专利名称：用于制备5－(2′－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物的方法。本发明得到的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物可以用作神经疾病治疗药物的中间体(WO01-96308)。
背景技术：
按照惯例，对于制备在6-位具有氧官能团的3，2’-联吡啶衍生物的方法，已知的有(1)一种方法，该方法包含使其中5-位被硼原子、锡原子等取代的2-烷氧基吡啶衍生物与2-卤代吡啶衍生物在钯催化剂的存在下反应(WO2001-81310，美国专利No.5,693,611)，和(2)一种方法，该方法包含使其中2-位被硼原子、锡原子等取代的吡啶衍生物与5-卤代2-烷氧基吡啶在钯催化剂的存在下反应(WO2001-96308，WO2001-27112)。
上面所述的方法(1)和(2)都是昂贵的，并且需要使用钯催化剂，钯催化剂的废液具有污染的问题，这不可避免地增加成本，并且不能在工业上采用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种能够工业上有利地制备5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物的方法。
本发明涉及[1]一种制备由式(VI)表示的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物[下文缩写为5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物(VI)]，的方法，
在式(VI)中R2，R3和R4各自为氢原子，任选含有一种或多种取代基的烷基，任选含有一种或多种取代基的芳基，任选含有一种或多种取代基的烷氧基，或任选含有一种或多种取代基的芳氧基，或R2和R3任选与它们连接的碳原子一起形成任选含有一种或多种取代基的环，且R6，R7，R8和R9各自为氢原子，任选含有一种或多种取代基的烷基或任选含有一种或多种取代基的芳基，或R6和R7，R7和R8，R8和R9任选与它们连接的碳原子一起形成任选含有一种或多种取代基的环，该方法包含使由式(I)表示的吡啶衍生物[下文缩写为吡啶衍生物(I)] 其中R1为任选含有一种或多种取代基的烷基或任选含有一种或多种取代基的芳基，且R2，R3和R4如上所定义，与溴化剂反应，得到由式(II)表示的5-溴吡啶衍生物[下文缩写为5-溴吡啶衍生物(II)] 其中R1，R2，R3和R4如上所定义，使得到的5-溴吡啶衍生物(II)与金属化剂反应，得到由式(III)表示的有机金属化合物[下文缩写为有机金属化合物(III)] 其中M是属于周期表中第1或2族的金属原子，且R1，R2，R3和R4如上所定义，使得到的有机金属化合物(III)与由式(IV)表示的2-磺酰基吡啶衍生物反应[下文缩写为2-磺酰基吡啶衍生物(IV)] 其中R5为任选含有一种或多种取代基的烷基或任选含有一种或多种取代基的芳基，且R6，R7，R8和R9如上所定义，得到由式(V)表示的6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物[下文缩写为6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)] 其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9如上所定义，并且使所得到的6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)水解。
上面所述[1]的制备方法，其中所述的有机金属化合物是式(III)的化合物，其中M是锂原子或镁原子，和[3]上面所述[1]或[2]所述的制备方法，其中在式(VI)中，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9分别为氢原子。
在本发明一个优选的实施方案中，将其中M是锂原子或镁原子的式(III)的化合物用作有机金属化合物(III)。
发明详述在上面所述的式中，各自由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的烷基，和各自由R2、R3和R4表示的烷氧基拥有的烷基可以是直链、支链或环状的，且优选含有1至12个碳原子。至于烷基，可以提及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、辛基、十二烷基、环戊基、环己基等。对于任选由R2和R3，R6和R7，R7和R8，或R8和R9与它们连接的碳原子一起形成的环没有特别限制，并且可以提及例如脂族烃环等。优选该环含有4至10个碳原子。至于环，可以提及例如环戊烷环，环己烷环，环庚烷环，环癸烷环(cyclodecan)等。
上面所述的烷基和环任选含有一种或多种取代基。至于取代基，可以提及例如含有4至15个碳原子的芳基，如苯基，甲苯基，甲氧苯基，氯苯基，溴苯基，硝基苯基，萘基，蒽基，吡啶基，呋喃基，噻吩基等，其在环结构中任选含有杂原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且优选包含5至14个环成员；含有2或3个碳原子的链烯基，如乙烯基，1-甲基乙烯基等；卤原子，如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等；含有1至12个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、十二烷氧基、环戊氧基、环己氧基、烯丙氧基、苄氧基等；含有4至15个碳原子的芳氧基，如苯氧基，氯苯氧基，溴苯氧基，硝基苯氧基，萘氧基，蒽氧基，吡啶基氧基，呋喃基氧基，噻吩基氧基等，其在环结构中任选含有杂原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且优选包含5至14个环成员，等等。
任选含有对于R2、R3或R4的一种或多种取代基的烷氧基的代表性实例，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、环戊氧基、环己氧基、烯丙氧基、苄氧基等。
各自由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的芳基，和各自由R2、R3和R4表示的芳氧基拥有的芳基在环结构中任选含有杂原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且优选具有4至15个碳原子。环成员的数目优选为5-14。至于芳基，可以提及例如苯基，萘基，蒽基，吡啶基，呋喃基，噻吩基等。
上面所述的芳基任选含有一种或多种取代基。至于取代基，可以提及例如含有1至12个碳原子的直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、辛基、十二烷基、环戊基、环己基等；含有4至15个碳原子的芳基，如苯基，甲苯基，甲氧苯基，氯苯基，溴苯基，硝基苯基，萘基，蒽基，吡啶基，呋喃基，噻吩基等，其在环结构中任选含有杂原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且优选包含5至14个环成员；卤原子，如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等；含有1至12个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、十二烷氧基、环戊氧基、环己氧基、烯丙氧基、苄氧基等；含有4至15个碳原子的芳氧基，如苯氧基，氯苯氧基，溴苯氧基，硝基苯氧基，萘氧基，蒽氧基，吡啶基氧基，呋喃基氧基，噻吩基氧基等，其在环结构中任选含有杂原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且优选包含5至14个环成员，等等。
至于R2、R3或R4表示的芳氧基的代表性实例，可以提及苯氧基，氯苯氧基，溴苯氧基，硝基苯氧基，萘氧基，吡啶基氧基，呋喃基氧基，噻吩基氧基等。
首先，解释使吡啶衍生物(I)与溴化剂反应的步骤。
至于溴化剂，可以提及例如溴、溴·吡啶复合物，二甲基二溴乙内酰脲等，并且特别优选溴。优选溴化剂的使用量相对于吡啶衍生物(I)为0.1至10摩尔当量，更优选为0.5至3摩尔当量。
优选反应在-20℃至100℃，更优选在0至80℃的范围内进行。反应时间通常为0.1至40小时，优选为0.5至20小时。
反应可以例如通过如下进行在碱的存在下，在溶剂中混合吡啶衍生物(I)与溴化剂。对溶剂没有特别限制，只要它不影响反应即可。例如，可以提及酯，如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等；腈，如乙腈，苄腈等；脂族烃类，如己烷，庚烷，辛烷等；卤代烃类，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等；有机羧酸，如乙酸，丙酸等，等等。溶剂可以单独使用或其两种或多种组合使用。溶剂的使用量相对于吡啶衍生物(I)通常为0.5-至50-倍重量，优选为1-至20-倍重量。
反应可以在碱的存在下进行。至于碱，可以提及例如无机碱，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等；有机羧酸碱金属盐，如乙酸锂，乙酸钠，乙酸钾等；叔胺类，如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，三乙胺，三丁胺，三辛胺等；等等。在这些中，优选碳酸钠，碳酸钾，乙酸钠和乙酸钾，且特别优选乙酸钠和乙酸钾。优选碱的使用量相对于吡啶衍生物(I)为0.1至10摩尔当量，更优选为0.5至3摩尔当量。
优选将在此步骤中得到的5-溴吡啶衍生物(II)在分离或纯化后用于下一反应。由通常用于有机化合物分离或纯化的方法，来从反应混合物中分离或纯化5-溴吡啶衍生物(II)。例如，通过使用亚硫酸钠等，使在反应混合物中保留的溴化剂分解，用氢氧化钠等中和反应混合物，直到体系变为碱性，然后通过加入有机溶剂如乙酸乙酯等萃取混合物，浓缩萃取液，且通过蒸馏、重结晶、硅胶色谱等来纯化所得到的粗产物。
其次，解释使5-溴吡啶衍生物(II)与金属化剂反应的步骤和使有机金属化合物(III)与2-磺酰基吡啶衍生物(IV)反应的步骤。
至于金属化剂，可以提及例如烷基锂化合物，如甲基锂，正丁基锂等；格氏试剂，如溴化乙基镁，溴化异丙基镁，氯化异丙基镁，氯化正丁基镁等；金属，如锂，镁，钠等。优选金属化剂的使用量相对于5-溴吡啶衍生物(II)为0.1至10摩尔当量，更优选为0.5至3摩尔当量。
优选这两个步骤中的反应都在溶剂的存在下进行。虽然对溶剂没有特别限制，只要它不不利地影响反应即可，但可以提及的有例如脂族烃类，如己烷，庚烷，辛烷等；芳烃类，如苯，甲苯，二甲苯，乙苯，1，3，5-三甲基苯等；醚，如四氢呋喃，二乙基醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，二甘醇二甲醚等；等等。这些中，优选使用醚，特别优选使用四氢呋喃。溶剂可以单独使用或其两种或多种组合使用。
在5-溴吡啶衍生物(II)与金属化剂之间的反应优选在-100℃至100℃，更优选在-80℃至80℃的范围内进行。反应时间通常为0.1-40小时，优选为0.5-20小时。溶剂的使用量相对于5-溴吡啶衍生物(II)通常为0.5-至50-倍重量，优选为1-至20-倍重量。
使5-溴吡啶衍生物(II)与金属化剂反应的步骤可以通过例如在上面所述的溶剂中混合5-溴吡啶衍生物(II)与金属化剂来进行。
反应完成后，可以将含有有机金属化合物(III)的反应混合物用于下一反应步骤。
有机金属化合物(III)的使用量相对于2-磺酰基吡啶衍生物(IV)通常为0.1至10当量，更优选为0.5至3当量。
有机金属化合物(III)与2-磺酰基吡啶衍生物(IV)的反应优选在-100℃至100℃，更优选在-80℃至50℃的范围内进行。反应时间通常为0.1-40小时，优选为0.5-20小时。溶剂的使用量相对于2-磺酰基吡啶衍生物(IV)通常为0.5-至100-倍重量，优选为1-至20-倍重量。
至于反应的操作，将2-磺酰基吡啶衍生物(IV)加入至含有上面所述的有机金属化合物(III)的反应混合物中，或将含有上面所述的有机金属化合物(III)的反应混合物加入至2-磺酰基吡啶衍生物(IV)的溶液中。在加入前，可以用上面所述的反应溶剂稀释2-磺酰基吡啶衍生物(IV)。虽然对稀释后的浓度没有特别限制，但优选2-磺酰基吡啶衍生物(IV)的浓度为1-80wt％，更优选为5-50wt％。虽然对加入的速率没有特别限制，但优选这样的速度，以便可以将温度控制至得到良好反应结果的水平上。
可以将在此步骤中得到的6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)在没有分离和纯化的条件下用于下一反应。例如，将反应混合物加入至水中，通过加入有机溶剂如乙酸乙酯等来萃取混合物，浓缩萃取液，并且将得到的粗产物用于下一反应步骤。
现在，下面解释6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)水解的步骤。
优选水解反应在酸的存在下进行。虽然对酸的种类没有特别限制，但可以提及例如，氢卤酸，如氢氟酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸等；磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，三氟甲烷磺酸等；羧酸，如乙酸，三氟乙酸，苯甲酸等；硫酸，硝酸等。优选酸的使用量相对于6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)为0.1至10摩尔当量，更优选为0.5至3摩尔当量。
反应可以在水的存在下进行。水的使用量相对于6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)通常为0.5至100摩尔当量，优选为1至50摩尔当量。
反应优选在0℃至120℃，更优选在20℃至100℃的范围内进行。反应时间通常为0.1-40小时，优选为0.5-20小时。
反应可以在溶剂的存在下进行。虽然对溶剂没有特别限制，只要它不不利地影响反应即可，但可以提及的有例如脂族烃类，如己烷，庚烷，辛烷等；芳烃类，如苯，甲苯，二甲苯，乙苯，1，3，5-三甲基苯，氯苯等；醚，如四氢呋喃，二乙基醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，二甘醇二甲醚等；等等；酯，如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等；腈，如乙腈，苄腈等；二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。溶剂可以单独使用或其两种或多种组合使用。溶剂的使用量相对于6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)通常为0.5-至50-倍重量，优选为1-至20-倍重量。
由通常用于有机化合物分离或纯化的方法，来分离或纯化由此制备的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物(VI)。例如，用甲基-叔丁基醚等洗涤反应混合物，用氢氧化钠等碱化，然后再用甲基-叔丁基醚等洗涤。中和含有溶解在其中的目标产物的水溶液，用有机溶剂如乙酸乙酯等萃取，浓缩萃取物，且通过硅胶色谱，重结晶等纯化得到的粗产物。
原料吡啶衍生物(I)可以容易地通过一种包含使工业上容易获得的2-氯吡啶与甲醇钠反应的方法[Journal of the American Chemical Society，46，1466(1924)]等制备。此外，2-磺酰基吡啶衍生物(IV)可以容易地通过一种包含使α，β-不饱和羰基化合物与磺酰基氰化物反应的方法(JP-A-11-269147)制备。
实施例本发明通过参考不构成限制性的实施例来详细解释。
实施例15-溴-2-甲氧基吡啶的合成在反应容器(内容积1000L)中混合乙酸乙酯(325kg)，乙酸钠(58kg，707mol)和2-甲氧基吡啶(68.7kg，630mol)。向此溶液中，在6.5小时内滴加溴(122.3kg，765mol)，同时保持内部温度超过10℃。滴加之后，将内部温度升高至20℃且搅拌混合物5小时。在此时间点上反应进行的比率为73％。然后，将内部温度升高至50℃，使反应再继续5小时。在此时间点上反应进行的比率为98％。冷却反应混合物，并且向反应混合物中加入水(70kg)。在保持内部温度超过5℃的同时，滴加通过在水(200kg)中溶解氢氧化钠(46.1kg)和亚硫酸钠(17kg)而得到的溶液。将反应混合物静置，以允许分层。在证实水层的pH不低于8且没有过氧化物后，分离有机层。用乙酸乙酯(40kg)萃取水层，且将萃取物与上面所述的有机层合并。减压下浓缩混合物，得到粗5-溴-2-甲氧基吡啶(毛重121.8kg，净重110.7kg，收率93％)。通过在减压的蒸馏，纯化粗产物，得到5-溴-2-甲氧基吡啶(101.8kg，收率86％)，其在纯度不低于99％的条件下具有下面的分析数据1H-NMR光谱(CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，8.20(d，1H，J＝2.4Hz)。
实施例2
6-甲氧基-3，2’-联吡啶的合成将四氢呋喃(230kg)加入至反应容器(内容积1000L)中并且冷却至-76℃，然后，向其中加入在己烷中的正丁基锂溶液(15.2wt％，118kg，278mol)。向此溶液中，在内部温度-71℃至-75℃，3.5小时内滴加通过在四氢呋喃(71kg)中溶解5-溴-2-甲氧基吡啶(47.0kg，250mol)而得到的溶液。在滴加完成后，搅拌混合物1小时，且取样以证实5-溴-2-甲氧基吡啶消失。向得到的反应混合物中，在-71℃至-75℃温度，6.5小时内滴加通过在四氢呋喃(133kg)中溶解2-苯磺酰基吡啶(45.7kg，209mol)而得到的溶液。滴加完成后，于-71℃搅拌混合物3小时，且加入异丙醇(32kg)以使停止反应。
将得到的反应混合物加热至0℃，并且将反应混合物转移至含有水(216kg)的萃取容器中，同时保持萃取容器内部温度超过20℃。转移完成后，搅拌混合物30分钟，静置，并且分离有机层。用乙酸乙酯(82kg+86kg)萃取水层两次，并且将萃取液与上面所述的有机层合并，且在减压下浓缩，得到粗产物(毛重52.8kg)。定量并且实测粗产物，含有36.8kg(收率95％，基于2-苯磺酰基吡啶)的6-甲氧基-3，2’-联吡啶，其具有下面的分析数据1H-NMR光谱(CDCl3)δ4.00(s，3H)，6.85(d，1H，J＝8.9Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.74(dt，1H，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.0Hz，8.9Hz)，8.66-8.68(m，1H)，8.74(d，1H，J＝2.0Hz)。
实施例35-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮的合成将在实施例2中得到的粗6-甲氧基-3，2’-联吡啶(55.0kg，净重42.6kg)，35％的盐酸(65kg)和水(110kg)加入至反应容器(内容积500L)中，且在回流下加热混合物4小时。冷却反应混合物，并且用甲基-正丁基醚(116kg×4)洗涤水层。加入通过在水(102kg)中溶解氢氧化钠(35kg)而得到的溶液，同时保持内部温度在25-35℃，以调节其pH至12，并且再用甲基-正丁基醚(116kg×2)洗涤水层。加入35％盐酸(40kg)，同时保持内部温度在25-40℃，以调节其pH至7。将此混合物转移至反应容器(内容积1000L)中，加入正丁醇(175kg)，再加入氯化钠(70kg)。分离有机层，并且用正丁醇(175kg)萃取水层。合并萃取物和有机层，并且浓缩，直到保留在反应容器中的正丁醇变为69kg。向浓缩物中加入乙酸乙酯(84kg)，且混合物通过加热至80℃而溶解，冷却至0℃进行重结晶，得到粗5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮(32.1kg，净重29.1kg)。将其加入至水(224kg)中，通过加热至60℃而溶解，且冷却至0℃。过滤得到的浆液，用水(45kg)洗涤且干燥，得到5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮(23.56kg，收率60％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ6.72(d，1H，J＝9.9Hz)，7.19(dd，1H，J＝4.9Hz，6.9Hz)，7.51(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70-7.76(m，1H)，8.15-8.23(m，2H)，8.62(d，1H，J＝4.0Hz)，13.30(brs，1H)。
工业适用性根据本发明，可以在工业上有利地制备5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物(VI)。
本申请基于在日本提交的申请No.2002-214098，其内容结合在此作为参考。
权利要求
1.一种制备由式(VI)表示的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物的方法， 在式(VI)中R2，R3和R4各自为氢原子，任选含有一种或多种取代基的烷基，任选含有一种或多种取代基的芳基，任选含有一种或多种取代基的烷氧基，或任选含有一种或多种取代基的芳氧基，或R2和R3任选与它们连接的碳原子一起形成任选含有一种或多种取代基的环，且R6，R7，R8和R9各自为氢原子，任选含有一种或多种取代基的烷基或任选含有一种或多种取代基的芳基，或R6和R7，R7和R8，或R8和R9任选与它们连接的碳原子一起形成任选含有一种或多种取代基的环，该方法包含使由式(I)表示的吡啶衍生物 其中R1为任选含有一种或多种取代基的烷基或任选含有一种或多种取代基的芳基，且R2，R3和R4如上所定义，与溴化剂反应，得到由式(II)表示的5-溴吡啶衍生物 其中R1，R2，R3和R4如上所定义，使得到的5-溴吡啶衍生物(II)与金属化剂反应，得到由式(III)表示的有机金属化合物 其中M是属于周期表中第1或2族的金属原子，且R1，R2，R3和R4如上所定义，使得到的有机金属化合物(III)与由式(IV)表示的2-磺酰基吡啶衍生物反应 其中R5为任选含有一种或多种取代基的烷基或任选含有一种或多种取代基的芳基，且R6，R7，R8和R9如上所定义，得到由式(V)表示的6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9如上所定义，并且使所得到的6-烷氧基-3，2’-联吡啶衍生物(V)水解。
2.权利要求1所述的制备方法，其中所述的有机金属化合物是式(III)的化合物，其中M是锂原子或镁原子。
3.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在式(VI)中，R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9分别为氢原子。
全文摘要
一种工业上有利地制备5－(2’－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法。制备由式(VI)表示的5－(2’－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法的特征在于使由式(I)表示的吡啶衍生物与溴化剂反应，得到由式(II)表示的5－溴吡啶衍生物，使该5－溴吡啶衍生物与金属化剂反应，得到由式(III)表示的有机金属化合物，使该有机金属化合物与由式(IV)表示的2－磺酰基吡啶衍生物反应，得到由式(V)表示的6－烷氧基－3，2’－联吡啶衍生物，使该6－烷氧基－3，2’－联吡啶衍生物水解。在式中，每个符号如说明书中所定义。
文档编号C07D213/64GK1671665SQ03817690
公开日2005年9月21日 申请日期2003年7月23日 优先权日2002年7月23日
发明者小役丸健一, 福永佳美, 佐竹庸一 申请人:可乐丽股份有限公司, 卫材株式会社