专利名称：作为胰岛素样生长因子－1受体(igf－1)调节剂的嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、制备该药物组合物的方法以及它们在治疗中的用途。
胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组成。IGF-I和IGF-II两种配体是通过与一种异型四聚(hetero-tetrameric)细胞表面受体，即1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)的相互作用传递信号的促细胞分裂肽。任一配体的结合都会刺激β-链细胞内区酪氨酸激酶结构域的活化，使数种酪氨酸激酶残基发生磷酸化作用，从而补充并活化各种信号分子。人们已证实细胞内结构域为细胞内有丝分裂发生、存活、转化和分化传送信号。Adams等人(Cellular and Molecular Life Sciences，57，1050-1093，2000)综述了IGF-1R的结构与功能。IGF-IIR(也即是所知的6-磷酸甘露糖酯受体)没有这种激酶结构域，并且不传输有丝分裂发生信号，但可以调节配体在细胞表面的有效性，抵消IGF-1R的作用。IGF结合蛋白(IGFBP)控制循环IGF的有效性，并且IGF从这些循环中的释放可通过蛋白酶剪切进行调解。Collett-Solberg和Cohen(Endocrine，12，121-136，2000)对IGF轴的这些其它组分进行过综述。
对IGF传送信号与细胞转化及肿瘤发生和发展之间的关联有大量的证据。人们已将IGF视为防止致癌基因诱发细胞死亡的主要存活因素(Harrington等，EMBO J，13，3286-3295，1994)。已证实缺乏IGF-1R的细胞难以被几种不同的能有效转化相应的野生型细胞的致癌基因(包括SV40T抗原和ras)所转化(Sell等，Mol.Cell Biol.，14，3604-12，1994)。人们已描述了IGF轴的各种组分在各种肿瘤细胞系及组织中，尤其是在乳房肿瘤(Surmacz，Journal of MammaryGland Biology & Neoplasia，5，95-105，2000)、前列腺肿瘤(Djavan等，World J.Urol.，19，225-233，2001和O’Brien等，Urology，58，1-7，2001)和结肠肿瘤(Guo等，Gastroenterology，102，1101-1108，1992)中的正调节作用。相反，IGF-IIR被指为一种肿瘤抑制剂，并在一些癌症中缺失(DaCosta等，Journal of Mammary Gland Biology &Neoplasia，5，85-94，2000)。近年来对增加循环IGF(或增加IGF-1与IGFBP3的比例)与致癌风险之间的关联所做的流行病学研究与日俱增(Yu和Rohan，J.Natl.Cancer Inst.，92，1472-1489，2000)。转基因小鼠模型也揭示IGF在肿瘤细胞增殖开始时的信号传输作用(Lamm和Christofori，Cancer Res.，58，801-807，1998和Foster等，Cancer Metas.Rev.，17，317-324，1998及DiGiovanni等，Proc.Natl.Acad.Sci.，97，3455-3460，2000)。
一些体外和体内对策提供了以下主要证据，即对IGF-1R传输信号的抑制使转化表型反向，并抑制肿瘤细胞的生长。这包括中和抗体(Kalebic等，Cancer Res.，54，5531-5534，1994)、反义寡核苷酸(Resnicoff等，Cancer Res.，54，2218-2222，1994)、三重螺旋成形寡核苷酸(Rinninsland等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，5854-5859，1997)、反义mRNA(Nakamura等，Cancer Res.，60，760-765，2000)和显性失活受体(D’Ambrosio等，Cancer Res.，56，4013-4020，1996)。反义寡核苷酸显现出对IGF-1R表达的抑制，其结果是诱导体内细胞发生编程性细胞死亡(Resnicoff等，Cancer Res，55，2463-2469，1995)，并且这些反义寡核苷酸已进入人体(Resnicoff等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，40摘要4816，1999)。然而，对于治疗主要的实体瘤疾病而言，这些方法中没有一个是特别引人注目的。
由于增加的IGF信号传输意味着肿瘤细胞的生长及存活，而阻断IGF-1R功能能够改变这个过程，因此抑制IGF-1R酪氨酸激酶结构域是一种治疗癌症的合适疗法。采用各种显性失活IGF-1R变体所进行的体外及体内研究支持了这一观点。特别是，已被证实阻断受体酪氨酸激酶活性的ATP结合位点上的点突变在防止肿瘤细胞生长方面有效(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，17，1595-1606，1997)。有一些证据暗示正常细胞对由于抑制IGF信号传输而引起的编程性细胞死亡不那么敏感，这表明采用这种治疗的治疗范围是可能的(Baserga，Trends Biotechnol.，14，150-2，1996)。
对各种选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的报道为数不多。Parrizas等描述了在体外及体内具有一些效力的酪氨酸磷酸化抑制剂(Parrizas等，Endocrinology，1381427-33(1997))。这些化合物的效能适中，并且对胰岛素受体具有选择性。Telik Inc.描述了对胰岛素受体具有选择性但在体外对肿瘤细胞的效能仍然一般的杂芳基-芳基脲(公开的PCT专利申请WO 00/35455号)。
本发明提供了下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中R1代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自均可任选被至少一个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-C(O)NR7R8、-SO2NR7aR8a；和可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和5至6元环，所述环本身任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自均可任选被至少一个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR9R10、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-C(O)NR11R13和-SO2NR11aR12a；m为0、1或2；n为0、1或2；R2代表任选被至少一个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基；R3代表氢、卤素或三氟甲基；R4代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自均可任选被至少一个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR13R14、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C4烷基、-C(O)NR15R16和-SO2NR15aR16a；p为0、1或2；R5和R6各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R5和R6与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R7和R8各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R7和R8与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R7a和R8a各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R7a和R8a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R9和R10各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R9和R10与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R11和R12各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R11和R12与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R11a和R12a各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R11a和R12a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；
R13和R14各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R13和R14与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R15和R16各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R15和R16与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；以及R15a和R16a各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R15a和R16a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是直链，也可以是支链。当R5和R6，或R7和R8，或R7a和R8a，或R9和R10，或R11和R12，或R11a和R12a，或R13和R14，或R15和R16，或R15a和R16a代表饱和的杂环时，应清楚唯一存在的杂原子是R5和R6，或R7和R8，或R7a和R8a，或R9和R10，或R11和R12，或R11a和R12a，或R13和R14，或R15和R16，或R15a和R16a连接于其上的氮原子。在R1的定义中应注意不饱和的5至6元环可以具有脂环族或芳族的各种特性。
“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”的例子包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。“C1-C6烷氧基羰基”的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-C6烷基羰基氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“S(O)mC1-C6烷基”中m为0-2的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-C6烷基羰基”的例子包括丙酰基和乙酰基。“C2-C6烯基”的例子有乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C3-C6环烷基”的例子有环丙基、环戊基和环己基。
“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环”是完全不饱和的、含有5或6个原子的芳族单环(其中至少一个为选自氮、氧和硫的杂原子)，除非另有说明，否则可与碳或氮相连接。适宜的“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环”有吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基或噻吩基；所述吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基或噻吩基。
“可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和5至6元环”是完全或部分不饱和的、含有5或6个原子(其中任选至少一个为选自氮、氧和硫的杂原子)的单环，并且除非另有说明，否则可与碳或氮相连接。适宜的“可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和5至6元环”有苯基或吡啶基。
“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳环”是完全不饱和的、含有5个原子(其中至少一个为选自氮、氧和硫的杂原子)的芳族单环，除非另有说明，否则可与碳或氮相连接。适宜的“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳环”有吡唑基。
R1代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(如分别为1个、2个、3个或4个环杂原子)的任选取代的5或6元杂芳环。杂芳环的例子包括噻吩基(如3-噻吩基)、吡唑基(如4-吡唑基)、异噁唑基(如5-异噁唑基)、噻二唑基、吡咯基(如2-吡咯基)、呋喃基(如2-或3-呋喃基)、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基(如4-咪唑基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、嘧啶基(如4-或5-嘧啶基)和吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)。
在R1中，所述5或6元杂芳环任选被至少一个选自以下的取代基(如分别为1个、2个、3个或4个取代基)所取代C1-C6烷基、特别是C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；C1-C6烷氧基、特别是C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)(各C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代基任选被至少一个例如分别为1个、2个、3个或4个选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)；卤素(如氟、氯、溴或碘)；硝基；氰基；-NR5R6；羧基；羟基；C2-C6烯基、特别是C2-C4烯基(如乙烯基)；C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；C1-C6烷氧基羰基、特别是C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)；C1-C6烷基羰基、特别是C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)；C1-C6烷基羰基氨基、特别是C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)；苯基羰基；-S(O)mC1-C6烷基、特别是-S(O)mC1-C4烷基；-C(O)NR7R8；-SO2NR7aR8a；以及可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(如分别为1个、2个、3个或4个环杂原子)的任选取代的不饱和5至6元环。
不饱和5至6元环的例子包括苯基、环戊烯基、环己烯基、噻吩基(如3-噻吩基)、吡唑基(如4-吡唑基)、异噁唑基(如5-异噁唑基)、噻二唑基、吡咯基(如2-吡咯基)、呋喃基(如2-或3-呋喃基)、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基(如4-咪唑基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、嘧啶基(如4-或5-嘧啶基)和吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)。所述环本身可任选被至少一个选自以下的取代基(如分别为1个、2个、3个或4个取代基)所取代C1-C6烷基、特别是C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；C1-C6烷氧基、特别是C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)(各C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代基任选被至少一个例如分别为1个、2个、3个或4个选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)；卤素(如氟、氯、溴或碘)；硝基；氰基；-NR9R10；羧基；羟基；C2-C6烯基、特别是C2-C4了烯基(如乙烯基)；C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；C1-C6烷氧基羰基、特别是C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)；C1-C6烷基羰基、特别是C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)；C1-C6烷基羰基氨基、特别是C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)；苯基羰基；-S(O)nC1-C6烷基、特别是-S(O)nC1-C4烷基；-C(O)NR11R12和-SO2NR11aR12a。
可变基团的具体数值如下。可采用与本说明书前后所定义的任何定义、权利要求或实施方案相适应的任何数值。
在本发明的一个实施方案中，R1代表包含1个或2个选自氮和氧的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-C(O)NR7R8、-SO2NR7aR8a；以及可包含1个环氮原子的不饱和6元环，所述环本身任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、-NR9R10、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-C(O)NR11R12和-SO2NR11aR12a。
在本发明的另一个实施方案中，R1代表包含1个或2个选自氮和氧的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基和吡啶基，苯基和吡啶基取代基各自本身任选被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基所取代。
在另一方面，R1代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自可任选被至少一个选自羟基的取代基所取代)、卤素、-C(O)NR7R8、C1-C6烷氧基羰基；以及可包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的不饱和5至6元环，所述环本身任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自可任选被至少一个选自卤素的取代基所取代)、卤素和氰基；其中R7和R8两者均为氢或R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环。
在另一方面，R1代表吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基或噻吩基；所述吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基任选被至少一个选自甲基、异丙基、羟甲基、甲氧基、氯、溴、氨基甲酰基、甲氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基和吡啶基的取代基所取代；所述苯基或吡啶基任选被至少一个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴和氰基的取代基所取代。
在另一方面，R1代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、3-溴代吡啶-5-基、3-(吡啶-2-基)吡啶-5-基、4-(吡啶-2-基)吡啶-2-基、3-氯代吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5，6-二甲基吡啶-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、5-甲基异噁唑-3-基、3-异丙基异噁唑-5-基、3-甲氧基羰基异噁唑-5-基、3-(羟甲基)异噁唑-5-基、3-氨基甲酰基异噁唑-5-基、3-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑-5-基、3-苯基异噁唑-5-基、3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基、3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异噁唑-5-基、3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-乙氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-三氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氯代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-溴代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-甲基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氟代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氰基苯基)异噁唑-5-基、5-甲基吡唑-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、吡嗪-2-基、2-甲基吡嗪-5-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、1-甲基吡咯-2-基和噻吩-3-基。
R2代表任选被至少一个选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基和C1-C3烷氧基(如甲氧基、乙氧基和正丙氧基)的取代基(如分别为1个、2个、3个或4个取代基)所取代的C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在本发明的一个实施方案中，R2代表CH2或(CH2)2。
在另一个实施方案中，R2代表C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，R2代表甲基、乙基和丙基。
R3代表氢、卤素(如氟、氯、溴或碘)或三氟甲基。
在本发明的一个实施方案中，R3代表氯或溴。
在另一个实施方案中，R3代表氢或卤素。
在另一个实施方案中，R3代表氢、氯或溴。
R4代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(如分别为1个、2个、3个或4个环杂原子)的任选取代的5元杂芳环。所述环的例子包括噻吩基(如3-噻吩基)、吡唑基(如4-吡唑基)、异噁唑基(如5-异噁唑基)、噻二唑基、吡咯基(如2-吡咯基)、呋喃基(如2-或3-呋喃基)、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基(如4-咪唑基)。
R4中的5元杂芳环任选被至少一个选自以下的取代基(如分别为1个、2个、3个或4个取代基)所取代C1-C6烷基、特别是C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；C1-C6烷氧基、特别是C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)(每一个C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代基任选被至少一个例如分别为1个、2个、3个或4个选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)；卤素(如氟、氯、溴或碘)；硝基；氰基；-NR13R14；羧基；羟基；C2-C6烯基、特别是C2-C4烯基(如乙烯基)；C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；C1-C4烷氧基羰基、特别是C1-C3烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)；C1-C4烷基羰基、特别是C1-C3烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基或正丁基羰基)；C1-C4烷基羰基氨基、特别是C1-C3烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)；苯基羰基；-S(O)pC1-C4烷基、特别是-S(O)pC1-C2烷基；-C(O)NR15R16和-SO2NR15aR16a。
在本发明的一个实施方案中，R4代表包含1个或2个选自氮和氧的环杂原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、-NR13R14、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C4烷基、-C(O)NR15R16和-SO2NR15aR16a。
在本发明的另一个实施方案中，R4代表包含2个环氮原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和C3-C6环烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R4代表包含至少1个选自氮的环杂原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R4代表吡唑基，所述环任选被至少一个选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基和环丙基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R4代表5-甲基吡唑-3-基、5-乙基吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、5-丙基吡唑-3-基、5-叔丁基吡唑-3-基和5-环丙基吡唑-3-基。
R5和R6各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R5和R6与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R7和R8各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R7和R8与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R7a和R8a各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环已基)；或R7a和R8a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R9和R10各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R9和R10与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R11和R12各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R11和R12与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R11a和R12a各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R11a和R12a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R13和R14各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R13和R14与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R15和R16各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R15和R16与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R15a和R16a各独立代表氢、C1-C4烷基，特别是C1-C2烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；或R15a和R16a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
本发明的一个实施方案提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物的子集，其中
R1代表包含1个或2个选自氮和氧的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自C1-C3烷基、吡啶基和任选被甲氧基取代的苯基的取代基所取代；R2代表C1-C2烷基；R3代表氯或溴；和R4代表被至少一个选自C1-C4烷基和环丙基的取代基所取代的吡唑基。
本发明的另一方面提供了式(I)(如上所述)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自可任选被至少一个选自羟基的取代基所取代)、卤素、-C(O)NR7R8、C1-C6烷氧基羰基；以及可包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的不饱和5至6元环，所述环本身任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(各自可任选被至少一个选自卤素的取代基所取代)、卤素和氰基；其中R7和R8两者均为氢或R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R2代表C1-C4烷基；R3代表氢或卤素；和R4代表包含至少一个选自氮的环杂原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
本发明的另一方面提供了式(I)(如上所述)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、3-溴代吡啶-5-基、3-(吡啶-2-基)吡啶-5-基、4-(吡啶-2-基)吡啶-2-基、3-氯代吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5，6-二甲基吡啶-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、5-甲基异噁唑-3-基、3-异丙基异噁唑-5-基、3-甲氧基羰基异噁唑-5-基、3-(羟甲基)异噁唑-5-基、3-氨基甲酰基异噁唑-5-基、3-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑-5-基、3-苯基异噁唑-5-基、3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基、3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异噁唑-5-基、3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-乙氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-三氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氯代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-溴代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-甲基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氟代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氰基苯基)异噁唑-5-基、5-甲基吡唑-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、吡嗪-2-基、2-甲基吡嗪-5-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、1-甲基吡咯-2-基和噻吩-3-基；R2代表甲基、乙基和丙基；R3代表氢、氯或溴；和R4代表5-甲基吡唑-3-基、5-乙基吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、5-丙基吡唑-3-基、5-叔丁基吡唑-3-基和5-环丙基吡唑-3-基。
本发明化合物的例子包括5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-异丙基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-苯基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-吡啶-2-基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-吡啶-2-基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(2-呋喃-2-基乙基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(吡啶-2-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-[2-(咪唑-4-基乙基)氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(吡啶-2-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(5-甲基吡嗪-2-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；以及任何上述化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物。
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例3、5、8、9、11、12、34、39、40、41、47、48、68、70和79中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为各实施例中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明还提供一种制备如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，所述方法包括(i)使下式的化合物 [其中L1代表离去基团(例如卤素或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)，R3和R4如式(I)所定义]与式(III)H2N-R2-R1[其中R1和R2如式(I)所定义]的化合物进行反应；或(ii)使下式的化合物 [其中L2代表离去基团(例如卤素或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)，R1、R2和R3如式(I)所定义]与式(V)H2N-R4[其中R4如式(I)所定义]的化合物进行反应；或
(iii)使下式的化合物 [其中R1和R2如式(I)所定义]与下式的化合物进行反应 [其中X代表氧原子，q为1，或者X代表氮原子，q为2，每一个R20各自代表C1-C6烷基，R3和R4如式(I)所定义]；或(iv)当R4代表取代的吡唑基时，使下式的化合物 [其中R21代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R1、R2和R3如式(I)所定义]与肼进行反应；并且任选在(i)、(ii)、(iii)或(iv)之后进行以下步骤的一个或多个●将所得的化合物转化为本发明的其它化合物●形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
可方便地如下进行方法(i)和(ii)a)在适宜的溶剂，例如丙酮等酮或者乙醇或丁醇等醇或者甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮等芳烃存在下，任选在适宜的酸例如盐酸或硫酸等无机酸或者乙酸或甲酸等有机酸(或适合的路易斯酸)存在下，并且在0℃至回流，特别是回流的温度范围内；或b)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯的存在下，在具有适宜的碱如碳酸铯等无机碱或叔丁醇钾等有机碱的适宜溶剂例如甲苯、苯或二甲苯等芳族溶剂中，在适宜的配体如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘存在下以及在25-80℃的温度范围内。
方法(iii)可方便地在适宜的溶剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃、特别是150-170℃的温度范围内进行。反应优选在适宜的碱如甲醇钠或碳酸钾的存在下进行。
方法(iv)可在适宜的溶剂例如乙醇或丁醇等醇中，在50-120℃、特别是70-100℃的温度范围内进行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物可以是市场上买得到的，在文献中已知的，也可以采用已知的技术进行制备。
采用标准方法可将式(I)的化合物转化为式(I)的其它化合物。可采用的转化反应类型的例子包括通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原反应、取代基的烷基化反应和取代基的氧化反应。这些方法的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括采用浓硝酸引入硝基；在弗瑞德-克来福特条件下采用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基团。还原反应的具体例子包括通过采用镍催化剂进行催化氢化或在盐酸存在和加热条件下用铁进行处理将硝基还原为氨基；氧化反应的具体例子包括将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
本领域的技术人员将意识到在本发明的方法中，原料试剂或中间化合物中的一些官能团如羟基或氨基需要得到保护基的保护。因此，式(I)化合物的制备在不同的阶段中将包括一个或多个保护基的添加和去除。
有关官能团的保护与脱保护见述于“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
可将上述式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为酸加成盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；或碱金属盐，如钠盐或钾盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构体的形式存在。应认识到本发明包括式(I)化合物及其混合物(包括外消旋物)的所有几何异构体和旋光异构体(包括阻转异构体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成了本发明的一个方面。例如，当R4为吡唑基时，吡唑基-5-基和吡唑基-3-基是同一化合物的互变异构体。
式(I)化合物具有作为药物的活性，特别是作为胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)活性调节剂或抑制剂，可用于治疗各种增殖和超增殖疾病/症状，其例子包括以下癌症(1)各种恶性肿瘤，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌和皮肤癌；(2)淋巴系统的各种造血肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；(3)骨髓系统的各种造血肿瘤，包括急性与慢性骨髓性白血病和前骨髓细胞白血病；(4)间充质原点的各种肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和
(5)其它肿瘤，包括黑瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、神经母细胞瘤和神经胶质瘤。
本发明化合物特别可用于治疗乳房和前列腺的肿瘤。
因此，本发明提供了如此前所定义的用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明在另一方面提供了如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非具体指明有相反意思，否则术语“治疗”也包括“预防”。相应地，术语“治疗的”和“治疗地”情况也一样。
本发明也提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种调节胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)活性的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。根据给药的模式，所述药物组合物优选包含0.05-99％w(重量百分数)、更优选0.05-80％w、还更优选0.10-70％w，甚至更优选0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分数均基于总的组合物重量计。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及包含药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行混合。
所述药物组合物可以如下形式给予以例如乳膏剂、溶液、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式进行局部给药(如施用于皮肤或肺部和/或气管)；例如通过以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式经口服进行全身给药；或以溶液或混悬剂的形式进行胃肠外给药；或进行皮下给药；或以栓剂的形式进行直肠给药；或进行透皮给药。
本发明组合物可以采用本领域众所周知的各种常见药物赋形剂通过常规方法得到。因此，用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适宜的药学上可接受的各种赋形剂包括例如各种惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙、成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或algenic酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以不进行包衣或包衣以便改善其崩解及其后活性成分在胃肠道内的吸收，或改进其稳定性和/或外观，各种情况下均采用本领域众所周知的常见包衣材料及方法。
用于口服的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬剂一般可含有细粉状活性成分及一种或多种悬浮剂如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七乙烯氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七乙烯氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。含水悬混剂还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜精)。
油性悬混剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)进行配制。油性悬混剂也可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和矫味剂以得到可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。
适用于通过加入水制备含水悬混剂的可分散粉末及颗粒一般含有活性成分和分散剂或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂及悬浮剂为上述已列举的那些。还可存在其它的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳液。油相可以是例如橄榄油或花生油等植物油或例如液体石蜡等矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是例如各种天然形成的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；各种天然形成的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如失水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用各种甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜精或蔗糖)进行配制，它们也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
根据已知方法，采用上述一种或多种适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂可将药物组合物配制成无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。无菌可注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过将活性成分与适宜的没有刺激性的赋形剂一起混合可制备栓剂制剂，所述适宜的赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体因此可以在直肠内熔化从而释放出药物。适宜的赋形剂包括例如可可油和聚乙二醇。
局部用制剂如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性溶液或混悬剂一般可采用本领域众所周知的常用方法，通过使活性成分与常见的可局部施用的载体或稀释剂进行配制而获得。
通过吹入给药的组合物可以是含有平均粒径为例如30μ或更小的颗粒的微细粉碎粉末的形式，粉末本身可单独包含活性成分，也可被一种或多种生理学可接受的载体如乳糖所稀释。然后将用于吹入的粉末方便地保留在装有例如1-50mg活性成分的胶囊内，与涡轮吹入器装置，例如用于吹入已知药剂色甘酸钠的装置一起使用。
通过吸入给药的组合物可以是常见加压气雾剂的形式，以含有微细固体或液滴的气雾剂的形式分配活性成分。可使用常规的气溶胶推进剂，如挥发性的氟化烃或烃，并且适宜地安排气雾剂装置以便分配计量的活性成分。
有关制剂方面的进一步信息，建议读者参见ComprehensiveMedicinal Chemistry，第5卷，25.2章(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990。
根据众所周知的药理，用于治疗目的的本发明化合物的剂量大小自然随症状的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径的不同而异。
一般而言，如果需要以分剂量给药，则给予本发明化合物应使每日剂量范围达到例如0.5-75mg活性成分/kg体重。当采用胃肠外途径时，通常给予较低的剂量。因此，例如对静脉给药而言，通常采用0.5-30mg活性成分/kg体重的剂量范围。类似地，对吸入给药而言，通常采用0.5-25mg活性成分/kg体重的剂量范围。然而，优选经口给药。例如，用于人类经口给药的制剂通常含有例如0.5mg-2g的活性成分。
有关给药途径及剂量方案方面的进一步信息，建议读者参见Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990。
实施例本发明现将参照以下示例性的实施例进行进一步的描述，在实施例中，除非另有说明，否则(i)温度为摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下，即18-25℃的温度下进行；(ii)有机溶液用无水硫酸镁进行干燥；溶剂的蒸发采用旋转式汽化器，在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)和最高达60℃的浴温下进行；(iii)层析指的是在硅胶上进行的快速层析；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；(iv)一般来说，反应过程后进行TCL，且给出的反应时间仅作为举例说明之用；(v)最终的产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(vi)给出的收率仅作为举例说明之用，而且不一定是通过努力开发工艺才能获得的那些收率；如需要多种材料，可重复制备过程；(vii)除非另有说明，否则给出的NMR数据是在300MHz、DMSO-d6+CD3COOD中测得的主要鉴定质子的δ值，为相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)；(viii)各化学符号具有其通常的意义；使用SI单位及符号；(ix)给出的溶剂比为体积∶体积(v∶v)；和(x)采用70电子伏特的电子能量，以化学电离(CI)模式，采用直接曝光探头进行质谱分析；其中所述电离受电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电雾化(ESP)的影响；给出了m/z值；一般情况下仅记录表示起始质量(parent mass)的离子；并且除非另有说明，否则所列出的质量离子为(MH)+；(xii)使用了以下各缩写THF四氢呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯DCM二氯甲烷；和DMSO 二甲基亚砜实施例15-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶在120℃下，将5-氨基甲基-3-甲基异噁唑盐酸盐(890mg，6.0毫摩尔)、5-溴-2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法1；578mg，2.0毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(1.4ml，8.0毫摩尔)在1-丁醇(10ml)中的混合物加热18小时。将混合物冷却至环境温度并通过蒸发去除挥发物。剩余物用醚研制，过滤收集产物，得到标题化合物(225mg，31％)。1H NMR(DMSO)δ2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，4.5(m，2H)，6.1(br s，2H)，7.6(br s，1H)，8.0(br s，2H)，12.05(br s，1H)；MSm/z 366。
实施例2-12根据与实施例1类似的方法，用适宜的嘧啶(SM1)和胺(SM2)替代后合成以下的各种化合物(在DMSO-d6中记录NMR)。未标明原材料之处，该化合物为可从市面购得的商品。
1需要进行含水后处理2通过用DCM/甲醇(95∶5)洗脱的硅胶柱层析进行纯化实施例135-溴-2-(2-呋喃-2-基乙基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶在120℃下，将5-溴-2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法1；290mg，1.0毫摩尔)、2-(2-氨基乙基)呋喃(330mg，3.0毫摩尔)和1-丁醇(5ml)的混合物加热5小时。将混合物冷却至环境温度并通过蒸发去除挥发物。将剩余物溶解于DCM中，用水及盐水洗涤。分离出有机物，干燥(MgSO4)，并通过蒸发去除溶剂。剩余物用醚研制，收集固体产物，并通过硅胶柱层析进行纯化，用DCM/甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(80mg，22％)。1H NMR(DMSO)δ2.1(s，3H)，2.85(m，2H)，3.45(m，2H)，6.10(m，1H)，6.35(m，1H)，6.4(brs，1H)，7.15(br s，1H)，7.5(s，1H)，8.0(br s，2H)，12.05(br s，1H)；MSm/z 363。
实施例14-106根据与实施例13类似的方法，用适宜的嘧啶(SM1)和胺(SM2)原材料替代后合成以下的各种化合物。未标明原材料之处，该化合物为可从市面购得的商品。
1加热12小时。
2加热24小时。
3用2M NH3/MeOH将反应液处理至pH9。过滤沉淀物并用蒸馏水及二乙醚洗涤。
4不进行含水后处理，从DCM中沉淀出产物。
5不必进行色谱分析。
6500MHz(393K)。
7不采用d4乙酸进行NMR。
8在373K/400MHz处进行NMR。
9在343K时不采用d4乙酸进行NMR。
10NMR使用三氟氘化的乙酸-d1代替乙酸-d4。
11在CD3OD中进行NMR。
12通过本文中所述方法可制备出化合物。
13采用色谱分析中所用的甲醇进行酯交换。
实施例1075-溴-2-(3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将5-溴-2-[3-(甲氧基羰基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例10450mg，0.11毫摩尔)悬浮于7N的甲醇氨(5ml)中，并在环境温度下搅拌18小时。通过蒸发去除挥发物，剩余物用DCM/二乙醚(50∶50)研制，过滤收集产物得到标题化合物(35mg，76％)。NMR(DMSO)2.18(s，3H)，4.57(d，2H)，6.28(br s，1H)，6.50(s，1H)，7.72(s，2H)，8.01(s，1H)，8.05(s，1H)，12.06(s，1H)；m/z 393(MH)+。
原材料的制备用于上述各实施例中的各种原材料可以是从市面上购得的商品，也可以通过标准方法从已知的材料容易地制备得到。例如，以下的反应是用于上述反应中的部分原材料的非限制性的例证。
方法15-溴-2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将5-溴-2，4-二氯嘧啶(10.0g，44毫摩尔)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(6.0g，62毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(9.20ml，53毫摩尔)的1-丁醇(80ml)溶液在85℃加热12小时。使混合物冷却至环境温度，过滤收集所得沉淀物。用乙醇洗涤固体产物并进行干燥，得到小标题化合物(10.8g，85％)。1H NMR(DMSO)δ2.23(s，3H)，6.23(s，1H)，8.39(s，1H)，9.21(s，1H)，12.27(s，1H)；MSm/z 290(MH)+。
方法22-氧代丁腈在环境温度下，将乙腈(13.7ml，260毫摩尔)加入到氢化钠(10.4g在矿物油中的60％悬浮液，260毫摩尔)在丙酸乙酯(22.3g，220毫摩尔)中的悬浮液和无水1，4-二噁烷(200ml)中。在100℃下加热混合物12小时，然后冷却。加入水，用浓盐酸将混合物的pH调节至2.0，并用DCM进行萃取。将萃取液合并干燥(MgSO4)，通过蒸发去除挥发物。通过硅胶柱层析，用DCM洗脱纯化剩余物，得到油状的标题化合物(20g，94％)。NMR(CDCl3)1.10(t，3H)，2.65(q，2H)，3.50(s，2H)。
方法3-5通过方法2的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法63-氨基-5-乙基-1H-吡唑将一水合肼(11.3g，230毫摩尔)加入到3-氧代丁腈(方法2；20.0g，210毫摩尔)的乙醇(50ml)溶液中，将混合物在70℃下加热12小时。蒸发去除挥发物，通过硅胶柱层析，用DCM/甲醇(90∶10)洗脱纯化剩余物，得到油状的标题化合物(10.2g，44％)。NMR(DMSO)1.10(t，3H)，2.40(q，2H)，5.15(s，1H)；m/z 112(MH)+。
方法7-9通过方法6的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法102，5-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4，5-三氯嘧啶(6.0g，32.6毫摩尔)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(3.18g，32.7毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(6.30ml，36.2毫摩尔)的1-丁醇(50ml)溶液在100℃加热2小时。蒸发去除挥发物，剩余物用DCM研制，得到白色固体状的标题化合物(5.7g，72％)。NMR(DMSO)2.23(s，3H)，6.23(s，1H)，8.39(s，1H)，9.21(s，1H)，12.27(s，1H)；m/z 290(MH)+。
方法11-21通过方法10的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法22α-氯苯甲醛肟分次将N-氯代琥珀酰亚胺(5.50g，41.3毫摩尔)加入到苯甲醛肟(5.0g，41.3毫摩尔)的DMF(34ml)溶液中，使温度不超过35℃。环境温度下搅拌混合物2小时，然后用冰浴冷却。加入水，用醚萃取含水混合物。合并有机物，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂，得到油状的标题化合物(6.43g，100％)。NMR(CDCl3)7.4(m，3H)，7.8(d，2H)，8.9(bs，1H)。
方法23-33通过方法22的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法34根据在Tetrahedron 2000，56，1057-1064中所述的方法制备α-氯-吡啶-3-基甲醛肟。
方法353-甲氧基苯甲醛肟将盐酸羟胺(10g，0.144摩尔)的蒸馏水(20ml)溶液加入到20％(w/v)的氢氧化钠水溶液(28ml)中。一次性加入3-甲氧基苯甲醛(14ml，0.12摩尔)，将混合物在0-5℃下搅拌2小时。将混合物调节至pH7，并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂，得到无色油状的标题化合物(18.7g，100％)。NMR(CDCl3)3.8(s，3H)，6.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.15(m，1H)，8.1(s，1H)，8.6(br s，1H)。
方法36-42通过方法35的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法435-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-苯基异噁唑将α-氯代苯甲醛肟(方法22；1g，6.4毫摩尔)的THF(13ml)溶液滴加到周冰浴冷却的N-叔丁氧基羰基-炔丙胺(0.5g，3.2毫摩尔)和三乙胺(0.9ml，6.4毫摩尔)的THF(25ml)溶液中。使混合物加热至环境温度，并搅拌2天。蒸发去除挥发物，将剩余物溶解于DCM中。用水及盐水洗涤溶液，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。剩余物用异己烷/乙醚(9∶1)研制并通过过滤进行收集，得到标题化合物(473mg，54％)。NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，4.45(d，2H)，5.10(bs，1H)，6.5(s，1H)，7.42(m，3H)，7.8(m，2H)。
方法44-55通过方法43的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法565-氨基甲基-3-苯基异噁唑将三氟乙酸(1.7ml，2.6毫摩尔)滴加到在冰浴中冷却的5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-苯基异噁唑(方法43；473mg，1.73毫摩尔)的DCM(8ml)溶液中。使混合物加热至环境温度，并搅拌18小时，蒸发去除挥发物。剩余物用乙醚研制，得到标题化合物(427mg，86％)。NMR(DMSO)4.33(s，2H)，7.1(s，1H)，7.5(m，3H)，7.8(m，2H)，8.6(br s，3H)。
方法57-68通过方法56的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法695-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-(吡啶-2-基)异噁唑将次氯酸钠(16ml的14％w/v水溶液，29.5毫摩尔)滴加至在冰浴中冷却的2-吡啶醛肟(2g，16.4毫摩尔)和N-叔丁氧基羰基-炔丙胺(5.6g，36.1毫摩尔)的DCM(30ml)溶液中。剧烈搅拌混合物，加热至环境温度，并搅拌18小时。分离出水层并用DCM萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。通过硅胶柱层析，用二乙醚/异己烷(1∶1)洗脱纯化剩余物，得到标题化合物(1.93g，43％)。NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，4.5(m，2H)，5.03(bs，1H)，6.8(s，1H)，7.35(m，1H)，7.8(m，1H)，8.05(d，1H)，8.67(m，1H)。
方法705-氨基甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑如方法56所述处理5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-(吡啶-2-基)异噁唑(方法69)，得到5-氨基甲基-3-(2-吡啶基)异噁唑。NMR(DMSO)4.38(s，2H)，7.1(s，1H)，7.5(m，1H)，7.95(m，2H)，8.65(brs，3H)，8.7(m，1H)。
方法713-甲基-5-(1-邻苯二酰氨基乙基)异噁唑在环境温度下，将三乙胺(0.35ml，2.5毫摩尔)的甲苯(15ml)溶液滴加至异氰酸苯酯(5.43ml，50毫摩尔)、硝基乙烷(2.15ml，30毫摩尔)和N-(丁-1-炔-3-基)邻苯二酰胺(5.0g，25毫摩尔)的甲苯(65ml)溶液中。将混合物搅拌18小时，过滤并蒸发去除挥发物。用乙醚研制剩余物，过滤收集产物得到标题化合物(5.35g，89％)。NMR(CDCl3)1.88(d，3H)，2.27(s，3H)，5.60(q，H)，6.11(s，H)，7.69-7.75(m，2H)，7.79-7.85(m，2H)；m/z 257(MH)+。
方法725-(1-氨基乙基)-3-甲基异噁唑将3-甲基-5-(1-邻苯二酰氨基乙基)异噁唑(方法71；3.55g，13.9毫摩尔)、一水合肼(0.75ml，15.3毫摩尔)和乙醇(50ml)的混合物在回流下加热4小时。使混合物冷却至环境温度，加入冰醋酸(8.8ml，153毫摩尔)，然后将混合物在回流下加热2小时。使混合物冷却至环境温度，用50％的氢氧化钠水溶液中和混合物，用水稀释并用DCM萃取，用水及盐水洗涤合并的萃取液。分离出有机物，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。将剩余物溶解于乙醇中，用过量的1N含醚氯化氢进行处理，蒸发去除挥发物，得到标题化合物(1.52g，87％)。NMR(DMSO)1.46(dd，3H)，2.20(m，3H)，4.39(q，H)，6.38(s，1H)，6.60(br s，3H)；m/z 127(MH)+。
方法733-乙氧基羰基-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑在3小时内将氯代肟基乙酸乙酯(10g，66毫摩尔)的THF(200ml)溶液滴加至N-(叔丁氧基羰基)炔丙胺(20.5g，131毫摩尔)和三乙胺(11.2ml，80毫摩尔)的四氢呋喃(100ml)溶液混合物中。在环境温度下搅拌混合物18小时，然后蒸发去除挥发物。将剩余物溶解于DCM中，并用水及盐水洗涤。分离出有机物，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。通过硅胶柱层析，用异己烷/乙醚(先用80∶20，再用50∶50)洗脱纯化剩余物，得到标题化合物(10.6g，60％)。NMR(DMSO)1.3(t，3H)，1.38(s，9H)，4.35(m，2H)，6.62(s，1H)，7.55(s，1H)；m/z 269(M-H)-。
方法743-乙氧基羰基-5-氨基甲基异噁唑将三氟乙酸(2.1ml，29毫摩尔)加入到3-乙氧基羰基-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑(方法73；790mg，2.9毫摩尔)的DCM(15ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌4小时，然后蒸发去除挥发物。剩余物用二乙醚研制得到标题化合物(763g，93％)。NMR(DMSO)1.31(t，3H)，4.37(m，2H)，6.97(s，1H)，8.64(s，3H)；m/z171(MH)+。
方法753-羟基甲基-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑在0℃及氮气氛下，将氢硼化钠(610mg，16毫摩尔)分次加入到3-乙氧基羰基-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑(方法73；1.62g，6毫摩尔)的乙醇(15ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌4小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。将混合物用EtOAc萃取，有机物用盐水洗涤，然后进行干燥(MgSO4)。蒸发去除溶剂得到标题化合物(1.25g，91％)。NMR(DMSO)1.38(s，9H)，4.21(d，2H)，4.44(s，2H)，5.40(br s，1H)，6.21(s，1H)，7.49(br s，1H)；m/z229(MH)+。
方法763-羟基甲基-5-氨基甲基异噁唑将三氟乙酸(4ml，54毫摩尔)加入到3-羟基甲基-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑(方法75；1.25g，5.4毫摩尔)的DCM(40ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸发去除挥发物。通过在SCX-2柱(50g)上进行层析，先用甲醇，再用7N氨的甲醇溶液洗脱纯化剩余物，得到标题化合物(676mg，96％)。NMR(DMSO)1.97(br s，2H)，3.76(s，2H)，4.44(s，2H)，5.38(s，1H)，6.26(s，1H)。
方法773-(吡咯烷-1-基羰基)-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑将3-乙氧基羰基-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑(方法73；500mg，1.85毫摩尔)溶解于吡咯烷(4ml)中，将混合物在85℃下加热3小时。蒸发去除挥发物，剩余物用二乙醚研制，得到白色固体状的标题化合物(432mg，79％)。NMR(DMSO)1.38(s，9H)，1.85(m，4H)，3.50(t，2H)，3.62(t，2H)，4.29(d，2H)，6.47(1H)，7.53(s，1H)；m/z 240(M-C4H8)+。
方法783-(吡咯烷-1-基羰基)-5-氨基甲基]异噁唑如方法74所述使3-(吡咯烷-1-基羰基)-5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]异噁唑(方法77)脱保护，得到其三氟乙酸盐形式的标题化合物(428mg，95％)。NMR(DMSO)1.88(m，4H)，3.49(t，2H)，3.63(t，2H)，4.35(s，2H)，6.83(s，1H)，8.58(s，3H)；m/z 196(MH)+。
方法795-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-(2-碘苯基)异噁唑如方法22和43所述处理2-碘代苯甲醛肟(方法42)，得到标题化合物。
方法805-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-(2-氰基苯基)异噁唑在氮气下将氰化铜(I)(2.49g，27.8毫摩尔)、氰化四正丁基铵(1.87g，6.95毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(0.247g，0.28毫摩尔)和二苯膦基二茂铁(0.619g，1.12毫摩尔)加入到5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-(2-碘苯基)异噁唑(方法79；2.78g，6.95毫摩尔)的1，4-二噁烷(35ml)脱气溶液中。将混合物在回流下加热3小时，冷却至环境温度，用EtOAc稀释并经硅藻土过滤。滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。通过硅胶柱层析，用EtOAc/异己烷(极性从15∶85增加至25∶75)洗脱纯化剩余物，得到标题化合物(1.29g，62％)。NMR(CDCl3)1.49(s，9H)，4.52(d，2H)，5.09(br s，H)，6.81(s，H)，7.55(t，H)，7.70(t，H)，7.79(d，H)，7.95(d，H)；m/z 300(MH)+。
方法815-氨基甲基-3-(2-氰基苯基)异噁唑如方法56所述处理5-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-(2-氰基苯基)异噁唑(方法80；1.28g，4.28毫摩尔)，得到标题化合物(1.34g，100％)。NMR(DMSO)4.45(s，2H)，7.17(s，H)，7.73(dd，H)，7.85-7.95(m，2H)，8.62(br s，3H)；m/z 200(MH)+。
方法82
3-甲基-5-{2-[二-(N-叔丁氧基羰基)氨基]乙基}异噁唑如方法71所述处理如在J.Am.Chem.Soc.1987(109)，2765中合成的二-N-叔丁氧基羰基-3-丁炔(2.2g，8.2毫摩尔)，得到标题化合物(0.59g，22％)。NMR(CDCl3)1.49(s，18H)，2.24(s，3H)，3.00(t，2H)，3.88(t，2H)，5.85(s，H)。
方法833-甲基-5-(2-氨基乙基)异噁唑将三氟乙酸(2.5ml，3.8毫摩尔)滴加到在0℃下冷却的3-甲基-5-{2-[二-(N-叔丁氧基羰基)氨基]乙基}异噁唑(方法82；0.589g，1.8毫摩尔)的DCM(10ml)溶液中。将混合物加热至环境温度，并搅拌48小时。蒸发去除挥发物，通过在SCX-2离子交换柱上进行层析，先用甲醇，再用7N氨的甲醇溶液洗脱纯化。纯化后的产物用过量的1.0M含醚氯化氢(3.5ml)进行处理，得到其盐酸盐形式的标题化合物(0.24g，82％)。NMR(DMSO)游离碱2.18(s，3H)，2.71-2.79(m，2H)，2.80-2.88(m，2H)，6.10(s，H)。
方法843-叠氮甲基-5-甲基异噁唑在60℃下，将3-氯甲基-5-甲基异噁唑(500mg，3.8毫摩尔)和叠氮化钠(494mg，7.6毫摩尔)在DCM(10ml)中加热6小时。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液并蒸发去除挥发物，得到油状的标题化合物(387mg，73％)。NMR(DMSO)2.40(s，3H)，4.48(s，2H)，6.28(s，1H)。
方法853-氨基甲基-5-甲基异噁唑将3-叠氮甲基-5-甲基异噁唑(方法84；384mg，2.8毫摩尔)和聚苯乙烯聚合物载体上的三苯基膦(4.2g，4.2毫摩尔)一起在THF(17ml)和蒸馏水(0.58ml)的混合物中搅拌24小时。过滤反应混合物，先用二乙醚，再用DCM洗涤树脂。蒸发合并的滤液，在SCX-2柱上先用甲醇，再用7N氨的甲醇溶液洗脱纯化剩余物，得到油状的标题化合物(211mg，67％)。NMR(DMSO)1.93(br s，2H)，2.34(s，3H)，3.63(s，2H)，6.17(s，1H)。
方法86α-甲基-吡啶-3-基甲醛肟将盐酸羟胺(9.46g，136.2毫摩尔)加入到3-乙酰基吡啶(11.02g，90.7毫摩尔)的甲醇(100ml)溶液中，将反应混合物在回流下加热30分钟。蒸发去除挥发物，将剩余物溶解于水中。将溶液冷却至0℃，用2N的氢氧化钠水溶液碱化至pH12，然后混合物用EtOAc萃取。合并萃取液，用饱和的盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发去除溶剂，得到固态的标题产物(11.6g，94％)。NMR(DMSO)2.20(s，3H)，7.40(m，1H)，8.00(m，1H)，8.55(d，1H)，8.85(s，1H)，11.43(s，1H)。m/z 137(MH)+。
方法87-89通过方法86的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法903-(1-氨基乙基)吡啶将阮内镍在水(1.1g)中的50％悬浮液加入到α-甲基-吡啶-3-基甲醛肟(方法86；10.6g，77.9毫摩尔)和20％乙醇铵(500ml)的溶液中，将反应混合物用氢气在40psi和40℃下进行氢化，直至消耗理论体积的气体为止。经硅藻土层过滤反应混合物，用水和乙醇洗涤过滤垫。蒸发去除滤液得到油状标题产物(8.05g，85％)。NMR(DMSO)1.28(d，3H)，4.05(m，1H)，7.33(t，1H)，7.75(d，1H)，8.40(d，1H)，8.55(s，1H)。m/z123(MH)+。
方法91-93通过方法90的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
方法942-氨基甲基-6-氯代吡啶在-5℃及氮气氛下，将1M氢化锂铝的THF(2.88ml，2.88毫摩尔)溶液滴加至6-氯-2-氰基吡啶(532mg，3.84毫摩尔)的THF(10ml)溶液中。将混合物在-5℃下搅拌2小时，小心按顺序加入水(0.1ml)、15％的氢氧化钠水溶液(0.1ml)和水(0.3ml)使反应猝灭。将混合物在0℃下搅拌1小时，过滤去除不溶物，用甲醇彻底洗涤过滤垫。蒸发所得溶液，通过硅胶柱层析，用DCM/甲醇/氨(极性从95∶5∶0增加至90∶10∶1)洗脱纯化剩余物，得到油状的标题化合物(215mg，40％)。NMR(DMSO)2.10(br s，2H)，3.75(s，2H)，7.30(d，1H)，7.55(d，1H)，7.80(t，1H)。
方法95-97通过方法94的方法，采用适当的原材料制备以下各种化合物。
1SM Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，453-8方法982-(N-氧代吡啶-4-基)吡啶在0℃下将3-氯代过苯甲酸(活性浓度57％-86％)(7.5g，43毫摩尔)分次加入到2-(吡啶-4-基)吡啶(4.78g，30.6毫摩尔)的DCM(50ml)溶液中。搅拌2小时后，分次加入焦亚硫酸钠直至消灭所有过量的过氧化物。过滤去除固体，滤液用碳酸钾固体碱化。过滤混合物，蒸发滤液，通过硅胶柱层析，用甲醇/丙酮(10∶90)洗脱纯化剩余物，得到白色固态的标题化合物(4.2g，80％)。NMR(DMSO)7.41(t，1H)，7.92(t，1H)，8.10(m，3H)，8.30(d，2H)，8.70(d，1H)；m/z173(MH)+。
方法992-(2-氰基吡啶-4-基)吡啶将氰化三甲基硅烷(1.9ml，14.5毫摩尔)滴加到2-(N-氧代吡啶-4-基)吡啶(方法98；1g，5.8毫摩尔)和三乙胺(1.2ml，8.7毫摩尔)的乙腈(5ml)悬浮液中。将混合物在110℃下加热18小时，冷却至环境温度后用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。用DCM萃取混合物，干燥(MgSO4)萃取液，蒸发去除挥发物。将剩余物预先吸附到二氧化硅上，并通过硅胶柱层析，用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱纯化。纯化后的产物用二乙醚研制，得到白色固态的标题化合物(627mg，60％)。NMR(DMSO)7.54(t，1H)，8.01(t，1H)，8.25(d，1H)，8.40(d，1H)，8.66(s，1H)，8.77(d，1H)，8.87(d，1H)。
方法1002-(2-氨基甲基吡啶-4-基)吡啶在氮气氛下将2-(2-氰基吡啶-4-基)吡啶(方法99；563mg，3.11毫摩尔)溶解于无水THF(10ml)中，并冷却至0℃。滴加LiAlH4(2.3ml的THF 1M溶液，2.3毫摩尔)，将反应混合物在0℃下搅拌3小时。用水(0.1ml)、15％的氢氧化钠溶液(0.1ml)和水(0.3ml)使反应猝灭。过滤混合物，用甲醇洗涤过滤垫。通过蒸发将挥发物从滤液中除去，得到树胶状的标题化合物(570mg，99％)。M/z186(MH)+。
方法1012-(3-氰基吡啶-5-基)吡啶在氮气氛下，将2-(3-溴代吡啶-5-基)吡啶(2g，10.9毫摩尔)的THF(10ml)溶液滴加至2-吡啶基溴化锌(22ml的THF 0.5M溶液，11毫摩尔)的THF(10ml)溶液中。加入四(三苯基膦)合钯(O)(630mg，0.54毫摩尔)，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用饱和的氯化铵水溶液使反应猝灭，然后蒸发去除挥发物。将剩余物悬浮于水中，然后用DCM萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，然后经相分离纸过滤，蒸发去除挥发物。通过硅胶柱层析，用己烷∶EtOAc(2∶1)洗脱纯化剩余物。纯化后的产物用二乙醚研制，得到白色固态的标题化合物(0.98g，50％)。NMR(DMSO)7.47(t，1H)，7.97(t，1H)，8.15(d，1H)，8.75(d，1H)，8.90(d，1H)，9.07(s，1H)，9.53(s，1H)；m/z182(MH)+。
方法1022-(3-氨基甲基吡啶-5-基)吡啶将2-(3-氰基吡啶-5-基)吡啶(方法101；0.98g，5.4毫摩尔)溶解于乙醇(45ml)和甲醇(30ml)的混合物中。加入浓盐酸(1.2ml)和10％的披钯碳催化剂(575mg)，将混合物在氢气氛下搅拌4小时。混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤过滤垫，通过蒸发将挥发物从滤液中除去。将粗制固体悬浮于少量甲醇中并过滤，得到橙色固态的标题化合物(794mg，66％)。NMR(DMSO)4.31(m，2H)，7.58(t，1H)，8.09(t，1H)，8.24(d，1H)，8.78(d，1H)，8.89(bs，2H)，9.03(s，1H)，9.26(s，1H)，9.43(s，1H)；m/z 186(MH)+。
药理学分析用于检测Igf-1r激酶活性的抑制和下游信号传输以及对胰岛素受体激酶和Egfr信号传输的选择性的方法所采用的缩写PBS(PBS/T)为磷酸缓冲盐水，pH7.4(具有0.05％的吐温20)HEPES为N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]DTT为二硫苏糖醇TMB为N-四甲基联苯胺DMSO为二甲基亚砜BSA为牛血清白蛋白ATP为腺苷三磷酸DMEM为Dulbecco改进的Eagle培养基FBS/FCS为胎牛/小牛血清HBSS为Hanks平衡盐溶液HRP为辣根过氧化物酶SDS为十二烷基硫酸钠IGF-I(IGF-1R)为胰岛素样生长因子-I(IGF-1受体)EGF为表皮生长因子IGF-1R激酶分析a)蛋白质的克隆、表达和纯化采用标准分子生物技术(Molecular Cloning-A LaboratoryManual，1989年第2版；Sambrook，Fritsch和Maniatis；Cold SpringHarbour Laboratory Press)构建编码含有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、凝血酶切割位点和IGF-1R细胞内结构域(氨基酸930-1367)(此后称之为GST-IGFR)的融合蛋白质的DNA分子并克隆到pFastBac 1中(Life Technologies Ltd，UK)。
按照制造商方案进行重组病毒的生产。简言之，将含有GST-IGFR的pFastBac-1载体转化到含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌DH10Bac细胞中，并经由细胞中的转座事件，将一个含有庆大霉素抗性基因和GST-IGFR表达盒的pFastBac载体的区域直接转座进杆粒DNA中，所述GST-IGFR表达盒包括杆状病毒多角体蛋白启动子。通过选择庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-半乳糖，所得的白色集落应含有编码GST-IGFR的重组杆粒DNA。按照制造商的说明，从几种BH10Bac白色集落的小规模培养物中提取杆粒DNA，并采用CellFECTIN试剂(Life Technologies Ltd，UK)将其转染进在含有10％血清的TC100培养基(Life Technologies Ltd，UK)中生长的草地夜蛾Sf21细胞中。转染72小时后通过收集细胞培养基收获病毒颗粒。用0.5ml培养基感染含有1×107个细胞/ml的100ml Sf21悬浮培养物。感染48小时后收获细胞培养液并采用标准空斑测定方法确定病毒效价。采用病毒原种以3的感染复数(MOI)感染Sf9和“高5”细胞以便确定重组GST-IGFR的表达。
通过在谷胱甘肽-琼脂糖凝胶上进行亲合层析，接着用谷胱甘肽洗脱来纯化GST-IGFR蛋白质。简言之，将细胞溶解于50mM的HEPES pH7.5(Sigma，H3375)、200mM的NaCl(Sigma，S7653)、完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche，1 873 580)和1mM的DTT(Sigma，D9779)中，这种溶液此后称之为溶胞缓冲液。使澄清后的溶胞产物上清液通过装有谷胱甘肽-琼脂糖凝胶的层析柱(Amersham PharmaciaBiotech UK Ltd.)。用溶胞缓冲液将各种污染物从基质中洗出直至在280nm处的UV吸光度返回到基线为止。采用含有20mM还原谷胱甘肽(Sigma，D2804)的溶胞缓冲液进行洗脱，汇集含有GST融合蛋白质的部分并透析至含有甘油的缓冲液中，该缓冲液包含pH7.5的50mM HEPES、200mM NaCl、10％甘油(v/v)、3mM还原谷胱甘肽和1mM的DTT。
b)激酶活性分析采用96孔格式的ELISA检测系统，通过合成聚合GluAlaTyr(EAY)6∶3∶1肽(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，P3899)的磷酸化作用测定纯化后的酶的活性。
b.i)所用的试剂母液200mM HEPES，Ph7.4 在4℃下储存 (Sigma，H3375)1MDTT 在-20℃下储存 (Sigma，D9779)100mM Na3VO4在4℃下储存 (Sigma，S6508)1MMnCl2在4℃下储存 (Sigma，M3634)1mM ATP 在-20℃下储存 (Sigma，A3377)纯净 Triton X-100 在室温下储存(Sigma，T9284)10mg/ml BSA 在4℃下储存 (Sigma，A7888)酶溶液新鲜制备的75ng/ml的在pH7.4的100mM HEPES、5mM DTT、0.25mM Na3VO4、0.25％ Triton X-100、0.25mg/ml BSA中的GST-IGF-1R融合蛋白质。
辅因子溶液pH7.4的100mM的HEPES、60mM的MnCl2、5mM的ATP聚合EAY底物Sigma底物聚合(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(P3899)制成1mg/ml PBS溶液的形式并在-20℃下储存检测板Nunc Maxisorp 96孔免疫板(Life Technologies Ltd，UK)抗体美国纽约Upstate Biotechnology公司的单克隆的抗磷酸酪氨酸抗体(UBI 05-321)。每个检测板上将3μl稀释于11ml的PBS/T+0.5％的BSA中。
Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.的绵羊-抗小鼠IgG HRP-接合二级抗体(NXA931)。每个检测板上将20μl的母液稀释于11ml的PBS/T+0.5％的BSA中。
TMB溶液在室温下、1小时内、于黑暗中，将1mg的TMB片(Sigma，T5525)溶解于1ml的DMSO(Sigma，D8779)中。将该溶液加入到9ml新鲜制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠中[1个缓冲液胶囊(Sigma P4922)/100ml蒸馏水]。
终止溶液为1M的H2SO4(Fisher Scientific UK.目录号S/9200/PB08)。
测试化合物溶解于DMSO至10mM，然后稀释在蒸馏水中，得到检测孔中在1-2％ DMSO中的200-0.0026μM的最终浓度范围。
b.ii)分析方案将聚合EAY底物在PBS中稀释至1μg/ml，然后以100μl/孔的量分配于96孔板中。将板密封并在4℃下培养过夜。废弃过量的聚合EAY溶液，将板洗涤(2×PBS/T；250μl PBS/孔)，洗涤之间进行吸干。然后再次洗涤板(1×50mM的HEPES，pH7.4；250μl/孔)并吸干(为了除去磷酸盐的本底含量，这一点很重要)。向各孔中加入10μl的试验化合物溶液及40μl的激酶溶液。然后再向各孔中加入50μl的辅因子溶液，板在室温下培养60分钟。
将板清空(即废弃其内容物)并用PBS/T洗涤2次(250μl/孔)，各次洗涤之间进行吸干。每个孔加入100μl的稀释抗磷酸酪氨酸抗体，将板在室温下培养60分钟。
再次将板清空并用PBS/T洗涤2次(250μl/孔)，各次洗涤之间进行吸干。每个孔加入100μl的稀释绵羊-抗小鼠IgG抗体，将板在室温下培养60分钟。废弃其内容物，将板用PBS/T洗涤2次(250μl/孔)，各次洗涤之间进行吸干。每个孔中加入100μl TMB溶液，将板在室温下培养5-10分钟(在辣根过氧化物酶的存在下溶液变蓝)。
每个孔用50μl的H2SO4终止反应(溶液由蓝变黄)，在450nm用Versamax板式读数器(Molecular Devices Corporation，CA，USA)或类似的装置对板进行读数。
我们发现各实施例的化合物在上述试验中的IC50均小于100μM。
对IGF-受激细胞增殖的抑制Lammers等(EMBO J，8，1369-1375，1989)描述了鼠成纤维细胞(NIH3T3)过量表达人类IGF-1受体的结构。这些细胞对IGF-I显示出增殖响应，可通过BrdU结合进新合成的DNA加以测量。在以下测试中确定使IGF-受激增殖得到抑制的化合物效能a.i)所用的试剂细胞增殖ELISA，BrdU(比色法)[Boehringer Mannheim(Diagnostics and Biochemicals)Ltd，UK.目录号1 647 229]。
DMEM、FCS、谷氨酰胺、HBSS(均来自Life Technologies Ltd，UK)。
木炭/葡聚糖气提的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio Science UKLtd)。
BSA(Sigma，A7888)。
人类重组体IGF-1动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008176 298，澳大利亚，目录号IU 100)。
IGF的制备及储存将100μg的冻干IGF在100μl的10mM HCl中进行重新构建。
加入400μl的1mg/ml BSA的PBS溶液25μl等分试样@200μg/ml IGF-1在-20℃下储存用于分析10μl原液IGF+12.5ml生长培养基得到160ng/ml的8X原液。
完全生长培养基DMEM、10％的FCS、2mM的谷氨酰胺饥饿培养基DMEM、1％的木炭/葡聚糖气提的FCS、2mM的谷氨酰胺测试化合物先将化合物溶解于DMSO至10mM，然后稀释于DMEM+1％的FCS+谷氨酰胺中，得到分析孔中在1-0.00045％DMSO中为100-0.0.45μM的最终浓度范围。
a.ii)测试方案第一天收获正以指数生长的NIH3T3/IGFR细胞，并以100μl的体积按照1.2×104个细胞/孔在完全生长培养基中接种至平底的96孔组织培养等级板(Costar 3525)中。
第二天采用多道移液器小心将生长培养基从每个孔中取出。用200μlHBSS仔细将孔漂洗3次。将100μl饥饿培养基加入到每个孔中，将板再培养24小时。
第三天将50μl 4X浓度的试验化合物加入到适当的孔内。在添加IGF之前单独用化合物将细胞培养30分钟。对于经IGF处理的细胞，则加入适当体积(即25μl)的饥饿培养基使每个孔中的最终体积最多达到200μl，接着以160ng/ml加入25μl的IGF-1(使最终的浓度为20ng/ml)。未采用IGF刺激的对照细胞也添加适当体积(即50μl)的饥饿培养基，使每个孔的最终体积达到最多200μl。将板再次培养20小时。
第四天根据制造商方案，采用BrdU细胞增殖酶联免疫吸附测定评估BrdU在细胞中的掺入情况(掺入4小时后)。
我们发现各实施例的化合物在上述试验中的IC50小于50μM。
作用机理分析通过测量响应MCF-7细胞(ATCC No.HTB-22)的IGF-I刺激所导致的IGF-IR、Akt和MAPK(ERK 1和2)磷酸化作用的变化来确定对IGF-IR媒介信号转导的抑制情况。通过相同细胞系中响应EGF的对MAPK磷酸化作用的影响测量选择性。
a.i)所用的试剂RPMI 1640培养基、没有酚红的RPMI 1640培养基、FCS、谷氨酰胺(均来自Life Technologies Ltd.，UK)
木炭/葡聚糖气提的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio Science UKLtd)SDS(Sigma，L4390)2-巯基乙醇(Sigma，M6250)溴酚蓝(Sigma，B5525)丽春红S(Sigma，P3504)Tris base(TRIZMATM碱，Sigma，T1503)甘氨酸(Sigma，G7403)甲醇(Fisher Scientific UK.目录号M/3950/21)干奶粉(MarvelTM，Premier Brands UK Ltd.)人重组体IGF-1动物/培养基等级(GroPep Limited ABN 78 008176 298，澳大利亚。目录号IU 100)人重组体EGF(Promega Corporation，WI，USA.目录号G5021)完全生长培养基RPMI 1640、10％的FCS、2mM的谷氨酰胺饥饿培养基没有酚红的RPMI 1640培养基、1％的木炭/葡聚糖气提的FCS、2mM的谷氨酰胺测试化合物先将化合物溶解于DMSO至10mM，然后稀释在没有酚红的RPMI 1640+1％的FCS+2mM的谷氨酰胺中，得到分析孔内在1-0.00045％DMSO中为100-0.0.45μM的最终浓度范围。
Western转移缓冲液50mM的Tris base、40mM的甘氨酸、0.04％的SDS、20％的甲醇
Laemmli缓冲液x2100mM Tris-HCl pH6.8，20％的甘油、4％的SDS样品缓冲液x4在蒸馏水中的200mM的2-巯基乙醇、0.2％的溴酚蓝初级抗体兔抗人IGF-1Rβ(Santa Cruz Biotechnology Inc.，美国，目录号sc-713)兔抗胰岛素/IGF-1R[pYpY1162/1163]Dual Phosphospecific(BioSourceInternational Inc.，CA，美国。Cat No.44-8041)小鼠抗PKBα/Akt(Transduction Laboratories，KY，美国。目录号P67220)兔抗Phospho-Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology Inc.，MA，美国。目录号#9271)兔抗-p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc.，MA，美国。目录号#9102)兔抗-Phospho p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling TechnologyInc.，MA，美国。目录号#9101)小鼠抗肌动蛋白克隆AC-40(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，A4700)抗体稀度
二级抗体山羊抗兔，HRP连接(Cell Signalling Technology Inc.，MA，美国。目录号#7074)绵羊-抗小鼠IgG HRP-结合(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.目录号NXA931)在PBST+5％的牛奶中将抗兔稀释至1∶2000在PBST+5％的牛奶中将抗小鼠稀释至1∶5000a.ii)分析方案细胞处理将MCF-7细胞在1ml完全生长培养基中以1×105个细胞/孔接种于24孔板上。将板培养24小时以使细胞沉降。取出培养基，用PBS2ml/孔轻柔地洗涤板3次。每个孔加入1ml的饥饿培养基，将板培养24小时，使细胞缺乏血清。
然后加入25μl各化合物的稀释液，使细胞和化合物在37℃下培养30分钟。化合物培养30分钟后，每个孔适当加入25μl的IGF(最终浓度为20ng/ml)或EGF(最终浓度为0.1ng/ml)，将细胞和IGF或EGF在37℃下培养5分钟。取出培养基(通过移液)，然后加入100μl的2x Laemmli缓冲液。将板在4℃下储存直至细胞收获为止(应在将Laemmli缓冲液加入到细胞后的2小时内进行收获)。
为收获细胞，采用移液管重复地吸上和排出Laemmli缓冲液/细胞混合物并将其转移至1.5ml的微量离心管内。使用前将所收获的细胞溶胞产物保存在-20℃下。采用DC蛋白质分析试剂盒(Bio-RadLaboratories，美国，按照生产商的说明书)可确定每一种溶胞产物的蛋白质浓度。
蛋白质印迹技术用4x样品缓冲液制作细胞样品，用21号针注射并煮沸5分钟。将样品以相同的体积及分子量梯度置于4-12％的Bis-Tris凝胶(Invitrogen BV，The Netherlands)上，采用所提供的溶液并按照厂商的说明书使这些凝胶在Xcell SureLockTMMini-Cell装置(Invitrogen)上进行试验。采用Western转移缓冲液，在XcellSureLockTMMini-Cell装置中以30伏特使凝胶渗开在Hybond C ExtraTM膜(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)上1小时。被遮蔽的膜用0.1％的丽春红S染色以显影转移的蛋白质，然后水平切割成带状物根据分子量标准进行多种抗体培养。采用单独的带状物检测IGF-1R、Akt、MAPK和肌动蛋白对照品。
室温下将膜在PBST+5％牛奶溶液中封闭1小时。然后将膜置于4孔板内的3ml初级抗体溶液内，将板在4℃下培养过夜。将膜在5ml的PBST中洗涤3次，每次洗涤5分钟。制备HRP-结合的二级抗体溶液，每个膜加入5ml。在室温及搅拌下将膜培养1小时。将膜在5ml的PBST中洗涤3次，每次洗涤5分钟。制备ECL溶液(SuperSignalECL，Pierce，Perbio Science UK Ltd)并与膜一起培养1分钟(按照生产商的说明书)，然后暴露于光敏薄膜上并进行显影。
我们发现各实施例的化合物在上述试验中的IC50小于20μM。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中R1代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(这些基团各自可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)mC1-C6烷基、-C(O)NR7R8、-SO2NR7aR8a；和可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和5至6元环，所述环本身任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(这些基团各自可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR9R10、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)nC1-C6烷基、-C(O)NR11R12和-SO2NR11aR12a；m为0、1或2；n为0、1或2；R2代表任选被至少一个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基；R3代表氢、卤素或三氟甲基；R4代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(这些基团各自可任选被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR13R14、羧基、羟基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)pC1-C4烷基、-C(O)NR15R16和-SO2NR15aR16a；p为0、1或2；R5和R6各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R5和R6与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R7和R8各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R7和R8与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R7a和R8a各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R7a和R8a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R9和R10各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R9和R10与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R11和R12各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R11和R12与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R11a和R12a各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R11a和R12a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R13和R14各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R13和R14与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；R15和R16各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R15和R16与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环；和R15a和R16a各独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R15a和R16a与其相连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1代表包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂芳环，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(这些基团各自可任选被至少一个选自羟基的取代基所取代)、卤素、-C(O)NR7R8、C1-C6烷氧基羰基；以及可包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的不饱和5至6元环，所述环本身任选被至少一个选自以下的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(这些基团各自可任选被至少一个选自卤素的取代基所取代)、卤素和氰基；其中R7和R8两者均为氢或R7和R8与其所连接的氮原子一起形成4至6元饱和杂环。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1代表吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基或噻吩基；所述吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基任选被至少一个选自甲基、异丙基、羟甲基、甲氧基、氯、溴、氨基甲酰基、甲氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基和吡啶基的取代基所取代；所述苯基或吡啶基任选被至少一个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴和氰基的取代基所取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2代表C1-C4烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3代表氢或卤素。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4代表包含至少1个选自氮的环杂原子的5元杂芳环，所述环任选被至少一个选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R4中的5元杂芳环为吡唑基，所述环任选被至少一个选自以下的取代基所取代甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基和环丙基。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、3-溴代吡啶-5-基、3-(吡啶-2-基)吡啶-5-基、4-(吡啶-2-基)吡啶-2-基、3-氯代吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5，6-二甲基吡啶-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、5-甲基异噁唑-3-基、3-异丙基异噁唑-5-基、3-甲氧基羰基异噁唑-5-基、3-(羟甲基)异噁唑-5-基、3-氨基甲酰基异噁唑-5-基、3-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑-5-基、3-苯基异噁唑-5-基、3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基、3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异噁唑-5-基、3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-乙氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-三氟甲氧基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氯代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-溴代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-甲基苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氟代苯基)异噁唑-5-基、3-(2-氰基苯基)异噁唑-5-基、5-甲基吡唑-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、吡嗪-2-基、2-甲基吡嗪-5-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、1-甲基吡咯-2-基和噻吩-3-基；R2代表甲基、乙基和丙基；R3代表氢、氯或溴；和R4代表5-甲基吡唑-3-基、5-乙基吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、5-丙基吡唑-3-基、5-叔丁基吡唑-3-基和5-环丙基吡唑-3-基。
9.一种选自下列的化合物5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-苯基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-吡啶-2-基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-吡啶-2-基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[3-(2-氟代苯基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-[3-(2-氟代苯基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[3-(2-氟代苯基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-4-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(吡啶-2-基甲基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲基氨基)-4-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基甲基氨基]-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和5-溴-2-(3-溴代吡啶-5-基甲基氨基)-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及以上任何一种化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物。
10.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括(i)使下式(II)的化合物与其中R1和R2如式(I)所定义的式(III)H2N-R2-R1化合物进行反应 其中L1代表离去基团，R3和R4如式(I)所定义；或(ii)使下式(IV)的化合物与其中R4如式(I)所定义的式(V)H2N-R4化合物进行反应 其中L2代表离去基团，R1、R2和R3如式(I)所定义；或(iii)使下式(VI)的化合物与下式(VII)的化合物进行反应 其中R1和R2如式(I)所定义， 其中X代表氧原子，q为1，或者X代表氮原子，q为2，每一个R20各自代表C1-C6烷基，R3和R4如式(I)所定义；或(iv)当R4代表被取代的吡唑基时，使下式(VIII)的化合物与肼进行反应 其中R21代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R1、R2和R3如式(I)所定义；并且任选在(i)、(ii)、(iii)或(iv)之后进行以下步骤的一个或多个·将所得的化合物转化为权利要求1的其它化合物·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
12.一种制备权利要求11的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行混合。
13.用于治疗的权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
15.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于调节胰岛素样生长因子-1受体活性的药物中的用途。
16.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.一种调节胰岛素样生长因子-1受体活性的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1中的5或6元杂芳环选自噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
19.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1中的5或6元杂芳环选自噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基和吡啶基。
20.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1中的不饱和5至6元环选自苯基、环戊烯基、环己烯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
21.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1中的不饱和5至6元环选自苯基、环戊烯基、环己烯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基和吡啶基。
22.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3代表卤素原子。
23.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4中的5元杂芳环选自噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基和咪唑基。
24.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4中的5元杂芳环为吡唑基。
全文摘要
本发明提供了其中R
文档编号C07D239/48GK1617858SQ02827802
公开日2005年5月18日 申请日期2002年12月3日 优先权日2001年12月7日
发明者B·巴拉姆, A·帕佩, A·托马斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司