专利名称：作为nmda受体阻断剂的(咪唑－1－基－甲基)－哒嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及下述通式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐 或 其中A是未取代的或取代的环状基团；且R是氢或低级烷基。
特别优选的化合物是如下化合物，其中环状基团A是 或
其中R1-R4彼此独立地是氢、卤素、CF3、CHF2、C(CH3)F2、C3-C6-环烷基、低级烷氧基、低级烷基、OCF3或苯基；R5-R10彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或CHF2；R11-R16彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；R17是氢或CHF2；R18-R20彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基。
通式I包括了下述类型的化合物
其中的取代基如上所述。
优选的是式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IA9、IA10和IA11的化合物。
式I化合物和它们的盐的特征在于有价值的治疗特性。本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型的选择性阻断剂，它们在调节神经活性和塑性中具有关键性作用，这使得它们在介导CNS的发育过程以及学习和记忆的形成中起关键性作用。
在急性和慢性形式的神经变性的病理条件下，NMDA受体的过度激活是引发神经细胞死亡的关键事件。NMDA受体由两个亚基家族的成员组成，即由源自不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A至D)的成员组成。这两个亚基家族的成员在不同脑区域显示出明显不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚基的异数组合使NMDA受体显示出不同的药物性质。NMDA NR-2B受体亚型的特异性阻断剂的可能治疗适应症包括例如由中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)，与细菌或病毒感染相关的神经变性，以及抑郁和慢性和急性疼痛。
此外，EP 1 254 661描述了一种使用选择性NMDA拮抗剂预防运动障碍的方法，WO 0 285 352公开了NMDA调节剂在治疗成瘾性疾病中的有效性，例如用于戒烟的有效性。
非常重要的适应症是帕金森氏病、(神经病性)疼痛和中风。
本发明的目的是式IA或IB化合物及其药学上可接受的酸加成盐，式IA或IB化合物及其盐的制备方法，含有式IA或IB化合物或其药学上可接受的酸加成盐的药物，这种药物的生产方法，式IA或IB化合物及其药学可接受盐在治疗或预防疾病，特别是前面提到的这类疾病和病症中的应用，以及它们分别用于生产相应的药物的应用。
本发明说明书中使用的术语无论是单个或以组合出现，都采用下面通用术语的定义。
此处使用的术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。优选含有1-4个碳原子的低级烷基。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”指其中烷基部分如上所定义且该烷基经由氧原子连接的基团。
术语“环烷基”表示含有3-6个碳原子的碳环，优选环丙基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的优选化合物是如下化合物，其中A是基团a)。属于这组的特别优选的化合物是如下的化合物5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-哒嗪、5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-乙基-咪唑-1-基乙基)-哒嗪或5-(3-环丙基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。
另外优选的是其中A是基团d)的化合物，例如下述的化合物5-苯并[b]噻吩-5-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。
另外优选的化合物是如下化合物，其中A是基团k)，例如下述化合物5-(3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。
通过下述反应可以制备本发明的上述式I化合物a)将下式化合物 或 与下式化合物反应
得到下式化合物 或 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基，或b)将下式化合物 或 与下式化合物反应 或 得到下式化合物 或 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基，并且如果希望，将得到的式I化合物转化成药学可接受的盐。
下面将更详细地描述式IA和IB化合物的制备方法根据该方法的上述具体方案，并根据下面描述的流程
图1-5，可以采用已知的方法制备式IA和IB的化合物，例如如下
下面流程图1-5描述了使用已知化合物、商品或采用通常方式制备的化合物制备式IA化合物的方法。
在制备实施例1-73和实施例74-180中又更详细地描述了式IA和IB化合物的制备方法。
流程图1 由3-氯-5-甲氧基-哒嗪(Bryant，R.D.；Kunng，F.-A.；South，M.S.《杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)》(1995)，32(5)，1473-6)开始，可以如下制备式VII化合物将3-氯-5-甲氧基-哒嗪、双(三苯基膦)二氯化钯与三乙胺在乙醇中在40巴一氧化碳压力下在约120℃加热约5小时。反应混合物经冷却后过滤，再真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2中，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯(VII)。
在氩气下把5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯溶于乙醇中。反应混合物冷却到0℃，再用NaBH4处理。10分钟后，反应混合物加热到室温，搅拌约1小时，然后依次用HCl和饱和碳酸氢钠溶液处理，将pH调节到8。真空除去溶剂，残余物与MeOH一起搅拌。过滤悬浮液，滤液进行浓缩。
在氩气下将得到的(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇(VIII)溶于MeCl2中，再加一滴DMF。混合物用冰浴冷却，滴加亚硫酰氯，再将反应混合物加热到室温。搅拌30分钟后，将橙色溶液冷却到0℃，再滴加饱和NaHCO3溶液。含水层用MeCl2提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，再用适量咪唑(III)处理。反应混合物在约100℃加热2小时，然后冷却到室温，得到相应的5-甲氧基-3-(咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(IX)。
把5-甲氧基-3-(咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(IX)溶于二氧杂环己烷中，再加入NaOH。该混合物回流约7小时，冷却到室温，然后用HCl终止反应。用NaHCO3饱和溶液将pH调节到8。真空除去溶剂，残余物溶于MeOH中。过滤后，真空除去溶剂，再用MeOH稀释，得到相应的6-(咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮(X)。
在氩气下将6-(咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮(X)加入磷酰氯中。该混合物在60℃油浴中搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残余物溶解于用冰浴冷却的水中。该溶液用固体NaHCO3中和，含水层用MeCl2提取，得到相应的5-氯-3-(咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(IVA)。
可以根据上述流程图从下述化合物开始制备式IVB化合物 流程图2 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基。优选的化合物是其中R为甲基的如下化合物。
根据流程图2，可以按如下制备式I化合物将相应的5-氯-3-(咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(IVA)、相应的式VI的硼酸或相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(V)、K2CO3和四(三苯基膦)钯混合，再加入脱气的二氧杂环己烷。该混合物回流约44小时，再真空除去溶剂。其残余物溶于MeCl2中，过滤，滤液进行真空浓缩，得到式IA化合物。
根据该流程图，使用下式化合物作为原料可以得到相应的式IB化合物， 流程图3 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)。
式A-Br化合物例如可以按如下制备在0℃，用(二乙氨基)三氟化硫处理在CH2Cl2中的5-溴-2-氟苯甲醛。该反应混合物回流过夜，然后用饱和NaHCO3溶液终止反应。用乙酸乙酯提取含水相。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到4-溴-2-二氟甲基-1-氟-苯(式A-Br化合物)。
按照流程图3的方法，可以得到式V和VI的化合物。
式V化合物将式A-Br化合物、双(频哪氧基(pinacolato))二硼、乙酸钾和双(三苯基膦)二氯化钯在二氧杂环己烷中制成悬浮液。该悬浮液用氩气洗涤30分钟，再回流约12小时。该反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用NaSO4干燥并真空浓缩，得到相应的式V化合物。
式Vl化合物用干冰浴冷却在乙醚中的式A-Br化合物，例如3-溴-1，2-二氢-萘溶液(Adamczyk，M.；Watt，D.S.；Netzel，D.A.《有机化学杂志(J.Org，.Chem.)》1984，49，4226-4237)，向其中加入叔-丁基锂溶液，同时保持T＜-65℃。在该温度下继续搅拌30分钟，然后加入硼酸三异丙酯。该反应混合物升到室温，再用HCl处理。15分钟后，干燥(Na2SO4)有机相，蒸发，用戊烷沉淀，得到相应的式VI化合物。
流程图4 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基。
根据流程图4，采用类似于下述方法可以得到式XI化合物将3-氯-5-甲氧基-哒嗪(Bryant，R.D.；Kunng，F.-A.；South，M.S.《杂环化学杂志(J.Hctcrocycl.Chem.)》(1995)，32(5)，1473-6)、3-氯-4-氟苯基硼酸、Cs2CO3和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物混合在一起，再加入三叔丁基膦的脱气二氧杂环己烷溶液。该混合物在约90℃加热22小时，然后冷却到室温，再加入乙酸乙酯，过滤固体，滤液进行真空浓缩，得到3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基-哒嗪(式XI化合物)。
将式XI化合物，例如3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基-哒嗪在HBr中在氩气下在约100℃加热19小时。真空除去溶剂，得到的固体溶解于MeOH中。混浊的溶液用Decalite过滤，滤液浓缩得到例如6-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-醇氢溴化物(XII)。
在氩气下，在磷酰氯中由式XII化合物可以制备式XIII化合物。该混合物在60℃油浴中搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残余物溶解于用冰浴冷却的水中。该溶液用NaHCO3中和，含水层用MeCl2提取。合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到式XIII化合物。
在DMF中，用三丁基-甲氧基甲氧基甲基-锡烷溶液处理这种式XIII化合物和双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(Sawyer J.S.；Kucerovy A.；Macdonald T.L.；McGarvey G.J.《美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》(1988)，110，842-853)。该混合物在约100℃加热4小时，然后冷却到室温，再加入饱和KF溶液。该混合物在室温下搅拌30分钟，加入乙酸乙酯和水。将该混合物过滤并提取。合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到式XIV化合物。
得到的化合物溶于二氧杂环己烷中，再用HCl处理。该反应混合物回流1.5小时，然后冷却到室温。加入水和乙酸乙酯。含水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式IIA化合物，然后将其在亚硫酰氯中用式III化合物处理得到相应的式IA化合物。
根据流程图4，可以由下式化合物开始制备式IB化合物
流程图5 其中R1、R3和R4如前面所描述。
可以按如下方法得到式XV化合物在-78℃，向(甲基)三苯基溴化鏻在THF中的悬浮液中加入BuLi和相应的溴-苯甲醛。反应混合物在室温下搅拌约18小时。经后处理并用色谱法纯化后得到式XV化合物。
将式XV化合物、双(频哪氧基)二硼、乙酸钾和双(三苯基膦)二氯化钯在二氧杂环己烷中制成悬浮液。该悬浮液用氩气洗涤30分钟，然后回流12小时。该反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到式XVI化合物。向相应4，4，5，5-四甲基-2-(3-乙烯基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(XVI)的甲苯溶液中加入二乙基锌溶液和二碘甲烷。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流3小时。该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到相应的环丙基-取代的式XVII化合物。
根据本身是已知的并且是本领域技术人员所熟悉的方法可以生产药学可接受的盐。式IA或IB化合物的酸加成盐特别适合于药用。
如前所述，式IA和IB化合物和它们的可药用酸加成盐具有有价值的药物动力学性质。它们是NMDA-受体亚型2B的选择性阻断剂，它们在调节神经活性和塑性中具有关键性作用，这使得它们在介导CNS的发育过程以及学习和记忆的形成中起关键性作用。
根据下文中所给试验研究化合物。
试验方法3H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981是[R-[R*，S*]]-α-(4-羟基苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用重150-200g的雄性Füllinsdorf大白鼠。通过将除去小脑和延髓后的整个脑用Polytron(10,000rpm，30秒)在25体积的Tris-HCl 50mM，EDTA 10mM，pH 7.1缓冲液中冷均浆化而制备膜。以48,000g将均化物于4℃下离心10分钟。使用Polytron在相同体积的缓冲剂中将沉淀再次悬浮，并将该均化物于37℃下孵育10分钟。在离心之后，将沉淀在相同缓冲剂中均化并于-80℃下冷冻至少16小时，但不超过10天。为了进行结合试验，将均化物在37℃下解冻，离心，并将沉淀按如上所述在Tris-HCl5mM，pH 7.4的冷缓冲液中洗涤三次。将终沉淀悬浮在相同的缓冲液中，并以200mg蛋白质/ml的终浓度使用。
使用Tris-HCl 50mM，pH 7.4缓冲液进行3H-Ro 25-6981结合实验。对于置换实验，使用5nM的3H-Ro 25-6981，并使用10mM的四氢异喹啉测定非特异性结合，它通常为总和的10％。孵育时间在4℃下为2小时，通过在Whatmann GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，Packard，苏黎世，瑞士)上过滤而终止试验。将过滤器用冷缓冲液洗涤5次。在添加40mlmicrocint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎世，瑞士)后，在PackardTop-count小平板闪烁计数器上计数过滤器上的放射活性。
化合物的效果使用至少8个浓度来测定，并至少重复一次。将收集的标化值使用非线性回归计算程序来分析，提供IC50及其相对的95％置信上限和下限。
优选的式I化合物根据上述方法测试的IC50(μM)＜0.1uM。
这些化合物的实例是
此处所述的式IA和IB化合物和它们的盐可以掺入标准的药剂形式中，例如，用于口服或肠胃外应用，所述剂型中将含有常规药物助剂物质例如有机或无机惰性载体物质如水、凝胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、胶、聚亚烷基二醇等。药物制剂可以以固体形式例如片剂、栓剂、胶囊或以液体形式如溶液、混悬液或乳剂使用。可添加药物助剂物质，它们包括防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、改变渗透压或起缓冲液作用的盐。药物制剂还可含有其它治疗活性物质。
剂量可在较宽的限度内变化，当然在各特定情况下都要适于个体需要。对于口服给药，剂量为每剂约0.1mg通式I化合物至每天约1000mg通式I化合物，但是，当需要时也可超过该上限。
下列实施例更详细举例说明本发明。然而，它们不以任何方式限制本发明的范围。所有温度均为摄氏温度。
实施例15-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐将5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(0.07g，0.34mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(0.076g，0.44mmol)、K2CO3(0.09g，0.67mmol)和四(三苯基膦)钯(0.04g，0.034mmol)混合，加入脱气的二氧杂环己烷(1.4ml)。该混合物回流44小时，真空除去溶剂。其残余物用MeCl2溶解，过滤，滤液进行真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 98∶02)得到白色泡沫物，将其溶于MeOH(2ml)。再加入HCl-Et2O得到5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐(0.1g，77％)，为米色固体，MSm/e＝302.7(M+)。
按照实施例1的通用方法，制备了实施例2至实施例67的化合物。
实施例23-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-哒嗪盐酸盐由3-三氟甲基苯硼酸(从市场上获得的)和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.4(M+H+)。
实施例35-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝337.2(M+H+)。
实施例45-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝353.3(M+H+)。
实施例55-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氯-3-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝303.3(M+H+)。
实施例65-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.4(M+H+)。
实施例75-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝337.2(M+H+)。
实施例83-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-苯基-哒嗪盐酸盐由苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝251.2(M+H+)。
实施例95-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝315.4(M+H+)。
实施例105-(4-氯-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由4-氯苯基硼酸(市场上获得的)和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝285.2(M+H+)。
实施例115-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝333.3(M+H+)。
实施例123-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-5-萘-2-基-哒嗪-盐酸盐由萘基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝301.3(M+H+)。
实施例135-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由3，4-二氯苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.2(M+)。
实施例145-(3-环丙基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-环丙基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝291.3(M+H+)。
实施例155-苯并[b]噻吩-5-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝307.3(M+H+)。
实施例165-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由4-氟-3-甲基苯基硼酸(从市场上获得的)和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝283.1(M+H+)。
实施例175-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由4-甲氧基苯硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝281.2(M+H+)。
实施例183-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-对-甲苯基-哒嗪盐酸盐由对-甲苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝265.3(M+H+)。
实施例195-(2-氯-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-氨苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝285.2(M+H+)。
实施例205-(3-氯-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由3-氯苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝285.2(M+H+)。
实施例215-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由3，4-二氟苯硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝287.2(M+H+)。
实施例225-(3，5-二氯-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由3，5-二氯苯硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.3(M+H+)。
实施例235-苯并[b]噻吩-2-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由苯并[b]噻吩-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝307.3(M+H+)。
实施例245-(3-二氟甲基-5-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-二氟甲基-5-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.3(M+H+)。
实施例255-(3-二氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝301.3(M+H+)。
实施例265-(4-氯-3-二氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氯-3-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝335.3(M+H+)。
实施例275-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(6-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)。
实施例285-(6-二氟甲基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(6-二氟甲基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝351.4(M+H+)。
实施例293-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-哒嗪盐酸盐由3-(三氟甲氧基)苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝335.3(M+H+)。
实施例305-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝299.3(M+H+)。
实施例315-[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝333.3(M+H+)。
实施例325-(5-二氟甲基-噻吩-3-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(5-二氟甲基-噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝307.2(M+H+)。
实施例335-联苯-4-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由4-联苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝327.4(M+H+)。
实施例345-(3-叔-丁基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-叔-丁基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝307.3(M+H+)。
实施例353-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-萘-1-基-哒嗪盐酸盐由1-萘基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝301.3(M+H+)。
实施例365-(5-甲氧基-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(5-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)。
实施例375-联苯-3-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由3-联苯基硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝327.3(M+H+)。
实施例385-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝349.4(M+H+)。
实施例395-[4-氨-3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-[4-氯-3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝349.4(M+H+)。
实施例405-(7-二氟甲基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(7-二氟甲基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝351.3(M+H+)。
实施例415-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝315.3(M+H+)。
实施例425-(3-异丙基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-异丙基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝293.3(M+H+)。
实施例435-(7-乙氧基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(7-乙氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[13，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝345.4(M+H+)。
实施例445-(4-甲氧基-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)。
实施例455-二氢苊-5-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-二氢苊-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝327.3(M+H+)。
实施例463-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(2-甲基-萘-1-基)-哒嗪盐酸盐由4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-萘-1-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝315.3(M+H+)。
实施例475-(2-甲氧基-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(2-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)。
实施例485-(7-甲氧基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(7-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)。
实施例495-(3-甲氧基-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)。
实施例505-(4-氟-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(4-氟-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.3(M+H+)。
实施例515-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-咪唑-1-基-甲基-哒嗪盐酸盐由2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-咪唑-1-基-甲基-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝305.2(M+H+)。
实施例525-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-乙基-咪唑-1-基乙基)-哒嗪盐酸盐由2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-乙基-咪唑-1-基乙基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝333.3(M+H*)。
实施例535-(7-甲氧基-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由2-(7-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)。
实施例545-(6-甲氧基-萘-1-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由2-(6-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)。
实施例553-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(4-甲基-萘-2-基)-哒嗪盐酸盐由4，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-萘-2-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝351.8(M+H+)。
实施例565-(5-甲氧基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由2-(5-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)。
实施例575-(1-甲氧基-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由2-(1-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)。
实施例585-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝337.4(M+H+)。
实施例593-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(4-甲基-萘-1-基)-哒嗪盐酸盐由4，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝351.9(M+H+)。
实施例603-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-5-菲-9-基-哒嗪由4，4，5，5-四甲基-2-菲-9-基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝351.4(M+H+)。
实施例615-(3-环丙基-5-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由2-(3-环丙基-5-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物。(1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.38(s，1H)，6.80-7.55(m，6H)，5.50(s，2H)，2.41(s，3H)，1.92-2.02(m，1H)，1.02-1.14(m，2H)，0.68-0.78(m，2H))。
实施例625-(3-环丙基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由2-(3-环丙基-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝309.4(M+H+)。
实施例635-(7-氟-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由7-氟-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319(M+H+)。
实施例645-(5-氟-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由5-氟-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319.4(M+H+)。
实施例655-(8-氟-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由8-氟-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝319(M+H+)。
实施例665-茚满-5-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由(2，3-二氢-1H-茚-5-基)硼酸(Dack，K.N.；Whitlock，G.A.PCT国际申请WO 9929667，1999；《化学文摘(Chem Abstr.)》1999，131，44740)和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝291.3(M+H+)。
实施例673-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-哒嗪盐酸盐由4，4，5，5-四甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝305.3(M+H+)。
实施例685-(3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐将四(三苯基膦)钯(0.02g，0.017mmol)、联苯-2-基-二环己基-膦(0.005g，0.014mmol)、K3PO4(0.21g，1mmol)和3，4-二氢-萘-2-硼酸(0.13g，0.7mmol)在脱气的甲苯(2ml)中进行混合。加入5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(0.1g，0.48mmol)，将该混合物回流24小时。补加四(三苯基膦)钯(0.02g，0.017mmol)、联苯-2-基-二环己基-膦(0.005g，0.014mmol)和3，4-二氢-萘-2-硼酸(0.13g，0.7mmol)后，再继续回流12小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于AcOEt中，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化[梯度CH2Cl2至40％(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90∶10∶1)]，得到白色泡沫物，将其溶于MeOH(2ml)中。加入HCl-Et2O得到标题化合物(0.098g，40％)，为淡黄色固体，MSm/e＝303.3(M+)。
按照实施例68的通用方法，制备实施例69至实施例72的化合物。
实施例695-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝333.3(M+H+)。
实施例705-(5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)。
实施例715-(5，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由5，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)。
实施例725-(5-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐由5-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸和5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝333.3(M+H+)。
实施例733-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪在氩气下，将[6-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-基]-甲醇(13mg，0.054mmol)溶于MeCl2(1ml)中，加一滴DMF。该混合物用冰浴冷却，再滴加亚硫酰氯(0.02ml，0.27mmol)，让反应混合物加热到室温。30分钟后，该反应混合物进行真空浓缩。其残余物溶解于乙醇中，再用2-甲基咪唑(22.3mg，0.27mmol)处理。该反应混合物回流12小时，然后冷却到室温并浓缩。再加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液。其含水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 19∶1)，得到3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(4mg，24％)，为淡褐色油，MSm/e＝303.2(MI+H+)。
中间体的制备实施例745-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪在氩气下，用磷酰氯(18ml，205mmol)处理6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-哒嗪-4-酮(3.9g，20.5mmol))。该混合物在60℃油浴中搅拌1.5小时。真空除去溶剂，其残余物溶解于用冰浴冷却的水(100ml)中。用固体NaHCO3中和褐色溶液，其含水层用MeCl2(6×50ml)提取。合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到5-氯-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(3.1g，73％)，为褐色固体，MSm/e＝209.3(M+H+)。
根据实施例74的通用方法，制备了实施例75和76的化合物。
实施例755-氯-3-咪唑-1-基-甲基-哒嗪由6-咪唑-1-基-甲基-1H-哒嗪-4-酮制备出标题化合物，MSm/e＝195.2(M+H+)。
实施例765-氯-3-(2-乙基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪由6-(2-乙基-咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮制备出标题化合物，MSm/e＝223.2(M+H+)。
实施例776-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮将5-甲氧基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(4.25g，21mmol)溶解于二氧杂环己烷(65ml)中，加入2N NaOH(42ml)。该混合物回流7小时，冷却到室温，再用2N HCl(65ml)终止反应。用饱和NaHCO3溶液将pH调节到8。然后真空除去溶剂，残余物置于MeOH(100ml)中。过滤后，真空除去溶剂，再用MeOH(50ml)稀释。加入硅胶(10g)，蒸去溶剂。残余物采用硅胶色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 9∶1，4∶1，2∶1)，得到6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮(4.1g，100％)，为淡黄色固体，MSm/e＝191.3(M+H+)。
按照实施例77的通用方法，制备实施例78和79的化合物。
实施例786-咪唑-1-基-甲基-1H-哒嗪-4-酮由3-咪唑-1-基-甲基-5-甲氧基-哒嗪制备出标题化合物，MSm/e＝177.1(M+H+)。
实施例796-(2-乙基-咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮由3-(2-乙基-咪唑-1-基-甲基)-5-甲氧基-哒嗪制备出标题化合物MSm/e＝205.2(M+H+)。
实施例805-甲氧基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪在氩气下，将(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇(5.7g，40mmol)溶解于MeCl2(115ml)中，再加入一滴DMF。该混合物用冰浴进行冷却，再滴加亚硫酰氯(3.6ml，49mmol)，让反应混合物加热到室温。30分钟后，将橙色溶液冷却到0℃，然后滴加饱和NaHCO3溶液(150ml)。含水层用MeCl2提取两次，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5.85g褐色油，将其溶解于二氧杂环己烷(60ml)中，用2-甲基咪唑(6.1g，74mmol)处理。反应混合物在100℃加热2小时，然后冷却到室温。蒸去溶剂，残余物采用硅胶色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 19∶1)，得到5-甲氧基-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哒嗪(4.6g，62％)，为淡褐色固体，MSm/e＝205.3(M+H+)。
按照实施例80的通用方法，制备了实施例81和82的化合物。
实施例813-咪唑-1-基-甲基-5-甲氧基-哒嗪由(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇和咪唑制备出标题化合物，MSm/e＝191.2(M+H+)。
实施例823-(2-乙基-咪唑-1-基-甲基)-5-甲氧基-哒嗪由(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇和2-乙基咪唑制备出标题化合物，MSm/e＝219.3(M+H+)。
实施例83(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇在氩气下，将5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯(8.1g，44.5mmol)溶解于乙醇(105ml)中。该反应混合物冷却到0℃，用NaBH4(3.5g，89mmol)处理。10分钟后，反应混合物加热到室温，搅拌1小时，然后依次用2N HCl和饱和碳酸氢钠处理，将pH调节到8。真空除去溶剂，残余物与MeOH(100ml)一起进行搅拌。其悬浮液过滤后将滤液进行浓缩。该残余物采用硅胶色谱纯化(CH2Cl2-MeOH 19∶1)，得到(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇(5.2g，83％)，为淡褐色固体，MSm/e＝140(M+)。
实施例845-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯将3-氯-5-甲氧基-哒嗪(Bryant，R.D.；Kunng，F.-A.；South，M.S.《杂环化学杂志》(1995)，32(5)，1473-6)(21g，0.145mol)、双(三苯基膦)二氯化钯(10.2g，14.5mmol)和三乙胺(30.5ml，0.218mol)在乙醇(420ml)中在40巴的一氧化碳压力下在120℃加热5小时。该反应混合物冷却后过滤，真空浓缩。其残余物溶于CH2Cl2(200ml)中，用H2O洗涤(两次)，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗制固体在Et2O中进行搅拌，过滤得到22.1g淡褐色固体，将其采用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯99∶1至50∶50)，得到5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯(21.1g，80％)，为浅黄色固体，MSm/e＝183.2(M+H+)。
实施例85[6-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-基]-甲醇将3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基甲氧基甲基-哒嗪(0.06g，0.21mmol)溶解于二氧杂环己烷(2ml)中，用1N HCl(0.2ml，0.2mmol)处理。该反应混合物回流1.5小时，然后冷却到室温。加入水和乙酸乙酯。含水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯1∶1，然后2∶8)，得到[6-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-基]-甲醇(13mg，26％)，为淡黄色固体，MSm/e＝239.2(M+H+)。
实施例863-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基甲氧基甲基-哒嗪将5-氯-3-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪(535mg，2.2mmol)和双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(145mg，0.22mmol)用三丁基-甲氧基甲氧基甲基-锡烷(Sawyer J.S.；Kucerovy A.；Macdonald T.L.；McGarvey G.J.《美国化学学会杂志》(1988)，110，842-853)(964mg，2.64mmol)在DMF(5.3ml)中的溶液进行处理。该混合物在100℃加热4小时，然后冷却到室温，加入饱和KF溶液(5.3ml)。该混合物在室温下搅拌30分钟，加入乙酸乙酯和水。该混合物过滤后用乙酸乙酯提取3次。合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。残余物采用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯7∶3)，得到3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基甲氧基甲基-哒嗪(370mg，60％)，为浅黄色固体，MSm/e＝283.0(M+H+)。
实施例875-氯-3-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪按照实施例74描述的方法，由6-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-醇氢溴化物制备出标题化合物，MSm/e＝243.2(M+)。
实施例886-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-醇氢溴化物在氩气下，将3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基-哒嗪(365mg，1.53mmol)在HBr水溶液(48％，3.6ml)中在100℃加热19小时。真空除去溶剂，将得到的固体溶解于MeOH中。混浊的溶液用Decalite过滤，滤液进行浓缩。粗制固体在MeCl2中进行搅拌，过滤并干燥，得到6-(3-氯-4-氟-苯基)-哒嗪-4-醇氢溴化物(375mg，80％)，为浅褐色固体，MSm/e＝225.1(M+H+)。
实施例893-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基-哒嗪将3-氯-5-甲氧基-哒嗪(Bryant，R.D.；Kunng，F.-A.；South，M.S.《杂环化学杂志》，(1995)，32(5)，1473-6)(300mg，2.08mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(724mg，4.15mmol)、Cs2CO3(2g，6.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(96.7mg，0.093mmol)混合在一起，再加入三-叔-丁基膦(45.4mg，0.22mmol)在脱气二氧杂环己烷(6ml)中的溶液。该混合物在90℃加热22小时，然后冷却到室温，加入乙酸乙酯，过滤固体后，滤液进行真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯4∶1)，得到3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基-哒嗪(330mg，67％)，为橙色固体，MSm/e＝239.3(M+H+)。
实施例902-(4-氯-3-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷将1-溴-4-氯-3-氟苯(1g，4.8mmol)、双(频哪氧基)二硼(1.33g，5.3mmol)、乙酸钾(1.4g，14.3mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(0.2g，0.29mmol)在二氧杂环己烷(20ml)中制成悬浮液。黄色悬浮液用氩气洗涤30分钟，再回流12小时。该反应混合物冷却到室温，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯99∶1)，得到2-(4-氯-3-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.7g，59％)，为无色油，MSm/e＝256.2(M+)。
按照实施例90的通用方法，制备实施例91至实施例133的化合物实施例912-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由5-溴-2-氟三氟甲苯制备出标题化合物，MSm/e＝290.1(M+)。
实施例922-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由5-溴-2-氯三氟甲苯制备出标题化合物，MSm/e＝306.1(M+)。
实施例932-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由4-溴-2-二氟甲基-1-氟-苯制备出标题化合物，MSm/e＝272.1(M+)。
实施例942-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由3-溴-5-氟三氟甲苯制备出标题化合物，MSm/e＝290.1(M+)。
实施例952-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-(1，1-二氟-乙基)-苯制备出标题化合物，MSm/e＝268.2(M+)。
实施例962-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由5-溴-苯并[b]噻吩(Ple，P.A.；Marnett，L.J.《杂环化学杂志》(1988)，25(4)，1271-2)制备出标题化合物，MSm/e＝260.1(M+)。
实施例972-(3-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-二氟甲基-苯制备出标题化合物，MSm/e＝254.2(M+)。
实施例982-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由5-溴-2-氯甲苯制备出标题化合物，MSm/e＝252.1(M+)。
实施例992-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯制备出标题化合物，MSm/e＝302.1(M+)。
实施例1002-[4-氯-3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由4-溴-1-氯-2-(1，1-二氟-乙基)-苯制备出标题化合物，MSm/e＝302.1(M+)。
实施例1012-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯制备出标题化合物，MSm/e＝268.1(M+)。
实施例1022-(3-异丙基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-异丙基苯制备出标题化合物，MSm/e＝246.2(M+)。
实施例1032-(7-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-7-甲氧基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝284.2(M+)。
实施例1042-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由4-溴-2-(1，1-二氟-乙基)-1-氟-苯(根据EP申请号01101947.8制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝286.2(M+)。
实施例1054，4，5，5-四甲基-2-(3-乙烯基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由3-溴苯乙烯制备出标题化合物，MSm/e＝230.2(M+)。
实施例1062-(3-氟-5-乙烯基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由3-溴-5-氟-苯乙烯制备出标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.6(s，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，6.70(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.29(d，1H)，1.35(s，12H)。
实施例1072-(4-氟-3-乙烯基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由3-溴-6-氟-苯乙烯制备出标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.90-7.96(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.03(dd，1H)，6.85(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.28(d，1H)，1.35(s，12H)。
实施例1082-(3-二氟甲基-5-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-二氟甲基-5-氟苯制备出标题化合物，MSm/e＝272(M+)。
实施例1092-(4-氯-3-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由4-溴-1-氯-2-二氟甲基-苯制备出标题化合物，MSm/e＝288.1(M+)。
实施例1102-(6-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-6-甲氧基-萘(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝284.2(M+)。
实施例1112-(6-二氟甲基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-6-二氟甲基萘制备出标题化合物，MSm/e＝304.2(M+)。
实施例112b2-[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯制备出标题化合物，MSm/e＝286.2(M+)。
实施例1132-(5-二氟甲基-噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由4-溴-2-二氟甲基-噻吩制备出标题化合物，MSm/e＝260.3(M+)。
实施例1142-(3-叔-丁基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-3-叔-丁基苯(根据专利EP 627400制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝260(M+)。
实施例1152-(5-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-5-甲氧基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝284.2(M+)。
实施例1162-(7-二氟甲基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-7-二氟甲基萘制备出标题化合物，MSm/e＝304(M+)。
实施例1172-(7-乙氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-7-乙氧基萘制备出标题化合物，MSm/e＝298(M+)。
实施例1182-(4-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-4-甲氧基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝284(M+)。
实施例1192-二氢苊-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由5-溴二氢苊制备出标题化合物，MSm/e＝280(M+)。
实施例1204，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-萘-1-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-2-甲基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝286(M+)。
实施例1212-(2-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-2-甲氧基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝284(M+)。
实施例1222-(7-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-7-甲氧基萘制备出标题化合物，MSm/e＝284(M+)。
实施例1232-(3-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-3-甲氧基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝284(M+)。
实施例1242-(4-氟-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-4-氟萘制备出标题化合物，MSm/e＝272(M+)。
实施例1252-(7-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-7-甲氧基萘制备出标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.22(s，1H)，8.02(d，1H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.33(t，1H)，7.16(s，1H)，3.94(s，3H)，1.42(s，12H)。
实施例1262-(6-甲氧基-萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-6-甲氧基萘(根据专利WO 9000164A1制备的)制备出标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.67(d，1H)，7.91(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，1H)，7.43(t，1H)，7.10-7.22(m，1H)，3.92(s，3H)，1.42(s，12H)。
实施例1274，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-萘-2-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-6-甲基萘(根据专利WO 0064891A1制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝268(M+)。
实施例1282-(5-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-5-甲氧基萘(根据专利WO 0064891A1制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝284(M+)。
实施例1292-(1-甲氧基-萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由2-溴-1-甲氧基萘制备出标题化合物，MSm/e＝284(M+)。
实施例1302-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由3-溴-2-氟三氟甲苯(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝290(M+)。
实施例1314，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由1-溴-4-甲基萘(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝268(M+)。
实施例1324，4，5，5-四甲基-2-菲-9-基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由9-溴菲(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝304(M+)。
实施例1334，4，5，5-四甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由三氟-甲烷磺酸5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(Han，X.；Stoltz，B.M.；Corey，E.J.《美国化学学会杂志》1999，121，7600-7605)制备出标题化合物，MSm/e＝258.3(M+)。
实施例1342-(3-环丙基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2 ]二氧杂硼杂环戊烷向4，4，5，5-四甲基-2-(3-乙烯基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(300mg，1.3mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加入二乙基锌溶液(1.1N甲苯溶液，5.22ml，5.74mmol)和二碘甲烷(8.7ml，33mmol)。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流3小时。该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(20ml)中，再用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(3-环丙基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(69％产率)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.12-7.82(m，4H)，1.35(s，12H)，1.28(t，1H)，0.90-0.96(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
按照实施例134的通用方法，制备了实施例135和136的化合物。
实施例1352-(3-环丙基-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷按照实施例134描述的方法，由2-(4-氟-3-乙烯基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷制备出标题化合物，MSm/e＝262(M+)。
实施例1362-(3-环丙基-5-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷按照实施例134描述的方法，由2-(5-氟-3-乙烯基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷制备出标题化合物，MSm/e＝262(M+)。
实施例1373，4-二氢-萘-2-硼酸将3-溴-1，2-二氢-萘(7.7g，37mmol)(Adamczyk，M.；Watt，D.S.；Netzel，D.A.《有机化学杂志》1984，49，4226-4237)在乙醚(370ml)中的溶液用干冰浴进行冷却，加入叔-丁基锂溶液(50ml，1.5M戊烷溶液)，并且保持T＜-65℃。在这个温度下继续搅拌30分钟，然后加入硼酸三异丙酯(17.3ml，75mmol)。该反应混合物升到室温，再用3N HCl(100ml)处理。15分钟后，有机相进行干燥(Na2SO4)，蒸发并用戊烷沉淀，得到标题化合物(3.83g，60％)，为白色固体物质，MSm/e＝173(M-H-)。
按照实施例137的通用方法，制备了实施例138至实施例144的化合物。
实施例1385-氟-萘-2-硼酸将2-溴-5-氟-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和HCl反应可制备出标题化合物。MSm/e＝189(M-)。
实施例1398-氟-萘-2-硼酸将2-溴-8-氟-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和HCl反应可制备出标题化合物。MSm/e＝189(M-)。
实施例1407-氟-萘-2-硼酸将2-溴-7-氟-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和HCl反应可制备出标题化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.35(s，1H)，8.22(宽s，2H)，7.82-8.04(m，3H)，7.69(d，1H)，7.44(t，1H)。
实施例1417-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸将3-溴-6-甲氧基-1，2-二氢-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和3N HCl反应可制备出标题化合物，为白色固体物质。MSm/e＝263(M+OAc-)。
实施例1425，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸将3-溴-6，8-二甲基-1，2-二氢-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和3N HCl反应可制备出标题化合物，为白色固体物质。MSm/e＝261(M+OAc-)。
实施例1435，8-二甲基-3，4-二氢-萘-2-硼酸将3-溴-5，8-二甲基-1，2-二氢-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和3N HCl反应可制备出标题化合物，为白色结晶物质。MSm/e＝261(M+OAc-)。
实施例1445-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-硼酸由3-溴-8-甲氧基-1，2-二氢-萘与叔-丁基锂溶液反应，接着与硼酸三异丙酯和3N HCl反应可制备出标题化合物，为白色结晶物质。MSm/e＝203(M-H-)。
实施例1454-溴-2-二氟甲基-1-氟-苯在0℃，用(二乙氨基)三氟化硫(2ml，14.8mmol)处理在CH2Cl2(50ml)中的5-溴-2-氟苯甲醛(2g，9.8mmol)。该反应混合物回流过夜，然后用饱和NaHCO3溶液终止反应。含水相用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。其残余物采用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯99∶1)，得到4-溴-2-二氟甲基-1-氟-苯(1.55g，70％)，为无色油，MSm/e＝226.0(M+H+)。
按照实施例145的通用方法，制备了实施例146至实施例152、157和159的化合物。
实施例1461-溴-3-(1，1-二氟-乙基)-苯由3-溴苯乙酮(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝221.0(M+)。
实施例1471-溴-3-二氟甲基-苯由3-溴-苯甲醛(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝207.0(M+)。
实施例1484-溴-1-氯-2-(1，1-二氟-乙基)-苯由1-(5-溴-2-氯-苯基)-乙酮(根据专利DD 236726制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝255.4(M+)。
实施例1491-溴-3-二氟甲基-5-氟苯由3-溴-5-氟-苯甲醛(根据专利WO 0066556制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝272(M+)。
实施例1504-溴-2-二氟甲基-噻吩由4-溴噻吩-2-甲醛(从市场上获得的)制备出标题化合物，MSm/e＝214.0(M+H+)。
实施例1512-溴-6-二氟甲基萘由2-溴-6-甲醛-萘(根据专利WO 9833778制备的)制备出标题化合物，MSm/e＝258(M+H+)。
实施例1521-溴-3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯由1-(3-溴-5-氟-苯基)-乙酮制备出标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.44(s，1H)，7.31(d，1H)，7.16(d，1H)，1.90(t，3H)。
实施例1531-(3-溴-5-氟-苯基)-乙酮在室温下，向1-(3-溴-5-氟-苯基)-乙醇(2.9g，13.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液加入重铬酸吡啶(3.98g)。该反应混合物在室温搅拌4小时，在硅胶存在下除去溶剂。粗制产物采用硅胶色谱纯化，得到1-(3-溴-5-氟-苯基)-乙酮(1.39g，45％)，为淡黄色固体，MSm/e＝216.1(M+)。
实施例1541-(3-溴-5-氟-苯基)-乙醇在0℃，向3-溴-5-氟苯甲醛(6.0g，29.6mmol，根据专利WO 0066556制备的)在THF(100ml)中的溶液滴加甲基氯化镁(3N，在THF中，12ml)。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入饱和NH4Cl溶液。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗制产物采用硅胶色谱纯化，得到1-(3-溴-5-氟-苯基)-乙醇(2.9g，45％)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.31(s，1H)，7.14(d，1H)，7.04(d，1H)，4.82-4.94(m，1H)，1.51(d，3H)。
实施例1554-溴-1-氯-2-二氟甲基-苯在冷却下，向NaNO2(0.59g，8.6mmol)在硫酸(6ml)和乙酸(7ml)中的溶液中分份加入4-氯-3-二氟甲基-苯胺(1.5g，8.4mmol)。在0℃将该混合物滴加到剧烈搅拌的CuBr在HBr中的溶液里。该混合物在室温下搅拌45分钟，然后倒入冰水中。含水相用CH2Cl2提取。合并的有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到4-溴-1-氯-2-二氟甲基-苯(64％)，MSm/e＝242.0(M+1)。
实施例1564-氯-3-二氟甲基-苯基胺向铁粉(16g)在乙酸(95ml)中的悬浮液中加入1-氯-2-二氟甲基-4-硝基-苯(5.1g，15mmol)，该反应混合物加热到115℃达15分钟。该混合物过滤后，其残余物用乙酸和CH2Cl2洗涤。蒸去溶剂得到粗制产物。它再采用硅胶色谱纯化，得到4-氯-3-二氟甲基-苯胺(76％)。MSm/e＝177.1(M+)。
实施例1571-氯-2-二氟甲基-4-硝基-苯按照实施例145中描述的方法，由2-氯-5-硝基苯甲醛制备出标题化合物，MSm/e＝207.0(M+)。
实施例1581-溴-5-甲氧基-萘将1-溴-5-羟基-萘(1.56g，7.0mmol，根据专利WO 0146181制备)、K2CO3(1.45g，10.5mmol)、四丁基氯化铵(15mg，0.05mmol)和硫酸二甲酯(1.32ml，10.5mmol)在MeCN中的悬浮液回流1小时。加入水后，含水相用CH2Cl2提取三次。合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到1-溴-5-甲氧基-萘(1.05g，64％)，为白色固体，MSm/e＝236(M+)。
实施例1592-溴-7-二氟甲基-萘按照实施例145描述的方法，由7-溴-2-萘-甲醛制备出标题化合物，MSm/e＝256(M+)。
实施例1607-溴-2-萘-甲醛将7-溴-萘-2-基甲醇(1.37g，5.8mmol)在CH2Cl2中的溶液与草酰氯(0.55ml，6mmol)、DMSO(0.9ml，13mmol)和NEt3(0.73ml，29mmol)进行反应(根据A.J.Mancuso和D.Swern，《合成(Synthesis)》，1981，165)，得到7-溴-2-萘-甲醛(定量产率)，MSm/e＝234(M+)。
实施例1617-溴-萘-2-基-甲醇向7-溴-萘-2-甲酸甲酯(1.4g，5.3mmol，根据专利EP 483667 A2制备的)在THF(50ml)中的溶液中加入DIBAL-H(15.8ml，1M THF溶液)，将该反应混合物搅拌1小时。经后处理后，以定量产率得到7-溴-萘-2-基-甲醇，MSm/e＝236(M+)。
实施例1622-溴-7-乙氧基萘向7-溴-萘-2-醇(1.0g，4.5mmol，根据专利WO0146187 A1制备的)在乙腈(10ml)中的溶液加入硫酸二乙酯(1.04g，6.7mmol)、K2CO3(0.92g)和四丁基溴化铵(10mg)。该反应混合物回流1小时，倒入水中，再用CH2Cl2提取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到2-溴-7-乙氧基萘(89％)，MSm/e＝252(M+)。
实施例1632-溴-7-甲氧基萘按照实施例162描述的方法，由7-溴-萘-2-醇和硫酸二甲酯制备出标题化合物，MSm/e＝236(M+)。
实施例1641-溴-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯按照实施例155描述的方法，由5-甲氧基-3-(三氟甲基)-苯胺制备出标题化合物，MSm/e＝254(M+)。
实施例1652-溴-8-氟-萘在-5℃，在35分钟内向BF3-醚合物(0.86ml，1.25M THF溶液，6.5mmol)在12ml二甲氧基乙烷中的溶液中加入8-氨基-2-溴-萘(1.20g，5.4mmol)在二甲氧基乙烷(12ml)中的溶液。1小时后，加入叔-丁基腈(0.62ml，5.4mmol)在二甲氧基乙烷(24ml)中的溶液，该混合物在室温下搅拌两小时，再在减压下除去溶剂。加入氯苯(120ml)，反应混合物回流50分钟，再浓缩该混合物。将固体在二氯甲烷中稀释，用NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制产物。硅胶色谱(己烷)得到721mg(59％)产物，为褐色油。MSm/e＝242(M+)。
实施例1668-氨基-2-溴-萘向铁粉(1.66g)在25ml水和25％HCl(1.7ml)中的悬浮液中加入2-溴-8-硝基-萘(2.15g，8.5mmol)，该反应混合物回流2小时。含水相用乙酸乙酯提取，得到粗制产物。硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1/9至2/3)得到1.17g(62％)产物，为褐色油。MSm/e＝222.2(M+)。
实施例1672-溴-8-硝基-萘将2-溴萘(11.4g，55mmol)在硝酸(40ml)和乙酸(40ml)中的溶液加热到60℃达2小时，然后倒入冰中。该混合物经过滤后得到黄色固体。单硝化产物的混合物采用硅胶色谱(己烷∶甲苯95∶5)分离，得到2.15g(15％)标题产物，为黄色固体，MSm/e＝251(M+)。
实施例1682-溴-5-氟-萘按照实施例165描述的方法，由5-氨基-2-溴-萘制备出标题化合物，MSm/e＝224(M+)。
实施例1695-氨基-2-溴-萘按照实施例166描述的方法，由2-溴-5-硝基-萘制备出标题化合物，MSm/e＝222(M+)。
实施例1702-溴-5-硝基-萘按照实施例167描述的方法，由2-溴-萘制备出标题化合物，MSm/e＝251(M+)。
实施例1712-溴-7-氟-萘按照实施例165描述的方法，由7-氨基-2-溴-萘制备出标题化合物，MSm/e＝224(M+)。
实施例1727-氨基-2-溴-萘按照实施例166描述的方法，由2-溴-7-硝基-萘制备出标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.72(s，1H)，7.61(d，1H)，7.54(d，1H)，7.27(d，1H)，6.93(d，1H)，6.86(s，1H)，3.90(宽s，2H)。
实施例1732-溴-7-硝基-萘在0℃，向NaNO2(1.1g，24mmol)在硫酸(8.4ml)中的溶液中加入乙酸(8.9ml)和7-氨基-2-硝基-萘(2.1g，11mmol)。在0℃将该溶液加到CuBr(2.5g，39mmol)在浓HBr(16ml)中的溶液里，该混合物搅拌1小时。将该混合物倒入冰中，水相用二氯甲烷提取。粗产物采用色谱纯化得到1.9g(7.4mmol，51％)标题化合物，MSm/e＝251.2(M+)。
实施例1747-氨基-2-硝基-萘将2，7-二硝基-萘在乙酸乙酯(400ml)和DMF(4ml)中的悬浮液在50℃用P/C氢化2小时。经后处理并采用色谱纯化后得到2.1g(11.2mmol，24％)标题化合物，MSm/e＝251(M+)。
实施例1754-溴-1-氟-2-乙烯基苯在-78℃，向甲基(三苯基)-溴化鏻(15.5g，43mmol)在THF(60ml)中的悬浮液中加入BuLi(27ml，1.6M己烷溶液，43.2mmol)和5-溴-2-氟-苯甲醛(877mg，43mmol)。该反应混合物在室温下搅拌18小时。经后处理并采用色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9/1至4/1)后得到5.7g(28.5mmol，72％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.62(dd，1H)，7.26-7.36(m，1H)，6.93(t，1H)，6.79(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.42(d，1H)。
实施例1765-溴-1-氟-3-乙烯基苯按照实施例175描述的方法，由5-溴-3-氟苯甲醛制备出标题化合物，MSm/e＝200(M+)。
实施例1773-溴-6-甲氧基-1，2-二氢-萘按照Adamcyk-Netzel方案(Adamczyk，M.；Watt，D.S.；Netzel，D.A.《有机化学杂志》1984，49，4226-4237)，将7-甲氧基-1-四氢萘酮首先与溴反应，然后与硼氢化钠反应，最后与对-甲苯磺酸反应可以得到标题化合物，为无色油。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.76和2.86(Mc，2H，CH2)，3.76(s，OCH3)，6.54(d，J＝3Hz，1H，芳族-H)，6.68(dd，J＝8Hz，J＝3Hz，1H，芳族-H)，6.75(s，1H，CH＝CBr)，7.00(d，J＝8Hz，1H，芳族-H)。
按照实施例177的通用方法，制备了实施例178至180化合物。
实施例1783-溴-6，8-二甲基-1，2-二氢-萘将5，7-二甲基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对-甲苯磺酸反应得到标题化合物，为无色油。MSm/e＝236(M+)。
实施例1793-溴-5，8-二甲基-1，2-二氢-萘将5，8-二甲基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对-甲苯磺酸反应得到标题化合物，为无色油。MSm/e＝236(M+)。
实施例1803-溴-8-甲氧基-1，2-二氢-萘将5-甲氧基-1-四氢萘酮与溴、硼氢化钠和对-甲苯磺酸反应得到标题化合物，为无色油。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.74和2.94(Mc，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，6.62(d，J＝8Hz，1H，芳族-H)，6.75(s，1H，CH＝CBr)，6.76(d，J＝8Hz，1H，芳族-H)，7.11(t，J＝8Hz，1H，芳族-H)。
实施例A片剂(湿法制粒)项成分mg/片5mg 25mg 100mg 500mg1.式I化合物 525 1005002.无水乳糖DTG 125 105 30 1503.Sta-Rx 1500 666 304.微晶纤维素30 30 30 1505.硬脂酸镁 111 1总计 167 167 167831制造工序1.将第1、2、3和4项混合，并用经纯化的水造粒。
2.将形成的颗粒于50℃下干燥。
3.将形成的颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项，并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
实施例B胶囊制剂项成分mg/胶囊5mg 25mg 100mg 500mg1.式I化合物 5251005002.无水乳糖 159 123 148---3.玉米淀粉 25 3540 704.滑石 10 1510 255.硬脂酸镁 12 2 5总计 200 200 300600制造工序1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项，并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
4.加入第5项，并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
权利要求
1.下式化合物和其药学上可接受的酸加成盐 或 其中A是未取代的或取代的环状基团；且R是氢或低级烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团 其中R1-R4彼此独立地是氢、卤素、CF3、CHF2、C(CH3)F2、C3-C6-环烷基、低级烷氧基、低级烷基、OCF3或苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团 其中R5-R10彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或CHF2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团 其中R11-R16彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团 其中R17是氢或CHF2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团
12.根据权利要求1所述的化合物，其中A是下述基团 其中R18-R20彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)5-(3-三氟甲基-苯基)-哒嗪、5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑1基-甲基)-哒嗪、5-[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苯基]-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-乙基-咪唑-1-基乙基)-哒嗪或5-(3-环丙基-4-氟-苯基)3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。
14.根据权利要求4所述的化合物，其中该化合物是5-苯并[b]噻吩-5-基-3-(2-甲基-咪唑-1基-甲基)-哒嗪。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中该化合物是5-(3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪盐酸盐。
16.用于治疗疾病的含有一种或多种权利要求1-15中任一权利要求所述的式I化合物或其药学上可接受的盐和惰性载体的药物。
17.用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻断剂的治疗适应症的疾病的根据权利要求16所述的药物，所述疾病包括由例如中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)，与细菌或病毒感染相关的神经变性、运动障碍、成瘾性疾病、抑郁和慢性或急性疼痛。
18.如权利要求1所限定的式I化合物的制备方法，该方法包括a)将下式化合物 或 与下式化合物反应 得到下式化合物 或 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基，或b)将下式化合物 或 与下式化合物反应 或 得到下式化合物 或 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基，以及如果希望，将得到的式I化合物转化成药学上可接受的盐。
19.采用权利要求18所述的方法或采用等效方法制备得到的权利要求1-15中任一权利要求所述的式I化合物。
20.根据权利要求1-15中任一权利要求所述的式I化合物用于治疗疾病的用途。
21.根据权利要求1-15中任一权利要求所述的式I化合物在制备用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻断剂的治疗适应症的疾病的药物中的用途，这些疾病包括由例如中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性、运动障碍、成瘾性疾病、抑郁和慢性或急性疼痛。
22.如本文前面描述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和其药学上可接受的酸加成盐，其中A是未取代的环状基团，R是氢或低级烷基。已表明式IA和IB化合物是良好的NMDA NR－2B受体亚型的特异性阻断剂。这些化合物的可能治疗适应症包括由例如中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性以及抑郁和慢性或急性疼痛。
文档编号C07D403/06GK1653062SQ03811192
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月16日 优先权日2002年5月16日
发明者B·布特尔曼, M-P·海茨内德哈特, G·杰什科, E·皮那德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司