橙色-黄色粉末(0.036g)；MS(m/z，ES+)265(M+1，100％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ10.84(br. s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(m，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，6.42(br. s，2H)，5.99(br. s，2H)，2.80(s，3H)。
实施例154-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备
A.将喹唑啉(2g)用25ml硝酸(90％，10ml)与硫酸(+20％ SO3，15ml)的混合物在0℃下硝化20分钟，然后在环境温度下硝化1小时。然后将混合物倒在冰上，用KOH中和，用K2CO3(pH8)调节pH至8。过滤，从EtOH中重结晶，得到结晶性产物6-硝基喹唑啉(1.7g)。
B.在0℃下，将SnCl2(8.5g)的8.5ml浓HCl溶液加入到6-硝基喹唑啉的42.5ml 6N HCl溶液中。10分钟后用KOH中和反应混合物，然后用二乙醚(Et2O)和EtOAc萃取。除去溶剂后得到产物6-氨基喹唑啉(0.67g)。
C.按照与实施例2所述相似的方式，使用6-氨基喹唑啉(0.27g)、丙二腈(0.2g)和水合肼(0.4g)制备4-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺，得到0.067g(14％)标题化合物MS(m/z，ES+)255.3(M+1，100％)。
实施例164-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.在5ml浓HCl中，在0℃下，用SnCl2(4.0g)还原1-甲基-5-硝基苯并三唑(0.7g)。调节反应混合物的pH至碱性，混合物用EtOAc萃取。除去溶剂后得到产物5-氨基-1-甲基苯并三唑(0.4g)，无需进一步纯化即可用于下面的反应。
B.按照与实施例2所述相似的工艺制备标题化合物。从5-氨基-1-甲基苯并三唑(0.25g)、丙二腈(0.17g)和水合肼(0.3g)开始，在从EtOH中重结晶之后得到0.151g(35％)标题化合物；MS(m/z，ES+)258.1(M+1，100％)。
实施例174-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.在5ml浓HCl中，在0℃下，用SnCl2(4.5g)还原3-甲基-5-硝基苯并三唑(0.8g)。调节反应混合物的pH至碱性，混合物用EtOAc萃取。除去溶剂后得到产物5-氨基-3-甲基苯并三唑(0.6g)，无需进一步纯化即可用于下面的反应。
B.按照与实施例2所述相似的工艺制备4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。从5-氨基-3-甲基苯并三唑(0.25g)、丙二腈(0.2g)和水合肼(0.3g)开始，在从EtOH中重结晶之后得到0.188g(44％)标题化合物；MS(m/z，ES+)258.1(M+1，100％)。
实施例181-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺的制备如实施例2所述，使用从苯胺(10ml，107mmol)和丙二腈(161mmol)衍生的2-(苯基亚肼基)丙二腈(0.085g，0.5mmol)制备1-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺。对工艺进行下列改变使用苄基酰肼二盐酸盐(0.097g，0.5mmol)代替水合肼。另外，向反应试管加入0.25ml 2M氢氧化钠溶液。在75℃下加热3小时后没有固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。蒸发溶剂，将固体重新溶于1M HCl溶液，然后用二乙醚洗涤。将水层用饱和NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。该产物然后经过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH(20∶1)洗脱，得到0.013g(9％)标题化合物，为橙色固体；1HNMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ4.95(s，2H)，5.9(br s，2H)，6.75(br s，2H)，7.20-7.45(m，8H)，7.68(d，2H)。
实施例191-{2-[3，5-二氨基-4-(吡啶-3-基偶氮基)吡唑-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备A.将L-脯氨酸甲酯(2.7g，16mmol)、K2CO3(4.9g，35.5mmol)与2-溴乙酸苄基酯(3.6g，16mmol)在18ml甲苯中的混合物加热至86℃达5小时。然后将乳状悬液冷却至环境温度，用含水NaHCO3和乙酸乙酯处理。收集有机相，用10％HCl萃取。将酸相用K2CO3中和至pH10，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发至干。得到2.5g淡棕色液体，收率59％。MS(m/z，ES+)278(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)7.36(m，5H)，5.10(s，2H)，3.60(d，J＝17Hz，1H)，3.57(s，OCH3)，3.52(dd，1H)，3.49(d，J＝17Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.02(m，1H)，1.65-1.90(m，3H)。
B.将如上制备的N-苄氧羰基甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.534g，2mmol)的乙醇溶液(2ml)和Pd/C(10％，8.9mg)在H2气氛下搅拌4小时。然后加入乙酸(3滴)。反应后，通过硅藻土塞过滤溶液。蒸发溶剂后，将残留的油与N-羟基琥珀酰亚胺(0.276g，2.5mmol)混合并悬浮在5ml乙二醇二甲醚中。向该混合物加入DCC(0.515g，2.5mmol)的3ml乙二醇醚溶液。在环境温度下搅拌过夜后，过滤反应混合物，以除去DCU粉末。滤液直接用于下面的反应。
C.在78℃下，将如上制备的NHS酯溶液(5ml)缓慢加入到5-氨基-4-(烟碱基(nicotinyl)亚肼基)-3-氨基-4H-吡唑(0.226g，1mmol)与三乙胺(0.101g，1mmol)的8ml DMF溶液中。1小时后向反应混合物加入盐水和乙酸乙酯。收集有机层，浓缩，经过柱色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH(15∶1)洗脱。得到粘性固体，为标题化合物(0.180g，50％)；MS(m/z，ES+)373(M+1，32％)，204(100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.26(br. s，NH2)，8.14(ddd，1H)，7.45(dd，1H)，6.33(br. s，NH2)，4.11(d，J＝18.6Hz，1H)，3.99(d，J＝18.6Hz，1H)，3.63(dd，1H)，3.60(s，OCH)，3.09(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.09(m，1H)，1.69-1.93(m，3H)。
实施例203-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺的制备将3-氨基苯磺酰胺(0.33g，1.92mmol)溶于3.6ml H2O，加入0.56ml浓HCl。在0℃下将混合物用NaNO2(0.22g，3.19mmol)的0.5ml H2O溶液处理。然后在10℃下将该重氮盐溶液加入到丙二腈(0.3g)溶液与NaOAc三水合物(1.4g)的8ml H2O溶液的混合物中。过滤收集固体产物，直接用于下面的反应，将其重新溶于20ml EtOH。向该溶液加入水合肼(0.3ml)，使混合物在55℃下保持约1小时。得到标题化合物，收率20％(0.110g)；MS(m/z，ES+)282.1(M+1，100％)。
实施例214-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备将5-氨基异喹啉(5g，34.7mmol)溶于150ml含有58.8g硫酸的水溶液。将该混合物冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(4g，58mmol)的10ml水溶液。然后在0℃下将该溶液缓慢加入到丙二腈(4g，61mmol)与乙酸钠三水合物(165g，1.2mol)的混合物的300ml水溶液中。有红色沉淀生成，过滤分离之。将上面生成的产物悬浮在150ml乙醇中，加入水合肼(4.0ml，122mmol)。将反应加热回流4小时。然后蒸发溶剂，粗产物经过硅胶色谱纯化，用CHCl3∶MeOH＝5∶1至3∶1洗脱，得到5.14g(29％)标题化合物，为黄色固体；IR(cm-1，KBF压片)3428(s)，3174(s)，1639(s)，1596(s)，1556(s)，1510(s)，1477(s)，1368(s)，1329(m)，1307(s)，1269(s)，1232(m)，1206(m)，1138(s)，1090(w)，1028(m)，904(w)，820(m)，805(s)，745(s)，653(m)，589(m)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.25(s，1H)，8.5(d，1H)，8.35(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(t，1H)，6.3(br s，4H)；MS(m/z，ES+)254.2(M+1，25％)；C12H11N7分析计算值C，56.91；H，4.38；N，38.71。实测值C，56.35；H，4.35；N，38.86。
实施例22其中R5是芳基的本发明化合物的制备A.在冰冷却下，将NaNO2(83mg，1.2mmol)的水溶液(1ml)滴加到搅拌着的适当任选被取代的苯胺(1.0mmol)的10％HCl(4ml)溶液中。15分钟后，将该溶液滴加到冷的丙二腈(79mg，1.2mmol)的含水乙酸钠(含1.4g的7ml H2O)溶液中。滤出沉淀(黄色至棕色)，用水洗涤，在真空中干燥。
B.在55℃下，向搅拌着的如上所得适当任选被取代的(芳基亚肼基)丙二腈(0.75mmol)的THF(35ml)溶液滴加水合肼(1mmol)的THF(10ml)溶液，将混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，使残余物从乙醇或乙醇/氯仿混合物中重结晶。
C.按照上述方式，制备下列本发明化合物1.从515mg(2.5mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺开始，分两步制备192mg 4-[(4-硝基-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)316(M+1)。收率61％。
2.从195.5mg(1.0mmol)5-氨基-2-氯三氟甲苯开始，分两步制备255mg4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)305(M+1)。收率83％。
3.从195.0mg(1.13mmol)2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基胺开始，分两步制备249mg 4-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)283(M+1)。收率78％。
4.从245.0mg(1.1mmol)2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基胺开始，分两步制备299mg 4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)333(M+1)。收率82％。
5.从225.0mg(1.0mmol)4-三氟甲磺酰基苯基胺开始，分两步制备254mg 4-[(4-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)335(M+1)。收率76％。
6.从184.0mg(1.0mmol)N-苯基苯-1，4-二胺开始，分两步制备78mg4-[(4-苯氨基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)294(M+1)。收率27％。
7.从228.0mg(1.0mmol)3-氨基-N-丁基苯磺酰胺开始，分两步制备303mg N-丁基-3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺。MS(m/z，ES+)338(M+1)。收率90％。
8.从171.0mg(1.0mmol)3-甲磺酰基苯基胺开始，分两步制备145mg4-[(3-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)281(M+1)。收率52％。
9.从171.0mg(1.0mmol)4-甲磺酰基苯基胺开始，分两步制备234mg4-[(4-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)281(M+1)。收率83％。
10.从181.0mg(0.75mmol)4-(吗啉代磺酰基)苯胺开始，分两步制备202mg 4-{[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)352(M+1)。收率77％。
11.从170.0mg(0.75mmol)4-(四氢-1H-吡咯-1-基磺酰基)苯胺开始，分两步制备205mg 4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺.MS(m/z，ES+)336(M+1)。收率82％。
12.从179.0mg(0.99mmol)1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-6-基胺开始，分两步制备238mg 4-[(1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)291(M+1)。收率83％。
13.从178.0mg(1.0mmol)4-(吗啉-4-基)苯基胺开始，分两步制备175mg 4-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)288(M+1)。收率61％。
14.从160.0mg(0.75mmol)3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基胺开始，分两步制备142mg 4-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)322。收率59％。
15.从176mg(1.0mmol)4-(哌啶-1-基)苯基胺开始，分两步制备71mg4-[(4-(哌啶-1-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率25％。MS(m/z，ES+)286(M+1)。
16.从75mg(0.5mmol)酞嗪-5-基胺开始，分两步制备42mg 4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。收率33％。MS(m/z，ES+)253.1(M+1)。
17.从183mg(1.0mmol)4-苄基苯基胺开始，分两步制备242mg 4-[(4-苄基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率82.8％。MS(m/z，ES+)293(M+1)。
18.从317mg(2.0mmol)2-氯-5-硝基吡啶开始，分五步制备345mg4-[(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率60.0％。MS(m/z，ES+)287(M+1)。
19.从158.5mg(1.0mmol)2-氯-5-硝基吡啶开始，分五步制备28mg4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺(借助制备型TLC分离)。收率9.3％。MS(m/z，ES+)302.1(M+1，30％)。
20.从158.5mg(1.0mmol)2-氯-5-硝基吡啶开始，分五步制备208mg4-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率72％。MS(m/z，ES+)289.3(M+1)。
21.从225mg(1.0mmol)3-三氟甲磺酰基苯基胺开始，分两步制备273mg 4-[(3-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率82％。MS(m/z，ES+)335(M+1)。
22.从145.5mg(0.75mmol)4-氨基-2-二乙氨基甲基苯酚开始，分两步制备12.5mg 4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-二乙氨基甲基苯酚(借助制备型TLC分离)。收率5.5％。MS(m/z，ES+)304.3(M+1)。
23.从225mg(1.0mmol)2-(3-氨基苯磺酰基)乙醇开始，分两步制备277mg 2-{3-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇。收率89.3％。MS(m/z，ES+)311.2(M+1)。
24.从158.5mg(1.0mmol)2-氯-5-硝基吡啶开始，分五步制备25mg2-[{5-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]吡啶-2-基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇(借助制备型TLC分离)。收率8.1％。MS(m/z，ES+)307.1(M+1，80％)。
25.从169mg(1.0mmol)联苯-4-基胺开始，分两步制备191mg 4-(4-(苯基)苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。收率68.9％。MS(m/z，ES+)279.3(M+1)。
26.从98.5mg(0.5mmol)4-氨基-2，3-二氟三氟甲苯开始，分两步制备133mg 4-[(2，3-二氟-4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率87％。MS(m/z，ES+)307.8(M+1，100％)。
27.从154mg(1.0mmol)2，6-二甲氧基吡啶-3-基胺开始，分两步制备237mg 4-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率90％。MS(m/z，ES+)264(M+1)。
28.从212mg(2.0mmol)4-(4-甲氨基苄基)苯基胺开始，分两步制备161mg 4-{[4-(4-甲氨基苄基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺。收率50％。MS(m/z，ES+)321(M+1)。
29.从192mg(1.0mmol)3-(吗啉-4-基)甲基苯基胺开始，分两步制备77mg 4-[(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率26％。MS(m/z，ES+)302(M+1)。
30.从190mg(1.0mmol)3-(哌啶-1-基)甲基苯基胺开始，分两步制备248mg 4-[(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率83％。MS(m/z，ES+)300.9(M+1)。
31.从216mg(1.0mmol)N-甲基-4-硝基苯磺酰胺开始，分三步制备245mg 4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺。收率83％。MS(m/z，ES+)296.1(M+1)。
32.从216mg(1.0mmol)N-甲基-3-硝基苯磺酰胺开始，分三步制备154mg 3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺。收率52％。MS(m/z，ES+)296.3(M+1)。
33.从120mg(0.6mmol)4-氨基-N-乙基苯磺酰胺开始，分两步制备105mg 4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺。收率56％。MS(m/z，ES+)310.6(M+1)。
34.从240mg(1.2mmol)3-氨基-N-乙基苯磺酰胺开始，分两步制备330mg 3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺。收率89％。MS(m/z，ES+)310.7(M+1)。
35.从310mg(1.61mmol)4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基胺开始，分两步制备164mg 4-[(4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率47％。MS(m/z，ES+)302(M+1，100％)。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，2.95-3.05(t，4H)，3.65-3.75(t，4H)，5.3-6.5(m，4H)，6.8(d，1H)，6.85(s，1H)，7.55(d，1H)，10.8(brs，1H)。
36.从185mg(1.033mmol)3-氨基-5-氟三氟甲苯开始，分两步制备286mg 4-[(3-氟-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率96％。MS(m/z，ES+)289.1(M+1)。
37.从281mg(1.46mmol)4-(吗啉-4-基)甲基苯基胺开始，分两步制备174mg 4-[(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率39％。MS(m/z，ES+)302(M+1)。
38.从205mg(1.00mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基胺开始，分两步制备159mg 4-{[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺。收率50.6％。MS(m/z，ES+)315(M+1，20％)。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ2.1(s，3H)，2.2-2.5(br m，4H)，3.15-3.25(br m，4H)，3.45(s，2H)，5.5-6.5(br m，4H)，7.25(d，2H)，7.55(d，2H)，10.75(s，1H)。
39.从190mg(1.00mmol)4-(哌啶-1-基)甲基苯基胺开始，分两步制备264mg 4-[(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率88.2％。MS(m/z，ES+)300(M+1，20％)。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.6(br m，6H)，2.2-2.35(br m，4H)，3.4(s，2H)，5.5-6.5(br m，4H)，7.25(d，2H)，7.55(d，2H)，10.75(s，1H)。
40.从206mg(1.00mmol)4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基胺开始，分两步制备145mg 4-{[4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺。收率46.0％。MS(m/z，ES+)316(M+1，100％)。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ2.2-2.6(br，m，6H)，2.6-2.8(br，m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，5.5-6.5(br，m，4H)，7.20(d，2H)，7.50(d，2H)，10.7(s，1H)。
41.从302mg(1.27mmol)3-(吗啉-4-基)甲基-5-硝基苯基胺开始，分两步制备237mg 4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。收率53.7％。MS(m/Z，ES+)347(M+1)。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ2.3-2.5(br，m，4H)，3.5-3.7(br，m，4H)，3.55(s，2H)，5.5-6.5(br，m，4H)，7.95(s，1H)，8.0(s，1H)，8.35(s，1H)，10.75(s，1H)。
42.从335mg(1.63mmol)3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基胺开始，分两步制备181mg 4-{[3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺。收率40.8％。MS(m/z，ES+)315(M+1，60％)。
43.从242mg(1.37mmol)3-(吡咯烷-1-基)甲基甲基苯基胺开始，分两步制备97mg 4-[(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。借助柱纯化继之以加入己烷从乙酸乙酯中沉淀，分离最终产物。收率21.0％。
44.从206mg(1.00mmol)4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基胺开始，分两步制备145mg 4-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]苯基}亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。借助柱纯化继之以加入己烷从乙酸乙酯中沉淀，分离最终产物。收率46.0％。MS(m/z，ES+)335(M+1，100％)。
实施例234-[(2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备将2-甲基-4-吗啉-4-基苯基胺(170mg，0.885mmol)溶于2N HCl(8ml)。在0℃下加入NaNO2(69mg)的水(2.5ml)溶液，将绿色溶液搅拌15分钟，然后滴加到冷却(0℃)的丙二腈(69mg，1.0mmol)的水NaOAc(5ml)溶液中，同时搅拌。滤出暗棕色固体，真空下于滤器上干燥，然后溶于乙醚∶THF 3∶1混合物(25ml)。在环境温度下一次性加入水合肼(80μl)。然后将溶液在40℃下加热15分钟，蒸发溶剂，加入己烷使暗黄色固体从乙酸乙酯中沉淀，过滤，干燥，得到100mg标题化合物(收率33％)；MS(m/z，ES+)302.2(M+1，100％)。
实施例24{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇的制备A.在5℃下，向2-羟甲基苯胺(2.46g，0.02mol)的2N HCl(80ml)溶液加入亚硝酸钠(1.65g，24mmol)的水(20ml)溶液。将所得反应混合物搅拌10分钟，然后在5℃下滴加到丙二腈(1.58g，24mmol)与乙酸钠(17g)的水(150ml)溶液中。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在真空中干燥(3.95g，98％)。
B.在65℃下，向如上制备的产物(2.0g，10mmol)的THF(300ml)溶液滴加水合肼(1.33g，26mmol)的THF(50ml)溶液，然后将混合物搅拌30分钟。在真空中蒸发溶剂，使粗产物从乙醇中重结晶，得到标题化合物，为棕黄色粉末(0.971g，88％)；MS(m/z，ES+)233(M+1，100％)。
实施例254-[(2-甲基-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.在5℃下，向2-羟甲基苯胺(3.04g，0.02mol)的2N HCl(80ml)溶液加入亚硝酸钠(1.65g，24mmol)的水(20ml)溶液。将所得反应混合物搅拌10分钟，然后在5℃下滴加到丙二腈(1.58g，24mmol)与乙酸钠(17g)的水(150ml)溶液中。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在真空中干燥(4.51g，98％)，无需纯化即可使用。
B.在65℃下，向如上制备的产物(2.56g，11mmol)的THF(300ml)溶液滴加水合肼(0.82g，16.5mmol)的THF(50ml)溶液，然后将混合物搅拌30分钟。在真空中蒸发溶剂，使粗产物从乙醇中重结晶，得到标题化合物，为橙色粉末(2.77g，96％)；MS(m/z，ES+)262(M+1，100％)。
实施例264-[(4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备将4-氟-2-(吗啉-4-基)甲基苯基胺(208mg，0.99mmol)溶于2N HCl(10ml)。在0℃下加入NaNO2(79mg)的水(2.5ml)溶液，将澄清溶液搅拌15分钟，滴加到冷却(0℃)的丙二腈(72mg，1.04mmol)的水∶NaOAc(2.3g)(5ml)溶液中，同时搅拌。滤出亮黄色固体，在真空中干燥，然后溶于乙醚∶THF混合物3∶1(25ml)。在环境温度下一次性加入水合肼(100μl)。然后将溶液在40℃下加热5分钟，蒸发溶剂。将所得深橙色油溶于乙酸乙酯∶己烷(2∶1)，通过硅胶垫过滤，以除去未反应的肼。从己烷∶EtOAc(3∶1)中结晶分离产物(24.5mg，8％)。浓缩后的母液经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶3)，得到标题化合物(188mg，59.5％)；MS(m/z，ES+)320.3(M+1，100％)。
实施例274-[(3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备将3-氟-4-(吗啉-4-基)甲基苯基胺(210mg，1.0mmol)溶于2N HCl(10ml)。在0℃下加入NaNO2(79mg)的水(2.5ml)溶液，将澄清溶液搅拌15分钟，滴加到冷却(0℃)的丙二腈(72mg，1.04mmol)的水∶NaOAc(2.3g)(5ml)溶液中，同时搅拌。滤出亮黄色固体，在真空中干燥，然后溶于乙醚∶THF∶EtOH混合物3∶2∶1(40ml)。在环境温度下一次性加入水合肼(100μl)。然后将溶液在40℃下加热5分钟，蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用NH4Cl溶液洗涤，分离有机层，经Na2SO4干燥。标题化合物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶3)，得到164mg(81％)；MS(m/z，ES+)320.1(M+1，100％)。
实施例284-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备将3-(吗啉-4-基)甲基-5-三氟甲基苯基胺(145mg，0.55mmol)溶于2NHCl(7ml)。在0℃下加入NaNO2(69mg)的水(2.5ml)溶液，将澄清溶液搅拌15分钟，滴加到冷却(0℃)的丙二腈(56mg)的水∶NaOAc(5ml)溶液中，同时搅拌。产物用乙醚(40ml)萃取。在环境温度下向该乙醚萃取液一次性加入水合肼(70μl)。然后将溶液在40℃下加热5分钟，蒸发溶剂。标题化合物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶3)，得到168mg(83％)；MS(m/z，ES+)370.3(M+1，70％)。
实施例29{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-5-硝基苯基}甲醇的制备将(3-氨基-5-硝基苯基)甲醇(168mg，1.0mmol)溶于2N HCl(7ml)。在0℃下加入NaNO2(75mg)的水(2.5ml)溶液，将澄清溶液搅拌15分钟，滴加到冷却(0℃)的丙二腈(56mg)的水∶NaOAc(5ml)溶液中，同时搅拌。产物用乙醚(40ml)萃取。在环境温度下向该乙醚萃取液一次性加入水合肼(80μl)。然后将溶液在40℃下加热10分钟，蒸发溶剂。从乙酸乙酯∶己烷中结晶分离标题化合物，得到115mg(41％)；MS(m/z，ES+)278.1(M+1，100％)。
实施例303-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺的制备A.将3-硝基苯磺酰氯(2.22g)的20ml THF溶液加入到2-氨基乙醇(2.0g)与三乙胺(2.0g)的20ml THF溶液中。使反应混合物在环境温度下保持过夜。除去溶剂，将残余物溶于水(20ml)，然后用EtOAc萃取(2×50ml)。除去有机层的溶剂，将残余物溶于50ml EtOH，加入催化量的阮内镍，继之以加入水合肼(2ml)。将反应混合物在环境温度、氩下保持过夜，通过硅藻土饼过滤。除去滤液的溶剂，得到1.1g 3-氨基-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。
B.按照与实施例2所述相似的工艺制备标题化合物从3-氨基-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(0.55g)、丙二腈(0.8g)和水合肼(0.7ml)开始，在柱色谱纯化之后得到0.251g标题化合物；MS(m/z，ES+)326.1(M+1)。
实施例314-[(2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.按照与实施例12所述相似的工艺制备2H-苯并三唑-5-基胺。从5-硝基-2H-苯并三唑(1.6g)得到0.35g 2H-苯并三唑-5-基胺。按照与实施例2所述相似的方式，从2H-苯并三唑-5-基胺(0.35g)、丙二腈(0.3g)和水合肼(0.5ml)开始，在柱色谱纯化之后得到0.23g标题化合物；MS(m/z，ES+)244.2(M+1，100％)。
B.按照相似的方式，从2-甲基-2H-苯并三唑-5-基胺(按照上述相似方式从甲基-5-硝基-2H-苯并三唑(2.0g)制备)(0.24g)、丙二腈(0.2g)和水合肼(0.2g)制备4-[(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，得到0.181g；MS(m/z，ES+)258(M+1，100％)。
实施例324-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.按照与实施例5所述相似的方式，制备4-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。从5-氨基喹啉(0.35g)、丙二腈(0.3g)和水合肼(0.3ml)开始，在制备型TLC纯化之后得到0.043g标题化合物(粗产物的1/3)。
B.按照相似的方式制备下列化合物1.从3-三氟甲氧基苯基胺(0.42g)、丙二腈(0.3g)和水合肼(0.3ml)制备400mg 4-[(3-三氟甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)287.1(M+1，100％)。
2.从8-氨基喹啉(0.35g)、丙二腈(0.3g)和水合肼(0.3ml)制备350mg4-(喹啉-8-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)254(M+1，100％)。
3.从3-氨基喹啉(0.35g)、丙二腈(0.3g)和水合肼(0.3ml)制备430mg4-(喹啉-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)254(M+1，40％)。
4.从2-氯-5-氨基吡啶(0.62g)、丙二腈(0.8g)和水合肼(0.5ml)制备600mg4-[(6-氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
5.从2-甲氧基-5-氨基吡啶(0.6g)、丙二腈(0.4g)和水合肼(0.5ml)制备610mg 4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。MS(m/z，ES+)234.1(M+1，100％)。
实施例334-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺的制备A.将2-溴甲基-1-甲氧基-4-硝基苯(1.23g，5mmol)、三乙胺(0.3ml)与吗啉(1.0ml，11.5mmol)的45ml THF溶液在60℃下加热30分钟。在真空中蒸发溶剂。将残余物与水(20ml)混合，用乙醚萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色固体(1.222g，97％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
B.向4-(2-甲氧基-5-硝基苄基)吗啉(252mg，1.0mmol)的THF∶乙醇混合物(1∶1)(25ml)溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(450mg，9.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌1小时，通过硅藻土/硅胶垫过滤。蒸发滤液，得到纯的4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基苯基胺(149mg，67％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
C.将NaNO2(55mg，0.79mmol)的水溶液(1ml)滴加到在冰浴中冷却的搅拌着的4-甲氧基-3-吗啉-4-基甲基苯基胺(149mg，0.67mmol)的2M HCl(2ml)溶液中。3分钟后，将该溶液快速加入到冷的丙二腈(47mg，0.71mmol)的含水乙酸钠(含0.4g的5ml H2O)溶液中。过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空中干燥(170mg，85％)。
D.在55℃下，向搅拌着的如上所得2-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]丙二腈(0.57mmol)的THF(25ml)溶液滴加水合肼(50mg，1mmol)的THF(1ml)溶液，将混合物搅拌30分钟。除去溶剂，标题化合物经过柱色谱纯化，用MeOH∶CH2Cl23∶1洗脱，得到160mg(85％)；MS(m/z，ES+)332.3(M+1，20％)。
E.按照上述相似方式制备下列化合物1.4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚从2-溴甲基-4-硝基苯酚(1.16g，5mmol)、三乙胺(0.3ml)和吗啉(1.0ml，11.5mmol)得到1.02g(86％)2-(吗啉-4-基)甲基-4-硝基苯酚。从2-(吗啉-4-基)甲基-4-硝基苯酚(236.4mg，0.984mmol)和水合肼(450mg，9.0mmol)得到纯的4-氨基-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚(187mg，91％)。从4-氨基-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚(187mg，0.9mmol)、丙二腈(66mg；1.0mmol)和水合肼(40mg；0.8mmol)开始，在用MeOH∶CH2Cl23∶1洗脱的柱色谱纯化之后，得到106mg产物，收率52％；MS(m/z，ES+)318.3(M+1，40％)。
2.从2，6-二氯吡啶-3-基胺(163mg，1.0mmol)、丙二腈(70mg，1.06mmol)和水合肼(72μl，1.3mmol)制备169mg 4-[(2，6-二氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，收率62％；MS(m/z，ES+)272.04(100％)，274.04(70％)。
3.从3-二乙氨基甲基苯基胺(336mg，1.88mmol)、丙二腈(128mg，1.94mmol)和水合肼(144μl，2.6mmol)制备96mg 4-[(3-二乙氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，收率17.8％；MS(m/z，ES+)288.15(M+1，75％)。
4.从3-二甲氨基甲基苯基胺(243mg，1.62mmol)、丙二腈(108mg，1.63mmol)和水合肼(144μl，2.6mmol)制备170mg 4-[(3-二甲氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，收率40.5％；MS(m/z，ES+)260.14(M+1，100％)。
5.从5-氨基-2-氟吡啶(224mg，2.0mmol)、丙二腈(140mg，2.12mmol)和水合肼(160μl，3.2mmol)制备102mg 4-[(6-氟吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，收率23％；MS(m/z，ES+)222.06(M+1，100％)。
6.从4-甲基吡啶-3-基胺(270mg，2.5mmol)、丙二腈(170mg，2.57mmol)和水合肼(150μl，3.0mmol)制备449mg 4-[(4-甲基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺，收率82.7％；MS(m/z，ES+)218.12(M+1，100％)。
7.从5-氨基异喹啉(1.0g)、丙二腈(1.0g)和CH3NHNH2.H2SO4(0.5g，用0.3g NaOH中和)制备89mg 4-(异喹啉-5-基偶氮基)-1-甲基-1H-吡唑-3，5-二胺；MS(m/z，ES+)268.4(M+1，100％)。
作为替代选择，本发明化合物可以借助下列反应流程所公开的方法加以制备。
A.本发明化合物可以从β-氰基酮获得，如下反应流程2所述
反应流程2 在碱的存在下，β-氰基酮(A)与重氮盐反应，得到亚肼基-β-氰基酮(B)，后者将与肼在EtOH或THF中反应，得到氨基吡唑。β-氰基酮可以从化学品供应商如Aldrich/Sigma和Lancaster处购买，或者可以按照下列反应流程3和4所述方法加以制备反应流程3 反应流程4 B.本发明化合物也可以从氨基吡唑制备。在这种方法中，氨基吡唑与重氮盐反应，得到所需的本发明化合物，如下反应流程5所述反应流程5 用于该方法中的氨基吡唑可以从化学品供应商如Aldrich/Sigma和Lancaster处购买。它们也可以从β-氰基酮制备，如下反应流程6所述或者J.Med.Chem.，11，981(1968)；J.Med.Chem.，11，984(1968)和US3341413；Costanzo，A.、Bruni，F、Auzzi，G.、Selleri，S.、Pecori，L.J.Heterocycl. Chem.1990，27，695所述工艺。
反应流程6 下列实施例阐述按照上述反应流程制备本发明化合物。
实施例344-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺的制备向冰冷的5-氨基异喹啉(0.1g，0.68mmol)的3ml 4M H2SO4溶液加入冷却的NaNO2(0.08g，1.16mmol)的0.5ml水溶液。然后将该重氮盐加入到3-氧代-5-苯基戊腈(0.1g，0.58mmol)与NaOAc三水合物(3.3g，24.3mmol)在3ml AcOH与3ml水的混合物中的溶液中。过滤收集固体残余物，干燥，然后重新溶于5ml乙醇，用水合肼(0.2ml)处理。在45℃下2小时后，除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(CHCl3∶MeOH＝6∶1)，得到30mg标题化合物。MS(m/z，ES+)343(M+1)。
实施例355-丁-3-烯基-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将6-氨基喹啉(173mg，1.2mmol)在1.4ml水中的混合物在冰浴中冷却。将该溶液用浓HCl(0.6ml，7.2mmol)酸化。然后加入NaNO2(99mg，1.44mmol)的0.5ml水溶液。将重氮混合物加入到1-氰基-5-己烯-2-酮(123mg，1mmol)与NaOAc三水合物(979mg，7.2mmol)在DMF-水混合物中的溶液中。从该反应得到291mg暗棕色固体，然后用肼(1mmol)在热乙醇中处理。反应完全后，蒸发乙醇，加入二乙醚。过滤分离棕色粉末产物。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)，得到80mg(27％)标题化合物，为橙色粉末。MS(m/z，ES+)293(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6-CDCl3)δ11.60(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.22(d，1H)，8.02-8.16(m，2H)，7.97(d，1H)，7.40(m，1H)，6.55(br s，2H)，5.85(m，1H)，5.03(dd，1H)，4.92(d，1H)，2.92(t，2H)，2.00(t，2H)。
B.按照相似的方式，从3-氨基吡啶(113mg，1.2mmol)和1-氰基-5-己烯-2-酮(123mg，1mmol)制备5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝21∶1)，得到131mg(54％)标题化合物，为橙色粉末。MS(m/z，ES+)243(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.68(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.46(m，1H)，7.96(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.19(brs，2H)，5.87(m，1H)，5.07(dd，1H)，4.96(d，1H)，2.84(br m，2H)，2.46(t，2H)。
C.按照与实施例2相似的工艺，从3-硝基苯胺(166mg，1.2mmol)和1-氰基-5-己烯-2-酮(123mg，1mmol)和NaOAc(979mg，7.2mmol)制备5-丁-3-烯基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝21∶1)，得到175mg(61％)标题化合物，为橙色粉末。MS(m/z，ES+)287(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6-CDCl3)δ11.60(br s，1H)，8.38(s，1H)，7.99(m，1H)，7.57(t，1H)，6.64(br s，2H)，5.84(m，1H)，5.03(d，1H)，4.92(d，1H)，2.88(m，2H)，2.48(m，2H)。
实施例36利用下列工艺制备本例所述化合物将3-氟苯胺(777mg，7mmol)的10.5ml水溶液在冰浴中冷却，加入1.75ml浓HCl(～18mmol)酸化。向该混合物缓慢加入NaNO2(665mg，9.6mmol)的2.8ml水溶液。溶液的总体积达到15.05ml。将该混合物在盐冰浴中搅拌15分钟。然后将所得重氮盐溶液等量分配(各2.15ml)到若干含有下述β-氰基酮(1.3mmol)之一和NaOAc三水合物(410mg，3mmol)的3ml H2O∶DMF(1∶2)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，过滤分离所得黄色沉淀，用过量水洗涤，在真空中干燥过夜，得到所需产物。将所需产物(0.5mmol)的2ml乙醇悬液加热至80℃。向该悬液缓慢加入水合肼(40μl，0.75mmol)的1ml乙醇溶液。一般观察到澄清的暗色溶液。然后将反应混合物回流1小时。反应完全后，蒸发溶剂。借助乙醚-己烷沉淀或制备型TLC分离产物，为黄色固体。
1.从3-氧代-3-间-甲苯基丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺，得到105mg产物。MS(m/z，ES+)297.1(18％)，296.1(M+1，92％)。
2.从3-氧代-3-对-甲苯基丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺，得到66mg产物。MS(m/z，ES+)297.1(23％)，296.1(M+1，100％)。
3.从3-氧代-3-(3-氯苯基)丙腈合成5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺，得到25mg产物。MS(m/z，ES+)319.1(9％)，318.1(35％)，317.1(21％)，316.1(M+1，95％)。
4.从3-氧代-3-(4-氯苯基)丙腈合成5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺，得到43mg产物。MS(m/z，ES+)318.1(16％)，317.1(12％)，316.1(M+1，46％)。
5.从3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺，得到101mg产物。MS(m/z，ES+)351.1(20％)，350.1(M+1，100％)。
6.从3-氧代-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺，得到38mg产物。MS(m/z，ES+)367.1(23％)，366.1(M+1，100％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.34(br.s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(m，1H)，7.90-7.26(m，7H)，7.17(m，1H)。
7.从3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺，得到44mg产物。MS(m/z，ES+)313.2(20％)，312.1(96％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.26(br s，1H)，8.05(d，2H)，7.77-7.37(m，3H)，7.36-6.79(m，5H)，3.80(s，3H)。
8.从3-氧代-3-呋喃-2-基丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺，得到90mg产物。1H NMR(ppm，DMSO-d6)δ12.21(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.72-7.42(m，3H)，7.37(br s，1H)，7.16(m，1H)，7.07(m，1H)，6.66(s，1H)。
9.从3-氧代-3-(2-甲基呋喃-3-基)丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(2-甲基呋喃-3-基)-4H-吡唑-3-基胺，得到101mg产物。1H NMR(ppm，DMSO-d6)δ12.05(br s，1H)，7.75-7.42(m，4H)，7.38(br s，2H)，7.12(m，1H)，6.95(s，1H)，2.52(s，3H)。
10.从3-氧代-3-苯基丙腈合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-苯基-4H-吡唑-3-基胺，得到58mg产物。MS(m/z，ES+)282(M+1，100％)。
11.从4-(1-氧代-丁-3-炔基)苯甲酸甲酯合成4-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}苯甲酸甲酯，得到29mg产物。1H NMR(ppm，DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，8.30(d，2H)，8.10(d，2H)，7.90-7.30(m，5H)，7.20(m，1H)，3.90(s，3H)。
实施例37借助下列工艺制备本例所述化合物在氩下，将氢化钠(800mg，60％的油，20mmol)称入200ml烧瓶内。向烧瓶引入新鲜蒸馏的无水甲苯(55ml)，将浆液冷却至15℃。然后向该悬液缓慢加入氰基乙酸叔丁酯(5.6g，40mmol)。观察到气体的产生，得到白色浑浊混合物。向该混合物加入苯基亚甲基乙酰氯(3.4g，20mmol)的5ml无水甲苯溶液。将反应在环境温度下搅拌30分钟后，观察到黄橙色混合物，1小时后变为澄清的橙色溶液。将混合物在环境温度下搅拌过夜。向浑浊溶液加入100ml乙醚与20ml水的混合物进行处理。分离有机相，用稀HCl溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到黄色的油。
然后将所得黄色的油溶于120ml无水甲苯，加入4-甲苯磺酸(380mg，2mmol)。回流4小时后，TLC显示发生50％以上的脱保护作用。然后将反应混合物与100ml乙醚混合，用酸化水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂后，油经过柱色谱纯化(己烷∶CH2Cl2＝1.5∶1)，得到1.1g所需化合物，为白色固体。MS(m/z，ES-)173(M，13)，172(M-1，100)。
将在冰浴中冷却的取代的苯胺(0.5mmol)的0.5ml水溶液用浓HCl(0.14ml，1.7mmol)酸化。然后缓慢加入NaNO2(51mg，0.74mmol)的0.25ml水溶液。将混合物在0至-5℃下搅拌30分钟。然后将该重氮盐溶液加入到如上所得化合物(118mg，0.68mmol)与NaOAc三水合物(231mg，1.7mmol)在2ml DMF∶H2O(1∶1)混合物中的混合物中。立即沉淀出产物，为黄色固体，过滤收集之，在真空中干燥。
将上述所得产物(0.3mmol)称入10ml烧瓶内，溶于2ml乙醇。将该溶液搅拌并加热至70℃。滴加水合肼(18mg，0.36mmol)的1ml乙醇溶液。得到澄清的橙色溶液。将溶液回流2小时。然后在真空中蒸发溶剂，粗产物经过制备型TLC纯化。
1.从3-氟苯胺合成4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺，得到9mg产物。MS(m/z，ES+)310.2(M+1，100％)。
2.从3-氯苯胺合成4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺，得到13mg产物。1H NMR(ppm，DMSO-d6)δ11.72(br s，1H)，7.80-7.59(m，2H)，7.46(m，1H)，7.40-7.00(m，8H)，3.18-2.90(m，4H)。
3.从3，5-二氟苯胺合成4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺，得到67mg产物。1H NMR(ppm，DMSO-d6)11.77(br. s，1H)，7.55-7.00(m，10H)，3.17-2.92(m，4H)。
实施例385-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备向温热的4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-(苯基亚肼基)丁腈(1g，3.4mmol)的乙醇悬液缓慢加入水合肼(204mg，4.08mmol)的10ml乙醇溶液。将溶液加热至回流，得到棕色澄清溶液。回流2小时后，在真空中除去溶剂。将所得油用最少量异丙醇溶解，加入水沉淀出黄色粉末。过滤分离标题化合物，得到560mg。滤液进一步经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，得到另外370mg标题化合物。总收率为92％。MS(m/z，ES+)308(M+1，100％)；1H NMR(ppm，CDCl3)δ7.77(m，2H)，7.43(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，5.41(br s，2H)，4.30(s，2H)，3.79(s，3H)。
实施例395-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备使用124mg(0.5mmol)3-氧代-3-苯基-2-(苯基亚肼基)丙腈制备标题化合物。将水合肼加入到3-(苯基亚肼基)戊烷-2，4-二酮的乙醇溶液中。在加入水合肼后大约1.5小时，在反应试管内有沉淀生成。过滤分离所得固体，用乙醇洗涤，干燥，得到31mg标题化合物，为黄色固体(24％)；1H NMR(ppm，DMSO-d6)δ6.3(br s，2H)，7.25-7.55(m，6H)，7.75(d，2H)，8.0-8.20(m，2H)，12.10(s，1H)；IR(cm-1，KBr压片)3376(w)，3269(w)，3170(m)，3082(m)，3025(m)，2956(m)，2847(m)，1625(s)，1590(m)，1577(m)，1511(s)，1492(m)，1481(m)，1457(m)，1447(m)，1397(s)，1350(s)，1303(w)，1285(w)，1210(w)，1171(w)，1070(w)，975(m)，916(w)，808(w)，775(m)，762(m)，729(m)，686(s)，664(w)，578(m)；MS(m/z，ES+)265.2(M+2，1％)，264.2(M+1，5％)。
实施例405-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.在冰浴中，将3-氟苯胺(1.67g，15mmol)的17ml水溶液用3.75ml浓HCl(45mmol)酸化，用NaNO2(1.35g，19.5mmol)处理。然后将重氮盐溶液加入到4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-氧代丁腈(2.28g，10mmol)与NaOAc(6.12g，45mmol)的DMF/水混合物(30∶35ml)溶液中。从该反应得到3.4g 2-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮，为黄色粉末，然后用肼(22mmol)的热乙醇溶液逐批处理。反应完成后，混合几克硅胶，蒸发溶剂。粉状残余物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH3.H2O＝600∶150∶6)，得到1.5g(61％)标题化合物，为橙色粉末。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.70(m，3H)，7.12(m，1H)，7.00(br s，2H)，4.01(s，2H)。
B.按照相似的方式，制备2-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮。
实施例413-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酸的制备A.将5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(60mg，0.25mmol)溶于3ml无水DMF。向该溶液加入三乙胺(0.51mmol，52mg)，然后加入马来酸酐(30.2mg，0.31mmol)的1ml DMF溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入盐水和乙酸乙酯进行处理。混合物用1ml 1.5M HCl酸化。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤三次，经无水MgSO4干燥。然后将溶液过滤，浓缩，经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH∶痕量乙酸＝6∶1)，得到58mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES-)331(M-1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，7.35-7.70(m，3H)，7.30(br s，2H)，6.12(d，1H)，5.70(d，1H)，4.52(s，2H)。
B.按照相似的方式，使5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(60mg，0.25mmol)与烟酰氯盐酸盐(46.3mg，0.26mmol)反应，制备N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺。向反应加入盐水和乙酸乙酯进行处理。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到36mg(41％)标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)340(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.80(br s，1H)，9.01(br s，2H)，8.70(d，1H)，8.20(d，1H)，7.30-7.70(m，4H)，6.85-7.25(m，3H)，4.70(br s，2H)。
C.按照相似的方式，使5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(60mg，0.25mmol)与琥珀酸酐(40mg，0.4mmol)反应，制备N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}琥珀酰胺酸。向反应加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行处理。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH∶H2O∶HOAc＝210∶21∶1.6∶0.8)，得到45mg(51％)标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES-)333(M-1，42％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ8.23(br s，1H)，7.35-7.63(m，3H)，6.83-7.20(m，3H)，4.42(s，2H)，2.33(m，4H)。
实施例421-[3-((5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备向L-脯氨酸甲酯盐酸盐(200mg，1.21mmol)的8ml乙二醇二甲醚溶液加入三乙胺(244mg，2.4mmol)。将白色浑浊混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后用马来酸酐的1ml二乙醚溶液处理。1小时后，过滤反应混合物。将滤液与N-羟基琥珀酰亚胺(172mg，1.5mmol)的乙二醇二甲醚溶液混合，然后加入DCC(412mg，2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤后，在45℃下将NHS酯溶液按4ml一批加入到5-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基亚肼基)-3-氨基-4H-吡唑(60mg，0.25mmol)与三乙胺(0.51mmol，52mg)的4ml DMF溶液中。在环境温度下搅拌45分钟后，加入盐水和乙酸乙酯猝灭反应。浓缩乙酸乙酯萃取液，所得粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝12∶1)，得到44mg(38％)标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)444(M+1，56％)，445(M+2，13％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.92(br s，1H)，8.80(br s，1H)，7.35-7.62(m，3H)，7.10(d，J＝14.8Hz，1H)，7.09(br s，NH2)，6.90(d，J＝14.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.60(s，OCH3)，3.45(m，1H)，3.34(m，1H)，2.17(m，1H)，1.75-2.00(m，3H)。
实施例431-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备A.N-苄氧羰基甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备将L-脯氨酸甲酯(2.7g，16mmol)、K2CO3(4.9g，35.5mmol)与2-溴乙酸苄基酯(3.6g，16mmol)在18ml甲苯中的混合物加热至86℃达5小时。然后将乳状悬液冷却至环境温度，用含水NaHCO3和乙酸乙酯处理。收集有机相，用10％HCl萃取。将水相用K2CO3调至碱性pH10，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤后，将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。得到淡棕色液体，收率2.5g(59％)。MS(m/z，ES+)278(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ7.36(m，5H)，5.10(s，2H)，3.60(d，J＝17Hz，1H)，3.57(s，OCH3)，3.52(dd，1H)，3.49(d，J＝17Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.02(m，1H)，1.65-1.90(m，3H)。
B.N-羧甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯的NHS酯的制备在H2气氛下，将N-苄氧羰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(534mg，2mmol)和Pd/C(10％，8.9mg)在2ml乙醇中搅拌4小时。然后加入乙酸(3滴)。反应后，通过硅藻土塞过滤。在真空中蒸发溶剂，将残余物与N-羟基琥珀酰亚胺(276mg，2.5mmol)混合在5ml乙二醇醚中。向该混合物加入DCC(515mg，2.5mmol)的3ml乙二醇二甲醚溶液。在环境温度下搅拌过夜后，过滤反应混合物。滤液直接用于下面的反应。
C.在45℃下，将如上制备的NHS酯溶液按3ml一批加入到5-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基亚肼基)-3-氨基-4H-吡唑(117mg，0.5mmol)与三乙胺(1mmol，101mg)的7ml DMF溶液中。在环境温度下搅拌45分钟后，向反应加入盐水和乙酸乙酯进行处理。在真空中浓缩乙酸乙酯萃取液，粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)，得到120mg(31％)标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)404(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.80(br s，1H)，8.10(br s，1H)，7.30-7.60(m，3H)，7.01(m，1H)，6.95(br s，NH2)，4.44(dd，J＝15.0，5.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝15.0，3.9Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.14-3.38(m，2H)，2.95(d，1H)，2.78(m，1H)。
实施例441-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸的制备将1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(80mg，0.20mmol)与KOH(19.7mg(85％)，0.29mmol)溶于1.5ml 95％乙醇。将溶液在76℃下加热1小时。加入1ml水猝灭反应，然后用1.5M HCl酸化至pH3。将溶液与2-PrOH和硅胶一起蒸发至干。然后将所得粉末置于硅胶柱上。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶H2O∶HOAc＝240∶60∶4.7∶2.2)，得到70mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES-)388(M-1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ8.77(br s，1H)，7.35-7.60(m，3H)，7.09(m，1H)，6.99(br s，2H)，4.50(m，2H)，3.31(m，1H)，3.01(m，2H)，2.29(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(m，1H)，1.72(m，1H)，1.50-1.61(m，2H)。
实施例45N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}甲磺酰胺的制备在环境温度下，使甲磺酰氯与5-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基亚肼基)-3-氨基-4H-吡唑(60mg，0.25mmol)在DMF中反应，得到43mg(52％)标题化合物。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.49(br s，1H)，7.20-7.50(m，3H)，6.70-7.10(m，2H)，6.45(br s，NH2)，4.40(d，2H)，2.79(s，3H，CH3)。
实施例464-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺的制备向5-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基亚肼基)-3-氨基-4H-吡唑(60mg，0.25mmol)与三乙胺(71μl，0.512mmol)在3ml无水DMF中的混合物加入固体二(2-甲苯磺酰氧基乙基)醚(108mg，0.25mmol)。将反应在87℃下加热5-6小时，然后加入盐水和乙酸乙酯进行处理。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)，得到13mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)305(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ7.53(m，1H)，7.40(m，2H)，7.03(m，1H)，6.45(br s，2H)，3.97(s，2H)，3.74(m，4H)，2.65(m，4H)。
实施例47N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}丙酰胺酸苄基酯的制备将丙二酸单苄基酯(1.5eq，0.26mmol)的无水DMF(3ml)溶液加入到含有PS-碳二亚胺(2eq，380mg)的10ml反应容器内。在氩下将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(40mg，0.17mmol)的无水DMF(3ml)溶液。将混合物进一步搅拌大约16小时，然后过滤，用DMF洗涤(3×3ml)，在减压下浓缩。得到标题化合物，收率38mg(55％)，为黄色粉末，没有进一步纯化。MS(m/z，ES+)411(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.40(br s，1H，N-H吡唑)，8.45(s，1H，N-H酰胺)，7.40-7.60(m，3H，Ar-H)，7.28-7.35(m，5H，Ar-H)，7.05-7.15(t，1H，F-Ar-H)，5.15(s，2H，苄基CH2)，4.47(s，1H，CHaHb酰胺)，4.43(s，1H，CHaHb酰胺)，3.35(2H，CH2吡唑-与H2O重叠)。
实施例48丁烷-1-磺酸{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}酰胺的制备A.将5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(40mg，0.17mmol)的无水DMF(3ml)溶液加入到含有PS-DIEA(2.5eq，150mg)与丁烷-1-磺酰氯(1.1eq，0.19mmol)的无水DMF(3ml)悬液的10ml反应容器内。在氩下，将反应混合物在环境温度下搅拌大约16小时，然后过滤，用DMF洗涤(3×5ml)，在减压下浓缩。所得黄色残余物从乙醚中重结晶，得到13mg(22％)标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)355(M+1，100％)。
B.按照相似的方式制备N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-4-氟苯磺酰胺，为黄色残余物，将其从二氯甲烷中重结晶，得到4mg(6％)标题化合物，为黄色粉末(4mg，0.010mmol，6％收率)。MS(m/z，ES+)394.06(M+1，100％)。
实施例495-氨基甲基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将3，4-二氟苯胺(2.94g，22.8mmol)与25ml水混合，在冰浴中冷却。向该溶液缓慢加入浓HCl(5.7ml，68.4mmol)。观察到白色沉淀。向该混合物缓慢加入NaNO2(2.05g，29.6mmol)的7ml水溶液。得到淡黄色澄清溶液。然后将所得重叠盐溶液加入到4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-氧代丁腈(4.4g，19.2mmol)与NaOAc三水合物(68.4mmol)在100ml DMF与60ml水中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤分离产物，在真空中干燥，得到7.1g黄色粉末。
B.将如上所得黄色粉末溶于190ml THF，并将溶液加热至63℃。向该溶液加入水合肼(22mmol)的30ml THF悬液。在大约1小时内逐渐有沉淀生成。然后将混合物冷却至环境温度，过滤收集固体，得到4.7g(66％)黄色粉末。MS(m/z，ES-)399(M-1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.77(br s，1H)，8.79(br s，NH2)，7.93(m，4H)，7.63(m，1H)，7.45(m，2H)，5.03(s，2H)，4.86(br s，NH2)。
C.将第二步所得黄色粉末与催化量的甲苯磺酸(95mg，0.5mmol)在乙醇中回流。在大约45分钟内，得到澄清的棕色溶液，在另外35分钟后有大量黄色沉淀出现。向该混合物加入另外16mmol水合肼。溶液再次变为澄清的棕色，然后有黄色沉淀生成。将反应回流另外1小时。然后将混合物冷却至65℃，趁热过滤分离标题化合物，为黄色粉末，得到3.6g。MS(m/z，ES+)253(M+1，24％)，236(M-NH3，22％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ8.09(m，2H)，7.56(m，1H)，6.82(br. s，NH2)，3.86(s，2H)。
实施例50N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基烟酰胺的制备向含有PS-碳二亚胺(2eq，175mg)和HOBt(1.7eq，20mg)的10ml反应容器内加入2-氯-6-甲基烟酸(1.5eq，0.12mmol)在无水CH2Cl2(2ml)与无水DMF(0.2ml)中的溶液。在氩下将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入5-氨基甲基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(20mg，0.079mmol)在无水DCM(3ml)与无水DMF(0.7ml)中的溶液。将反应混合物继续搅拌大约16小时，然后过滤，用DCM洗涤(3×3ml)，在减压下浓缩。得到标题化合物，为黄色粉末(收率26％)。MS(m/z，ES+)406(Cl35M+1，20％)，408(C137M+1，10％)。
实施例51N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺的制备向5-氨基甲基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(245mg，0.97mmol)与三乙胺(202mg，2mmol)的10ml无水DMF溶液加入烟酰氯(178mg，1.0mmol)的7ml无水DMF溶液。将反应在环境温度下搅拌1小时，然后与盐水和乙酸乙酯混合。标题化合物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝13∶1)，得到119mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES-)356(M-1，20％)；1H NMR(ppm，400MHz，DMSO-d6)δ11.86(br s，1H)，9.04(brs，1H)，9.01(s，1H)，8.67(d，1H)，8.19(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，2H)，7.11(br s，2H)，4.69(s，2H)。
实施例525-[(双-吡啶-3-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将2ml 5-氨基甲基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(100mg，0.397mmol)与三乙胺(120μl，0.86mmol)的悬液加热至66℃。向该橙色溶液滴加3-溴甲基吡啶(110mg，0.43mmol)的1ml DMF溶液。将反应在76℃下搅拌过夜，然后与盐水和乙酸乙酯混合。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)，得到20mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)435(M+1，73％)，94(100％)。
B.按照相似的方式，制备5-[(双-吡啶-2-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺和({5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}乙氧羰基甲氨基)-乙酸乙酯。
实施例534-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺的制备将5-氨基甲基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(125mg，0.5mmol)与三乙胺(152mg，1.5mmol)在5ml无水DMF中的混合物加热至87℃。向该溶液缓慢加入二(2-甲苯磺酰氧基乙基)醚(311mg，0.75mmol)的1ml DMF溶液。将反应混合物在87℃下加热1.5小时，然后加入盐水和乙酸乙酯进行处理。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝16∶1)，得到23mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)323(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，CDCl3)δ7.52(m，2H)，7.24(m，1H)，6.25(br s，2H)，3.95(s，2H)，3.74(m，4H)，2.64(m，4H)。
实施例545-{[双-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺和4-[(3，4-二氟苯基)-亚肼基]-5-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.向冰冷的4-(2-羟基乙基)吗啉(1.22ml，10mmol)与三乙胺(1.39ml，10mmol)的乙二醇二甲醚(10ml)溶液缓慢加入MsCl(1.1g，10mmol)的5ml醚溶液。立即有白色沉淀生成。在0℃下搅拌10分钟、然后在环境温度下搅拌35分钟后，将反应混合物再次冷却，加入水猝灭。反应溶液用二乙醚萃取，将醚溶液用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。所得固体残余物(380mg)无需进一步纯化即可用于下面的反应。
B.将5-氨基甲基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(252mg，1mmol)、NaI(1.1mg)与三乙胺(101mg，1.0mmol)的5ml DMF溶液加热至60℃。向该溶液缓慢加入如上制备的甲磺酸酯的7ml DMF溶液。将反应搅拌过夜，然后加入盐水和乙酸乙酯猝灭。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1至CH2Cl2∶CH3OH∶NH3.H2O＝486∶65∶6)。含有产物的部分进一步经过制备型TLC纯化。分离第一种标题化合物，收率126mg，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)478(M+1，26％)，114(100％)，141(53％)；1H NMR(ppm，400MHz，DMSO-d6)δ7.66(m，1H)，7.44-7.61(m，2H)，7.15(br s，2H)，3.82(s，2H)，3.49(t，8H)，2.61(t，4H)，2.41(t，4H)，2.33(t，8H)。分离第二种标题化合物，收率33mg，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)366(M+1，92％)，236(100％)，114(93％)；1H NMR(ppm，400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，1H)，7.45-7.61(m，2H)，6.97(br s，2H)，3.79(t，2H)，3.49(t，2H)，3.38(t，4H)，2.58(m，1H)，2.33(t，2H)，2.22(t，4H)。
实施例555-丁-3-烯基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.在10℃下，向氢化钠(800mg，含60％的油，20mmol)的55ml无水甲苯悬液历经15分钟滴加氰基乙酸叔丁酯(5.6g，40mmol)。有氢气释放，得到乳状白色混合物。向该混合物缓慢加入4-戊烯酰氯(2.4g，20mmol)的5ml甲苯溶液。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后加入10ml水和200ml二乙醚猝灭。将醚溶液用1.5M HCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到液体残余物。然后将残余物重新溶于100ml无水甲苯，与甲苯磺酸(380mg，2mmol)混合，加热至回流达若干小时。反应溶液经历颜色变化，从澄清无色变为棕红色。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，加入10ml水和100ml二乙醚猝灭。过滤溶液，以除去棕色固体，滤液用1.5M HCl洗涤。水相用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，经无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2)，得到805mg(33％)所需化合物，为淡黄色油。MS(m/z，ES+)124(M+1，100％)。
B.将3，4-二氟苯胺(75mg，0.58mmol)混合在0.5ml水中，然后在冰浴中用浓HCl(0.15ml，1.8mmol)酸化。向该混合物缓慢加入0.25ml NaNO2(52mg，0.75mmol)水溶液。然后将重氮盐加入到如上所得3-氧代庚-6-烯腈(86mg，0.69mmol)与NaOAc三水合物(238mg，1.8mmol)在3ml水与DMF混合物(1∶1)中的混合物中。将所得黄色-棕色沉淀过滤，然后用水合肼(30mg，0.6mmol)的4ml乙醇溶液在回流下处理3小时。在真空中除去溶剂。棕色残余物经过制备型TLC纯化(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，得到74mg(46％)标题化合物，为棕黄色粉末。MS(m/z，ES+)278(M+1，100％)；1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ11.82(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.56(m，2H)，6.79(brs，2H)，5.90(m，1H)，5.20-4.80(m，2H)，2.85(m，2H)，2.55(m，2H)。
实施例565-丁-3-烯基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.在冰浴中，将5-氨基异喹啉(175mg，1.2mmol)混合在1.5ml 4M硫酸中。向该混合物缓慢加入0.3ml NaNO2(80mg，1.16mmol)水溶液。然后将所得重氮盐溶液加入到如实施例22所述得到的3-氧代庚-6-烯腈(108mg，0.88mmol)与NaOAc三水合物(1.7g，12.5mmol)的3ml乙酸与1.5ml水中的溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到粘性残余物，然后用水合肼(36mg，0.72mmol)的10ml乙醇溶液在回流温度下处理4小时。在真空中除去溶剂，所得棕色油残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，得到55mg(22％)标题化合物，为橙黄色粉末。MS(m/z，ES+)293(M+1，100％)，294(M+2，19％)；1HNMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.58(d，1H)，8.20(d，1H)，8.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.75(t，1H)，6.79(br s，2H)，5.90(m，1H)，5.20-4.80(m，2H)，2.93(t，2H)，2.49(m，2H)。
B.按照相似的方式，从5-氨基四唑(0.1g，1.1mmol)和3-氨基-5-叔丁基吡唑(0.2g，1.43mmol)得到21mg 5-叔丁基-4-[(1H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。MS(m/z，ES+)236.
实施例575-氨基甲基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备在冰浴中，将5-氨基异喹啉(175mg，1.2mmol)混合在1.5ml 4M硫酸中。向该混合物缓慢加入0.3ml NaNO2(80mg，1.16mmol)水溶液。然后将红色重氮盐溶液加入到4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-3-氧代丁腈(200mg，0.88mmol)与NaOAc三水合物(1.7g，12.5mmol)溶于3ml乙酸、1.5ml水与6ml DMF中的溶液中。过滤分离所得棕色沉淀，得到281mg 4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-(异喹啉-5-基亚肼基)-3-氧代丁腈，为盐的形式。然后将该固体与NaOAc三水合物(108mg，0.8mmol)悬浮在24ml乙醇中，加热至回流。向该混合物分4批加入过量水合肼(4×36mg，2.8mmol)，间隔1小时。悬液变为澄清的红色溶液。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到黄色固体。该产物进一步经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH3.H2O＝200∶40∶2)，得到18mg标题化合物，为橙色粉末。MS(m/z，ES+)268(M+1，90％)。
实施例58N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异烟酰胺的制备向5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(60mg，0.256mmol)、DMAP(31.2mg，0.256mmol)与异烟酸酐(70.2mg，0.31mmol)的DMF(4ml)溶液加入三乙胺(51.7mg，0.512mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入盐水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过制备型TLC纯化，得到43mg(50％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.92(br s，1H)，9.15(br s，1H)，8.67(m，2H)，7.76(m，2H)，7.30-7.63(m，3H)，6.70-7.25(m，3H)，4.70(s，2H)。
实施例594-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}苯甲酸的制备将在冰/盐浴中冷却的3-氟苯胺(0.364g，3.28mmol)的水(6.5ml)悬液用浓HCl(1ml，12mmol)酸化，得到澄清的黄色溶液。向该溶液滴加冷的NaNO2溶液(0.277g的2ml H2O溶液)，同时维持反应温度低于5℃。将重氮盐溶液在冰浴温度下搅拌大约15分钟，然后分批加入到4-(2-氰基乙酰基)苯甲酸甲酯(0.756g，3.72mmol)与NaOAc(1.62g)在水(3ml)与DMF(6ml)中的冷混合物中。将所得黄色悬液在环境温度下搅拌1小时。过滤收集固体，用过量水洗涤，在真空中干燥，得到黄色固体(0.817mmol，25％)。将该黄色固体在乙醇(10ml)中回流，加入水合肼(47μl，0.96mmol)。使溶液回流2小时，同时在真空中浓缩反应混合物。残余物经过柱色谱纯化(CHCl3∶CH3CN∶MeOH＝20∶5∶1)，得到黄色固体(0.297mmol，总收率9％)。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ12.26(br s，1H)，8.23(d，1H)，8.02(d，1H)，7.40-7.63(m，5H)，7.17(t，1H)，3.86(s，3H)。将固体(0.048g，0.142mmol)在含有研磨过的KOH(0.260g，85％)的乙醇(10ml)中回流4小时并在环境温度下搅拌过夜。然后加入HCl溶液(1.5M)，直至pH达到2-4。浓缩反应混合物，经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到标题化合物，为黄色-棕色粉末(0.070mmol，50％收率)。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ12.60(br，1H)，8.25(d，1H)，8.05(d，1H)，7.40-7.65(m，3H)，7.33(s，2H)，7.15(t，1H)；MS(m/z，ES-)324(100％)，325(20％)。
实施例605-甲基-4-[(2H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将氨基四唑(0.1g，1.1mmol)的4M硫酸(3.0ml，12.0mmol)溶液冷却至-5℃。然后向该混合物加入冷的亚硝酸钠(0.08g，1.1mmol)的0.5ml水溶液。然后将该溶液加入到3-氨基-5-甲基吡唑(0.2g，2.1mmol)与NaOAc三水合物(1.5g，11mmol)溶于水(1ml)与HOAc(3ml)的混合物中的溶液中。搅拌2小时后，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(150ml)从水层中萃取粗产物三次。合并乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经过柱色谱纯化(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝3∶1∶0.005)。所分离的产物然后进一步经过制备型TLC纯化(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝3∶1∶0.005)，得到7mg(3％)标题化合物，为红色固体。
B.按照相似的方式制备5-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸。
实施例614-(苯基亚肼基)-5-吡啶-2-基-4H-吡唑-3-基胺的制备A.预先混合吡啶甲酸乙酯(10g，66.2mmol)和乙腈(4ml)，在80℃下加入到叔丁醇钾(10.6g，94.5mmol)的200ml无水甲苯悬液中。将混合物在该温度下搅拌过夜。过滤收集固体沉淀，在真空中干燥。分离产物，为其钾盐(12g)。
B.在冰浴中，向苯胺(2.0g，21.5mmol)的30ml水悬液加入浓HCl(4.5ml，54mmol)。向该混合物缓慢加入NaNO2(0.8g，12.6mmol)的2.5ml水溶液。然后在10℃下将重氮盐溶液加入到如上所得3-氧代-3-吡啶-2-基丙腈(2.0g，11.0mmol)的钾盐与NaOAc三水合物(10.0g，73.5mmol)的50ml水溶液中。过滤收集沉淀，然后重新悬浮在40ml乙醇中。在80℃下向该悬液缓慢加入水合肼(1.0g)，将混合物在该温度下搅拌2小时。从乙醇中重结晶后得到标题化合物(1.0g)。MS(m/z，ES+)265.3(M+1，100％)。
实施例624-(吡啶-3-基亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺的制备在冰浴中，向3-氨基吡啶(0.28g，2.98mmol)的水悬液加入浓HCl(1.0ml，12mmol)。向该混合物缓慢加入NaNO2(0.2g，3.15mmol)的水溶液。然后在10℃下将重氮盐溶液加入到3-氧代-3-噻吩-2-基丙腈(0.25g，1.65mmol)与NaOAc三水合物(5.0g，36.7mmol)溶于5ml水与2ml DMF中的溶液中。过滤收集沉淀，然后重新悬浮在20ml乙醇中。在80℃下向该悬液缓慢加入水合肼(0.5g)，将混合物在该温度下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。从EtOAc/乙醇中重结晶两次后得到标题化合物(0.115g)。MS(m/z，ES+)271.2(M+1，100％)。
实施例635-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.预先混合1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，35.9mmol)和CH3CN(2.5ml)，在90℃下加入到叔丁醇钾(5.3g，47.2mmol)的150ml无水甲苯悬液中。将混合物在该温度下搅拌过夜。过滤收集固体沉淀，用EtOAc洗涤，并重新溶于20ml水。将所得溶液用1N HCl酸化至大约pH1，然后用EtOAc萃取。除去溶剂后得到产物3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代丙腈(1.9g)。
B.在冰浴中，向苯胺(1.5g，16.1mmol)的10ml水悬液加入浓HCl(4ml，48mmol)。向该混合物缓慢加入NaNO2(1.3g，20.5mmol)的5ml水溶液。然后在10℃下将一部分该重氮盐溶液(2/3)加入到如上所得3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代丙腈(1.0g，6.75mmol)与NaOAc三水合物(10.0g，73.5mmol)溶于15ml水、10ml DMF与5ml乙酸的混合物中的溶液中。过滤收集沉淀，干燥。将其重新悬浮在50ml乙醇中。在80℃下向该悬液缓慢加入水合肼(1.0g)并将混合物在该温度下搅拌1.5小时。除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。从Et2O∶己烷中重结晶后得到标题化合物(0.5g)。1H NMR(ppm，300MHz，CDCl3)δ12.00(br s，1H)，7.69(d，2H)，7.40(t，2H)，7.30(t，1H)，6.86(t，1H)，6.63(dd，1H)，6.29(dd，1H)，5.53(s，2H)，3.79(s，3H)；FTIR(KBr片，cm-1)3367(s)，1615(s)，1508(s)，1475(s)，1451(s)，1394(s)，1342(s)，1312(s)，1291(s)，1220(m)，1197(m)，1164(m)，1087(m)，1072(m)，1017(m)，956(m)，802(w)，773(m)，729(s)，690(m)，608(w)，574(w)；MS(m/z，ES+)267.2(M+1，70)；C14H14N6分析计算值C，63.14；H，5.30；N，31.56，实测值C，63.12；H，5.31；N，31.42。
C.按照相似的方式，从3-氨基吡啶(0.25g，2.66mmol)制备5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺，得到0.21g该产物。MS(m/z，ES+)268.2(M+1，100％)。
D.按照相似的方式，从6-氨基喹啉(0.25g，1.73mmol)制备5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺，得到85mg该产物。MS(m/z，ES+)318.3(M+1，100％)。
实施例645-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将5-溴戊酸乙酯(8g，38.3mmol)、吗啉(3.67g，42mmol)与三乙胺(4.2g，42mmol)在乙醇(100ml)中的混合物加热至回流过夜。浓缩该溶液，得到胶状白色固体，将其与二乙醚混合，过滤除去固体。将滤液用盐水洗涤(3×50ml)，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到7.1g(87％)5-吗啉-4-基戊酸乙酯，为淡棕色液体。MS(m/z，ES+)217(M+2，100％)，216(M+1，57％)。
B.在76℃下，向氢化钠(2g，含60％的油，49.7mmol)的无水甲苯(58ml)悬液滴加净乙腈(2.6ml，49.7mmol)。随后，历经30分钟滴加5-吗啉-4-基戊酸乙酯(7.13g，33.2mmol)的无水甲苯(24ml)溶液。将反应混合物在76℃下搅拌过夜。然后将溶液冷却至环境温度，过滤分离所得固体，用甲苯和二乙醚洗涤，得到5.8g(75％)产物5-吗啉-4-基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)戊腈，为淡棕色粉末。MS(m/z，ES+)211(M+1，100％)。
C.向5-吗啉-4-基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)戊腈(1.2mmol)的15ml二乙醚悬液缓慢加入水合肼(2.4mmol)的2ml THF溶液，生成澄清的红色溶液。2小时后，加入另一部分肼(2.4mmol)，此时观察到一些黄色沉淀。将反应在环境温度下搅拌过夜。过滤收集固体，从乙醇中重结晶纯化，在真空中干燥，得到150mg(41％)标题化合物。MS(m/z，ES+)301(M+1，100％)。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.63(brs，1H)，7.67(m，2H)，7.44(m，2H)，7.29(m，1H)，6.97(br s，2H)，3.55(m，4H)，2.93(m，2H)，2.66(m，2H)，2.43(m，4H)。
实施例655-(3-氨基丙基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺的制备A.向邻苯二甲酸酐(14.8g，100mmol)与4-氨基丁酸(10.3g，100mmol)在150ml无水甲苯中的混合物加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)。在装有Dean-Stark捕集器和冷凝器的烧瓶内，将反应混合物加热至回流。回流2.5小时后，将反应溶液在冰浴中冷却，导致白色沉淀的生成。过滤分离固体，用5％HCl洗涤(3×80ml)，继之以冷水洗涤(2×70ml)。得到4-苯二甲酰亚氨基丁酸，为白色粉末(16.8g，72％)。m.p.118-118.6℃。
B.向4-苯二甲酰亚氨基丁酸(16.5g，71mmol)与草酰氯(9.3g，73.4mmol)的118ml无水甲苯悬液缓慢加入DMF(0.23ml)的29ml甲苯溶液。观察到气体放出。将混合物在环境温度下搅拌2至3小时，生成澄清的淡黄色溶液。4-苯二甲酰亚氨基丁酰氯的溶液无需进一步纯化即可用于下面的反应。
C.在15℃下，向氢化钠(3.0g，含60％的油，75mmol)的无水甲苯(126ml)悬液缓慢加入氰基乙酸叔丁酯(14.1g，100mmol)。观察到氢气生成。将反应搅拌1小时，此时历经15分钟引入4-苯二甲酰亚氨基丁酰氯的溶液。然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应加入水和1.5M HCl进行处理。水层用二乙醚萃取(2×200ml)，将有机萃取液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油。然后将油溶于无水甲苯(200ml)，加入甲苯磺酸(500mg，2.6mmol)。然后将溶液加热至回流。注意到从溶液中析出油状棕色残余物。大约2小时后，从反应烧瓶内滗析热溶液，以分离暗色的油副产物。使溶液冷却至环境温度，此时从溶液中析出更多的油状副产物。重复滗析步骤。在真空中浓缩所得澄清溶液，得到油。该油经过柱色谱处理(CH2Cl2∶MeOH＝100∶1)，得到富集所需产物的物质，即6-苯二甲酰亚氨基-3-氧代己腈。然后将该产物与己烷混合，得到5.73g(31％)白色粉末。MS(m/z，ES+)257(M+1，10％)，216(M+1-CH3CN，20％)。
D.在-5℃下，向橙红色的6-苯二甲酰亚氨基-3-氧代己腈(512mg，2mmol)与NaOAc三水合物(1.2g，9mmol)的16ml水∶DMF(1∶2)溶液加入从3-氟苯胺(3mmol，333mg)与0.75ml浓HCl和NaNO2(3.6mmol，248mg)的反应所制备的淡棕色的3-氟苯胺重氮盐水溶液。立即有黄橙色粉末生成。过滤分离固体，干燥，得到702mg(93％)黄色粉末。MS(m/z，ES+)379(M+1，100％)。然后将所得黄色粉末用水合肼(3.4mmol)的乙醇(15ml)溶液处理。将悬液加热至82℃达1小时。混合物变为澄清的橙色溶液，然后观察到黄色沉淀。过滤分离标题化合物(449mg，85％)，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)263(M+1，50％)，123(100％)。
E.按照相似的方式，使用苯胺制备5-(3-氨基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化，得到140mg(29％)标题化合物。MS(m/z，ES+)245(M+1，33％)，105(100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.29(m，1H)，6.54(br s，NH2)，2.81(t，2H)，2.59(t，2H)，1.76(m，2H)。
实施例664-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-4H-吡唑-3-基胺的制备将实施例32所得5-(3-氨基丙基)4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(400mg，1.53mmol)与三乙胺(6mmol)的10ml DMF悬液加热至96℃。向该溶液缓慢加入乙二醇二甲苯磺酸酯(3mmol)的10ml DMF溶液。向反应加入盐水和乙酸乙酯进行处理。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过柱色谱纯化并进一步经过制备型TLC纯化。将所得34mg油溶于最少量的二乙醚，然后与己烷混合，得到22mg标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)333(M+1，100％)。
实施例675-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将3-氨基吡啶(18g，0.195mol)的221ml水溶液在冰浴中冷却，用浓HCl(98ml，1.2mol)酸化。然后在-5℃下将溶液用NaNO2(16.2g，0.234mol)的60ml水溶液处理。然后将所得重叠盐溶液加入到乙酸钠(1.17mol)与4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁腈(～0.19mol)的800ml水溶液。过滤分离黄色沉淀，在真空中干燥，得到淡棕色粉末(24g，52％)。
B.将如上制备的粉末悬浮在350ml乙醇中，加热至82℃。然后缓慢加入水合肼(0.12mol)。2小时后，在真空中浓缩反应溶液，所得油经过柱色谱处理(CH2Cl2∶MeOH＝20至15∶1)。将所得油溶于～30ml i-PrOH，与90ml水混合。在冰中冷却后，有黄色粉末从溶液中沉淀。过滤溶液，干燥所得固体，得到22g(80％)标题化合物。MS(m/z，ES+)243(M+1，100％)。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.68(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.45(m，1H)，7.95(m，1H)，7.44(m，1H)，7.16(brs，2H)，5.87(m，1H)，5.06(dd，1H)，4.95(d，1H)，2.82(m，2H)，2.45(m，2H，与DMSO重叠)。
实施例685-(4-吗啉-4-基丁基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.将5-溴戊酸乙酯(8g，38mmol)、吗啉(3.7g，42mmol)与三乙胺(4.2g，42mmol)在100ml乙醇中的混合物回流过夜。将反应溶液浓缩，与二乙醚混合，然后过滤除去盐Et3NHBr。将滤液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到7.1g(86％)无色的油。
B.在76℃下，向氢化钠(2g，含60％的油，49.7mmol)的无水甲苯(60ml)溶液加入乙腈(2g，49.7mmol)。然后滴加5-(N-吗啉代)戊酸乙酯的20ml甲苯溶液。将混合物在76℃下搅拌过夜。过滤溶液，得到5.8g(75％)产物7-吗啉-4-基-3-氧代庚腈，为白色粉末。
C.将苯胺(419mg，4.5mmol)的5ml水溶液在冰浴中冷却，用浓HCl(1.1ml，13.2mmol)酸化。然后在-5℃下将该混合物用NaNO2(373mg，5.4mmol)的1.3ml水溶液处理。将重氮盐溶液加入到NaOAc三水合物(1.8g，13.5mmol)与7-吗啉-4-基-3-氧代庚腈(3mmol)的15ml水溶液中。过滤分离所得黄色沉淀，在真空中干燥，得到548mg(58％)产物7-吗啉-4-基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)庚腈，为淡黄色粉末。
D.将7-吗啉-4-基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)庚腈(510mg，1.6mmol)的粉末与水合肼(3.2mmol)悬浮在20ml乙醚∶THF(1∶1)中，在环境温度下搅拌过夜。向反应加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤。减少有机溶液的体积，导致黄色固体的沉淀。过滤溶液，得到270mg(51％)标题化合物，为黄色粉末。MS(m/z，ES+)329(M+1，100％)；1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.58(br s，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.30(m，1H)，6.98(br s，2H)，3.51(m，4H)，2.79(m，2H)，2.20-2.33(m，5H)，1.72(m，2H)，1.47(m，2H)。
实施例69按照下列工艺制备本例化合物将氢化钠(320mg，含60％的矿物油，8mmol)悬浮在DMF(8ml)中。将混合物冷却至0℃，通过注射器滴加氰基乙酸叔丁酯(572ml，4mmol)的DMF(1ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用丙酮-冰浴冷却至-10℃。通过注射器滴加酰氯(4mmol)的DMF(2ml)溶液。加入完全后(～1小时)，将混合物加入到冷水(10ml)中，用稀HCl(2N)酸化至pH 2。过滤收集沉淀，用水洗涤(2×4ml)，继之以己烷洗涤(2×4ml)。将产物风干或者溶于二氯甲烷，经无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到产物，为湿润的游离固体。
将如上所得氰基酮前体溶于甲苯(10ml)，继之以加入对-甲苯磺酸(10％，76mg)。将反应混合物在回流温度下搅拌，借助TLC监测反应进程。反应完全后(～4小时)，使溶液冷却，蒸发溶剂。该步骤所得固体用于下面的反应。
将苯胺(91μl，1mmol)的1ml水溶液在冰浴中冷却至0℃，用浓HCl(300μl，3.6mmol)酸化。向反应混合物加入NaNO2(90mg，1.3mmol)的0.5ml水溶液。然后将该混合物加入到冷却的如上制备的氰基酮(1mmol)与NaOAc三水合物(340mg，2.5mmol)溶于4ml水∶DMF混合物(3∶1)中的溶液中。搅拌2小时后，过滤收集所得固体，用水洗涤，风干。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
将如上制备的固体(～1mmol)溶于乙醇(5ml)，将溶液加热至65℃。然后缓慢加入水合肼(50mg，1mmol)的乙醇(2ml)溶液。使反应回流2小时，此时大多数原料已经转化为极性黄色斑点，如TLC分析所示。在真空中蒸发溶剂，所得粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到所需产物，为黄色粉末。
1.从2-氟苯甲酰氯(4mmol)制备5-(2-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。借助水的加入从异丙醇中沉淀以纯化产物，得到17mg(5％)该化合物。1H NMR(ppm，500MHz，CDCl3)δ8.52(t，1H)，7.77(d，2H)，7.48(t，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.39(q，1H)，7.33(t，1H)，7.23(dd，1H)，5.6(br s，2H)；MS(m/z，ES+)282.2(M+1，100％)。
2.从丙酰氯制备5-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在环境温度下用TFA(500μl)处理2小时，实现脱羧步骤。借助水的加入从异丙醇中沉淀以纯化产物，得到47mg(18％)该化合物。1H NMR(ppm，500MHz，CDCl3)δ9.5(br s，1H)，7.73(d，2H)，7.44(t，2H)，7.34(t，1H)，5.47(brs，2H)，3.02(q，2H)，1.40(t，3H)；MS(m/z，ES+)216.2(M+1，100％)。
3.从3，4-二甲氧基苯甲酰氯制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。分离产物，无需进一步纯化，得到32mg(6％)该化合物。1H NMR(ppm，500MHz，CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.68(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.45(t，2H)，7.36(t，1H)，6.97(d，1H)，5.6(br s，2H)，3.95(s，3H)，3.95(s，3H)；MS(m/z，ES-)322.3(M-1，100％)。
4.从2-氯-6-甲基异烟酰氯制备5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在80℃下用对-甲苯磺酸和TFA(20μl)处理2小时，实现脱羧步骤。分离产物，无需进一步纯化，得到49mg(15％)该化合物。1H NMR(ppm，500MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，2H)，7.51(t，2H)，7.40(t，1H)，6.01(br s，2H)，2.62(s，3H)；MS(m/z，ES+)313.3(Cl35M+1，100％)，315(Cl37M+1，60％)。
5.从3，5-二甲基异噁唑-4-碳酰氯制备5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。分离产物，无需进一步纯化，得到44mg(23％)该化合物。1H NMR(ppm，500MHz，CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.44(t，2H)，7.36(t，1H)，5.76(br s，2H)，2.52(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(m/z，ES+)283.4(M+1，100％)。
6.从(4-氯苯氧基)乙酰氯制备5-(4-氯苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到23mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)328.2(Cl35M+1，100％)，330.2(Cl37M+1，60％)，200.2(M-117，80％)。
7.从4-氯-3-硝基苯甲酰氯制备5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到73mg(5％)该化合物。MS(m/z，ES+)343.1(M+1，100％)。
8.从(4-氯苯基)乙酰氯制备5-(4-氯苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到48mg(4％)该化合物。MS(m/z，ES+)312.2(Cl35M+1，100％)，314.2(Cl37M+1，70％)。
9.从二苯基乙酰氯制备5-二苯甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到79mg(6％)该化合物。MS(m/z，ES+)354.3(M+1，100％)。
10.从5-溴烟酰氯制备5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到10mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)342.9(Br79M+1，100％)，344.9(Br81M+1，100％)。
11.从环丙烷碳酰氯制备5-环丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到26mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)228.3(M+1，100％)。
12.从苯并[1，2，5]噁二唑-5-碳酰氯制备5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到29mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)306.4(M+1，100％)。
13.从4-硝基苯甲酰氯制备5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到8mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)309.3(M+1，100％)。
14.从2-氯异烟酰氯制备5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到36mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)299.3(Cl35M+1，100％)，301.3(Cl37M+1，50％)。
15.从3-硝基苯甲酰氯制备5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到27mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)309.3(M+1，100％)。
16.从苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-碳酰氯制备5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到158mg(13％)该化合物。MS(m/z，ES+)308.3(M+1，100％)。
17.从3-溴苯甲酰氯制备5-(3-溴苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到28mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)342.1(Br79M+1，100％)，344.1(Br81M+1，60％)。
18.从3-氟苯甲酰氯制备5-(3-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到32mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)282.2(M+1，100％)。
19.从4-氟-3-甲基苯甲酰氯制备5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到23mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)296.3(M+1，100％)。
20.从4-氟苯甲酰氯制备5-(4-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到27mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)282.3(M+1，100％)。
21.从(2，5-二甲氧基苯基)乙酰氯制备5-(2，5-二甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到34mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)338.4(M+1，100％)。
22.从2-乙基丁酰氯制备5-(1-乙基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到32mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)258.5(M+1，100％)。
23.从3-甲基丁酰氯制备5-异丁基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到66mg(7％)该化合物。MS(m/z，ES+)244.4(M+1，100％)。
24.从3，4-二氟苯甲酰氯制备5-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到18mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)300.3(M+1，100％)。
25.从2，5-二甲基-2H-吡唑-3-碳酰氯制备2′，5′-二甲基-4-(苯基亚肼基)-4H，2′H-[3，3′]联吡唑基-5-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到17mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)282.3(M+1，100％)。
26.从4-甲基-3-硝基苯甲酰氯制备5-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到38mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)323.3(M+1，100％)。
27.从喹喔啉-2-碳酰氯制备4-(苯基亚肼基)-5-喹喔啉-2-基-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到7mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)316.2(M+1，100％)。
28.从2-甲硫基烟酰氯制备5-(2-甲硫基吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到14mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)311.4(M+1，100％)，264.2(M-46，60％)。
29.从4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-碳酰氯制备5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到9mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)286.2(M+1，100％)。
30.从3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制备4-(苯基亚肼基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到12mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)354.3(M+1，100％)。
31.从4-三氟甲硫基苯甲酰氯制备4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲硫基苯基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到29mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)364.3(M+1，100％)。
32.从3，5-二氟苯甲酰氯制备5-(3，5-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到36mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)300.4(M+1，100％)。
33.从6-氯烟酰氯制备5-(6-氯吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到23mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)299.4(Cl35M+1，100％)，301.0(Cl37M+1，70％)。
34.从4-苯氧基丁酰氯制备5-(3-苯氧基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到38mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)322.3(M+1，100％)。
35.从3，3-二甲基丁酰氯制备5-(2，2-二甲基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到4mg(0.5％)该化合物。MS(m/z，ES+)258.2(M+1，100％)。
36.从反式-2-苯基环丙烷碳酰氯制备5-(2-苯基环丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到8mg(0.5％)该化合物。MS(m/z)304.6(M+1，100％)。
37.从3-甲硫基丙酰氯制备5-(2-甲硫基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到35mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)262.2(M+1，100％)。
38.从(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯制备5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到19mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)338.4(M+1，100％)。
39.从苯并[b]噻吩-2-碳酰氯制备5-苯并[b]噻吩-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到14mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)320.2(M+1，100％)。
40.从3-氟-4-甲基苯甲酰氯制备5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到24mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)296.3(M+1，100％)。
41.从(2-硝基苯氧基)乙酰氯制备5-(2-硝基苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到20mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)339.3(M+1，80％)，200.2(M-138，100％)。
42.从5-甲基-3-苯基异噁唑-4-碳酰氯制备5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到16mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)345.2(M+1，100％)。
43.从2-三氟甲氧基苯甲酰氯制备4-(苯基亚肼基)-5-(2-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到41mg(3％)该化合物。MS(m/z，ES+)348.3(M+1，90％)，349.3(M+2，100％)。
44.从4-三氟甲基苯甲酰氯制备4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到23mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)332.4(M+1，100％)。
45.从3，4-二甲基苯甲酰氯制备5-(3，4-二甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到23mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)292.3(M+1，100％)，293.4(M+2，100％)。
46.从3-苯基丙酰氯制备5-苯乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到23mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)292.2(M+1，100％)。
47.从1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯制备1′-苯基-4-(苯基亚肼基)-5′-丙基-4H，1′H-[3，4′]联吡唑基-5-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到28mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)372.3(M+1，100％)。
48.从异丁酰氯制备5-异丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到22mg(2％)该化合物。MS(m/z，ES+)230.3(M+1，100％)。
49.从4-乙酰氨基苯甲酰氯制备N-{4-[5-氨基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到66mg(5％)该化合物。MS(m/z，ES+)321.4(M+1，100％)，322.4(M+2，100％)。
50.从3-氯噻吩-2-碳酰氯制备5-(3-氯噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到48mg(4％)该化合物。MS(m/z，ES+)304.2(Cl35M+1，100％)，306.4(Cl37M+1，90％)。
51.从(3-甲氧基苯基)乙酰氯制备5-(3-甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到15mg(1％)该化合物。MS(m/z，ES+)308.3(M+1，100％)。
52.从3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-3-氧代丙腈(0.6mmol)制备5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。借助水的加入从异丙醇中沉淀以纯化产物，得到26mg(42％)该化合物。1H NMR(ppm，500MHz，CDCl3)δ7.30(d，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，6.29(s，1H)，5.65(br s，2H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(m/z，ES+)282.3(M+1，100％)。
53.从3-[3-(4-氯苯硫基甲基)苯基]-3-氧代丙酰胺(0.05mmol)制备5-[N’-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到13mg该化合物。MS(m/z，ES+)420.3(Cl35M+1，100％)，422.3(Cl37M+1，80％)。
54.从3-氧代-3-噻吩-3-基丙腈(1.0mmol)制备4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过重结晶纯化，得到33mg(12％)该化合物。MS(m/z，ES+)270.3(M+1，100％)。
55.从3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙腈(1.0mmol)制备5-(2-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过重结晶纯化，得到17mg(6％)该化合物。MS(m/z，ES+)309.3(M+1，100％)。
56.从4-甲基-3-氧代-4-[1，2，4]三唑-1-基戊腈(1.0mmol)制备5-(1-甲基-1-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过重结晶纯化，得到29mg(10％)该化合物。MS(m/z，ES+)297.4(M+1，80％)，228.3(M-68，100％)。
57.从3-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)-3-氧代丙腈(1.0mmol)制备5-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化，得到14mg(4％)该化合物。MS(m/z，ES+)336.3(M+1，100％)。
58.从3-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-3-基)-3-氧代丙腈(1.0mmol)制备5-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化，得到30mg(10％)该化合物。MS(m/z，ES+)324.4(M+1，100％)。
59.从3-(2-甲基呋喃-3-基)-3-氧代丙腈(1.0mmol)制备5-(2-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化，然后重结晶，得到28mg(10％)该化合物。MS(m/z，ES+)268.3(M+1，100％)。
60.从3-呋喃-2-基-3-氧代丙腈(1.0mmol)制备5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过重结晶纯化，得到71mg(28％)该化合物。MS(m/z，ES+)254.3(M+1，100％)。
61.从3-氧代-3-喹啉-6-基丙腈(0.5mmol)制备4-(苯基亚肼基)-5-喹啉-6-基-4H-吡唑-3-基胺。分离产物，无需进一步纯化，得到11mg(7％)该化合物。MS(m/z，ES+)315.2(M+1，100％)。
62.从3-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基]-3-氧代丙腈(0.2mmol)制备5-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。分离产物，无需进一步纯化，得到15mg(21％)该化合物。MS(m/z，ES+)378.4(Cl35M+1，100％)，380.4(Cl37M+1，50％)。
63.从3-苯并[b]噻吩-3-基-3-氧代丙腈(0.5mmol)制备5-苯并[b]噻吩-3-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。分离产物，无需进一步纯化，得到17mg(11％)该化合物。MS(m/z，ES+)320.2(M+1，100％)。
64.从4-(4-氯苯硫基)-3-氧代丁腈(0.5mmol)制备5-(4-氯苯硫基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到13mg该化合物。MS(m/z，ES+)420.3(Cl35M+1，100％)，422.3(Cl37M+1，80％)。
实施例705-环丙基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺的制备A.预先混合环丙基甲酸乙酯(5.6g，49.1mmol)和乙腈(7ml)，在70℃下加入到叔丁醇钾(15g，133.7mmol)的250ml无水甲苯悬液中。将该混合物在80℃下搅拌过夜。过滤收集固体沉淀，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，在真空中干燥。分离产物，为其钾盐(6.78g)。
B.向冰冷的3-氨基吡啶(0.56g，5.95mmol)的9.2ml水悬液加入浓HCl(1.46ml，18mmol)。向该混合物缓慢加入NaNO2(0.54g，8.51mmol)的2.5ml水溶液。然后在10℃下将一半该重氮盐溶液加入到如上所得3-环丙基-3-氧代丙腈钾盐(0.6g，5.49mmol)与NaOAc三水合物(2g，14.7mmol)的15ml水溶液中。过滤收集沉淀，然后重新悬浮在30ml乙醇中。在80℃下向该悬液缓慢加入水合肼(0.5ml)，将混合物在该温度下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。从乙醇中重结晶后得到标题化合物，收率0.28g。MS(m/z，ES+)229(M+1，100％)。
C.按照相似的方式，从3-氨基-N-甲基苯磺酰胺(0.385g，2.06mmol)制备3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺，得到0.21g该产物。MS(m/z，ES+)321(M+1，100％)。
D.按照相似的方式，从3-氨基-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(0.55g，2.54mmol)制备3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺，得到0.3g该产物。MS(m/z，ES+)351(M+1，100％)。
E.按照相似的方式，从3-氨基苯磺酰胺(0.51g，2.96mmol)制备3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺，得到0.1g该产物。MS(m/z，ES+)307(M+1，100％)。
实施例71按照下列工艺制备本例化合物在0℃下，将浓盐酸(1.46ml，17.5mmol)滴加到取代的苯胺(6.0mmol)的9.2ml水溶液中。然后向该混合物加入冷却的NaNO2(0.54g，7.8mmol)的4ml水溶液。将溶液搅拌30分钟，然后加入到取代的吡唑(6.2mmol)与NaOAc三水合物(3.3g，24mmol)溶于水(6ml)与AcOH(6ml)的混合物中的溶液中。过滤分离所得固体，干燥。粗产物经过重结晶或柱色谱纯化。
1.从苯胺(0.56g，6.0mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.6g，6.2mmol)制备5-甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。过滤分离所得固体，干燥。粗产物经过乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到0.21g(18％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ11.8(br s，1H)，7.65(m，2H)，7.4(m，2H)，7.3(m，1H)，6.6(br s，2H)，2.2(s，3H)；MS(m/z，ES+)202.1(M+1，100％)。
2.从3-氟苯胺(0.66g，6.0mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.54g，5.6mmol)制备4-(3-氟苯基亚肼基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH(9∶1)洗脱，得到0.227g(19％)该化合物，为橙色固体。
3.从3-氯苯胺(0.77g，6.0mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.58g，6.0mmol)制备4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)，得到0.41g(22％)该化合物，为橙色固体。
4.从3-氨基-1，2，4-三唑(0.88g，10.5mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(1.0g，10.3mmol)制备5-甲基-4-[(4H-[1，2，4]三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。用乙酸乙酯(100ml)从水层萃取粗产物三次。合并乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。一部分粗产物经过柱色谱纯化(CHCl3∶CH3OH＝7∶1)。分离产物，然后进一步经过制备型TLC纯化(CHCl3∶CH3OH＝7∶1)，得到0.047g(8％)该化合物，为红色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.0(br s，1H)，8.2(br s，1H)，6.8(br s，2H)，2.2(s，3H)。
5.从3-氨基-4-乙酯基吡唑(0.46g，3.0mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.50g，5.1mmol)制备3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。蒸发除去水，粗产物经过乙醇重结晶纯化，得到0.43g(58％)该化合物，为橙色固体。
6.3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸如下制备将3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶于含有氢氧化钠(0.2g，5mmol)的乙醇，将溶液搅拌过夜。然后将混合物用1N盐酸酸化至pH1，过滤分离所得固体。粗产物经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH∶H2O＝4∶1∶0.005洗脱，得到39mg(22％)该化合物，为红色固体。
7.按照上述工艺从3，4-二氟苯胺(0.62g，4.8mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.6g，6.2mmol)制备4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在酸化之前先将取代的苯胺溶于水(7.2ml)与DMF(2.0ml)的混合物。粗产物先经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。分离产物，进一步经过乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到0.2g(18％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)238.1(M+1，100％)。
8.按照上述工艺从4-三氟甲基苯胺(0.36g，2.2mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.3g，3.1mmol)制备5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在酸化之前先将取代的苯胺溶于水(3.6ml)与DMF(2.0ml)的混合物。粗产物经过柱色谱纯化(CHCl3∶MeOH＝10∶1)，得到0.041g(7％)该化合物，为橙色固体。MS(m/z，ES+)270.2(M+1，100％)。
9.按照上述工艺从3-硝基苯胺(0.35g，2.5mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.3g，3.1mmol)制备5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在酸化之前先将取代的苯胺溶于水(3.6ml)与DMF(2.0ml)的混合物。分离产物，得到176mg(29％)该化合物，为红色固体，不经过进一步纯化。MS(m/z，ES+)247.2(M+1，100％)。
10.按照上述工艺从5-氨基异喹啉(0.7g，4.9mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.6g，6.2mmol)制备4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在酸化之前先将取代的苯胺溶于水(6.0ml)与DMF(6.0ml)的混合物。粗产物经过色谱纯化，用(CH2Cl2∶MeOH＝6∶1)洗脱，得到0.089g(7％)该化合物，为红色固体。MS(m/z，ES+)253.2(M+1，50％)，129(M-123，100％)。
11.从3-氨基吡啶(0.6g，6.3mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.6g，6.2mmol)制备5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过乙醇重结晶纯化，得到0.35g(27％)该化合物，为黄色/橙色固体。
12.从5-氨基酞嗪(0.25g，1.7mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.5g，5.2mmol)制备5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。粗产物经过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脱，得到0.031g(7％)该化合物，为红色固体。MS(m/z，ES+)254(M+1，100％)。
13.按照上述工艺从茴香醚(0.25g，2mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.2g，2mmol)制备4-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺，不同的是将3-氨基-5-甲基吡唑溶于2ml含有NaOAc三水合物(1.1g，8mmol)的水。所得粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOH＝10∶2洗脱，得到0.054g(12％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，500MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H)，7.01(d，2H)，3.8(s，3H)，2.4(s，3H)；MS(m/z，ES-)230.2(M-1，100％)。
14.从3-氟苯胺(0.33g，3.0mmol)和3-氨基吡唑(0.25g，3.0mmol)制备4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。将粗产物用乙酸乙酯(15ml)从水层萃取三次。合并乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用CHCl3∶MeOH＝9∶1洗脱，得到0.063g(10％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.0(br s，1H)，7.8(br s，1H)，7.4-7.8(m，4H)，6.8-7.2(m，3H)。
15.从苯胺(0.56g，6.0mmol)和3-氨基吡唑(0.51g，6.1mmol)制备4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。在减压下除去水，所得粗产物经过柱色谱纯化(CHCl3∶MeOH＝9∶1)，得到0.071g(6％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.0(br s，1H)，7.8(br s，1H)，7.6-7.8(m，2H)，7.2-7.6(m，3H)，6.8(br s，1H)，6.2(br s，1H)。
16.按照上述工艺从3，4-二氟苯胺(0.62g，4.8mmol)和3-氨基吡唑(0.4g，4.8mmol)制备4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺，不同的是在酸化之前先将苯胺溶于水(7.2ml)与DMF(1.16ml)的混合物。在减压下除去溶剂，所得粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH＝10∶1洗脱，得到0.41g(38％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.0(br s，1H)，7.2-8.0(m，4H)，6.9(m，2H)。
17.按照上述工艺从4-氨基苯磺酰胺(1.0g，5.8mmol)和3-氨基吡唑(0.8g，9.6mmol)制备4-[N-(3-氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺，不同的是将3-氨基吡唑溶于30ml含有NaOAc三水合物(5.5g，40mmol)的水。所得粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.121g(8％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)267.0(M+1，100％)。
18.按照上述工艺从3-氟-对-茴香胺(0.47g，3.3mmol)和3-氨基吡唑(0.6g，7.2mmol)制备4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺，不同的是将3-氨基吡唑溶于30ml含有NaOAc三水合物(5.5g，40mmol)的水。所得粗产物经过乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，进一步经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)，得到0.081g(10％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)236.1(M+1，100％)。
19.从3-氟苯胺(0.33g，3.0mmol)和3-氨基-5-叔丁基吡唑(0.4g，3.0mmol)制备5-叔丁基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。在减压下除去溶剂，所得粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到0.099g(13％)标题化合物，为橙色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ11.6(br s，1H)，7.4-7.7(m，4H)，7.1(br s，2H)，1.4(s，9H)。
实施例72A.按照下列工艺制备本例所述化合物在0℃下，将浓HCl(1.46ml，17.5mmol)滴加到取代的苯胺(6.0mmol)的9.2ml水溶液中。然后向该混合物加入冷却的NaNO2(0.54g，7.8mmol)的4ml水溶液。将溶液搅拌30分钟，然后加入到取代的吡唑(6.2mmol)与NaOAc三水合物(3.3g，24mmol)在水(6ml)与AcOH(6ml)的混合物中的溶液中。过滤分离所得固体，干燥。粗产物经过重结晶或柱色谱纯化。
1.按照上述工艺从3，4-二氟苯胺(0.31g，2.4mmol)和乙基-(1H-吡唑-3-基)胺(0.27g，2.4mmol)制备{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}乙基胺，不同的是将取代的苯胺溶于水(3ml)和DMF(1ml)。所得固体经过制备型TLC纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到0.047g(8％)该化合物，为橙色固体。MS(m/z，ES+)252.1(M+1，100％)。
2.从3-甲基-5-氨基苯并三唑(0.25g，1.7mmol)和乙基-(1H-吡唑-3-基)胺(0.18g，1.6mmol)制备乙基-{4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}胺。所得固体经过制备型TLC纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到0.063g(12％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)271.2(M+1，100％)。
3.从4-氨基苯磺酰胺(0.41g，2.4mmol)和乙基-(1H-吡唑-3-基)-胺(0.27g，2.4mmol)制备4-[N′-(3-乙氨基亚吡唑-4-基)-肼基]苯磺酰胺。粗产物经过制备型TLC纯化(CHCl3∶MeOH＝6∶1)，得到0.081g(12％)标题化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)295.1(M+1，65％)。
4.从3-氨基吡啶(0.41g，4.4mmol)和乙基-(1H-吡唑-3-基)-胺(0.27g，2.4mmol)制备乙基-[4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺。粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到0.081g(12％)该化合物，为橙色固体。MS(m/z，ES+)217.2(M+1，100％)。
5.从5-氨基异喹啉(0.5g，3.5mmol)和乙基-(1H-吡唑-3-基)胺(0.3g，2.7mmol)制备乙基-[4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺。粗产物经过制备型TLC纯化(CHCl3∶MeOH＝5∶1)，得到0.039g(4％)该化合物，为橙色固体。
B.在装有冷凝器和磁搅拌杆的圆底烧瓶内，将3-氨基吡唑(1.0g，12.0mmol)的10ml甲酸溶液加热至108℃达12小时。然后借助真空蒸馏除去甲酸，白色产物用水洗涤。然后将所得固体在高真空下干燥过夜，得到1.34g(96％)N-(2H-吡唑-3-基)甲酰胺。在-10℃下向10ml无水THF中的该固体(0.31g，2.8mmol)加入过量氢化铝锂。将反应在氩下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。过滤除去所得白色固体，然后将母液经无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。分离甲基-(2H-吡唑-3-基)胺，收率0.317g(120％)，为淡棕色油，无需进一步纯化即可用于随后的反应。
1.按照上面段落A所述工艺从3，4-二氟苯胺(0.44g，3.41mmol)和3-(N-甲氨基)吡唑(0.30g，3.1mmol)制备{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}甲基胺，下列除外。将取代的苯胺溶于水(3ml)和DMF(1ml)。将取代的吡唑和NaOAc三水合物(1.9g，13.95mmol)溶于5ml水。所得固体经过制备型TLC纯化(EtOAc∶己烷＝4∶1)，得到30mg(3％)标题化合物，为橙色固体。MS(m/z，ES+)238(M+1，100％)。
C.将3-氨基-5-甲基吡唑(2.3g，23.7mmol)的冰乙酸(15ml)溶液在120℃下回流16小时，得到透明的黄色溶液。将该溶液冷却至环境温度，导致白色针晶的生成。过滤分离晶体，用水洗涤，直至水的pH变为中性，并在高真空下干燥，得到0.73g(22％)N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)乙酰胺。然后在0℃氩下将该固体(0.43g，3.1mmol)悬浮在10ml无水THF中。历经24小时加入过量氢化铝锂的无水THF(10ml)溶液，搅拌另外48小时。向反应混合物小心地加入饱和碳酸氢钠溶液进行猝灭。固体用THF洗涤，合并有机层，经无水MgSO4干燥，蒸发，得到0.29g(81％)乙基-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺，为黄色的油。
1.按照上面段落A所述工艺从3，4-二氟苯胺(0.33g，3.5mmol)和乙基-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(0.29g，2.34mmol)制备(4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基)乙基胺，下列除外。在酸化之前先将取代的苯胺溶于水(4ml)与DMF(1ml)的混合物。将取代的吡唑与NaOAc三水合物(0.73g，8.87mmol)混合在6ml水中。过滤分离所得黄色沉淀，在高真空下干燥，得到600mg粗产物。将一部分固体(300mg)溶于17ml乙酸乙酯，用80ml(8×10ml)1.56N HCl萃取。水相然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，得到黄色沉淀，过滤分离之(170mg)。固体经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)，得到0.052g(17％)该化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，DMSO-d6)δ12.1(br s，1H)，7.3-7.8(m，3H)，3.3(与H2O合并)，2.5(s，1H)，1.1(t，3H)。
2.从3-氨基吡啶(0.31g，3.5mmol)和乙基-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(0.5g，3.2mmol)制备乙基-[5-甲基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺，不同的是将取代的吡唑与NaOAc三水合物(0.73g，5.48mmol)混合在6ml水中。所得粗产物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到0.040g(5％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)231(M+1，100％)。
3.按照上面段落A所述工艺从3-氟苯胺(0.33g，3.5mmol)和乙基-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(0.5g，3.2mmol)制备乙基-{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}胺，不同的是将取代的吡唑与NaOAc三水合物(0.73g，5.48mmol)混合在6ml水中。所得粗产物经过制备型TLC纯化，用CH2Cl2∶MeOH＝9∶1洗脱，得到0.036g(4％)标题化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)248(M+1，100％)。
D.在装有冷凝器和磁搅拌杆的圆底烧瓶内，将3-氨基-5-甲基吡唑(5.33g，54.8mmol)的20ml甲酸溶液加热至108℃。将反应搅拌过夜，此时借助真空蒸馏除去甲酸。产物然后用水洗涤，水也借助真空蒸馏除去。然后将白色产物N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)甲酰胺在真空中干燥。然后在氩下将该固体溶于50ml无水THF。将反应溶液冷却至-10℃，缓慢加入过量氢化铝锂，同时搅拌。使溶液历经24小时温热至室温。然后将反应混合物冷却至-10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭。过滤所得溶液，固体用THF洗涤。将滤液经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到6.8g(100％)甲基-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ11.0(br s，1H)，5.17(s，1H)，4.80(br s，1H)，2.5(d，3H)，2.1(s，3H)。
1.按照上面段落A所述工艺从3，4-二氟苯胺(750mg，7.92mmol)和3-(N-甲氨基)-5-甲基吡唑(0.80g，7.2mmol)制备{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺，下列除外。将取代的苯胺溶于水(8ml)与DMF(2ml)的混合物。将取代的吡唑与NaOAc三水合物(3.64g，27.3mmol)混合在10ml水中。所得固体经过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到0.70g(39％)副产物和0.145g(8％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)252(M+1，100％)；1H NMR(ppm，400MHz，DMSO-d6)δ2.3(s，3H)，2.5(s，3H){2.5/2.3＝1.5}3.2(d，3H)3.3(d，3H){3.3/3.2＝1.5}6.6(bs，1H)，7.6-8.0(m，4H)12.0(bs，1H)12.3(bs，1H){12.0/12.3＝1.5}[比例表示互变异构体]；1H NMR(ppm，DMSO-d6+D2O，400MHz)δ2.5(s，3H)，3.2(s，3H)，7.1-7.6(m，3H)；FTIR(cm-1，KBr压片)490(w)，516(w)，550(w)，724(m)，770(m)，819(m)，868(m)，983(m)，1016(m)，1087(m)，1141(m)，1192(m)，1257(m)，1301(m)，1335(m)，1384(m)，1429(s)，1506(s)，1541(m)，1626(m)，2769(m)，2808(m)，2924(m)，3045(m)。
2.按照上面段落A所述工艺从3-氟苯胺(0.34g，3.06mmol)和3-(N-甲氨基)-5-甲基吡唑(0.32g，2.85mmol)制备{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺，不同的是将取代的吡唑与乙酸钠三水合物(0.43g，3.14mmol)混合在5ml水中。分离粗产物，得到0.46g。一部分(0.25g)经过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到0.050g(13％)该化合物，为黄色固体。MS(m/z，ES+)234(M+1，100％)。
E.预先混合异烟酸甲酯(9g，60mmol)和乙腈(4ml)，在80℃下加入到叔丁醇钾(10.6g，94.5mmol)的200ml无水甲苯悬液中。将该混合物在该温度下搅拌过夜。过滤收集固体沉淀，在真空中干燥。分离产物，为钾盐，收率10g(92％)。将该盐(9g，49mmol)与水合肼(5ml，100mmol)和浓HCl(4.5ml，54mmol)混合在乙醇(150ml)中。将溶液回流8小时，此时加入另外4ml水合肼。继续回流过夜。蒸馏除去溶剂，所得粗产物经过柱色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH(5∶1)洗脱，得到4.1g(52％)5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺。将该产物(4.1g，26mmol)溶于甲酸(50ml)，加热至70℃达2小时。蒸馏除去甲酸，得到4.5g(92％)N-(5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)甲酰胺。将该固体溶于无水THF(200ml)。缓慢加入氢化铝锂(3g，79mmol)的200ml THF悬液，加入完全后，立即将反应加热至回流达2小时。向反应加入饱和硫酸钠溶液进行猝灭，使溶液通过硅藻土饼。残余物用THF和甲醇洗涤，合并有机溶液，在减压下浓缩。所得粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)，得到1.8g(43％)甲基-(5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)胺。
1.按照上面段落A所述工艺从3-氟苯胺(70mg，0.69mmol)和甲基-(5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)胺(0.1g，0.57mmol)制备{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺，不同的是将取代的吡唑与NaOAc三水合物(0.31g，2.28mmol)混合在水(2ml)和DMF(1ml)中。所得固体经过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝4∶1)，得到0.15g(88％)该化合物，为黄色固体。1HNMR(ppm，400MHz，DMSO-d6)δ13.0(br s，1H)，8.6(dd，2H)，8.2(br s，1H)，8.1(dd，2H)，7.45-7.7(m，3H)，7.15(dt，1H)，3.0(d，3H)；MS(m/z，ES+)297(M+1，100％)。
2.按照上面段落A所述工艺从4-氨基喹唑啉(0.15g，1.04mmol)和甲基-(5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)胺(0.2g，1.15mmol)制备甲基-[4-(酞嗪-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基]胺，下列除外。在酸化之前，将取代的苯胺溶于水(5ml)和DMF(2ml)。将取代的吡唑与NaOAc三水合物(0.62g，4.59mmol)混合在水(5ml)和DMF(1ml)中。所得固体经过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝4∶1)，得到0.080g(23％)该化合物，为橙色固体。MS(m/z，ES+)331(M+1，100％)。
3.按照上面段落A所述工艺从3，4-二氟苯胺(75mg，0.57mmol)和甲基-(5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)胺(0.1g，0.57mmol)制备{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺，下列除外。将取代的苯胺溶于水(1ml)和DMF(0.5ml)。将取代的吡唑与NaOAc三水合物(0.32g，2.32mmol)混合在水(3ml)和DMF(1ml)中。所得固体经过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝4∶1)，得到0.02g(11％)该化合物，为橙色固体。MS(m/z，ES+)315(M+1，100％)。
实施例73叔丁基-[5-甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺的制备使用100mg(0.4mmol)N-叔丁基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)丁酰胺制备标题化合物，前者是用苯胺(1.7mmol)和N-叔丁基乙酰乙酰胺(393mg，2.5mmol)合成的。将水合肼(2.3mmol)加入到N-叔丁基-3-氧代-2-(苯基亚肼基)丁酰胺的乙醇溶液中。在75℃下加热1小时后有非常少量的固体生成，不过反应溶液的TLC分析表明没有原料剩余。使溶液冷却至环境温度，蒸发溶剂。残余物从甲醇/水中重结晶。过滤分离所得固体，干燥，得到38mg(43％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.20(s，3H)，5.35(br s，1H)，6.95(t，1H)，7.15-7.35(m，4H)，9.95(br s，1H)；IR(cm-1，KBr压片)3368(w)，3197(w)，3038(w)，2973(w)，2928(w)，1631(m)，1602(m)，1565(m)，1516(s)，1498(s)，1391(w)，1366(m)，1225(m)，1187(w)，1166(w)，1119(w)，1074(w)，1059(w)，949(w)，895(w)，775(w)，748(w)，691(m)，561(w)；MS(m/z，ES+)276.2(M+18，5％)，259.2(M+1，1％)，203.1(M-55，5％)。
实施例74(2-吗啉-4-基乙基)[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺的制备将5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺(65mg，0.25mmol)溶于5ml乙腈。加入碳酸钾(70mg，0.5mmol)和催化量的碘化钠，将溶液加热至回流。历经30分钟分小批量加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(50mg，0.25mmol)。在回流下加热6小时后，使溶液冷却至环境温度，搅拌过夜。在50mg与聚苯乙烯键合的苯硫酚上搅拌溶液与1滴二乙基异丙胺，除去一些残留的4-(2-氯乙基)吗啉。将溶液通过硅藻土过滤，蒸发至褐色固体。然后将固体溶于乙酸乙酯，用己烷沉淀。过滤分离固体，风干。产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到28mg和35mg的两部分(总计67％)。1H NMR(ppm，200MHz，CDCl3)δ2.60(t，4H)，2.80(t，2H)，3.70(t，4H)，4.18(t，2H)，7.25-7.50(m，8H)，7.78(d，2H)，8.15(d，2H)。
实施例75N-[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]烟酰胺的制备将5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺(66mg，0.25mmol)溶于5ml无水二氯甲烷。向该溶液加入烟酰氯盐酸盐(50mg，0.28mmol)和三乙胺(78μl，0.56mmol)。注意到反应轻微发烟，溶液变为红色。将反应在环境温度下搅拌48小时。过滤反应，以除去少量白色固体。向滤液加入30ml二氯甲烷。溶液用20ml 5％HCl溶液洗涤。水层用二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷部分，用水和饱和NaHCO3溶液洗涤。将二氯甲烷溶液经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到固体。该物质经过快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，得到34mg(36％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(ppm，200MHz，CDCl3)δ7.30-7.55(m，8H)，7.75(d，2H)，8.20-8.30(m，2H)，8.55(d，1H)，8.81(d，1H)，9.45(s，1H)。
实施例764-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺的制备A.预先混合异烟酸乙酯(7.6g，50mmol)和乙腈(70mmol)，在90℃下加入到叔丁醇钾(5.6g，50mmol)的200ml无水甲苯悬液中。将该混合物在该温度下搅拌过夜。过滤收集固体沉淀，在真空中干燥。分离产物，为钾盐，得到7.5g(81％)。
B.在冰浴中，向苯胺(0.56g，6.0mmol)的9.2ml水悬液加入浓HCl(1.46ml，19mmol)。向该混合物缓慢加入NaNO2(0.54g，8.5mmol)的水溶液。然后将重氮盐溶液加入到上面所得3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)与NaOAc三水合物(3.5g，25.7mmol)的50ml水溶液中。过滤收集沉淀，在真空中干燥。然后将所得固体重悬于30ml乙醇中。在回流温度下向该悬液缓慢加入水合肼(0.5ml)，使混合物回流3小时。从EtOH/己烷中重结晶后得到标题化合物(0.49g，31％)。MS(m/z，ES+)265(M+1，100％)。
C.按照相似的方式制备4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺。从5-氨基异喹啉(0.5g，3.5mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)得到0.089g产物(8％)。1H NMR(ppm，300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，9.39(s，1H)，8.65(d，2H)，8.60(d，1H)，8.4(d，1H)，8.12(d，3H)，7.95(d，1H)，7.79(t，1H)，7.45(br s，2H)；MS(m/z，ES+)316(M+1，30)，158(M-157，50)，79(M-236，100％)。
D.按照相似的方式制备2-{3-[N’-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇。从2-(3-氨基苯磺酰基)乙醇(0.5g，2.5mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)得到0.101g产物(13％)。MS(m/z，ES+)373.2(M+1，100％)。
E.按照相似的方式制备3-[N’-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺。从3-氨基苯磺酰胺(1.0g，5.8mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.7g，9.4mmol)得到0.11g产物(6％)。MS(m/z，ES+)344.0(M+1，100％)。
F.按照相似的方式制备4-(酞嗪-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺。从5-氨基酞嗪(0.25g，1.7mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(0.5g，2.8mmol)得到0.031g产物(6％)。MS(m/z，ES+)317.2(M+1，25％)，159.0(M-157，100％)。
G.按照相似的方式，按照上面段落A和B所述工艺制备4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺，并作下列修改使用THF作为溶剂代替EtOH，肼反应温度为55℃。从3-吗啉-4-基甲基苯基胺(0.192g，1.0mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(0.276g，1.5mmol)得到0.117g产物(32％)。MS(m/z，ES+)364.4(M+1.100％)。
H.按照相似的方式制备5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。从3-氨基吡啶(0.57g，6.0mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)得到0.117g产物(7％)。MS(m/z，ES+)266(M+1，65％)。
I.按照相似的方式制备4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺。从3-氟苯胺(0.6g，5.4mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)得到0.09g产物(6％)。MS(m/z，ES+)283(M+1，100％)。
J.按照相似的方式制备4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺。从3-氟-4-甲氧基苯胺(0.47g，3.3mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.0g，5.5mmol)得到0.049g产物(5％)。MS(m/z，ES+)313(M+1，100％)。
K.按照相似的方式制备4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺。从3，4-二氟苯胺(0.31g，2.4mmol)和3-氧代-3-吡啶-4-基丙腈的钾盐(1.0g，5.5mmol)得到0.071g产物(10％)。MS(m/z，ES+)301.4(M+1，100％)，287.3(M-13，40％)。
L.按照相似的方式制备4-[(3，4-二氟-苯基)亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺。从3，4-二氟苯胺(0.31g，2.4mmol)和3-氧代-3-吡啶-3-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)得到0.044g产物(6％)。MS(m/z，ES+)301.4(M+1，100％)。
M.按照相似的方式制备4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺。从苯胺(0.5g，5.4mmol)和3-氧代-3-吡啶-3-基丙腈的钾盐(1.5g，8.3mmol)得到0.21g产物(15％)。MS(m/z，ES+)265(M+1，100％)。
N.按照相似的方式制备5-(2-氟苯基)-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。在叔丁醇钾的存在下，从2-氟苯甲酸甲酯和乙腈制备3-(2-氟苯基)-3-氧代丙腈的钾盐。从5-氨基酞嗪(0.25g，1.7mmol)和3-(2-氟苯基)-3-氧代丙腈的钾盐(1.5g，7.5mmol)得到0.022g产物(4％)。MS(m/z，ES+)334(M+1，45％)。
O.按照相似的方式制备4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺。从苯胺(0.5g，5.4mmol)和2-噻吩基乙腈(0.5g，3.3mmol)开始，从EtOH中重结晶两次后得到0.08g产物(9％)。MS(m/z，ES+)270.8(M+1，100％)。
P.按照相似的方式制备5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。在叔丁醇钾的存在下，从3-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯和乙腈制备3-(3-甲氧基噻吩-2-基)-3-氧代丙腈。从苯胺(0.5g，3.4mmol)和3-(3-甲氧基噻吩-2-基)-3-氧代丙腈的钾盐(0.6g，7.5mmol)得到0.17g产物(17％)。MS(m/z，ES+)300(M+1，100％)。
实施例773-吗啉-4-基甲基苯基胺的制备A.将1-溴甲基-3-硝基苯(2.16g，10mmol)、吗啉(1.76g，20.2mmol)与三乙胺(1.0ml)的THF(60ml)溶液在60℃下加热2小时。蒸发溶剂，加入水，用乙醚萃取分离产物。将醚萃取液经MgSO4干燥，蒸发溶剂。结晶性残余物无需进一步纯化即可用于下一步。得到产物4-(3-硝基苄基)吗啉，收率94％(2.09g)。
B.向4-(3-硝基苄基)吗啉(2.0g，9.0mmol)在THF/乙醇混合物(1∶1，50ml)中的溶液加入催化量的阮内镍和水合肼(36.0mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟，通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到纯的3-吗啉-4-基甲基苯基胺(2.03g，98％)。
除了上述制备例和实施例以外，还制备了下列本发明化合物，如下实施例所述。
实施例783-氨基吡唑的制备
按照上述制备流程，从取代的3-甲硫基丙烯腈制备用于反应流程1中的在5-位具有叔胺的式(C)和/或(D)的取代的3-氨基吡唑(式C或D)，正如本领域普通技术人员所已知的(例如参见Hendriksen，Lars Acta Chem.Scand.1996，50，432)。在该制备中，在适合的碱如NaOH的存在下，使式(E)氰基乙酸酯与二硫化碳一起反应。借助在碱如NaOH中的反应，水解所得中间体的酯，同时用适合的烷基化剂如硫酸二甲酯将硫基烷基化。中间体然后经过重结晶纯化，得到式(F)化合物。
然后在溶剂如甲醇中，使式(F)化合物与适合的亲核试剂如仲胺反应，生成式(G)的取代的3-甲硫基丙烯腈。然后在溶剂如乙醇、THF或二噁烷中，将式(G)化合物用肼的水合物或酸盐处理或者用取代的肼处理，生成所需的式(C)和/或(D)的取代的氨基吡唑。粗产物经过快速色谱纯化，然后加入酸如HCl，从有机溶剂中沉淀出来，得到式(C)和/或(D)的产物，为盐酸盐。
实施例793-氨基吡唑的制备 按照上述制备流程也制备了用于反应流程1中的在5-位具有叔胺的式(C)和/或(D)的取代的3-氨基吡唑。式(G)的取代的甲硫基丙腈如下制备，将式(H)适当取代的氰基乙酰胺用适合的亚磺化试剂如P4S10处理，生成式(K)中间体化合物，正如文献所报道(Heyde，C.；Zug，I.；Hartmann，H.Eur.J.Org.Chem.2000，19，3273)。作为替代选择，式(K)化合物可通过使适当的仲胺与式(J)氰基硫代乙酸酯反应(Mueller，H.-G.；Hartke，K.Arch.Pharm.1988，321，879)或者与氰基二硫代乙酸酯反应(Wilken，J.等人，Liebigs Ann.Org.Bioorg.Chem.，1996，6，927)而制备。然后在碱的存在下，使式(K)化合物与适合的甲基化试剂反应，得到式(G)取代的甲硫基丙腈，如文献所述(Vishwakarma，J.N.；Thomas，A.；Apparao，S.；Ila，H.；Junjappa，H.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1988，169)。然后使式(G)化合物进一步反应，生成如上所述的式(C)和/或(D)的3-氨基吡唑。
实施例803-氨基吡唑的制备 按照上述制备流程也制备了在5-位具有叔胺的式(C)和/或(D)的取代的3-氨基吡唑。在适合的溶剂如CH2Cl2中，使适当取代的式(H)的氰基乙酰胺与三乙基氧鎓四氟硼酸盐反应，继之以与适合的碱如叔丁醇钾反应，生成式(L)的乙烯基醚中间体，如文献所述(Bredereck，H.等人，Chem.Ber.1971，104，3475)。然后在溶剂如乙醇、THF或二噁烷中，使式(L)化合物与肼的水合物或酸盐反应或者与取代的肼反应，生成所需的式(C)和/或(D)的3-氨基吡唑。粗产物经过快速色谱纯化，然后加入酸如HCl，从有机溶剂中沉淀，得到式(C)和/或(D)的产物，为盐酸盐。
实施例812-氰基-3，3-双-甲硫基-丙烯酸的制备
按照文献工艺(Hendriksen，Lars Acta Chem.Scand.1996，50，432)，如本文所述制备式(F)的2-氰基-3，3-双-甲硫基-丙烯酸。将在600ml无水乙醇中含有式(M)氰基乙酸乙酯(54ml，0.5mol)和二硫化碳(30ml，0.5mol)的反应混合物冷却至0℃。加入NaOH(40g，1mol)的40ml水溶液，加入的速率使温度不超过10℃。加入完全后，立即使反应温热至环境温度达10分钟并再次冷却至5℃。过滤分离所得沉淀，用100ml无水乙醇和500ml二乙醚洗涤，在高真空下干燥。按照相同规模重复合成，得到总计259g(湿重)的固体式(N)化合物。
然后将式(N)化合物(259g，～1mol)加入到NaOH(64.4g，1.41mol)的455ml水溶液中。将混合物加热至40℃达5小时，然后使之冷却至环境温度。溶液用820ml无水乙醇稀释。分离各层。将下层用水稀释至总体积为1550ml。将该溶液冷却至5℃，加入硫酸二甲酯(148ml，1.56mol)，加入的速率使温度能够维持在5℃与15℃之间。加入完全后，立即使温度在15℃下保持20分钟，然后在28-30℃之间保持20分钟。将溶液冷却至15℃，过滤。滤液用4N HCl酸化至pH1.5-2。过滤分离所得固体，用水洗涤。固体经过水重结晶纯化。过滤分离所得固体，在真空下干燥，得到35.0g(19％收率)2-氰基-3，3-双-甲硫基-丙烯酸，即式(F)化合物。
实施例825-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺的制备
将2-氰基-3，3-双-甲硫基-丙烯酸(式(F)化合物，35g，0.18mol)溶于250ml甲醇。向该溶液加入吗啉(式(O)化合物，28ml，0.32mol)和三乙胺(25ml，0.18mol)，同时温度维持在大约20℃。使反应略微温热至25-27℃之间的温度，维持该温度过夜。然后在减压下除去溶剂，注意不需加热反应混合物。所得粗产物通过硅胶短柱过滤，用MeOH∶CH2Cl2＝1∶5洗脱，得到式(P)的3-甲硫基-3-吗啉-4-基-丙烯腈。
然后将式(P)化合物溶于100ml无水乙醇，与水合肼(25ml，0.50mol)回流过夜。在减压下除去溶剂，所得粗产物经过硅胶短柱纯化，用MeOH∶CH2Cl2＝1∶10至1∶8洗脱，得到固体。该产物进一步经过EtOAc/己烷重结晶纯化。将固体溶于乙醇，加入浓HCl，生成沉淀。过滤分离固体，得到9.5g(26％)式(Q)的5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺，为它的盐酸盐。
按照上述制备流程也制备了下列化合物，值得注意的例外是5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(2.2g)，从式(F)化合物(10g)和吡咯烷(8ml)制备，代替式(O)化合物；N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐(2.3g)，从式(F)化合物(7g)和二甲胺(50ml 2M THF溶液)制备，代替式(O)化合物；5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2H-吡唑-3-基胺(0.4g)，从式(F)化合物(2.8g)和4-甲基哌嗪(4.0ml，没有加入三乙胺)制备，代替式(O)化合物。
实施例833-吡咯烷-1-基甲基苯基胺的制备 将1-溴甲基-3-硝基苯(式(R)化合物，5mmol，1.08g)、吡咯烷(11mmol，0.79g)与1.0ml三乙胺(式NRR’R”化合物，其中R＝R’＝R”＝乙基)的THF(35ml)溶液在60℃下加热1小时。使反应混合物冷却至环境温度过夜，同时搅拌。然后向反应混合物加入水，产物用二乙醚萃取。将醚层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到1.03g(94％)1-(3-硝基-苄基)-吡咯烷(式(S)化合物)，无需进一步纯化即可用于下面的反应。
然后在反应容器内将式(S)化合物(1.03g，5.0mmol)溶于40ml乙醇∶THF混合物(1∶1)。然后向反应容器加入水合肼(0.5g，10mmol)和催化量的阮内镍的水悬液。将反应混合物在环境温度下搅拌，根据TLC分析的测定，将反应进行完全。反应混合物通过硅胶/硅藻土垫过滤。垫子用乙醇冲洗，合并乙醇部分，蒸发，得到0.76g(87％)式(T)标题化合物。
按照上述制备流程也制备了下列化合物，值得注意的例外是
3-二甲氨基甲基苯基胺(0.25g)，在没有吡咯烷的存在下从式(R)化合物(0.43g)和二甲胺而不是三乙胺(5ml 2M THF溶液)制备；3-吗啉-4-基甲基苯基胺(2.7g)，从式(R)化合物(0.43g)、三乙胺(2.0ml)和吗啉而不是吡咯烷(3.5g)制备。
实施例843-氨基-N-甲基-苯磺酰胺的制备 向装有0℃的150ml无水THF中的3-硝基苯磺酰氯(式(U)化合物(4.42g，20.0mmol)的反应容器进一步加入甲胺(25.0ml 2M THF溶液，50mmol，由式HNRR’代表，其中R＝H且R’＝甲基)。将所得浑浊溶液在环境温度下搅拌过夜。然后将反应混合物用150ml饱和氯化钠溶液和50ml乙酸乙酯稀释。分离各层，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。所得粗产物经过乙醇重结晶纯化，得到4.20g(19.5mmol)N-甲基-3-硝基苯磺酰胺，即式(V)化合物，其中R是甲基。
向装有所制备的N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(4.2g，19.42mmol)的150ml乙酸乙酯溶液的反应容器进一步加入450mg 10％披钯碳。将反应混合物在氢气氛下搅拌48小时，然后通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩滤液。酸化游离碱，得到2.1g(～11mmol，58％收率)标题化合物(式(W)化合物，其中R是甲基)，为它的HCl盐。
按照上述制备流程也制备了下列化合物，值得注意的例外是3-氨基-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(1.1g)，从式(U)化合物(2.0g)和乙醇胺而不是甲胺(2.0g)制备。
实施例85酞嗪-5-基胺的合成 按照现有技术文献制备式(Y)的5-硝基酞嗪(Patrick，J.；Ragunathan，R.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1993，211)。向装有酞嗪(式(X)化合物，4.0g，30mmol)的浓96％硫酸(30ml)溶液的反应容器进一步分小批量加入硝酸钾(14.6g，144mmol)。加入完全后，立即将溶液加热至110℃过夜。然后将混合物倒在冰上，用氢氧化钠溶液中和，导致沉淀的生成。过滤分离固体，得到2.5g(47％)式(Y)的5-硝基酞嗪，无需进一步纯化即可用于下面的反应。
向反应容器加入如上制备的5-硝基酞嗪(1.9g，10.9mmol)的60ml乙醇∶THF混合物(5∶1)溶液。向反应混合物加入水合肼(2.5g，25mmol)，继之以催化量的阮内镍的水悬液。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。然后使反应混合物通过硅胶/硅藻土垫，用乙醇洗涤。合并乙醇部分，蒸发，得到1.2g(79％)式(Z)的标题化合物。
实施例866-甲基吡啶-3-基胺的制备
按照现有技术文献制备式(BB)的2-甲基-5-硝基吡啶(Odashima，T.；Sakakura，K.；Kohata，K.；Ishii，H.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1993，66，797及其参考文献)。向装有丙二酸二乙酯(12.5g，78.0mmol)的二乙醚(450ml)溶液的反应容器进一步加入氢化钠(3.2g 60％矿物油悬液，79mmol)。当氢气的逸出平息时，向容器加入式(AA)的2-氯-5-硝基吡啶(12.5g，79.0mmol)，同时搅拌。然后蒸发除去溶剂，将红色焦油状残余物加热至110℃达1小时。此时，向容器加入6M H2SO4(90ml)，将混合物加热至回流过夜。将溶液在冰浴中冷却，用氢氧化钾溶液中和。过滤除去固体，用氯仿洗涤。滤液用氯仿萃取，合并氯仿部分，蒸发。所得粗产物经过快速色谱纯化，得到6.1g(56％)式(BB)的2-甲基-5-硝基吡啶，为淡橙色固体。
向装有如上制备的2-甲基-5-硝基吡啶(0.63g，4.5mmol)的乙醇(30ml)溶液的反应容器进一步加入水合肼(0.3g，6.0mmol)和催化量的阮内镍的水悬液。将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后使溶液通过硅胶/硅藻土垫。垫子然后用乙醇洗涤，合并乙醇部分，蒸发，得到0.46g(94％)式(CC)标题化合物。
实施例87A.通用工艺将3ml水中的适当的芳基胺或杂芳基胺(1.5mmol)用浓HCl(0.5ml，6mmol)酸化。将所得溶液冷却至0℃，加入大约0.5ml水中的亚硝酸钠(0.12g，1.7mmol)。然后在10℃下将该混合物加入到适当的5-取代的2H-吡唑-3-基胺的游离碱或盐酸盐(1.4mmol)与乙酸钠三水合物(3.5g，25mmol)的10ml水溶液中。30分钟后，过滤分离所得固体。粗产物经过重结晶或快速色谱纯化。
B.类似于上面段落A所述工艺制备下列化合物。
从0.18g(1.6mmol)3-氟苯胺和0.23g(1.4mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺制备4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺(0.1g)，MS(m/z，ES+)291.7(M+1，100％)，收率＝25％；从0.2g(2.1mmol)苯胺和0.25g(1.5mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺制备5-吗啉-4-基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺(0.050g)，MS(m/z，ES+)273.2(M+1，100％)；1H NMR(200MHz，ppm，DMSO-d6)δ11.15(br s，1H)，7.6(d，2H)，7.45(t，2H)，7.25(t，1H)，7.15(br s，2H)，3.75(br t，4H)，3.5(brs，4H)，收率＝12％；从0.05g(0.4mmol)4-氨基-2-氯吡啶和0.03g(0.18mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺制备4-[(6-氯吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺(0.012g)，MS(m/z，ES+)308.1(M+1，100％)，收率＝23％；从0.11g(1.2mmol)3-氨基吡啶和0.13g(0.77mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺制备5-吗啉-4-基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺(0.033g)，MS(m/z，ES+)274.2(M+1，100％)，收率＝16％；从0.2g(1.4mmol)5-氨基酞嗪和0.3g(1.46mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备5-吗啉-4-基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺(0-020g)，MS(m/z，ES+)325.1(M+1，100％)，收率＝4％；从0.30g(2.1mmol)3-氟-4-甲氧基苯基胺和0.50g(2.4mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺(0.38g)，MS(m/z，ES+)321.1(M+1，100％)，收率＝57％；从0.40g(2.3mmol)3-氨基-苯磺酰胺和0.50g(2.4mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备3-[N’-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺(0.27g)，MS(m/z，ES+)352.1(M+1，100％)，收率＝30％；从0.45g(2.4mmol)3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺和0.50g(2.4mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺(0.11g)，MS(m/z，ES+)366.1(M+1，100％)，收率＝13％；从0.50g(2.3mmol)3-氨基-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺和0.40g(2.4mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备3-[N’-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺(0.18g)，MS(m/z，ES+)396.1(M+1，100％)，收率＝20％；从0.43g(3.0mmol)6-甲基吡啶-3-基胺盐酸盐和0.50g(2.5mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[(6-甲基-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺(0.52g)，MS(m/z，ES+)288.1(M+1，100％)，收率＝60％；从0.28g(1.6mmol)4-氨基磺酰胺和0.19g(1.0mmol)5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺(0.021g)，MS(m/z，ES+)336(M+1，100％)，收率＝6％；从0.21g(1.3mmol)3-三氟甲基苯基胺和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备5-吡咯烷-1-基-4-[(3-三氟甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(0.093g)，MS(m/z，ES+)325.1(M+1，100％)，收率＝22％；从0.29g(1.3mmol)3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺(0.13g)，MS(m/z，ES+)350.1(M+1，100％)，收率＝28％；从0.19g(1.3mmol)6-氨基喹啉和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备5-吡咯烷-1-基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺(0.074g)，MS(m/z，ES+)308.3(M+1，100％)，收率＝19％；从0.23g(1.3mmol)3-氨基苯磺酰胺和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺(0.21g)，MS(m/z，ES+)336.1(M+1，100％)，收率＝49％；从0.17g(1.3mmol)6-氯吡啶-3-基胺和0.2g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺(0.024g)，MS(m/z，ES+)292.5(M+1，100％)，收率＝6％；从0.15g(1.3mmol)3-氟苯胺和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺(0.070g)，MS(m/z，ES+)275.1(M+1，100％)，收率＝20％；从0.15g(0.85mmol)3-吡咯烷-1-基甲基苯基胺和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备5-吡咯烷-1-基-4-[(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺(0-12g)，MS(m/z，ES+)340.2(M+1，100％)，收率＝42％；
从0.25g(1.3mmol)3-吗啉-4-基甲基苯基胺和0.20g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺(0.15g)，MS(m/z，ES+)356.2(M+1，100％)，收率＝33％；从0.16g(1.0mmol)6-氟-吡啶-3-基胺和0.2g(1.1mmol)5-吡咯烷-1-基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐制备4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺(0.030g)，MS(m/z，ES+)276.1(M+1，100％)，收率＝11％；从0.23g(1.3mmol)3-氨基磺酰胺和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺(0.12g)，MS(m/z，ES+)310.1(M+1，100％)，收率＝30％；从0.19g(1.3mmol)6-氨基喹啉和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备N，N-二甲基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺(0.025g)，MS(m/z，ES+)282.1(M+1，100％)，收率＝7％；从0.17g(1.3mmol)6-氯吡啶-3-基胺和0.2g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺(0.066g)，MS(m/z，ES+)266.1(M+1，100％)，收率＝19％；从0.15g(1.3mmol)3-氟苯胺和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺(0.15g)，MS(m/z，ES+)249.1(M+1，100％)，收率＝45％；从0.25g(1.3mmol)(3-氨基-5-三氟甲基苯基)-甲醇和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备{3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-5-三氟甲基苯基}-甲醇(0.25g)，MS(m/z，ES+)329.1(M+1，100％)，收率＝59％；从0.25g(1.3mmol)3-吗啉-4-基甲基苯基胺和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备N，N-二甲基-4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺(0.14g)，MS(m/z，ES+)330.2(M+1，100％)，收率＝33％；从0.16g(1.0mmol)6-氟吡啶-3-基胺和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺(0.030g)，MS(m/z，ES+)250(M+1，100％)，收率＝12％；从0.16g(1.0mmol)3-二甲氨基甲基苯基胺和0.20g(1.2mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备4-[(3-二甲氨基甲基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺(0.030g)，MS(m/z，ES+)330.1(M+1，100％)，收率＝7％；从0.23g(1.3mmol)3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺和0.35g(2.15mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺(0.26g)，MS(m/z，ES+)324.1(M+1，100％)，收率＝65％；从0.56g(6.0mmol)3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺和0.5g(3.1mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备N，N-二甲基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺(0.17g)，MS(m/z，ES+)232.5(M+1，100％)，收率＝24％；从0.40g(2.8mmol)5-氨基酞嗪和0.40g(2.4mmol)N3，N3-二甲基-1H-吡唑-3，5-二胺盐酸盐制备N，N-二甲基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺(0.050g)，MS(m/z，ES+)283.1(M+1，100％)，收率＝7％；从0.55g(3.2mmol)4-氨基磺酰胺和0.40g(2.2mmol)5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑-3-基胺制备4-{N′-[3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚吡唑-4-基]-肼基}-苯磺酰胺(0.030g)，MS(m/z，ES+)365.1(M+1，100％)，收率＝4％；从0.33g(3.5mmol)苯胺和0.2g(1.1mmol)5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑-3-基胺制备5-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺二盐酸盐(0.050g)，MS(m/z，ES+)286.1(M+1，100％)，收率＝16％。
实施例88本例阐述用于口服施用、含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的代表性药物组合物的制备。
A.成分％wt./wt.
本发明化合物 20.0％乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％将上述成分混合，分装在硬壳明胶胶囊内，每粒含有100mg，大约为总的每日剂量。
B.成分％wt./wt.
本发明化合物 20.0％硬脂酸镁 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％合并上述成分，硬脂酸镁除外，使用水作为制粒液进行制粒。然后将制剂干燥，与硬脂酸镁混合，利用适当的压片机压制成片。
C.成分本发明化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨醇酯80 1.0g水 适量至100ml将本发明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。然后加入足量水，同时搅拌，得到100ml溶液，过滤，装瓶。
D.成分％wt./wt.
本发明化合物 20.0％花生油 78.0％司盘60 2.0％将上述成分熔化，混合并填充至软弹性胶囊内。
E.成分％wt./wt.
本发明化合物 1.0％甲基或羧甲基纤维素 2.0％0.9％盐水适量至100ml将本发明化合物溶于纤维素/盐水溶液，过滤，装瓶，备用。
实施例89本例阐述用于肠胃外施用、含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的代表性药物制剂的制备。
成分本发明化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨醇酯80 1.0g0.9％盐水溶液 适量至100ml将本发明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。然后加入足量0.9％盐水溶液，同时搅拌，得到100ml I.V.溶液，在无菌条件下通过0.2μm滤膜过滤，包装。
实施例90本例阐述栓剂形式的、含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的代表性药物组合物的制备。
成分％wt./wt.
本发明化合物1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％在蒸汽浴上将各成分一起熔化，混合，倒入模具中，总重2.5g。
实施例91本例阐述用于吹入的、含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的代表性药物制剂的制备。
成分％wt./wt.
微粉化的本发明化合物 1.0％微粉化乳糖 99.0％将各成分研磨，混合并包装在装有定量泵的吹入器中。
实施例92本例阐述雾化形式的、含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的代表性药物制剂的制备。
成分％wt./wt.
本发明化合物 0.005％水89.995％乙醇 10.000％将本发明化合物溶于乙醇，与水掺合。然后将制剂包装在装有定量泵的雾化器中。
实施例93本例阐述气雾剂形式、含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的代表性药物制剂的制备。
成分％wt./wt.
本发明化合物 0.10％抛射剂11/1298.90％油酸 1.00％将本发明化合物分散在油酸和抛射剂中。然后将所得混合物倒入装有计量阀的气雾剂容器中。
下列实施例涉及各种体外和体内测定法，本领域普通技术人员可以利用它们来测定本发明化合物的所需药物活性。
实施例94体外筛选使用一系列疾病相关性激酶靶如整联蛋白相关性激酶-1筛选本发明化合物。针对每种靶测试所合成的化合物库，以发现优先抑制靶之一的化合物。抑制剂的所需体外效力是化合物可用作治疗剂，即在纳摩尔或微摩尔范围内可用作治疗剂。
借助闪烁计数法测量对靶的抑制作用；在测定结束时放射性磷酸盐结合到固定在滤纸上的特异性底物上。为了提供有意义的抑制作用量度，在有和没有特异性的已知抑制剂的存在下进行测定，对比所结合的放射性的量，以提供基线量度。
基线活性是在没有抑制剂存在时所结合的放射性的量。在抑制剂存在时所结合的放射性的量被称为“样本活性”，抑制％由下式表示抑制％＝100-(样本活性/基线活性×100)通常与化合物浓度联合表示。利用一定范围的抑制剂浓度，估计抑制剂的IC50(也就是酶活性被减少50％的浓度)。可以对比各种化合物对特定靶的IC50，IC50越低，说明化合物效力越高。
材料和方法抑制作用测定法将本发明化合物冷冻干燥，贮存在-20℃下。称量化合物，将其溶于二甲基亚砜(DMSO)至标准浓度，通常为20mM，以制备储备溶液，并贮存于-20℃下。将化合物用1％DMSO稀释至起始的中间浓度250μM，然后利用连续2倍稀释步骤，连续于96孔平板稀释一行。使用经过稀释的100％DMSO作为阴性对照。
将5μl每种化合物稀释液自动吸移至Costar serocluster平板，保持相同的平板格式。所有测定均由下列体积组成5μl经过稀释的化合物10μl酶制备物5μl底物5μl测定ATP然后在环境温度下培育15分钟。
将来自每种反应的10μl反应混合物点样于Millipore Multiscreen-PH不透明平板上，用1％磷酸洗涤2×10分钟。将平板在40℃下干燥30分钟，然后借助闪烁计数法量化底物磷酸盐配合物。这些Millipore平板是96孔格式，固定有P81磷酸纤维素膜。底物的磷酸化和非磷酸化形式都与膜结合，而在随后的洗涤步骤中除去ATP(未结合的磷酸盐)。结果如下表1所示。
整联蛋白相关性激酶整联蛋白相关性激酶靶是一种全长重组蛋白质，经杆状病毒感染在sF9昆虫细胞中表达。ILK1底物是CKRRRLASLR-酰胺。
使用经过培养的昆虫细胞和杆状病毒表达系统表达重组ILK蛋白。利用标准的DNA操作技术生成重组DNA分子和杆状病毒(Sambrook.J.，Fritsch，E.F.和Maniatis，T.1989，“分子克隆实验室手册”，第2版.ColdSpring Harbor Laboratory Press.NY；Crossen，R.和Gruenwald，S.1998.“杆状病毒表达载体系统手册”，第5版.Pharmingen，San Diego，CA)，但是活性ILK的分离要求一定的技巧。
在强大的AcNPV多角体蛋白启动子的控制下，将除5’与3’非翻译区以外的ILK开放阅读框(Hannigan等人，supra.)插入到杆状病毒转移载体pAcG2T(Pharmingen)中，生成GST融合蛋白。利用Qiagen Plasmid MidiKit进行所得转移构建体的大规模质粒制备。然后将这种ILK转移构建体与BaculoGold DNA(Pharmingen)共同转染Sf9昆虫细胞(Invitrogen)，借助在Sf9细胞中的扩增生成GST-ILK重组杆状病毒的高效价制备物。借助生长在Ex-Cell 400无血清培养基(JRH Biosciences)中的Hi5昆虫细胞(Invitrogen)的感染，感染复数大约为5，在1000ml旋转烧瓶(Bellco)中进行GST-ILK重组蛋白的升规模表达。感染后三天收获细胞，借助超声波处理溶解于低渗性溶胞缓冲液(HLB；10mM咪唑，5mM EDTA，0.1％β-巯基乙醇，10μg/mL PMSF，1mM苄脒)中。将溶胞产物在10,000g下离心20分钟，弃去上清液。将沉淀用HLB洗涤两次，然后用高盐缓冲液(HSB；500mM NaCl，10mM咪唑，5mM EDTA，0.1％β-巯基乙醇，10μg/mL PMSF，1mM苄脒)洗涤两次。然后将沉淀重新悬浮在DNA酶-ATP缓冲液(DAB；10mM MgCl2，1mM MnCl2，β-甲基天冬氨酸，2mM NaF，0.55mg/mL ATP，1μg/mL DNA酶I，1％NP-40，10mM咪唑，5mM EDTA，0.1％β-巯基乙醇，10μg/mL PMSF，1mM苄脒)中，在环境温度下搅拌30分钟，然后在10,000xg下离心20分钟。将沉淀重新悬浮在高盐清洗缓冲液(HDB；1％NP-40，1％Triton X-100，500mM NaCl，10mM咪唑，5mM EDTA，0.1％β-巯基乙醇，10μg/ml PMSF，1mM苄脒)中，在环境温度下搅拌30分钟，然后在10,000g下离心20分钟。然后将沉淀各用HDB、HSB和HLB洗涤一次，每次在10,000g下离心。最后，将沉淀重新悬浮在HLB中。
将不溶性ILK蛋白用DNA酶I和清洁剂处理，使在具有杆状病毒系统的昆虫细胞中表达的重组ILK增溶。这生成微粒悬液形式的ILK蛋白制备物。这种制备物具有较高的特异性活性，适用于自动激酶测定法。
当在上述测定法中测试时，本发明化合物证明有抑制ILK的能力。
实施例95磷酸-PKB/Akt的蛋白质印迹分析借助细胞溶胞产物的蛋白质印迹分析，测定肿瘤细胞的磷酸-PKB/AktSer473状态。在完整培养基(含有10％胎牛血清的DMEM)中，使PC3肿瘤细胞生长至60-80％融合。第一天，将细胞用胰蛋白酶处理，洗涤，重新悬浮在完全培养基中，浓度为4×104细胞/mL。然后，将该悬液按2mL/孔接种在6孔平板中，在37℃和5％CO2下培育过夜。目标是在生长24小时后达到约40％融合，在生长48小时后达到60-80％融合。第二天，检查细胞的完全粘附。然后从每孔中抽吸培养基，用无血清培养基(仅为DMEM)代替。再次将平板在37℃和5％CO2下培育过夜。第三天，再次从每孔中抽吸培养基，用无血清培养基代替，加入供试化合物。将供试化合物(即本发明化合物)制成20mM 100％DMSO储备液，用无血清培养基稀释成2mM工作溶液。然后，在6孔平板中通过向2mL培养基加入12.5μL，将2mM工作溶液稀释至12.5μM的最终处理浓度。将经过处理的平板在37℃和5％CO2下培育3小时。
将在6孔平板中经过处理的细胞放置在倾斜的冰床上，抽吸出培养基。将细胞用500μL冰冷的磷酸盐缓冲盐水冲洗，再次抽吸之。然后加入200μLSDS PAGE样本缓冲液(2％十二烷基硫酸钠，62.5μM Tris pH6.8，10％甘油，5％β-巯基乙醇，0.0025％溴酚蓝)，用带有橡胶端的细胞刮器刮取细胞。将溶胞产物转移至1.7ml微量离心管，冷冻贮存在-20℃下。在Hoefer SE600电泳系统上进行SDS PAGE操作。在沸水浴中，使冷冻的细胞溶胞产物变性5分钟，脉冲离心10秒钟。将大约80μL或20μg总蛋白质装载到15孔11×15cm 10％丙烯酰胺分离凝胶中。借助预实验完成相等的样本载入，以利用无磷酸蛋白抗体的蛋白质印迹分析验证蛋白质载入的量和一致性。在1×电泳缓冲液(15％甘氨酸，1％SDS，20mM Tris碱)中，使凝胶在环境温度下电泳过夜，施加9mA电流。然后在4℃下，利用1×转移缓冲液(9％甘氨酸，20mM Tris碱)在Transphor仪器中将凝胶转移至硝基纤维素达3小时，电流为400mA。
在环境温度下，将膜在封闭溶液(5％干燥脱脂乳粉的20μM Tris，250μM NaCl，0.05％吐温溶液)中封闭1小时。然后将斑点用TTBS(20μMTris，250μM NaCl，0.05％吐温)洗涤3次，每次5分钟，然后在4℃下与原生抗体多克隆磷酸-PKB/Akt Ser 473的1∶750 TTBS稀释液培育过夜。然后在环境温度下将膜用TTBS洗涤3次，每次5分钟。然后在环境温度下将斑点与次生抗体山羊抗兔HRP共轭IgG的1∶5000 TTBS稀释液培育45分钟，继之以一次快速的TTBS冲洗、另外2次15分钟的TTBS洗涤和最后20分钟的TBS洗涤。为了使膜成像，将其置于新鲜制备的ECL溶液中，夹在透明的塑料套中，使胶片曝光30秒钟至10分钟，这依赖于荧光信号的强度。然后使胶片显影。利用BioRad’s Gel Doc 1000照相系统和Multi-analyst 1.1版软件记录和量化图像。抑制％计算为＝100-[(测试处理密度/DMSO处理密度)×100]。
参见Dryer R.L.和Latta G.F.(1989)″实验生物化学″纽约牛津大学出版社；和Laemmli U.K.(1970)“在噬菌体T4头组装过程中结构蛋白的裂解”Nature 227(259)680-5关于蛋白质印迹分析使用的额外讨论。
实施例96对一氧化氮和细胞因子释放的抑制作用从鼠腹腔分离的巨噬细胞是适合于研究这种免疫学上重要的细胞类型的活化性质的样本。巨噬细胞在天然感染抵抗力中具有重要意义，属于首先暴露于感染剂的细胞被活化。脂多糖(LPS)和γ-干扰素(IFN-γ)是有力的巨噬细胞激活剂，使它们响应于多种生物学效应。这些生物学效应在部分程度上受到一氧化氮(NO)释放和促炎性细胞因子产生增加的介导。向BALB/c和CB57BL/6小鼠腹膜内注射0.3ml无菌酵母多糖A(1mg/0.5mL0.9％盐水)后24小时，用冰冷的无菌生理盐水灌洗腹腔，分离腹膜渗出的巨噬细胞。将细胞洗涤，重新悬浮在补充有2mM L-谷氨酰胺、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素和5％FBS的RPMI 1640中。按1.5×105细胞/孔接种在96孔平板中，继之以在37℃和5％CO2下培育3小时(使巨噬细胞附着)，在有或没有供试化合物存在下用LPS(0.5mg/mL)和IFN-γ(100U/mL)刺激细胞。所有处理均重复六次。将细胞培育另外24小时，从每孔收集无细胞的培养物上清液，进行NO和细胞因子测定。将剩余细胞用结晶紫染色，以测定化合物对细胞存活的影响。
关于刺激原生小鼠腹膜巨噬细胞进行NO和细胞因子测定的讨论，例如参见Calandra T.，Spiegel L.A.，Metz C.N.和Bucala R.“巨噬细胞迁移抑制因子是革兰氏阳性菌外毒素活化免疫细胞的重要调节剂”，Proc NatlAcad Sci USA(1998)95(19)11383-8；Lu L.，Bonham C.A.，Chambers F.G.，Watkins S.C.，Hoffman R.A.，Simmons R.L.和Thomson A.W.“在小鼠树状细胞中NO合酶被IFN-γ、内毒素和与同种异源T细胞的相互作用诱导NO生成与树状细胞调亡有关”J Immunol.(1996)157(8)3577-86；Keil D.E.，Luebke R.W.和Pruett S.B.“地塞米松对巨噬细胞亚硝酸盐生成的作用差异取决于暴露方案(体外或体内)和活化刺激”，Int JImmunopharmaco(1995)17(3)157-66；以及Skeen M.J.，Miller M.A.，Shinnick T.M.和Ziegler H.K.“鼠巨噬细胞IL-12生成的调节、巨噬细胞的体内活化、体外再刺激以及被其它细胞因子调制”，J Immunol.(1996)156(3)1196-206。
NO释放抑制作用的测定通过测定培养物上清液的NO2-来测定NO的产生，前者是NO与分子氧的稳定反应产物。简而言之，使100μL培养物上清液与等体积Griess试剂在环境温度下反应10分钟。测定在550nm下的吸光度。所有测量均进行六次。与利用NaNO2制备的标准曲线对比，计算NO2-的浓度。
关于测量组织培养物上清液中的一氧化氮的讨论，例如参见Amano F.，和Noda T.“使用自由基清除剂、羧基PTIO和Griess试剂测定活化的巨噬细胞培养物中一氧化氮自由基(NO)生成的改进方法”，FEBS Lett.(1995)368(3)425-8；Archer S.“生物模型中NO的测定”，(1993)FASEB J.7349-360；Arima H.，Nishimoto Y.，Motoyama K.，Hirayama F.和Uekama K.“新型亲水性环糊精衍生物对经脂多糖刺激的巨噬细胞中的一氧化氮生成的抑制作用”，Pharm Res.(2001)18(8)1167-73；Kim Y.M.和Son K.“γ干扰素的一氧化氮生成生物测定法”，J Immunol Methods.(1996)198(2)203-9；以及Patel R.，Attur M.G.，Dave M.N.，Kumar S.，Lee J.C.，Abramson S.B.和Amin A.R.“CSAIDS(SB203580)在用LPS刺激的鼠巨噬细胞和牛软骨细胞中对一氧化氮和前列腺素E2生成的调节作用”，Inflamm Res.(1999)48(6)337-43。
IL-12释放抑制作用的测定在次优剂量IFN-γ存在下用LPS培育之后，鼠原代巨噬细胞将被活化。一旦活化，巨噬细胞通过释放生物活性分子而积极参与炎症的发生，这些分子可扩大最初的炎性反应。受到刺激的巨噬细胞证明MHC-II受体的表达被上调、NO的释放增加并产生大量促炎性细胞因子，包括IL-12、IL-6、TNF-α、MIP-1α和MIP-1β。
简而言之，利用PharMingen′s OptEIA ELISA套件测定受到刺激的巨噬细胞的上清液中IL-12水平，该套件是用抗-小鼠IL-12 Ab对和小鼠rIL-12标准开发的(PharMingen)。向Maxisorp F16多孔带(Nunc，Roskilde，丹麦)涂以抗-小鼠IL-12捕获抗体(在所推荐的浓度下)的0.1M NaHCO3，pH9.5溶液，100μL/孔，在4℃下过夜。将平板用0.05％吐温20的PBS溶液(PBST)洗涤三次，并在环境温度下用200ml/孔10％FCS的PBS溶液(封闭与稀释缓冲液)封闭1小时。将平板用PBST洗涤三次，将一式两份样本(100μL/孔)或标准(100μL/孔)的稀缓冲液在环境温度下培育2小时。将平板用PBST洗涤五次，用生物素化抗-小鼠IL-12和抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶缀合物(在由厂商所推荐的浓度下)在环境温度下培育1小时。将平板用PBST洗涤七次，向每孔加入100μL 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺底物溶液。在环境温度下培育15-30分钟后，加入50μL2N H2SO4终止显色。利用EL 312e微量平板读数器在450nm下读取吸光度。IL-12的检测限为15.6pg/ml。
关于测量组织培养物上清液中白介素-12(IL-12)的讨论，例如参见Skeen M.J.，Miller M.A.，Shinnick T.M.和Ziegler H.K.“鼠巨噬细胞IL-12生成的调节、巨噬细胞的体内活化、体外再刺激以及被其它细胞因子调制”，J Immunol.(1996)156(3)1196-206。
实施例97体外血管生成测定法血管生成是从现有内皮生成新的血管，是牵涉大量生理学与病理学状况的关键过程。破坏这种严格调节的过程与慢性炎症和实体肿瘤生长都有牵连。Matrigel形态发生测定法是用于模拟该过程的体外模型，内皮细胞借助它于体内生成毛细管。
将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)平板接种在Matrigel上，后者是经过增溶的基底膜组分的复杂混合物，在供试化合物的存在下用特异性生长因子培养在血清贫乏培养基中。将在含有0.5％FCS的M199中培养24小时的HUVEC细胞按6×105细胞/孔平板接种在12孔平板中，平板预先涂以300μL Matrigel(10.7mg/mL)的含0.5％FCS的M199溶液，在VEGF(1ng/ml)存在下且在有或没有供试化合物的存在下。在5％CO2-湿化气氛和37℃下培育5小时后，利用反转光学显微镜检查细胞的三维结构(毛细管样结构)。将细胞用结晶紫(0.05％的20％乙醇溶液)固定，利用光学照相机照相。对比供试孔与VEGF对照孔的血管图案、大小和完整性，进行定性分析。针对利用Image-Pro Plus软件程序收集的图象进行定量分析。
关于体外血管生成测定法的进一步讨论，例如参见Grant D.S.，LelkesP.I.，Fukuda K.和Kleinman H.K.“基底膜诱导的血管体外分化的细胞内机制”，In Vitro Cell Dev Biol.(1991)27A(4)327-36；Kubota Y.，KleinmanH.K.，Martin G.R.和Lawley T.J.“层粘连蛋白和基底膜在人内皮细胞形态学分化为毛细管样结构中的作用”，J Cell Biol.(1988)107(4)1589-98；Passaniti A.，Taylor R.M.，Pili R.，Guo Y.，Long P.V.，Haney A.，Pauly R.R.，Grant D.S.和Martin G.R.“用重构基底膜、肝素和纤维原细胞生长因子评估血管生成和抗血管生成剂的简单定量法”，(1992)Lab.Invest.67519-528；以及Salani，D.，Taraboletti，G.，Rosano，L，Di Castro，V.，Borsotti，P.，Giavazzi，R.和Bagnato，A.，“内皮素-1诱导培养细胞中的血管生成显型并刺激新血管生成”，In Vivo.Am.J of Pathol.(2000)157(5)1703-1711。
实施例98肿瘤细胞侵袭测定法利用经过改进的Boyden分室24孔细胞培养平板测定肿瘤细胞的侵袭。分室由被多孔膜分开的顶室和底室构成。在膜顶部使用另外一层薄的Matrigel(细胞外基质提取物)，以便肿瘤细胞在进入底室之前必须穿过Matrigel和膜。将肿瘤细胞平板接种在顶室的无血清培养基中，允许其移动至底室，后者含有成纤维细胞条件培养基作为诱引剂。
利用BD BioCoat FluoroBlok侵袭平板进行侵袭测定。首先将平板从-20℃贮存温度温热至环境温度，向顶室加入0.5ml 37℃磷酸盐缓冲盐水，使matrigel层再水合。将平板在37℃和常压下培育2小时。然后在临使用前小心地从顶室上除去PBS再水合剂。在进行测定之前，在T150细胞培养瓶内将NIH 3T3的3×106细胞接种在30ml培养基中，并在37℃和5％CO2下生长72小时，制成成纤维细胞条件培养基。通过在1800xg下离心10分钟(Eppendorf 5810)收获培养基，等分为10ml一份，贮存在-20℃下。
将20mM储备溶液稀释在含有无血清培养基的100％DMSO中至最终浓度为500μM或250μM，制备供试化合物溶液。在完整培养基(含有10％胎牛血清的DMEM)中使肿瘤细胞DU-145生长至50-70％融合。在测定当天，将细胞用胰蛋白酶处理、洗涤并重新悬浮在无血清培养基(DMEM)中，浓度为1×106细胞/mL。然后将450μL该细胞悬液加50μL供试化合物溶液加入至顶室，得到最终浓度为50μM或25μM。使用含有与供试化合物处理相等量的DMSO的溶液作为阴性对照。每次处理重复进行两次。向底室加入750μL 50％完全培养基和50％成纤维细胞条件培养基。将这些平板在37℃和5％CO2下培育24小时。
肿瘤细胞侵袭的程度如下测量首先将细胞用荧光染剂钙黄绿素AM染色，然后在平板读数荧光计中如下测量荧光培育24小时后，将侵袭顶部平板转移至新的底部平板，后者含有0.5ml Hanks缓冲盐溶液和5μg/ml钙黄绿素AM，然后在37℃和5％CO2下培育1小时。根据底部读数在Fluoroskan Ascent FL(Labsystems)上测定每孔荧光，激发/发射波长为485/538nm，以相对荧光单位(RFU)表示。利用下式从这些RFU计算侵袭的抑制百分比抑制％＝100-(供试化合物处理的RFU/DMSO处理的RFU)×100。
例如参见Crouch M.F.(2000)“基于自动荧光的神经突形成检测法”，JNeurosci Methods 104(1)87-91；以及Repesh L.A.(1989)“新的肿瘤细胞侵袭的体外定量检测法”，Invasion Metastasis 9(3)192-208关于侵袭和迁移测定法的额外讨论。
实施例99肿瘤细胞迁移测定法按照与实施例96所述相似的方式进行肿瘤细胞迁移测定法，例外的是所用平板仅由被多孔膜分开的顶部和底部分室构成，在膜顶部没有另外一层薄的matrigel(细胞外基质提取物)(BD Fluoroblock板)。按照与实施例96所述相同的方式测定迁移的抑制百分比。
例如参见Crouch M.F.(2000)“基于自动荧光的神经突形成检测法”，JNeurosci Methods 104(1)87-91；以及Repesh L.A.(1989)“新的肿瘤细胞侵袭的体外定量检测法”，Invasion Metastasis 9(3)192-208关于侵袭和迁移测定法的额外讨论。
实施例100刺激剂接触性皮炎(ICD)模型在本实验中使用雌性Balb/c(H2-d)小鼠(n＝8)。用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)4μg/耳(20μL丙酮溶液)诱发ICD。使用地塞米松作为阳性对照(0.5mg/kg)，在刺激之前s.c.给药，体积50ml。将刺激剂涂在右耳廓背侧。经由口服管饲法给以供试化合物，剂量在50-300mg/kg之间(10ml/kg)。在刺激之前和涂以刺激剂之后3、6和24小时，利用装有弹簧的刻度盘测微计测量耳厚度。对比发炎耳朵和对照耳朵的厚度，测定供试化合物的抗炎效果。
实施例101PMN模型(趋化性)在每次实验中使用Balb/c小鼠(雌性，n＝30)。向全部小鼠腹膜内注射酵母多糖(1mg/0.5ml盐水)。在酵母多糖注射前后一小时，经由口服管饲法给以供试化合物，剂量为200mg/kg(10ml/kg)。在酵母多糖给药后4小时使小鼠安乐死(用CO2窒息)，用70％乙醇擦洗腹部。收回腹膜皮肤，暴露下面的肌肉层。用10ml冰冷的含有1％FBS的PBS冲洗腹腔，收集腹膜多形核白细胞(PMN)。轻微的搅动腹部后，抽出腹膜灌洗样本，转移至经过预先标记的试管中(试管保持在冰上)。通过测定所募集的多形核细胞的数量变化，评价供试化合物的抗炎效果。所募集的PMN数量减少表明嗜中性粒细胞的体内迁移减少，与供试化合物的抗炎效果相关。
关于酵母多糖诱发腹膜炎的额外讨论，例如参见Ajuebor M.N.，Flower R.J.，Hannon R.，Christie M.，Bowers K.，Verity A.和Perretti M.“内生单核细胞化学诱导蛋白-1在酵母多糖腹膜炎模型中募集单核细胞”，J.Leukoc Biol.(1998)63(1)108-16；Getting S.J.，Flower R.J.和Perretti M.“内源和外源脂皮质蛋白I对嗜中性粒细胞和单核细胞募集的抑制作用”，Br.J.Pharmacol.(1997)120(6)1075-82；Nakamura S.，Yoshinaga M.和Hayashi H.“淋巴细胞和炎性渗出细胞的相互作用11.由PMN释放的蛋白分解酶是用于增强胸腺细胞响应的可能的调节剂”，J.Immunol.(1976)117(1)1-6；以及Whelan J.，Broughton K.S.，Lokesh B.和Kinsella J.E.“鼠腹膜细胞体内形成白三烯E5”，Prostaglandins(1991)41(1)29-42。
实施例102同位肺模型材料和方法供体肿瘤的细胞植入借助胰蛋白酶处理收获NCI-H460人肺大细胞肺癌细胞，调节至最终浓度为1×106细胞/80ml。经由小的气管切口，利用通入右尾肺叶的20号2英寸特氟隆导管，向雄性裸鼠(CRNIH-RNU)支气管内植入1×106肿瘤细胞。
肿瘤片段的植入在植入后三周处死这些携带肿瘤的大鼠，将它们的肿瘤收获于冷的RPMI 1640。借助“交叉解剖刀”技术，将活肿瘤切成1-2mm直径切片。取50mg置入16号2英寸特氟隆导管，利用相似的技术植入6周龄雄性裸鼠。将动物用0.35mg/ml的奥格门汀水溶液处理2周。
试剂的制备每天使用新鲜制备的供试化合物，在无菌条件下将其按10mg/ml溶于可接受的载体。从医院药房获得1mg/ml顺铂注射剂。
研究设计研究有四个分支对照、单独的供试化合物、单独的顺铂、供试化合物与顺铂的组合。而且，研究分为两组第I组中，追踪全部动物直至死亡，以评估最大存活时间长度，第II组中，在对照动物变为严重恶病质或死亡时，将来自每一处理分支的全部动物处死。这允许我们在同一时间点直接对比每一研究分支对肿瘤相关性终点的治疗效果，例如原始肿瘤重量、肿瘤/体重比、纵隔淋巴结重量和转移模式。借助血清生物化学也检查了每只动物的肾和肝功能，以评估可能的毒性。
借助腹膜内注射施用供试化合物(每日5mg)和顺铂(每周5mg/kg，达3周)。供试化合物和顺铂的处理分别开始于植入后7天和14天。当动物显示显著发病或濒临死亡的迹象时，将它们处死。尸检时，除去心肺区段、肾、脑和胸壁，连续切片，用H&E染色，由病理学家按双盲方式检查。
统计学分析利用ANOVA或未成对学生t检验评价存活时间长度、原始肿瘤重量、体重和纵隔淋巴结重量的统计学分析。利用Fisher精确试验列联表评价转移的发生率。P＜0.05的差异被视为显著性。
免疫细胞化学将H-460细胞系接种在8室玻片中(104细胞/孔)，在达到60-80％融合之后用25μM供试化合物处理。在处理后2、4、8和24小时收获细胞，开在4℃下用原生抗体培育过夜。就磷酸化Akt/PKB表达而言，使用抗-磷酸-Akt/PKB(Ser-473)，浓度为2μg/ml，继之以用次生抗体培育，即生物素化兔-IgG，浓度为7μg/ml。就磷酸化GSK-3β表达而言，使用抗-磷酸-GSK-3β(Ser-9)，浓度为6μg/ml，继之以用相同的次生抗体培育。使用链霉抗生物素蛋白-过氧化物酶作为检测系统。使用DAB作为发色体，利用苏木精进行复染色。根据染色的量和强度，将玻片评估为阳性或阴性。利用Image-Pro系统和常规光学显微镜，借助计算机图像分析量化磷酸-Akt/PKB和磷酸-GSK-3β的反应性。
实施例103与正常皮肤相比，ILK表达在人牛皮癣皮肤中较高牛皮癣是一种复杂的炎性自体免疫性病症，其特征是异常的皮肤T淋巴细胞活化、各种类型白细胞对真皮与表皮的浸润、角质形成细胞的过度增殖和真皮脉管系统内明显的血管生成活性。牛皮癣斑内的表皮层厚度显著大于健康个体的正常皮肤或牛皮癣患者的受牵连皮肤。
为了测试ILK表达，从具有健康皮肤的人类受试者和患有免疫介导的病症牛皮癣的患者获得皮肤样本。利用惯用的福尔马林固定和石蜡包埋技术，对皮肤制备物进行加工。利用抗原识别法切制和处理切片，用兔抗-ILK多克隆抗体(目录#06-592，Upstate Biotechnology，Lake Placid NY)染色。然后将切片用过氧化物酶缀合山羊抗-兔多克隆抗体培育。然后利用标准技术使玻片显色。
在正常皮肤中，在皮肤角质形成细胞上基层中有明显的低水平ILK表达。这些皮肤角质形成细胞上基层几乎肯定经历了终末分化过程。ILK染色强度在外部角蛋白层附近的角质形成细胞中更强。在真皮血管内皮中观察到很少或没有ILK染色。相形之下，ILK染色在牛皮癣患者斑块内过度增殖性角质形成细胞中是非常强的。在牛皮癣患者斑块的真皮区域内，包含脉管系统的细胞被强烈地ILK染色。进而，存在于真皮区域内的一些炎性细胞也为ILK染色阳性。总之，与正常皮肤相反，ILK表达水平在牛皮癣患者皮肤斑块内的表皮和真皮区域内要高得多。
实施例104牛皮癣组织中的ILK表达与疾病的严重性有关历经3个月从患者获得一系列斑块活组织检查样本，评价ILK在牛皮癣皮肤内的表达。借助免疫组织学分析评价ILK的存在和表达模式。全部切片均在同一时间染色。就牛皮癣而言，可以借助表皮的相对厚度计量疾病状态。就所评价的系列活组织检查样本而言，ILK的表达水平与组织水平上的牛皮癣疾病状态非常近似。
在筛选时得到第一份样本(A栏)，此时患者正在经历活动期疾病。在靶斑块内角质形成细胞的ILK染色强烈。在斑块的真皮区域内，脉管系统内的细胞以及已经浸润该区域的细胞也被强烈地ILK染色。一个月后得到第二份样本(B栏)，此时疾病活动已经进一步加强。这份样本内的ILK染色强度大大强于第一份样本。在样本B之后大约4周采集第三份样本，在此期间这名受试者表现疾病有所改善，表皮厚度有所减少。就这份样本而言(C栏)，ILK染色强度有相应的减少，表皮角质形成细胞和真皮脉管系统细胞都是如此。在第1份样本之后3个月得到第4份样本，此时受试者正在经历疾病活动的突发。第4份样本的表皮厚度大于第3份样本。此时，ILK染色强度的增加在真皮脉管系统和细胞浸润物以及表皮角质形成细胞内都是明显的(D栏)。因而，ILK在牛皮癣斑块内的表达水平因疾病活动而异，高水平ILK表达与活动期疾病的症状相关。
实施例105ILK抑制作用的抗炎效果在急性小鼠耳肿胀性水肿模型中证明本发明化合物的抗炎活性。为了诱发这种炎性实验条件，在小鼠耳表面局部用四佛波醇酯(TPA)处理。以这样一种方式涂用的TPA造成耳厚度的迅速增加，这是由体液聚集和炎性细胞浸润组织所导致的。
在与有效量TPA同一时间口服给以不同剂量的本发明化合物。在这些处理后6小时所进行的耳测量显示，剂量为200mg/kg的本发明化合物几乎完全防止由TPA刺激的耳肿胀增加。该剂量的本发明化合物对这种反应的效果相当于由地塞米松所产生的效果，后者是一种得到充分认可的和有力的抗炎剂。因而，已知体外抑制ILK活性的化合物也能体内影响实验性炎性皮肤病症症状的形成。
实施例106ILK抑制作为肾障碍治疗性干预手段的证明方法使用在金属硫蛋白I启动子下用牛生长激素(GH)转基因的小鼠(Wanke，R.等人，Pediatric Nephrol(1991)5513-521)。利用牛GH特异性引物，借助基因组PCR能够确认基因型(Wanke，R.等人，Pediatric Nephrol(1991)5513-521)。在收集两只或以上动物的肾之后，可以分离肾小球。就动物模型而言，在4至6周龄雌性动物中诱发加速的肾毒性血清性肾炎(NTX)，如前人所报道(Schadde，E.等人，Nephrol Dial Transplant(2000)151046-1053；Neugarten，J.等人，J Am Soc Nephrol(1995)51903-1909)。用兔IgG预先致免疫后5天，静脉内注射经过A蛋白纯化的400μg肾毒性兔抗-鼠GBM抗血清的IgG级分，对照仅接受载体。在0、2和7天后处死每组小鼠，从每组收集得到肾小球部分，用于表达分析。利用商业上可得到的小鼠白蛋白特异性ELISA系统(Exocell，Philadelphia，PE)测定蛋白尿。
测量足细胞的ILK水平为了评估候选氨基吡唑类ILK抑制剂的体内功效，可以采用下列足细胞提取方法。进行单一细胞的RT-PCR，如Schroppel，B.等人，Kidney Int(1998)53119-124所述。将从CD-1小鼠新鲜解剖的肾小球转移至膜片钳仪。通过将细胞抽吸到微量吸移管中，选择性收获单一足细胞。基本上如上所述进行逆转录和RT-PCR，但是使用50次循环代替30次。平行加工在肾小球之后所抽吸的灌注介质，充当阴性对照。借助限制性消化验证单一细胞ILK RT-PCR产物同一性。利用已公布的实时RT-PCR技术量化单一足细胞RNA(Heid，C.A.等人，Genome Res(1996)6986-994)。就每一足细胞cDNA的ILK拷贝数量测定而言，采用拷贝数量已知的ILK质粒cDNA系列稀释液的标准曲线。计算每一足细胞cDNA的ILK拷贝，利用Ct值减去稀释倍数，标准曲线(y＝-1.6227Ln(x)+39，R2＝0.9935)得自100,000至10ILK质粒拷贝范围内的对数倍数稀释液的扩增反应，一式两份。
体外足细胞模型作为体外模型系统，使用有条件无限增殖化的足细胞(Mundel，P.等人，Exp Cell Res(1997)236248-258)。利用补充有10％FCS(Bio Whittaker，Verviers，Belgium)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和10U/ml小鼠重组干扰素-g(Sigma)的RPMI 1640培养基(Life Technologies)，在33℃允许条件下繁殖细胞。为了诱导分化，在37℃下、无干扰素-g(非允许条件)时，在I型抗原(Biochrom，Berlin，FRG)涂覆表面上供养足细胞至少8天。使用第12-24代细胞。在对照实验中采用小鼠肾小球膜细胞。采用患有严重蛋白尿的90日龄小鼠。同窝出生的野生型动物充当对照。分析每组六至八只动物。
将本发明化合物口服、腹膜内或者借助皮下输注泵施用，每日剂量范围为0.01-200mg/kg。借助相同途径将载体对照按等体积施用。
实验结果包括蛋白尿、血清尿素、组织学和基因表达分析。
阴性对照小鼠证明实验结果没有显著变化。阳性对照组证明组织学和生物化学结果有与进行性肾小球硬化有关的显著变化。在用不同剂量氨基吡唑类ILK抑制剂处理的实验性GH-TX组中，与阳性对照组相比证明所测量的进行性肾小球硬化参数有所降低，表明施用氨基吡唑类ILK抑制剂在这种进行性肾疾病模型中产生了治疗益处。
实施例107阿霉素诱发的蛋白尿本模型导致局灶性小球硬化(FGS)，如Wang，Y.等人，Kidney Int(2000)581797-1804所述。在第0天向各组BALB/c小鼠静脉内注射10-11mg/kg单一剂量阿霉素(ADR，盐酸阿霉素，Pharmacia & Upjohn)或载体对照。分析每组六至八只动物。
将本发明化合物口服、腹膜内或者借助皮下输注泵施用，每日剂量范围为0.01-200mg/kg，开始于第0天。借助相同途径将载体对照按等体积施用。
实验结果包括每周体重、尿体积、尿蛋白、血清肌酸酐与白蛋白和终点病理组织学。阴性对照小鼠证明实验结果没有显著变化。阳性对照组证明实验结果有与迅速进行性肾疾病(FGS)有关的显著变化，也就是蛋白尿、血白蛋白过少、血肌酸酐过多和进行性肾组织学损伤。在用不同剂量氨基吡唑类ILK抑制剂处理的实验组中，与阳性对照组相比证明所测量的进行性肾疾病参数有所降低，表明施用氨基吡唑类ILK抑制剂在这种急性进行性局灶性小球硬化中产生了治疗益处。
实施例108鼠单侧输尿管阻塞本模型导致肾纤维变性中的上皮间质转分化，如Vielhauer V.等人，JAm Sox Nephrol(2001)121173-1187所述。简而言之，获得雌性同系繁殖的C57BL/6小鼠，体重20-26g，供养在约12小时明/暗周期中。食物和水自由取用。在全身麻醉下，通过下腹部中线切口、利用2/0 Mersilene缝合线结扎左侧远端输尿管，进行单侧输尿管结扎，导致UUO。未阻塞的对侧肾充当对照。
将本发明化合物口服、腹膜内或者借助皮下输注泵施用，每日剂量范围为0.01-200mg/kg。借助相同途径将载体对照按等体积施用。
实验结果包括组织学纤维变性得分、血清尿素、胶原水平和ILKmRNA表达。在UUO模型的肾纤维变性中分选细胞之后，在浸润性细胞(巨噬细胞和T细胞)中也进行ILK mRNA分析。阴性对照(假手术)小鼠证明实验结果没有显著变化。UUO对照组证明实验结果存在与结扎肾的肾纤维变性有关的显著变化。在这些动物中也观察到ILK mRNA诱导增加。在用不同剂量氨基吡唑类ILK抑制剂处理的实验组中，使用未结扎的肾作为内部对照，未结扎的肾证明实验结果没有与肾小管-间质纤维变性有关的显著变化，不过与UUO对照组相比，受损伤的肾证明所测量的肾纤维变性参数有所降低。这一结果表明施用本发明化合物在这种肾小管-间质纤维变性模型中产生了治疗益处。
实施例109使用ILK抑制剂作为VisudyneTM(维替泊芬)疗法的辅助以治疗AMD使用视敏度作为主要临床结果，评价本发明化合物在AMD中的治疗效果。检查由AMD所致颊窝下鳞CNV损伤的患者是否存在满足准入标准的损伤。准入标准被定义为存在5400μm或以下最大线性尺寸损伤，伴有经典CNV的迹象和基于荧光素血管造影和视敏度检查最佳校正视敏度为约20/40至20/200。确定满足AMD治疗条件的那些被随机分为4组。A、B和C组用标准VisudyneTM疗法处理，伴以使用ILK抑制剂的辅助疗法。D组患者用标准VisudyneTM疗法与ILK抑制剂安慰剂的组合处理。
就标准VisudyneTM疗法而言，向患者施用30ml VisudyneTM(0.15mg每千克体重)。施用借助静脉内输注，历经10分钟。输注结束后15分钟，通过放大率已知的眼底接触透镜对CNV损伤处照射83秒激光，曝光量为50J/cm2。使环绕损伤部位的大约6000微米圆点暴露于激光。
就辅助疗法而言，A、B和C组患者分别接受本发明化合物的每日口服施用，剂量分别为5、10、20mg每千克体重。辅助治疗开始于患者接受标准VisudyneTM疗法之后三天，持续一个月。
随后，每三个月检查一次患者。在每次定期随访时，进行最佳校正视敏度测量、对比度阈值测量、检眼镜检查、实体镜眼底照相和荧光素血管造影。
实施例110使用ILK抑制剂治疗糖尿病性视网膜病使用视敏度作为主要临床结果，评价本发明化合物在增生性糖尿病性视网膜病中的治疗效果。患有增生性糖尿病性视网膜病和每只眼视敏度为20/100或更好的患者包括在临床评价中。将患者随机分为3个治疗组和1个安慰剂组。A、B和C组用本发明化合物的每日口服施用处理，剂量为5、10、20mg每千克体重。D组患者接受安慰剂。治疗历时24个月。
随后，每4个月检查一次患者。在每次定期随访时，进行经过最佳校正的视敏度测量、对比度阈值测量、间接检眼镜检查、实体镜眼底照相、荧光素血管造影和采用78-或90-屈光度透镜的裂隙灯检查。
实施例111眼血管组织中的ILK表达评价本例说明ILK作为疾病治疗靶与眼新血管形成病理学疾病的相关性。
对死后狒狒眼样本进行眼脉管系统中ILK表达的免疫组织学分析。将新鲜得到的组织浸入液氮杜瓦瓶中骤然冷冻。制备5-10微米横切片，固定在冷丙酮中(-20℃)。利用兔抗-ILK抗体(Upstate Biotechnology Institute，NY.Cat.#06-550)和Zymed HistostatinTMPlus试剂盒(Zymed，Cat.#85-9743)进行免疫组织学分析。
在死后狒狒眼样本中的脉络膜与视网膜内皮中检测到丰富的ILK表达。在相似条件下，在视网膜色素沉着上皮细胞中没有检测到显著的ILK表达水平。另外，观察到在神经元和光感受器中没有显著的ILK表达。
实施例112使用小鼠模型、利用ILK抑制剂治疗角膜新血管形成下列模型提供一种可量化的体内测定法，能够用于评价本发明化合物的抗血管生成活性。借助一种称为硝酸银烧烙术的工艺诱导角膜新血管形成。该工艺牵涉利用硝酸银施药器(Graham-Field，NY，Item#1590，75％硝酸银，25％硝酸钾)向角膜上局部施用硝酸银，轻轻地接触麻醉小鼠的结膜/边缘达1秒钟，继之以接触角膜中心达8秒钟。之后立即用10ml盐水冲洗眼睛，继之以在眼睛上局部施用Gentak眼用软膏(0.3％硫酸庆大霉素)，以防止细菌感染。
利用与彩色视频照相机和计算机连接的立体解剖显微镜每日检查角膜和照相，记录和评价角膜的新血管形成。基于以往无血管角膜内的新血管生长来评价血管生成，采用评分系统(0-4分)，从角膜中没有新血管形成到非常严重的新血管生成。另外，一旦实验完成(第5-7天)，利用染剂染色的死后全角膜标本血管的计算机辅助图象分析(Image Pro Plus，MediaCybernetics，ML)量化角膜新血管形成。在安乐死之前向麻醉小鼠IV注射高分子量FITC-葡聚糖，使角膜脉管系统染色。
动物每日接受本发明化合物的腹膜内施用，剂量为5、25或50mg/kg，开始于硝酸银烧烙术后第2天，直至实验结束前24小时。对比接受ILK抑制剂治疗的动物与接受载体处理的动物的角膜新血管形成。
实施例113使用CNV模型、利用ILK抑制剂治疗猴脉络膜新血管形成下列模型提供一种体内测定法，能够用于评价本发明化合物对CNV的治疗潜力。借助氩绿激光灼伤诱发CNV，采用Ryan模型的改进，将其置于猕猴黄斑处。利用氩激光器(Coherent Argon Dye Laser #920，Coherent Medical Laser，Polo Alto，CA)，暴露于514nm的350-450mW激光灯达0.1秒钟，诱发直径50μm的激光灼伤。
每周利用眼底照相和荧光素血管造影进行检查，监测CNV。在实验结束时(诱发CNV后2-3个月)，在深度麻醉下摘除眼球，固定在改性Kanovsky固定剂中。固定后20分钟进行对切。然后包埋组织，利用抗脉管系统特异性标记物抗体生成切片，用于组织学和免疫组织学分析，标记物包括CD-31和VE-钙粘着蛋白。利用Image Pro Plus计算机辅助图象分析系统(Media Cybernetics，ML)量化新血管形成的程度。
动物接受本发明化合物的每日口服施用，剂量为10、50或100mg/kg，开始于CNV发作(激光处理后2-3周)之后。作为对照，一组猴子仅接受载体的每日口服处理。对比ILK抑制剂处理动物与载体处理动物的CNV，作为血管造影和免疫组织学证据。
实施例114使用局部缺血诱发视网膜病小鼠模型、利用ILK抑制剂治疗视网膜新血管形成下列模型提供一种体内测定法，能够用于评价本发明化合物对视网膜病的治疗潜力。这是一种早产儿视网膜病的小鼠模型。利用雌亲和新生期小鼠诱发小鼠视网膜病。从出生后第7天至第12天，使小鼠与它们的雌亲暴露于75％氧/25％氮，然后重置于正常房间气氛。
第17天，将全部幼鼠称重，行安乐死，通过左心室灌注1ml固定剂(4％低聚甲醛/8％蔗糖/磷酸钠缓冲液，pH7.2)。摘除眼球，置于固定剂中。将经过固定的组织用石蜡包埋，切制4μm切片。使用抗内皮特异性标记物进行免疫组织学工艺处理，以评价视网膜新血管形成的程度，标记物包括CD-31和VE-钙粘着蛋白。利用计算机辅助图像分析法(Image Pro Plus，Media Cybernetics，ML)量化血管特异性染色。
从第12天至第16天，通过腹膜内注射每日施以本发明化合物，剂量为5、25或50mg/kg。对照组接受载体的每日注射。通过对比用本发明化合物处理的小鼠和仅用载体处理的小鼠的血管染色程度，测定ILK抑制剂对视网膜新血管形成的抑制效果。
实施例115B16鼠肺转移瘤模型本模型牵涉向小鼠尾静脉注射200,000肿瘤细胞。肿瘤细胞将在肺中发育，在那里形成小的肿瘤。腹膜内或静脉内注射或者口服管饲处理将开始于细胞注射之前或之后一天并将每日进行。每一治疗组将有10只动物。治疗将给以可被良好耐受的剂量，预期没有有害的副作用。由于细胞活力的差异，n＝4对照小鼠将被安乐死，以监测在整个研究期间肺中细胞数和进行性生长。预研究已经显示监测应当开始于第7天，大约持续至第10天、第14天、必要时直至第17天。当这些对照小鼠中的肿瘤数达到平均每只动物100个小瘤时，向小鼠腹膜内注射氯胺酮/赛拉嗪进行麻醉，处死全部研究组的动物，进行尸检。切除含有转移瘤的肺，称重，固定在福尔马林中。肿瘤明显不同于正常的肺组织(颜色上的变化)，利用解剖显微镜可以计数已经在肺中形成的转移瘤或肿瘤的数量。根据大小将细胞分类，小为＜0.2mm，中等为0.2-0.5mm，大为＞0.5mm。本模型中没有经过治疗的存活期已被确定为肿瘤细胞最初注射之后的28天。观察小鼠的总体健康状况，每周称重两次。
通过在不同时间点处死未治疗动物，监测肺内细胞负载的进展。当肿瘤数达到平均每只动物100个小瘤时，研究将结束，处死全部动物。预期这在第14天至第17天左右。
*****尽管已经参照其具体实施方式
描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行各种变化和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修饰，使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目标、精神和范围。所有这类修饰都预计属于权利要求书所要求保护的范围之内。
权利要求
1.药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和式(I)化合物 其中n是0至5；R1和R2各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；或者R1和R2可以各自独立地是吡唑环内双键的一部分；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基；作为单一的立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或多晶型；或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和式(I)化合物，其中R1和R2各自是吡唑环双键的一部分，即式(Ia)化合物
3.权利要求2的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和式(Ia)化合物，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
4.权利要求3的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
5.权利要求4的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
6.权利要求5的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
7.权利要求6的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和任选被-N(R7)2取代的芳烷基；且每个R7是氢或烷基。
8.权利要求7的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-[(4-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-乙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(3-苯基苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(邻-甲苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-异丙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(2，3，4，5，6-五氟苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3，4-三氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苄基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(4-(苯基)苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(4-甲氨基苄基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氟-4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和N-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
9.权利要求6的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的萘基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基。
10.权利要求9的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-(萘-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；和4-[(4-溴萘-1-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
11.权利要求4的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
12.权利要求11的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
13.权利要求12的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯酚；4-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-苯氧基-苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；和4-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]苯基}亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
14.权利要求4的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
15.权利要求14的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-OR9或任选被-C(O)N(R9)2取代的杂环基；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
16.权利要求15的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物5-{4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄氨基}-[2，1，3]-噻二唑-4-甲酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-硝基-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氨基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-二乙氨基甲基苯酚；4-[(2-甲基-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-5-硝基苯基}甲醇；4-[(3-二乙氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和4-[(3-二甲氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
17.权利要求4的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2和-R8-P(O)(OR9)2；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
18.权利要求17的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-[(4-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-苯磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；1-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}乙硫酮；{4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(4-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N-丁基-3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；2-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺。
19.权利要求4的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂环基烷基(任选地被烷基取代)和-OR6；R6是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
20.权利要求19的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、吗啉基、哌啶基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基(任选地被烷基取代)和-OR6；且R6是氢或烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
21.权利要求20的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的化合物4-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚；4-[(2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-5-三氟甲基苯基}-甲醇；和N，N-二甲基-4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
22.权利要求2的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
23.权利要求22的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2；R6是烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
24.权利要求23的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、-OR6、-R8-OR6、-N(R7)2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基(任选地被烷基取代)；R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
25.权利要求24的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的式(Ia)化合物4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并噻唑-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吡唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(吡啶-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-8-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；7-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-4-三氟甲基苯并二氢吡喃-2-酮；4-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；2-[{5-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]吡啶-2-基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇；4-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；和N，N-二甲基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
26.权利要求1的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂、和具有下式(Ib)的式(I)化合物 其中n是0至5；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
27.权利要求26的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ib)化合物，其中n是0；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或芳基；或者R5是吡啶基；R6是烷基、芳基或芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
28.权利要求27的药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和选自下组的式(Ib)化合物1-苯基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯基甲酮；1-(4-溴苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；4-(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯甲酸；1-(4-氟苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-甲基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-{2-[3，5-二氨基-4-(吡啶-3-基偶氮基)吡唑-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-甲酸甲酯；和4-(异喹啉-5-基偶氮基)-1-甲基-1H-吡唑-3，5-二胺。
29.药物组合物，包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(Ia)化合物 其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是在4-位被氟代且在3-位被三氟甲基取代的苯基，即4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
30.治疗哺乳动物过度增殖性障碍的方法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(I)化合物 其中n是0至5；R1和R2各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；或者R1和R2可以各自独立地是吡唑环内双键的一部分；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基；作为单一的立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或多晶型；或其药学上可接受的盐。
31.权利要求30的方法，其中所述哺乳动物是人。
32.权利要求31的方法，其中所述过度增殖性障碍包含实体肿瘤癌细胞的生长。
33.权利要求31的方法，其中所述过度增殖性障碍包含血管生成。
34.权利要求31的方法，其中所述过度增殖性障碍包含新生内膜增生。
35.权利要求31的方法，其中所述过度增殖性障碍包含淋巴增殖性障碍。
36.权利要求31的方法，其中所述式(I)化合物抑制细胞迁移。
37.权利要求31的方法，其中所述式(I)化合物是4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
38.式(I)化合物 其中n是0至5；R1和R2各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；或者R1和R2可以各自独立地是吡唑环内双键的一部分；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基；其条件是若n是0，R1是苯基，R2是氢，R3和R4都是-NH2，则R5不能是未取代的苯基；且其条件是若n是0，R1和R2都是氢且R3和R4都是-NH2，则R5不能是苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、4-氨基磺酰基苯基或4-(嘧啶-2-基)氨基磺酰基苯基；作为单一的立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或多晶型；或其药学上可接受的盐。
39.权利要求38的化合物，其中R1和R2各自是吡唑环的双键的一部分，即式(Ia)化合物
40.权利要求39的化合物，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
41.权利要求40的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
42.权利要求41的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
43.权利要求42的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
44.权利要求43的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和任选被-N(R7)2取代的芳烷基；且每个R7是氢或烷基。
45.权利要求44的化合物，选自下组4-[(4-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-乙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(3-苯基苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-溴苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氯苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-异丙基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-碘苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(2，3，4，5，6-五氟苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3，4-三氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苄基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(4-(苯基)苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(4-甲氨基苄基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氟-4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和N-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
46.权利要求44的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的萘基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基和卤代烷氧基。
47.权利要求46的化合物，即4-[(4-溴萘-1-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
48.权利要求41的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
49.权利要求48的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR6、-R8-OR6和-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；且每个R8是直链或支链亚烷基链。
50.权利要求49的化合物，选自下组3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯酚；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-苯氧基-苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3，4-二甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；{2-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}甲醇；和4-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]苯基}亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
51.权利要求41的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
52.权利要求51的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-NH2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、-OR6、-R8-OR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R8-OR9或任选被-C(O)N(R9)2取代的杂环基；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
53.权利要求52的化合物，选自下组5-{4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄氨基}-[2，1，3]-噻二唑-4-甲酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯甲酸乙酯；4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-硝基-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-苯氨基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-二乙氨基甲基苯酚；4-[(2-甲基-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-5-硝基苯基}甲醇；4-[(3-二乙氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；和4-[(3-二甲氨基甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
54.权利要求41的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2和-R8-P(O)(OR9)2；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
55.权利要求54的化合物，选自下组4-[(4-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-苯磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-[(3-甲硫基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；1-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯基}乙硫酮；{4-[N’-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苄基}膦酸二乙酯；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(4-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N-丁基-3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-三氟甲磺酰基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；2-{3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-乙基苯磺酰胺；3-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺。
56.权利要求41的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂环基烷基(任选地被烷基取代)和-OR6；R6是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
57.权利要求56的化合物，其中n是0；R3和R4各自是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、硝基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、吗啉基、哌啶基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基(任选地被烷基取代)和-OR6；且R6是氢或烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
58.权利要求57的化合物，选自下组4-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲氧基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-2-(吗啉-4-基)甲基苯酚；4-[(2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[4-(2-(吗啉-4-基)乙基)苯基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；{3-[N′-(3-氨基-5-二甲氨基亚吡唑-4-基)-肼基]-5-三氟甲基苯基}-甲醇；和N，N-二甲基-4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
59.权利要求39的化合物，其中n是0至5；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9，每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
60.权利要求59的化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2；R6是烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
61.权利要求60的化合物，其中n是0；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、-OR6、-R8-OR6和-N(R7)2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基(任选地被烷基取代)；R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
62.权利要求61的化合物，选自下组4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并噻唑-2-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吡唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(吡啶-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1H-吲唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-8-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；7-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]-4-三氟甲基苯并二氢吡喃-2-酮；4-(喹唑啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]亚肼基}-4H-吡唑-3，5-二胺；2-[{5-[N′-(3，5-二氨基亚吡唑-4-基)肼基]吡啶-2-基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇；4-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(2，6-二氯吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(4-甲基吡啶-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-N，N-二甲基-4H-吡唑-3，5-二胺；N，N-二甲基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺；和N，N-二甲基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3，5-二胺。
63.权利要求38的化合物，具有下式(Ib) 其中n是0至5；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2或-N(R7)C(O)R6；R5是任选被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；或者R5是任选被一个或多个取代基取代的杂环基，取代基选自烷基、卤代、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂环基烷基、-OR6、-R8-OR6、-R8-[O-R8]m-OR6(其中m是1至4)、-S(O)2OH、-S(O)tR7(其中t是0至2)、-S(O)t-R8-OR6、-S(O)t-N(R6)2、-R8-P(O)(OR9)2、-C(O)OR6、-R8-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R7)2、-R8-N(R7)2和-N(R9)C(O)R6；每个R6独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或-R8-OR9；每个R8是直链或支链亚烷基链；且每个R9是氢或烷基。
64.权利要求63的化合物，其中n是0；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；R3和R4各自独立地是-N(R7)2；R5是任选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或芳基；或者R5是吡啶基；R6是烷基、芳基或芳烷基；且每个R7独立地是氢或烷基。
65.权利要求64的化合物，选自下组(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯基甲酮；1-(4-溴苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；4-(3，5-二氨基-4-苯偶氮基吡唑-1-基)苯甲酸；1-(4-氟苯基)-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-甲基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-苄基-4-苯偶氮基-1H-吡唑-3，5-二胺；1-{2-[3，5-二氨基-4-(吡啶-3-基偶氮基)吡唑-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-甲酸甲酯；和4-(异喹啉-5-基偶氮基)-1-甲基-1H-吡唑-3，5-二胺。
66.式(Ia)化合物 其中n是0；R3和R4各自是-NH2；且R5是在4-位被氟代且在3-位被三氟甲基取代的苯基，即4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3，5-二胺。
67.药物组合物，包含药学赋形剂和式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；或者R2c是N-杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代和-C(O)OR7c)；R4c是氢或烷基；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2、环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和芳基)、芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))或杂环基烷基；每个R6c独立地是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；每个R9c独立地是氢、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；且每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)。
68.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R1c和R4c各自是氢；且R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)。
69.权利要求68的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)。
70.权利要求69的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)。
71.权利要求70的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；(2-吗啉-4-基乙基)[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；N-[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]烟酰胺；5-(2-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基}苯甲酸；5-(2-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-溴苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(2-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲硫基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-[3-(4-氯苯硫基甲基)苯基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和N-{4-[5-氨基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺。
72.权利要求71的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，即5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
73.权利要求68的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)或芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)。
74.权利要求73的药物组合物，其中该化合物是式(Ic)化合物，其中R5c是苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)或苯基烯基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)。
75.权利要求74的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-二苯甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲氧基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(3-乙基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
76.权利要求68的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))。
77.权利要求76的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R5c是杂环基，选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、吡唑基、噻二唑基和喹喔啉基。
78.权利要求77的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(2-甲基呋喃-3-基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹啉-6-基-4H-吡唑-3-基胺；5-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-3-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(6-氯吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；1′-苯基-4-(苯基亚肼基)-5’-丙基-4H，1′H-[3，4′]联吡唑基-5-基胺；5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹喔啉-2-基-4H-吡唑-3-基胺；2′，5′-二甲基-4-(苯基亚肼基)-4H，2′H-[3，3′]联吡唑基-5-基胺；5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-{N′-[3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚吡唑-4-基]-肼基}-苯磺酰胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺二盐酸盐；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-三氟甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-二甲氨基甲基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺。
79.权利要求78的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；和4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺。
80.权利要求68的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是杂环基烷基，选自异吲哚二酮基烷基、吗啉基烷基和三唑基烷基。
81.权利要求80的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组2-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；2-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(4-吗啉-4-基丁基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
82.权利要求81的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，即4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-甲基-4H-吡唑-3-基胺。
83.权利要求68的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是氢、烷基、链烯基或环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和苯基)；R6c是直链或支链亚烷基链。
84.权利要求83的药物组合物，其中该化合物是式(Ic)化合物，选自下组叔丁基-[5-甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(3-氟苯基亚肼基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}乙基胺；5-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-{4-[(3-氟-苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[N′-(3-氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-环丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-异丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，2-二甲基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-苯基环丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-乙基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-异丁基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)-亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；N-[5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺；和3-[N ′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺。
85.权利要求84的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。
86.权利要求68的药物组合物，其中该化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2；每个R9c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；且每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)。
87.权利要求86的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R5c是-R6c-O-R12c或-R6c-S-R12c。
88.权利要求87的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-(4-氯苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-苯氧基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(2-硝基苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
89.权利要求86的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R5c是-R6c-N(R9c)2；且一个R9c是氢且另一个R9c是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c。
90.权利要求89的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酸；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；1-[3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}甲磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}琥珀酰胺酸；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；4-[(3，4-二氟苯基)-亚肼基]-5-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-4H-吡唑-3-基-胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}丙酰胺酸苄基酯；丁烷-1-磺酸{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}酰胺；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；和5-(3-氨基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
91.权利要求86的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R5c是-R6c-N(R9c)2；且每个R9c是相同的，选自杂环基烷基和-R10c-C(O)OR7c。
92.权利要求91的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-{[双-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-3-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-2-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和({5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}乙氧羰基甲氨基)-乙酸乙基酯。
93.权利要求67的药物组合物，其中该化合物是式(Ic)化合物，其中R1c和R4c各自是氢；且R2c是N-杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代和-C(O)OR7c)。
94.权利要求93的药物组合物，其中该化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；且R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-NH2、环烷基、苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)、或杂环基，选自吗啉-4-基、哌啶-4-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、吡咯基和吡咯烷-2-基。
95.权利要求94的药物组合物，其中该化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-甲基-4-[(4H-[1，2，4]三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(2H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸；5-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸；4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(1H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-氨基甲基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-[5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；甲基-[4-(酞嗪-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基]胺；4-(吡啶-3-基-亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-环丙基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(6-甲基-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺。
96.权利要求95的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，选自下组5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
97.权利要求93的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，其中R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；且R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)。
98.权利要求97的药物组合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物，即5-(2-氟苯基)-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
99.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)；R6c是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基。
100.权利要求99的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)。
101.权利要求100的化合物，选自下组5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-间-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-对-甲苯基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；(2-吗啉-4-基乙基)[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；N-[5-苯基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]烟酰胺；5-(2-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-{5-氨基-4[(3-氟苯基)亚肼基]-4H吡唑-3-基}苯甲酸；5-(2-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-溴苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(2-三氟甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲硫基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二氟苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-吡唑-3-基胺；5-[3-(4-氯苯硫基甲基)苯基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和N-{4-[5-氨基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺。
102.权利要求101的化合物，即5-(4-硝基苯基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
103.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)或芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；其条件是当R1c、R3c和R4c都是氢且R2c是未取代的苯基时，R5c不能是未取代的苄基。
104.权利要求103的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、苯硫基烷基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)或苯基烯基(其中苯基任选地被一个或多个卤代基团取代)。
105.权利要求104的化合物，选自下组5-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氯苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，5-二氟苯基)亚肼基]-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-(4-氯苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-二苯甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲氧基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(3-乙基-苄基)-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
106.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；其条件是当R1c、R3c和R4c是氢且R2c是未取代的苯基时，R5c不能是吡唑酮基、苯并噻唑基或硫代三嗪基。
107.权利要求106的化合物，其中R5c是杂环基，选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、吡唑基、噻二唑基和喹喔啉基。
108.权利要求107的化合物，选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(2-甲基呋喃-3-基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲基呋喃-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹啉-6-基-4H-吡唑-3-基胺；5-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基]-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-3-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-(2-氯吡啶-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(6-氯吡啶-3-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-苯并[b]噻吩-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；1 ′-苯基-4-(苯基亚肼基)-5′-丙基-4H，1′H-[3，4′]联吡唑基-5-基胺；5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-喹喔啉-2-基-4H-吡唑-3-基胺；2′，5′-二甲基-4-(苯基亚肼基)-4H，2′H-[3，3′]联吡唑基-5-基胺；5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-氯噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基)甲基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(苯基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-{N′-[3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚吡唑-4-基]-肼基}-苯磺酰胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺二盐酸盐；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-三氟甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吡咯烷-1-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；4-[(3-氟-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-[(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-二甲氨基甲基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-苯磺酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-甲基-苯磺酰胺；和3-[N′-(3-氨基-5-吗啉-4-基-亚吡唑-4-基)-肼基]-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺。
109.权利要求108的化合物，选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-呋喃-2-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-(苯基亚肼基)-5-噻吩-3-基-4H-吡唑-3-基胺；5-呋喃-2-基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；2-{3-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基-亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰基}乙醇；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[N′-(3-氨基-5-吡啶-4-基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；4-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟-苯基)-亚肼基]-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺；和4-(苯基亚肼基)-5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-基胺。
110.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是杂环基烷基，选自下组异吲哚二酮基烷基、吗啉基烷基和三唑基烷基；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基。
111.权利要求110的化合物，选自下组2-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；2-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异吲哚-1，3-二酮；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1-[1.2，4]三唑-1-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(4-吗啉-4-基丁基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
112.权利要求111的化合物，即4-[(3-氟苯基)亚肼基]-5-吗啉-4-基-甲基-4H-吡唑-3-基胺。
113.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是氢、烷基、链烯基或环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和苯基)；R6c是直链或支链亚烷基链；R7c是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；且R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；其条件是当R1c、R3c、R4c和R5c都是氢时，R2c不能是未取代的苯基，当R1c、R3c和R4c都是氢且R5c是甲基时，R2c不能是任选被一个或多个选自氯、溴或烷基的取代基取代的苯基。
114.权利要求113的化合物，选自下组叔丁基-[5-甲基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(3-氟苯偶氮基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}乙基胺；5-乙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-{4-[(3-氟-苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}胺；{4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[N′-(3-氨基亚吡唑-4-基)肼基]苯磺酰胺；5-环丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-异丙基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2，2-二甲基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-苯基环丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-乙基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-异丁基-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；{4-[(3-氟苯基)-亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基}甲基胺；4-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；3-[N′-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基)肼基]-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；和3-[N’-(3-氨基-5-环丙基亚吡唑-4-基肼基]苯磺酰胺。
115.权利要求114的化合物，选自下组4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(3-硝基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺。
116.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R4c是氢或烷基；R3c是氢、烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R5c是-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2；每个R6c独立地是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；R8c是氢、烷基、芳基、芳烷基或羟基烷基；每个R9c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；且每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)。
117.权利要求116的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；且R5c是-R6c-O-R12c或-R6c-S-R12c。
118.权利要求117的化合物，选自下组5-(4-氯苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(3-苯氧基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(2-甲硫基乙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(2-硝基苯氧基甲基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
119.权利要求116的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-N(R9c)2；且一个R9c是氢且另一个R9c是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c。
120.权利要求119的化合物，选自下组5-氨基甲基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)丙烯酸；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}异烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；1-[3-({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基)氨基甲酰基)丙烯酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}甲磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}琥珀酰胺酸；1-[({5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}氨基甲酰基)甲基]吡咯烷-2-甲酸；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}烟酰胺；4-[(3，4-二氟苯基)-亚肼基]-5-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-4H-吡唑-3-基-胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}丙酰胺酸苄基酯；丁烷-1-磺酸{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}酰胺；N-{5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；N-{5-氨基-4-[(3-氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}-2-氯-6-甲基-烟酰胺；和5-(3-氨基丙基)-4-(苯基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
121.权利要求116的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代、烷氧基、硝基、卤代烷基、-R6c-N(R8c)2、-S(O)2-R6c-OH、-S(O)2-N(R7c)R8c和杂环基烷基)；R5c是-R6c-N(R9c)2；且每个R9c是相同的，选自杂环基烷基和-R10c-C(O)OR7c。
122.权利要求121的化合物，选自下组5-{[双-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-3-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-[(双-吡啶-2-基甲氨基)甲基]-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；和({5-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基甲基}乙氧羰基甲氨基)-乙酸乙酯。
123.式(Ic)化合物 作为单一的互变异构体、互变异构体混合物、单一的立体异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1c是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2c是N-杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代和-C(O)OR7c)；R3c是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基羰基；R4c是氢或烷基；R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-O-R12c、-R6c-S-R12c、-R6c-N(R9c)2、环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和芳基)、芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烷基(其中芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、芳硫基烷基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、硝基、-C(O)OR7c和-N(R7c)-C(O)-R7c)、芳烯基(其中芳基任选地被一个或多个卤代基团取代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤代、卤代烷基、烷硫基和芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代))或杂环基烷基；每个R6c独立地是直链或支链亚烷基链；每个R7c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基；每个R9c独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基、-C(O)-R11c、-C(O)-R10c-C(O)OR7c、-R10c-C(O)OR7c或-S(O)2-R7c；每个R10c独立地是直接的键、直链或支链亚烷基链或者直链或支链亚烯基链；R11c是芳基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基和卤代)、杂环基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)或杂环基烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自-C(O)OR7c和-C(O)N(R7c)2)；且每个R12c独立地是芳基或芳烷基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤代和硝基)；其条件是当R1c、R3c、R4c和R5c都是氢时，R2c不能是噻二唑基；当R1c、R3c和R4c都是氢时，R2c和R5c不能都是吡唑酮基；当R1c、R3c和R4c都是氢且R5c是甲基时，R2c不能是任选被取代的吡唑基；当R1c、R3c和R4c都是氢且R5c是叔丁基时，R2c不能是任选被氯取代的吡啶-3-基。
124.权利要求123的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；且R5c是氢、烷基、链烯基、-R6c-NH2、环烷基、苯基烷基(其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)或杂环基，选自吡啶-4-基、噻吩-2-基或吡咯-2-基。
125.权利要求124的化合物，选自下组5-甲基-4-[(4H-[1，2，4]三唑-3-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-[(2H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-1H-吡唑-4-甲酸；5-[N′-(3-氨基-5-甲基亚吡唑-4-基)肼基]-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸；5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-叔丁基-4-[(1H-四唑-5-基)亚肼基]-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-苯乙基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-氨基甲基-4-(异喹啉-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；乙基-[5-甲基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基]胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；甲基-[4-(酞嗪-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基]胺；4-(吡啶-3-基-亚肼基)-5-噻吩-2-基-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-环丙基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(吡啶-3-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡咯烷-1-基-4-(喹啉-6-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氯-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；4-[(6-氟-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吡咯烷-1-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吗啉-4-基-4-(酞嗪-5-基-亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和4-[(6-甲基-吡啶-3-基)-亚肼基]-5-吗啉-4-基-4H-吡唑-3-基胺。
126.权利要求125的化合物，选自下组5-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-甲基-4H-吡唑-3-基胺；5-丁-3-烯基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；4-(异喹啉-5-基亚肼基)-5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-基胺；5-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-甲基-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(吡啶-3-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺；和5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-(喹啉-6-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
127.权利要求123的化合物，其中R1c和R4c各自是氢；R2c是N-杂环基，选自吡啶基、噻唑基、四唑基、吡唑基、异喹啉基、喹啉基和酞嗪基；R3c是氢或烷基；R5c是苯基(任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷氧基和卤代)。
128.权利要求127的化合物，即5-(2-氟苯基)-4-(酞嗪-5-基亚肼基)-4H-吡唑-3-基胺。
129.治疗过度增殖性障碍的方法，该方法包括使患有所述过度增殖性障碍的患者与有效剂量的根据权利要求66的组合物接触。
130.权利要求129的方法，其中所述过度增殖性障碍包括肿瘤细胞的生长。
131.权利要求129的方法，其中所述过度增殖性障碍包括新生内膜增生。
132.权利要求129的方法，其中所述过度增殖性障碍是淋巴增殖性障碍。
133.根据权利要求129的方法，其中所述过度增殖包括血管生成或新血管形成。
134.根据权利要求133的方法，其中所述新血管形成是眼部新血管形成。
135.根据权利要求134的方法，其中所述眼部新血管形成是角膜、虹膜、视网膜或脉络膜的新血管形成。
136.根据权利要求135的方法，其中所述眼部新血管形成与衰老相关性黄斑变性有关。
137.根据权利要求135的方法，其中所述眼部新血管形成与衰老相关性糖尿病性视网膜病有关。
138.根据权利要求134的方法，进一步包括施用光敏剂的步骤。
139.根据权利要求138的方法，其中所述光敏剂是维替泊芬。
140.抑制细胞迁移或侵袭的方法，该方法包括使患有由所述细胞迁移或侵袭所致障碍的患者与有效剂量的根据权利要求67的组合物接触。
141.根据权利要求140的方法，其中所述细胞是癌细胞。
142.根据权利要求140的方法，其中所述细胞是嗜中性粒细胞。
143.根据权利要求140的方法，其中所述细胞是巨噬细胞。
144.抑制炎症的方法，该方法包括使患有所述炎症的患者与有效剂量的根据权利要求67的组合物接触。
145.根据权利要求144的方法，其中所述炎症包括巨噬细胞的活化。
146.根据权利要求145的方法，其中所述炎症选自类风湿性关节炎、接触性皮炎、变应性皮炎和牛皮癣。
147.根据权利要求145的方法，其中所述炎症与哮喘有关。
148.治疗肾病的方法，该方法包括使患有所述肾病的患者与有效剂量的根据权利要求67的组合物接触。
149.根据权利要求148的方法，其中所述疾病是由高血压导致的。
150.根据权利要求148的方法，其中所述疾病不是由高血压导致的。
151.根据权利要求148的方法，进一步包括施用ACE抑制剂的步骤。
全文摘要
本发明提供了药物组合物和化合物。本发明化合物证明有抗增殖活性，可以促进缺乏正常细胞周期与死亡调节作用的细胞的编程性细胞死亡。在本发明的一种实施方式中，提供了化合物与生理学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可用于过度增殖性障碍的治疗，这些障碍包括肿瘤生长、淋巴增殖性疾病、血管生成。本发明的化合物是取代的吡唑和吡唑啉。
文档编号C07D409/04GK1671379SQ02827752
公开日2005年9月21日 申请日期2002年10月18日 优先权日2001年11月30日
发明者张载辉, T·S·戴纳尔德, M·A·查菲夫, 王式森, G·B·肖皮乌克, S·V·斯维里多夫 申请人:Qlt公司