糖肽类抗生素衍生物的制作方法

文档序号:3580806阅读:750来源:国知局

专利名称::糖肽类抗生素衍生物的制作方法
技术领域
:本发明的领域涉及新型糖肽类抗生素衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的应用、它们在治疗或预防病毒感染中的应用以及它们在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。本发明涉及使用糖肽类抗生素及其半合成衍生物来治疗或预防病毒感染,并将它们用于制造用于在受试者中治疗或预防病毒感染,尤其是被逆转录病毒科、疱疹病毒科、黄病毒科以及冠状病毒科(如HIV(人免疫缺陷病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、BVDV(牛病毒性腹泻病毒)、造成SARS(严重急性呼吸道综合征)的病毒、FCV(猫冠状病毒)、HSV(单纯疱疹病毒)、VZV(水痘-带状疱疹病毒)和CMV(巨细胞病毒))的病毒感染,的药物。
背景技术
:由于缺乏治疗、预防或疫苗接种以及由于耐药性的迅速发展,病毒感染仍旧是世界范围内主要的医学问题。可根据病毒的遗传组成将其分为两大类,RNA病毒和DNA病毒,其中还可以进一步分成小类。人类病原体包括腺病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、EB病毒、汗坦病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、人疱疹病毒8、人免疫缺陷病毒、人后肺病毒(HumanMetapneumo病毒)、人乳头瘤病毒、流感病毒、拉克罗斯病毒、马尔堡病毒、Nipah病毒、细小病毒B19、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、呼吸道合胞病毒、天花病毒、柯萨奇病毒等。HIV-I(人免疫缺陷病毒-1)是这些会造成问题的病毒感染之一,估计世界范围有4千万人受到感染。HIV有各种菌株。主要的两种是HIV-1和HIV-2,后者造成的疾病的严重性较前者弱。HIM和AIDS(获得性免疫缺损综合征)的数量迅速上升。据报道,在1999年有560万人新被感染并有260万人死于AIDS。现有的用于治疗HIV的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂(即齐多夫定、地达诺新、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨和阿巴卡韦),非核苷逆转录酶抑制剂(即奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑),肽模拟物蛋白酶抑制剂(即沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦和洛匹那韦)以及进入抑制剂(entryinhibitor)enfuvirtide。最近关注的一个比较新的目标是HIV的整合酶,尽管许多其它作为酶或辅因子的蛋白质也被研究过。各种现有的药物如果单独使用只能暂时抑制病毒复制。然而,当组合使用时,这些药物对病毒血症和疾病发展有显著的影响。实际上,最近已证实,广泛采用组合治疗可显著降低AIDS患者的死亡率。然而,除了这些重要的结果,仍有30-50%的患者在组合治疗中不幸失败。药效不够强、患者不配合、穿透组织受限以及某些细胞类型中药物特异性有限(例如一些核苷类似物在休眠细胞中不能被有效磷酸化)会造成对敏感病毒的不完全抑制。此外,HIV-1的高复制率和快速周转以及不时发生的突变导致了耐药性变体的出现,当药物浓度不够理想时便导致治疗失败。可鉴定许多造成悬而未决的疾病的其它病毒和病毒家族。例如,黄病毒科家族含有3个属,分别是瘟病毒属、黄病毒属(即登革热病毒)和丙型肝炎病毒属(还包含至今还未归属的庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)),该病毒属可造成严重疾病。瘟病毒如经典猪热病毒(ClassicalSwineFeverVirus)(CSFV)、牛病毒性腹泻病毒(BovineViralDiarrheaVirus)(BVDV)和边缘疾病(BorderDisease)病毒(BDV)会引起家畜(分别有猪,牛和羊)感染,并造成世界范围的经济损失。BVDV,瘟病毒族的原型代表普遍存在,并引起一定范围的临床表现,包括流产,畸形形成,呼吸问题,慢性消耗性疾病,免疫系统功能紊乱,和易受二次病毒和细菌感染,还会引起急性致死疾病。牛胎儿可持续被BVDV感染,这些动物一生都带有病毒血症(viremic),并成为群体中病毒传播的持续源头。在一些国家使用疫苗,不同程度地成功控制了瘟疫病毒疾病(LeyssenP等,ClinMicrobiolRev.2000/1;13(1)67-82)。世界卫生组织估计世界范围有17亿人(世界人口的3%)被HCV慢性感染(LeyssenP等,ClinMicrobiolRev.2000.1;13(1)67-82)。这些慢性携带者具有发展肝硬化和/或肝癌的危险。在10-20年的反馈研究中,20-30%的患者发展成肝硬化,他们中的1-5%在随后的10年期间,发展成肝癌(Dutta等,Hum.Pathol.1998/11;29(11)1279-84)。目前仅能采用的治疗选择是单独使用干扰素α-2(或其PEG化的形式),或与病毒唑组合使用。然而,仅在约40%的患者中观察到持续响应,且该治疗有严重的副作用(常见Leyssen等,2000)。因此,迫切需要HCV复制的强效和选择性的抑制剂,以治疗HCV感染。而且,对HCV复制的专一性抑制剂的研究一直受到这一事实的阻碍,即不能在细胞培养液中有效繁殖HCV。因为HCV和瘟疫病毒属于相同的病毒科,并且具有许多相似处(基因组的组织,类似的基因产物和复制周期),一直采用瘟疫病毒作为HCV的模型和代用品。例如,BVDV与丙型肝炎病毒(HCV)密切相关,在研制HCV感染的药物中用作代用品病毒(ZitzmannN.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,11878-11882和Bukhtiyarova,-M等,AntiviralChem.Chemother.2001/11;12(6)367-73)。曾经报道一种化合物VP32947,即3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫]-5H-1,2,4-三嗪并[5,6-b]吲哚化合物能选择性抑制BVDV和其他瘟疫病毒的复制(BaginskiSG等,Proc。Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000/7/5;97(14)7981-6)。目前,还没有能用于控制瘟病毒属引起的感染的治疗方法。黄病毒属中包括病原体登革热病毒、黄热病毒和西尼罗病毒,它们在世界范围(亚洲、非洲、美洲)造成许多健康问题,且目前对它们没有什么治疗方法。疱疹病毒家族包括重要的人类病原体,如1和2型单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和6和8型人疱疹病毒(即HHV-6和-8)。这些病毒会造成唇疱疹、生殖器疱疹、疱疹脑炎、卡波西肉瘤、水痘、带状疱疹、淋巴瘤(lymfoma)等疾病。目前的治疗包括阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、溴夫定、西多氟韦和一些其它产品。冠状病毒科现在大约包括15个种类,它不仅感染人类而且感染牛、猪、啮齿类、猫、狗和鸟类(其中一些是严重的兽病原体,尤其是鸡和猫)。冠状病毒感染非常普遍且在世界范围发生。感染的发生是强季节性的,冬季在儿童中的发病率最高。在人类中,它们造成呼吸道感染(包括严重急性呼吸道综合征(SARS)、肠道感染和罕见的神经学上的综合征。SARS是一种病毒性肺炎,感染区域包括下呼吸道。真实的病因似乎是一种具有一些未知特征的新型冠状病毒。SARS病毒可在Vero细胞中生长,这是人冠状病毒的一种新的特性,大多数冠状病毒是无法培养的。在这些细胞中,病毒感染导致细胞病变效应,同时,冠状病毒样颗粒从受到感染的细胞的内质网中出芽(Zhang等,ActaBioch.Bioph.Sinica2003,35,587-591)。目前还没有抗病毒药物可成功治疗SARS或任何冠状病毒感染,且没有抗SARS的疫苗。结论是,对于许多病原体病毒感染,现在还没有有效的治疗方法,而且,由于多种原因,比如耐药性的出现和不够满意的药代动力学或安全表现,现有的抗病毒疗法或预防措施不足以治愈、预防或减轻代表性的病毒感染。因此,此领域迫切需要有HIV、HCV、引起SARS的病毒、CMW、疱疹病毒等病毒的强有力的抑制剂。因此,本发明的一个目的是通过鉴定用于在哺乳动物和人类中治疗病毒感染的有效且无害的药物活性组分以及该成分的组合来满足这种迫切的需求。以HIV为例,仍旧需要有一些化合物,这些化合物要么是现有药物补充,以使所得鸡尾酒疗法具有改善的耐药性抑制,要么是其自身即可有效抗病毒(包括病毒的多数或所有可存活的突变体)的化合物。糖肽类抗生素,或万古霉素,是由相对高分子量的化合物构成的。在结构上,它们含有一个具有酚氨基酸的多肽核心苷元结构,以及一个或多个周围的碳水化合物部分(Williams等,TopicsinAntibioticChemistry,第5卷,119-158页)。这类化合物的已知成员包括万古霉素(McCormick等,美国专利No.3,067,099)、利托菌素(Philip等,美国专利No.2,990,329)、A35512(Michel等,美国专利No.4,083,964)、阿伏帕星(Kunstmann等,美国专利No.3,338,786)、替考拉宁(Bardone等,J.Antibiot.,第31卷,第170页,1978)、阿克拉宁(Raun,美国专利No.3,816,618)、AAD-216(Bowie等,EP-ANO.132118)、A477(Raun等,美国专利No.3,928,571)、0A7633(Nishida等,美国专利No.4,378,348)、AM374(Kunstmann等,美国专利No.3,803,306)、K288(J.Antibiotics,A辑,第14卷,第141页(1961),也叫做类放线菌素)、瑞斯托霉素等。一些糖肽类抗生素,如万古霉素和替考拉宁,是在全世界都被用作治疗革兰氏阳性菌感染的重要的治疗剂。其它这种类型的抗生素(伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、利托菌素、替考拉宁苷元等)对革兰氏阳性微生物(包括甲氧西林抗性葡萄球菌)也具有高抵抗活性(Nagarajan,R.GlycopeptideAntibiotics.NewyorkMarcelDekker.1994)。此外,许多被证实可提高动物饲料利用率,因此被用于促进动物生长、提高反刍动物的产奶量以及治疗或预防反刍动物的酮病。已知这些糖肽类抗生素可有效抗菌,但直到目前为止还没有数据表明这些化合物的抗病毒、抗逆转录病毒或抗HIV活性。对万古霉素抗性细菌的出现,这在最近已经成为一个主要的公众健康威胁,刺激人们要合成和开发糖肽类抗生素的各种衍生物(Malabarba,A等,Med.Res.Rev.1769-137,1997和PavlovA.Y.和M.N.Preobrazhenskaya.RussianJournalofBioorganicChemistry.24570-587,1998)。例如,EP00265071和WO00/69893描述了与万古霉素有关的具有抗菌活性的新型糖肽类抗生素。然而,还未证实这些化合物或其衍生物具有抗病毒特性或适合抑制或预防病毒感染。已经描述了一些天然的肽类抗生素,如具有抗HIV-1的活性的complestatin和chloropeptin(K.Matsuzara,H.等,J.Antibiotics1994,V.47,N.10,p.1173-1174)和具有抗流感病毒活性的偏端霉素(N.Naruse,0等,J.Antibiotics1993,V.46,N.12,p.1812-1818)。然而,这些六肽或七肽类抗生素的结构和糖肽类抗生素以及糖肽类抗生素的苷元结构在氨基酸序列和立体化学上有很大差别。偏端霉素(kystamycin)、complestatin和chloropeptin都含有与中心的4号氨基酸连接的色氨酸部分,而在万古霉素、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素(chloreremomycin)、替考拉宁、DA-40926和其它糖肽类抗生素中则是取代的苯丙氨酸部分。糖肽类抗生素衍生物的合成方法已被描述在Miroshnikova,O.V.等,对伊瑞霉素苷元中N-末端氨基酸的修饰(ModificationoftheN-TerminalAminoAcidintheEremomycinAglycone.J.Antibiot.1996,49,1157-1161;Malabarba,A.等,对替考拉宁和相关糖肽类或去糖替考拉宁衍生的四肽中活性位点的结构修饰(Structuralmodificationsoftheactivesiteinteicoplaninandrelatedglycopeptides或Deglucoteicoplanin-derivedtetrapeptide).J.Org.em.1996,61,2151-2157;Malabarba,A.等,糖肽类抗生素的结构修饰(StructuralModificationsofGlycopeptideAntibiotics).Med.Res.Rev.1997,17,69-137,以及Pavlov,A.Y.;Preobrazhenskaya,M.N.糖肽类抗生素的化学修饰(ChemicalModificationofGlycopeptideAntibiotics).RussianJournalofBioorganicChemistry1998,24,570-587。在本发明中,得到了对属于不同家族的多种病毒具有活性的新型抗病毒化合物。发明概述在本发明中,提供了新的选择性抗抗病毒化合物。这些化合物是天然来源的糖肽类抗生素或它们的半合成类似物和衍生物,且已知它们具有广谱抗病毒活性。逆转录病毒科(即慢病毒科)、黄病毒科、疱疹病毒科和冠状病毒科家族的成员被抑制。本发明证实,这些化合物可抑制BVDV、HIV、HSV、CMV、VZV、FCV和SARS病毒的复制。此外,所述化合物的抗HIV活性是基于在HIV感染循环早期阶段的活性且是有效的进入抑制剂。因此,这些糖肽类抗生素及其半合成衍生物构成了一类新的强有力的抗病毒化合物,它们可被用于治疗和预防动物、哺乳动物和人类的病毒感染,尤其是治疗和预防BVDV、HCV、HIV、CMV、FCV、SARS病毒、HSV和VZV感染。本发明涉及来自天然来源或半合成制备的糖肽类抗生素。本发明还涉及半合成的糖肽类抗生素衍生物。本发明还涉及具有抗病毒活性的化合物,尤其是涉及抑制病毒复制的糖肽类抗生素和衍生物。更具体地,本发明涉及抑制逆转录病毒科(即慢病毒科)、黄病毒科、肝炎病毒科和冠状病毒科家族的病毒复制的糖肽类抗生素和衍生物,且尤其涉及抑制BVDV(牛病毒性腹泻病毒)、HIV(人免疫缺陷病毒)、HSV(单纯疱疹病毒)等疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染、巨细胞病毒(CMV)、猫冠状病毒(FCV)和严重急性呼吸道综合征(SARS)病毒复制的化合物。本发明还涉及所述化合物作为药物的应用,尤其涉及将该化合物用于抗病毒的应用。本发明还涉及制备所有这种化合物以及含有这种化合物的药物组合物的方法。本发明还涉及对所述化合物进行结构修饰以增强抗病毒活性的方法,以及对所述化合物进行结构修饰以减弱或除去抗菌活性同时保持抗病毒活性的方法。本发明还涉及所述化合物在制造用于治疗病毒感染-尤其是BVDV、HCV、HIV、FCV、HSV、CMV、VZV感染和SARS病毒感染,以及治疗其它逆转录病毒、慢病毒和病毒感染的药物中的应用。本发明还涉及用所述化合物治疗病毒感染的方法。因此,本发明涉及糖肽类抗生素和它们的衍生物,包括天然糖肽类抗生素的各种半合成衍生物,如万古霉素、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、替考拉宁、脱酰基-40926、脱甘露糖基-DA40926、利托菌素、A35512、阿伏帕星、阿克拉宁、AAD-216、A477、0A7633、AM374、类放线菌素、瑞斯托霉素等,它们的苷元以及在肽核心中肽核心被破坏或修饰的和在糖部分中的它们的部分降解产物。本发明的衍生物被用作抗病毒化合物。根据第一个方面,本发明涉及糖肽类抗生素和它们的衍生物作为抗病毒化合物的应用,更具体是作为具有抗BVDV、HCV、HIV、FCV、HSV、CMV、VZV感染和SARS病毒感染活性的化合物。本发明还涉及糖肽类抗生素和它们的衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。根据第二个方面,本发明涉及糖肽类抗生素衍生物或其常规化合物,根据本发明的实施方案,它相当于具有通式Z的化合物,其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和同分异构体,结构式Z其中,-R21和R22结合在一起成为式CHNH(CO)(CH2)nCHR1NH(CO)RCH的基因或在结构式A代表的结构中,或者当R21和R22不结合在一起时,R21代表R和R22代表-Rc-R5c;结构式A-b1和b2各自独立代表不存在或额外的键,但b1和b2不能同时代表额外的键,当b2代表额外的键时R0代表不存在,当b2代表不存在时R0代表氢,当b1代表额外的键时R6代表不存在,当b1代表不存在时R6代表氢,当b1和b2都代表不存在时R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表不存在或代表额外的键,当b3代表额外的键时Ra---R5a代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)2N(R11a)CO的基团,且当b3代表不存在时Ra是R而R5a是R5,其中,z是0、1、2、3或4;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rd是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢、卤素或X6;-X6选自氢、卤素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN=CHR11、N=NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13,其中,R3是连接到第7个氨基酸酚羟基的CH2;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R选自CHR13或R14;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17或Sug;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R9选自氢、R12、R17或Sug;-R10选自氢、R12、R17或Sug,其中,Sug是任何有环或无环的碳水化合物;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环、烷基膦酸酯或烷基膦酸酰胺,它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亚烷基PO2NH2),其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12和R12a分别独立选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是(CH2)m-D-(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p,其中,各个烷基和芳基可被一个或多个R19或Sug取代,-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环;并涉及它们作为抗病毒化合物的应用,以及在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。根据第二方面的一个特定的实施方案,本发明涉及糖肽类抗生素衍生物其常规化合物,根据本发明的常规实施方案,它相当于具有通式I、II和III的化合物,其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和同分异构体,结构式I结构式II结构式III其中-b1和b2各自独立代表不存在或额外的键,但b1和b2不能同时代表额外的键,当b2代表额外的键时R0代表不存在,当b2代表不存在时R0代表氢,当b1代表额外的键时R6代表不存在,当b1代表不存在时R6代表氢,当b1和b2都代表不存在时R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表不存在或代表额外的键,当b3代表额外的键时Ra---R5a代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基团,且当b3代表不存在时Ra是R而R5a是R5,其中,z是0、1、2、3或4;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢、卤素或X6;-X6选自氢、卤素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN=CHR11、N=NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13,其中,R3是连接到第7个氨基酸酚羟基的CH2;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R选自CHR13或R14;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17或Sug;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R9选自氢、R12、R17或Sug;-R10选自氢、R12、R17或Sug,其中,Sug是任何有环或无环的碳水化合物;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环、烷基膦酸酯(例如亚烷基PO2OH)或烷基膦酸酰胺,它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亚烷基PO2NH2),其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12和R12a分别独立选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D-(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p,其中,各个烷基和芳基可被一个或多个R19或Sug取代,-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环;并涉及它们作为抗病毒化合物的应用,以及在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。根据一个特定的实施方案,本发明涉及具有通式IV、V和VI的化合物,其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和同分异构体,其中结构式IV结构式V结构式VI-b1和b2各自独立代表不存在,R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表额外的键,Ra---R5a代表具有结构式CHNHCO;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢或卤素;-X6是CH2R13;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R是CHR13;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17、甘露糖基或O-乙酰甘露糖基;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代,Sug选自葡糖基、瑞斯托糖胺基(ristosaminyl)、N-乙酰葡糖胺基、4-表-万古胺基(vancosaminyl)、3-表-万古胺基、万古胺基、放线菌糖胺基(actinosaminyl)、葡糖苷酸基、4-氧代万古胺基、脲基-4-氧代万古胺基和它们的衍生物;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代,其中,Sug选自葡糖基、甘露糖基、瑞斯托糖胺基、N-酰基葡糖胺基、N-酰基葡糖苷酸基、葡糖胺基、葡糖苷酸基、4-表-万古胺基、3-表-万古胺基、万古胺基、放线菌糖胺基、菖蒲糖胺基(acosaminyl)、葡糖基-万古胺基、葡糖基-4-表-万古胺基、葡糖基-3-表-万古胺基、葡糖基-菖蒲糖胺基、葡糖基-瑞斯托糖胺基、葡糖基-放线菌糖胺基、葡糖基-鼠李糖基、葡糖基-橄榄糖基(olivosyl)、葡糖基-甘露糖基、葡糖基-4-氧代万古胺基、葡糖基-脲基-4-氧代万古胺基、葡糖基(鼠李糖基)-甘露糖基-阿拉伯糖基、葡糖基-2-O-Leu和它们的衍生物;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代,其中,Sug选自甘露糖基、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基;-R9选自氢、R12、R17、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基;-R10选自氢、R12、R17、甘露糖基或岩藻糖基;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12a选自氢、COCHR18NR11R12、COCHR18N(NO)R11、COCHR18N+R11R11aR11b或COCHR18R13;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D-(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、CH3、CH2CH(CH3)2、苯基(p-OH,m-CI)、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p;-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环;并涉及它们作为抗病毒化合物的应用,以及在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。在另一个特定的实施方案中,本发明涉及万古霉素、伊瑞霉素、替考拉宁、瑞斯托霉素、氯伊瑞霉素、脱氯伊瑞霉素、去-(N-甲基-D-亮氨酰)-伊瑞霉素苷元、DA-40926、脱甘露糖基-DA40926的衍生物或其它结构相关的糖肽类抗生素、包括但不限于它们的苷元衍生物、它们的降解衍生物和/或化学修饰衍生物在治疗或预防病毒感染中的应用,或涉及在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。更具体地,本发明涉及具有上述结构式Z和/或I、II、III和/或IV、V或VI的化合物或糖肽类抗生素或其衍生物,前提是-该化合物不是天然的糖肽类抗生素,如万古霉素、伊瑞霉素、替考拉宁;-该化合物不是本申请实施例1中编号1-55的化合物;-该化合物不是本申请实施例1中编号1-172的化合物;-该化合物并非选自本申请实施例1中所列举的化合物。在一个特定的实施方案中,本发明涉及具有上述结构式Z和/或I、II、III和/或IV、V或VI的糖肽类抗生素及其衍生物,但实施例1中所列举的任何化合物不包括在内。在另一个特定的实施方案中,本发明涉及选自本申请实施例1中编号为40、88、98、115、132、145或146的化合物的糖肽类抗生素及其衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用,其中所述病毒感染是单纯疱疹病毒感染。在另一个特定的实施方案中,本发明涉及选自本申请实施例1中编号为6、7、8、16、17、18、20、21、24、25、27、28、31、32、33、35、36、37、39、40、41、46、59、68、76、77、81、89、90、98、113、115、117、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、132、136、137、140、141、142、143、145、146或169的化合物的糖肽类抗生素及其衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用,其中所述病毒感染是水痘-带状疱疹病毒感染。再在一个特定的实施方案中,本发明涉及选自本申请实施例1中编号为18、21、25、26、27、31、37、39、59、68、89、112、122、124、125、127的化合物和编号为146的化合物的糖肽类抗生素及其衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用,其中所述病毒感染是巨细胞病毒感染。本发明的另一个特定的实施方案涉及选自本申请实施例1中编号为86、87或126的化合物的糖肽类抗生素及其衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用,其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒或BVDV感染。再在另一个特定的实施方案中,本发明涉及选自本申请实施例1中编号为1、5、7、9、13、19、28、30、31、41、47、51、52、53、54、55、63、64、99、100、101、102、106、107、108、109、124、125、159、160、161、162、163、165、166、167、170或53的化合物的糖肽类抗生素及其衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用,其中所述病毒感染是FCV感染或SARS病毒感染。本发明还涉及将糖肽类抗生素和它们的衍生物,尤其是通式Z或结构式I、II和III,任选结构式IV、V和VI的化合物用作药物的应用,涉及此类化合物在受试者中治疗病毒感染中的应用,或在制造用于在受试者中治疗或预防病毒感染的药物中的应用。本发明还涉及将糖肽类抗生素和它们的衍生物,尤其是结构式Z或I、II和III,任选结构式IV、V和VI的化合物用作药物活性组分,尤其是作为病毒复制的抑制剂,更具体是抑制黄病毒科、逆转录病毒科(即慢病毒科)、疱疹病毒科和冠状病毒科家族的病毒复制,更优选是BVDV、HCV、HIV、HSV、CMV、VZV、FCV和SARS病毒复制的抑制剂。因此,本发明还涉及将糖肽类抗生素和它们的衍生物,尤其是结构式Z或I、II和III,任选结构式IV、V和VI的化合物用于制造具有抗病毒活性的药物或药物组合物,以治疗和/或预防人类和哺乳动物的病毒感染的应用。本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗病毒感染的方法,该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的糖肽类抗生素和它们的衍生物,尤其是结构式Z或I、II和III,任选结构式IV、V和VI的化合物作为活性组分,并任选与至少一种药学上可接受的载体混合。在另一个实施方案中,本发明涉及糖肽类抗生素衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用,任选将天然糖肽类抗生素排除在外。根据一个特定的实施方案,本发明涉及选自本申请实施例1的化合物56-172的化合物,其药学上可接受的盐、互变异构体和同分异构体。在另一个特定的实施方案中,本发明涉及使用选自本申请实施例1的化合物1-172的化合物,其药学上可接受的盐、互变异构体和同分异构体来治疗病毒感染或制造用于治疗或预防病毒感染的药物的应用。本发明还涉及制备糖肽类抗生素和它们的衍生物,尤其是通式Z或I、II和III的化合物,更具体是结构式IV、V和VI的化合物的方法,更具体涉及制备这里特别描述的化合物的方法,涉及含有所述物质的与至少一种药学上可接受的载体混合的药物组合物,以重量计,所述活性组分的浓度范围可以从0.1-100%,并涉及将这些衍生物用作抗病毒药,尤其是用于治疗受HIV、HCV、BVDV、HSV、VZV、CMV、FCV感染或SARS病毒感染的受试者的药物的应用。本发明还涉及对所述化合物进行结构修饰以增强其抗病毒活性的方法,以及对所述化合物进行结构修饰以减弱或除去抗菌活性同时保持抗病毒活性的方法。本发明还涉及选择最佳的抗病毒糖肽类衍生物,即通过一下步骤合成新的糖肽类衍生物,对抗菌活性进行随机筛选,并用此领域已知的方法测试衍生物的细胞毒性,然后选择抗菌活性和毒性效应低或没有抗菌活性和毒性效应并且抗病毒活性高的衍生物。发明详述在下面的每个定义中,碳原子的数目代表通常在取代基或键合基中出现的最佳碳原子数的最大值;应当理解的是,除非在本发明中另有说明,碳原子的数目代表特定取代基或键合基碳原子数的最佳最大值。除非另有说明,术语″卤素″在这里是指任何选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的原子。术语″烷基″是指直链或支链(正、仲、叔)C1-C24烃链,在烃链中没有或有一个或多个杂原子。杂原子的数目和位置是可变的。每个杂原子可独立选自O、N、S、SO、SO2、P或B。例子有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异-丁基)、2-丁基(仲-丁基)2-甲基-2-丙基(叔-丁基)、1-戊基(正-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2、3-二甲基-2-丁基、3、3-二甲基-2-丁基。术语″亚烷基″在这里是指1-24个碳原子的饱和的、分支的或直链烃,并含有两个单价基中心,该中心是从母体烷烃的同一个碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子得到的,所述母体烷烃的烃链中没有或有一个或多个杂原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)1、2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。除非另有说明,术语″环烷基″在这里指含有3-24个碳原子的C3-C24单环或多环饱和烃链单价残基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基、二环戊基、二环己基、二环庚基、冰片基、降冰片基、葑基、三甲基三环庚基或金刚烷基等。术语″烯基″在这里是指至少有一个不饱和位置(即碳-碳、sp2双键)的C2-C24正、仲、或叔烃链,且在烃链中没有或有一个或多个杂原子。每个杂原子可独立选自O、N、S、SO、SO2、P或B。术语″环烯基″在这里是指至少有一个不饱和位置(即碳-碳、sp2双键)的C2-C24单环或多环烃链。例子包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)、环己烯基(-C6H9)、2-甲基-环己烯基和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。双键可以是顺式或反式构型。术语″炔基″在这里是指至少有一个不饱和位置(即碳-碳、sp三键)的C3-C24正、仲或叔烃链,且在烃链中没有或有一个或多个杂原子。每个杂原子可独立选自O、N、S、SO、SO2、P或B。术语″环炔基″在这里是指至少有一个不饱和位置(即碳-碳、sp三键)的C3-C24单环或多环烃链。例子包括但不限于乙炔基(-C°CH)和丙炔基(-CH2C°CH)。(注°表示三键)术语″杂环″在这里是指含有一个或多个选自S、O、N或B的杂原子的饱和或不饱和、单环、二环、三环或其它多环的C3-C24烃链(环烷基、环烯基、环炔基)。杂环的例子有哌嗪基、哌啶基、吗啉基、奎宁环基、硼杂二环壬基(borabicyclononyl)、冠醚、氮杂冠醚(azacrown)、硫杂冠醚(thiacrown)等。术语″芳基″在这里是指通过除去母体芳环系统碳原子上的氢所得到的6-20个碳原子的芳烃残基。典型的芳基包括但不限于1个环或稠合在一起的2个或3个环,残基衍生自苯、萘、螺环、蒽环、联苯等。因此,该术语包括C6六元芳香有机单环、C9-C10元芳香有机稠合二环、C12-C14元芳香有机稠合三环和C14-C16元芳香有机稠合四环。例子有苯基、联苯基、三苯基、萘基、芴基、菲基等。″芳烷基″在这里是指连接到碳原子(通常是末端碳原子或sp3碳原子)的一个氢原子被芳基取代的烷基。典型的的芳烷基包括但不限于苄基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳烷基包含6-20个碳原子,例如,芳烷基的烷基部分包括烷基、烯基或炔基有1-6个碳原子,芳基部分有5-14个碳原子。″杂芳基″是指在芳烃环系统中含有一个或多个杂原子的芳基。杂原子可选自O、N和S。这些环的氮原子或硫原子可任选被氧化,且氮原子可任选被季化。例子有吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫呋喃基、噻吩基和吡咯基、吲哚基、喹啉基、胡椒基、氧杂芴基(oxafluorenyl)、苯并噻吩基等。例如,碳可在吡啶的第2、3、4、5或6位;哒嗪的第3、4、5或6位;嘧啶的第2、4、5或6位;吡嗪的第2、3、5或6位;呋喃、四氢呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的第2、3、4或5位;噁唑、咪唑或噻唑的第2、4或5位;异噁唑、吡唑或异噻唑的第3、4或5位;氮丙啶的第2或3位;吖丁啶的第2、3或4位;喹啉的第2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的第1、3、4、5、6、7或8位与杂环结合。更典型的,与碳结合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。举例来说,氮可在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的第1位;异吲哚或异二氢吲哚的第2位;吗啉的第4位和咔唑或β-咔啉的第9位与杂环结合。更典型地,与氮结合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。如上所述,烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和芳烷基以及杂环在本发明中都可被取代。典型的,它们可被一个或多个R19取代。术语″酰基″在这里是指具有结构式-COR11、-COOR11或-CSR11基团,其中,R11如上所述。术语″氨甲酰基″在这里是指具有结构式-CONR11R11a或-CONHR12的基团,其中,R11、R11a和R12如上所述。术语″氨基硫羰基″指具有结构式-CSNHR12或-C+(SR11)NHR12的基团,其中,R11和R12如上所述。术语″氨基-保护基″是指此领域已知的那些适合在酰化反应中保护氨基的基团。这些基团已被熟知,并可根据此目的选择合适的基团。叔-丁氧羰基(Boc)、金刚烷氧羰基(Adoc)、芴基甲氧羰基(Fmoc)和苄酯羰基(Cbz)都是合适的氨基-保护基的例子。术语″碳水化合物″或″糖″(″Sug″)是指环状或非环状的碳水化合物,或者相互结合的多个碳水化合物。碳水化合物的例子有葡糖基、甘露糖基、瑞斯托糖胺基、N-酰基葡糖胺基、N-酰基葡糖苷酸基、葡糖胺基、葡糖苷酸基、4-表-万古胺基、3-表-万古胺基、万古胺基、放线菌糖胺基、菖蒲糖胺基、葡糖基-万古胺基、葡糖基-4-表-万古胺基、葡糖基-3-表-万古胺基、葡糖基-菖蒲糖胺基、葡糖基-瑞斯托糖胺基、葡糖基-放线菌糖胺基、葡糖基-鼠李糖基、葡糖基-橄榄糖基、葡糖基-甘露糖基、葡糖基-4-氧代万古胺基、葡糖基-脲基-4-氧代万古胺基、葡糖基(鼠李糖基)-甘露糖基-阿拉伯糖基、葡糖基-2-O-Leu。碳水化合物也可被衍生,这些术语也指碳水化合物的衍生物。碳水化合物的衍生物包括被含有杂原子(O、N、S)的化学基团取代的碳水化合物,如氨基、羧基、羟基和氧代基团。典型的碳水化合物衍生物包括被NR11R12、N+R11R11aR11b、COOR11、COR13、COR15、O-R12、O-R17、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12或C=NNHCONR11R12取代的碳水化合物。任何在本发明化合物一个以上位置中出现的取代基可独立选择。术语″糖肽类抗生素″是指天然糖肽类抗生素(由放线菌等微生物产生的具有抗菌活性的糖肽分子)。它们多数具有相对较高的分子量,且在结构上它们具有一个含有酚氨基酸的多肽核心苷元结构和一个或多个外围的碳水化合物部分。例子有万古霉素、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、替考拉宁、DA-40926、脱甘露糖基-DA40926、利托菌素、A35512、阿伏帕星、阿克拉宁、AAD-216、A477、0A7633、AM374、类放线菌素、瑞斯托霉素等。″糖肽类抗生素衍生物″包括天然的、半合成的或合成的衍生物、肽或糖部分被用化学方法或酶法部分降解(苷元衍生物)或修饰的,糖肽类抗生素苷元以及它的部分降解产物(肽核心被破坏或肽核心和糖部分被修饰)。任何在本发明化合物一个以上位置中出现的取代基可独立选择。除非另有说明,术语″氨基酸″在这里指从具有化学式H2N-CHR22-COOH的分子衍生的残基,其中,R22是以氨基酸类型为特征的原子的侧链基团;所述分子可以是20种天然氨基酸之一或任何非天然氨基酸。本说明书所包括的氨基酸的酯是在一个或多个羧基被C1-6烷基取代。即便当氨基酸通过羧基结合时亦是如此,因为一些氨基酸含有一个以上羧基,且此时未结合的羧基任选被酯化。R22是C1-C6烷基或被氨基、羧基、酰胺、羧基(以及酯类,如上所述)、羟基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、巯基、亚砜和/或烷基磷酸酯取代的C1-C6烷基。R22也可和氨基酸的α-氮一起形成脯氨酸残基(R22是-(CH2)3-)。然而,R22通常是天然氨基酸的侧链基团,如H、-CH3、CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R22也包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。任选地,所述氨基酸残基是疏水残基,如单-或二-烷基或芳基氨基酸、环烷基氨基酸等。任选地,所述残基不含巯基或胍基取代基。任选地,所述氨基酸是酚氨基酸。天然产生的氨基酸残基是那些在植物、动物或微生物,尤其是其蛋白质中发现的残基。多肽通常主要由这种天然产生的氨基酸残基构成。这些氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和羟脯氨酸。此外,非天然氨基酸如valanine、苯基甘氨酸和高精氨酸也包括在内。取代基可任选带有或不带有键。当未提到键时,如果取代基是多价的(基于它在结构中的位置),则包括取代基的任何方向和所有可能的方向。结构式Z、A、I、II、III、IV、V和VI任选表示单键或双键。应该理解的是,键的存在应在电子上是可能的。这些结构式应该包括所有可能的互变异构体。本发明的化合物任选共价结合到不溶性基质并被用于亲和层析(分离,这取决于所述化合物基团的性质,例如,含有许多游离羟基官能团的化合物被用于亲水亲和分离)。本发明的化合物包含一类天然的糖肽类抗生素和它们的衍生物和一类与所述天然糖肽类抗生素结构上类似的具有抗病毒活性的化合物,所述活性如抗逆转录病毒活性、抗黄病毒活性、抗疱疹病毒活性和抗冠状病毒活性。这种化合物可以是天然的糖肽类抗生素、具有例如下列文献中所述的结构K.C.Nicolaou,C.N.C.等,Chem.Int.Ed.,1999,V.38,p.2096-2152和B.Cavalleri&amp;F.Parenti.EncyclopediaofChemicalTechnology,1992,V.2,p.995-1018。本发明还包括糖肽类抗生素的衍生物,其结构经过加工或修饰以降低或完全或部分去除抗菌活性,同时仍然具有抗病毒活性。测试了本发明的一些化合物的抗菌活性,结果显示,与其母体化合物相比,它不具有或只有较低的抗菌活性。可用于此目的的抗菌测试在此领域是熟知的。本发明还提供了合成的、半合成的或生物合成的通式为Z或I、II、III或IV、V和VI的天然糖肽类抗生素的衍生物。上面提到的化合物可被加工以使其在治疗有效的抗病毒剂量时具有较低抗菌活性或无抗菌活性,且本发明还证实上述化合物可被加工以使其在治疗有效的抗病毒剂量时对哺乳动物细胞不具有细胞毒性。选择具有抗病毒活性和低哺乳动物细胞细胞毒性的化合物,最终还可选择在抗病毒活性测试(如本发明的抗HIV测试、此领域已有的抑制细胞的活性测试或本发明的对哺乳动物细胞系(L1210、Mot14/C8或CEM进行的细胞毒活性测试)以及此领域已有的其它抗菌测试)中不具有抗菌活性的化合物。本发明的化合物可被用于治疗或预防病毒感染、更具体是黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒感染,尤其是HCV、BVDV、HIV、HSV、CMV、YFV、FCV、VZV和SARS病毒。当使用一种或多种糖肽类抗生素或其衍生物,或者更具体是这里所述结构式Z或I、II和III的衍生物时-化合物的活性成分可被施用于要用此领域已知的任何方法治疗的哺乳动物(包括人类),即通过口服、鼻内、皮下、肌肉内、真皮内、静脉内、动脉内、腹膜内或通过导管。-化合物制剂的治疗有效量,尤其是在治疗人类或其它哺乳动物病毒感染时,优选为黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制量。更优选的,它是黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒复制抑制量,或黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制量的这里所述的结构式Z或I、II和III衍生物,即相当于可确保血浆水平在1μg/ml和100mg/ml之间,优选10mg/ml的量。这可通过施用范围在每天每千克患者体重0.001mg-20mg,优选0.01mg-5mg,再优选0.1mg-1mg的剂量来获得。根据待治疗的病理症状和患者的状况,所述有效量可分为每天几个亚单位或者可间隔几天施用一次。本发明还涉及在受试者或患者中预防或治疗病毒感染的方法,该方法通过给予有此需要的患者治疗有效量的本发明的糖肽类抗生素和它们的衍生物。化合物制剂的治疗有效量,尤其是在治疗人类或其它哺乳动物病毒感染时,优选为黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制量。更优选的,它是黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒复制抑制量,或黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制量的这里所述的结构式Z或I、II和III衍生物。合适的剂量通常在每天每千克患者体重0.001mg-20mg,优选0.01mg-5mg,再优选0.1mg-1mg的范围之内。根据待治疗的病理症状和患者的状况,所述有效量可分为每天几个亚单位或者可间隔几天施用一次。根据此领域的常规,通过用Chou等在Adv.酶Reg.(1984)2227中描述的半数有效原则分析各个药物之间的相互作用的量化可得到药物组合物的协同效应。简言之,该原则指出,两种药物之间的相互作用(协同作用、加和作用、拮抗作用)可用下面的等式定义的组合指数(combinationindex)(以后称为CI)来量化CIx=EDx1cEDx1a+EDx2cEDx2a]]>其中,EDx是第一药物或各种第二药物单独使用的剂量(1a,2a),或与需要产生所需效应的第二药物或各种第一药物组合的剂量(1c,2c)。根据CI<1,CI=1或CI>1,所述第一和第二药物分别具有协同效应、加和作用或拮抗作用。本发明的药物组合物或组合制剂抗病毒感染的协同活性也可用一种或多种测试简单确定,所述测试例如,但不限于,等效线图解法,如上文所述的Elion等在J.Biol.Chem.(1954)208477-488中所述和Baba等在Antimicrob.AgentsChemother.(1984)25515-517中所述,用EC50来计算组分的抑制浓度(以后称为FIC)。当最小FIC指数,相当于组合化合物的FIC(例如FICx+FICy),等于1.0时,该组合被称为是加和的;当该值在1.0和0.5之间,该组合被称为是亚协同的(subsynergistic),而当该值小于0.5时,该组合被称为是协同的。当最小FIC指数在1.0和2.0之间时,该组合被称为亚拮抗的(subantagonistic),而当该值大干2.0时,则该组合被称为是拮抗的。该原则可用于本发明的不同抗病毒药物的组合,或用于本发明的抗病毒药物和其它具有抗逆转录病毒、抗黄病毒、抗疱疹病毒或抗冠状病毒活性的药物的组合。因此,本发明涉及一种具有抗病毒感染协同效应的药物组合物或组合制剂,其中含有A)(a)两种或多种本发明的糖肽类抗生素、它们的衍生物或更具体是具有结构式Z或I、II和III的化合物的组合,和(b)任选的一种或多种药物赋形剂或药学上可接受的载体,以同时、单独或依次用于治疗或预防病毒感染;或B)(c)一种或多种抗病毒剂,和(d)至少一种本发明的糖肽类抗生素、它们的衍生物或更具体是具有结构式Z或I、II和III的化合物,以及(e)任选的一种或多种药物赋形剂或药学上可接受的载体,以同时、单独或依次用于治疗或预防病毒感染。可含在本发明的协同抗病毒组合物或组合制剂中的合适的抗病毒剂包括,例如,干扰素-α(可被聚乙二醇化或不被聚乙二醇化)、核苷逆转录酶(RT)抑制剂(即齐多夫定、地达诺新、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨和阿巴卡韦)、非核苷逆转录酶抑制剂(即奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑)、蛋白酶抑制剂(即沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦和洛匹那韦)、融合抑制剂enfuvirtide、利巴韦林、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、金刚烷胺、金钢乙胺和其它BVDV、HCV、HIV、HSV、VZV、CMV、FCV和SARS病毒复制的选择性抑制剂。本发明所述的具有抗病毒感染协同活性的药物组合物或组合制剂可含有本发明的糖肽类抗生素、它们的衍生物或更具体是具有结构式Z或I、II和III的化合物,根据制剂的所需用途和期望效用,它可以有较广的浓度范围。通常,本发明的糖肽类抗生素、它们的衍生物或更具体是具有结构式Z或I、II和III的化合物在组合制剂中的浓度在0.1-99.9%重量范围内,优选在1-99%重量范围内,更优选在5-95%重量范围内。根据本发明的一个特定的实施方案,本发明的化合物可与其它治疗剂组合使用以治疗或预防黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒感染,例如在治疗SARS时可含有皮质甾类。因此,本发明涉及一种组合物的应用,所述组合物中含有(a)一种或多种本发明的糖肽类抗生素、它们的衍生物或更具体是具有结构式Z或I、II和III的化合物,和(b)一种或多种分别具有一定比例的作为生物活性剂的黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制剂,以便提供抗病毒感染的协同效应,尤其是抗哺乳动物的黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒感染,例如以组合制剂的形式以在病毒感染治疗中同时、单独或相继使用,所述病毒例如HCV、BVDV、HIV、HSV、VZV、YFV、FCV、CMV和SARS病毒。供组合使用的这种其它治疗剂的例子包括那些在治疗或预防这些感染中有效的药剂,包括干扰素α、利巴韦林和上文中提到的其它药剂。更多的例子是在针对病毒感染—尤其是黄病毒、逆转录病毒、疱疹病和冠状病毒感染—抑制剂的专利或专利申请范围内的化合物。例如,EP1162196、WO03/010141、WO03/007945和WO03010140所述范围内的化合物,WO00/204425所述范围内的化合物,以及其专利家族内的其它专利或专利申请或所有上述申请所述范围内的化合物,和/或黄病毒蛋白酶抑制剂和/或一种或多种其它黄病毒聚合酶抑制剂,这些制剂都可使用。当使用(a)和(b)的组合制剂时-可用此领域已知的任何方法将活性组分(a)和(b)施用于待治疗的哺乳动物(包括人类),即通过口服、鼻内、皮下、肌肉内、真皮内、静脉内、动脉内、腹膜内或通过导管。-(a)和(b)的组合制剂的治疗有效量,尤其是在治疗人类或其它哺乳动物病毒感染时,优选为黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制量。更优选的,它是黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒复制抑制量的衍生物(a)和黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制量的抑制剂(b)。更优选地,当所述黄病毒、逆转录病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶抑制剂(b)是聚合酶抑制剂时,其有效量是聚合酶抑制量。当所述黄病毒或小RNA病毒酶抑制剂(b)是蛋白酶抑制剂时,其有效量是蛋白酶抑制量。-组分(a)和(b)可同时施用,但也可单独施用或相继施用,例如在相对较短的时间间隔内(例如在24小时内)以使它们的作用在被治疗的生物体内汇合。本发明还涉及糖肽类抗生素和它们的衍生物,更具体是本发明的结构式Z或I、II和III的化合物,它们被用于抑制除BVDV、HCV、HIV、YFV、HSV、CMV、VZV、FCV或SARS病毒外其它病毒的复制,尤其是用于抑制其它黄病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或冠状病毒或小RNA病毒,特别是登革热病毒、丙型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、经典猪霍乱病毒或边境病病毒、EB病毒,并被用于其它病毒家族如小RNA病毒(即肠道病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒)、正粘病毒科(即流感病毒)、副粘病毒科(即副流感病毒、人metapneuma病毒,呼吸道合胞病毒(RSV))、弹状病毒科(即狂犬病毒)、本扬病毒科(即汗坦病毒)、纤丝病毒科(即马尔堡病毒、埃博拉病毒)、痘病毒科(即天花病毒)、腺病毒科、乳多空病毒科(即人乳头瘤病毒)等。本发明还提供了例如用于治疗BVDV或FCV的含有至少一种上述活性组分和一种兽用载体的兽用组合物。兽用载体是用于施用上述组合物的物质,所述组合物可以是固态、液态或气态物质,所述载体或者是惰性的或者可被兽用领域所接受,并且与该活性组分相容。这些兽用组合物可通过口服途径、肠胃外途径或任何其它所需途径给药。更一般地说,本发明涉及糖肽类抗生素和它们的衍生物,更具体是本发明的结构式Z或I、II和III的化合物,它们可被用作具有生物活性(尤其是抗病毒活性)的药剂或诊断剂。上文提到的本发明的任何用途可被限制在非医疗用途、非治疗用途、非诊断用途、或排他地体外用途、或与非动物细胞有关的用途。那些精通此领域的技术人员将知道,本发明的化合物可以多种不同的质子化状态存在,这取决于其环境pH。由于这里提供的结构式仅描述了处于一种可能的质子化状态的化合物,应该理解这些结构仅仅是示例,而本发明并不限于特定的质子化状态,所述化合物的任何质子化形式以及所有质子化形式都包括在本发明范围之内。术语″药学上可接受的盐″在这里是指具有治疗活性的无毒盐形式,这些形式是本发明的糖肽类抗生素和它们的衍生物,尤其是结构式Z或I、II和III的化合物能够形成的。因此,本发明的化合物可任选包括这里所述化合物的盐,尤其是药学上可接受的无毒盐,例如,其中包含Na+、Li+、K+、Ca+和Mg+2。这种盐包括那些通过将合适的阳离子如碱金属和碱土金属离子或铵离子以及季铵离子与酸性阴离子部分通常是羧酸相组合而得到的那些盐。本发明的化合物可带有多个正电荷或负电荷。本发明化合物的净电荷可以呈阳性或阴性。任何缔合的抗衡离子通常通过获得该化合物的合成和/或分离方法来描述。典型的抗衡离子包括但不限于铵离子、钠离子、钾离子、锂离子、卤化物、乙酸根、三氟乙酸根等,以及它们的混合物。应理解任何缔合的抗衡离子的特性不是本发明的关键特征,并且本发明强调了和任意类型的抗衡离子缔合的化合物。而且,当所述化合物以各种不同形式存在时,本发明不仅着重于形成和抗衡离子相缔合的化合物(例如,干燥盐),但是也注重不和抗衡离子缔合的化合物(例如,水溶液或有机溶液)的形式。金属盐通常通过使金属氢氧化物和本发明的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的例子是包含Li+、Na+和K+的盐。通过加入合适的金属化合物可以从更可溶的盐溶液中沉淀出较难溶的金属盐。此外,盐可以通过将某些有机和无机酸加入碱性中心(通常是胺类)或酸基来形成。这种合适的酸例子包括例如无机酸如氢卤酸,例如,盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸(即,2-羟基苯甲酸)、对-氨基水杨酸等。而且,这种术语也包括溶剂化物,它能由糖肽抗生素及其衍生物,尤其是本发明通式Z或I、II和III所示化合物及其盐形成,如水合物、醇化物等。最后,应理解本文所述组合物包含本发明呈非离子和两性形式的化合物以及和化学计量的水的组合,为水合物。在本发明的范围内还包括母体化合物与一种或多种氨基酸(尤其是天然存在的氨基酸,作为蛋白质组分)的盐。所述氨基酸通常是具有碱性或酸性侧基的氨基酸,例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸,或者中性基团,如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。本发明所述化合物也包括其生理上可接受的盐。本发明所述化合物的生理上可接受的盐例子包括来自合适碱如碱金属(例如,钠)、碱土金属(例如,镁)、氨和NX4+(其中,X是C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理上可接受的盐包括有机羧酸,如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸(isethionic)、乳糖酸(lactobionic)和丁二酸、有机磺酸,如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸;无机酸,如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。包含羟基的化合物的生理上可接受的盐包括和合适阳离子(如Na+和NX4+,其中,X通常单独选自H或C1-C4烷基)结合的所述化合物的阴离子。但是,在例如制备或纯化生理可接受的化合物时也可以使用生理上不可接受的酸或碱的盐。所有盐不论是否来自生理上可接受的酸或碱均在本发明的范围内。在本文中,除非另有所述,术语“对映体”是指本发明化合物的各光学活性形式,其光学纯度或对映体过量(通过本领域标准方法确定)至少为80%(即,至少90%的一种对映体和至多10%的其它对映体),较好是至少90%,更好是至少98%。本发明各化合物可以是就其手性中心的每一个而言是纯的立体异构体,或者它可以在其一个或多个手性中心被倒转。它可以是单个立体异构体或者是两种或多种立体异构体的混合物。若它是混合物,其比例可以是等摩尔的,也可以不相等。在具体实施方式中,所述化合物是单个立体异构体,在更具体的实施方式中,本发明包含6个氨基酸(2-7)的化合物的肽核心的立体化学是2(R)、3(R)、4(R)、5(R)、6(S)和7(S)。在本文中,术语“异构体”是指所有可能的异构形式,包括互变异构和立体异构形式,但不包括位置异构体,上述互变异构和立体异构形式为糖肽抗生素及其衍生物,更好是本发明通式Z或I、II和III所示的化合物所具有。通常,本文所示结构仅列举所述化合物的一种互变异构或共振形式,但是也预计相应的另一种构型。除非另有所述,化合物的化学标示法是指所有可能立体异构形式的混合物,所述混合物包含所述基本分子结构的所有非对映体和对映体(这是由于糖肽抗生素及其衍生物,更好是本发明通式Z或I、II和III所示的化合物至少具有一个手性中心),以及所述立体化学纯的或富集的化合物。更具体的是,立构(stereogenic)中心可以具有R-或S-构型,且多重键可以具有顺式-或反式-构型。所述化合物的纯的异构形式定义为基本上不含相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别是,术语“立体异构上纯的”或“手性纯的”涉及立体异构过量至少约为80%(即,至少90%的一种异构体和至多10%的其它可能异构体),较好是至少90%,更好是至少94%,最好是至少97%。术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应以类似的方式分别理解为所述混合物的对映体过量和非对映体过量。立体异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的标准方法来完成。通过使用光学活性的拆分试剂形成非对映体的方法,本发明化合物的一种对映体可以分离成基本上不含其相反的对映体(StereochemistryofCarbonCompounds,(1962)由E.LEliel、McGrawHill、Lochmuller.C.H.编著,(1975)J.Chromatogr.,113(3)283-302)。分离混合物中的异构体可以通过任意合适的方法来完成,所述方法包括(1)和手性化合物形成离子化非对映体盐,并通过分级结晶或其它方法分离;(2)和手性衍生化试剂形成非对映化合物,分离所述非对映体并转化成纯的对映体;或(3)在手性条件下直接分离对映体。在方法(1)中,非对映体盐可以通过使对映体纯的手性碱如二甲马钱子碱、奎宁、麻黄素、马钱子碱、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等和具有酸基官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应来形成。所述非对映体盐可以通过分级结晶或离子色谱法分离。为了分离氨基化合物的光学异构体,加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以形成非对映体盐。或者通过方法(2),要拆分的底物可以和一种手性化合物的对映体反应,形成非对映体对(Eliel,E.和Wilen,S.(1994),StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWiley&amp;Sons,Inc.,第322页)。非立体异构体化合物可以通过使不对称化合物和对映体纯的手性衍生化试剂如基衍生物反应,之后分离所述非对映体并水解制得游离的对映体富集的化合物来形成。确定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯类,如薄荷酯或Mosher酯、乙酸α-甲氧基α-(三氟甲基)苯酯(JacobIII.(1982)J.Org.Chem.474165),并分析NMR谱中存在的两个异时性(atropisomeric)非对映体。按照分离异时性的萘基异喹啉类的方法(Hoye,T.,WO96/15111)可以分离稳定的非对映体,并通过正相和反相色谱法来分离。。在方法(3)中,使用手性固定相进行色谱法来分离两种不对称对映体的外消旋混合物。合适的手性固定相例如是多糖类,尤其是纤维素或直链淀粉衍生物。市售的多糖基手性固定相是ChiralceiTMCA、OA、Ob5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK,以及ChiralpakTMAD、AS、OP(+)和OT(+)。和所述多糖手性固定相组合使用的合适洗提液或移动相是己烷等,用醇如乙醇、异丙醇等进行改性(″ChiralLiquidChromatography″(1989)W.J.Lough编,ChapmanandHall,NewYork;Okamoto,(1990)″OpticalresolutionofdihydropyridineenantiomersbyHigh-performanceliquidchromatographyusingphenylcarbamatesofpolysaccharidesasachiralstationaryphase″,J.OfChromatogr.513375-378)。根据ChemicalAbstracts命名法使用术语“顺式”和“反式”并包括取代基在环部分上的位置。当使用熟知方法如X-射线衍射时,本领域那些技术人员容易确定通式Z或I、II和III所示化合物的绝对立体化学构型。本发明所述化合物可以和常规载体和赋形剂一起配制,所述载体和赋形剂可以按照一般实践来选择。药片包含赋形剂、助流剂、填料、粘合剂等。将水性制剂制成杀菌形式,并且当通过除口服以外其它方式进行传递时将是等渗的。制剂任选包含在″HandbookofPharmaceuticalExcipients″(1986)中所述的那些赋形剂,并包括抗坏血酸和其它抗氧化剂,螯合剂如EDTA,碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。之后,本文所用术语“药学上可接受的载体”是指在不影响其有效性的条件下,和活性成分一起配制的便于通过例如溶解、分散或扩散所述组合物来施用或传递到要治疗的位置,和/或便于存储、运输或搬运的任意材料或物质。所述药学上可接受的载体可以是固体或液体或已经压缩形成液体的气体,即本发明所述组合物可以作为浓缩剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、粉剂、喷雾剂、气雾剂、悬浮剂、药膏、霜剂、片剂、丸剂或粉末剂来使用。所述药物组合物及其制剂中所用的合适药物载体是本领域那些技术人员已知的,在本发明的范围内对其选择没有什么特殊限制。它们也可以包含添加剂,如润湿剂、分散剂、粘附剂、粘结剂、乳化剂、溶剂、涂料、抗菌剂和抗真菌剂(例如,苯酚、山梨酸、氯代丁醇)、等渗剂(如糖或氯化钠)等,其前提是它们均和药学实践相一致,即所述载体和添加剂不会对哺乳动物产生永久的伤害。本发明所述药物组合物可以通过任意已知的方式制备,例如,在一步或多步工艺中和所选的载体材料,当合适时和其它添加剂如表面活性剂均匀混合、涂布和/或研磨活性成分来进行。也可以通过颗粒微小化(inicronisation)来制备,例如以直径通常约为1-10gm的微球形式制得,即制得控释或缓释活性成分的微胶囊。在本发明药物组合物中使用的合适表面活性剂(也称为乳化剂)是具有良好乳化、分散和/或润湿性质的非离子、阳离子和/或阴离子材料。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性肥皂和水溶性合成表面活性剂。合适的肥皂是高级脂肪酸(C10-C22)的碱金属或碱土金属盐、未取代或取代的铵盐,例如油酸或硬脂酸或者是由椰子油或牛脂油制得的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成的表面活性剂包括聚丙烯酸钠盐或钙盐、脂肪磺酸盐或硫酸盐;磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常呈碱金属或碱土金属盐、未取代铵盐或用具有8-22个碳原子的烷基或芳基取代的铵盐的形式,例如,木素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐,或者由天然脂肪酸制得的脂肪醇硫酸盐、硫酸酯或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐(如月桂基硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷加成物的磺酸的混合物。合适的磺化苯并咪唑衍生物较好包含8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的例子是十二烷基苯磺酸或二丁基萘磺酸或萘-磺酸/甲醛缩合物的钠、钙或醇胺盐。同样合适的是相应的磷酸盐,例如磷酸酯的盐和p-壬基苯酚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的加成物的盐或磷脂。为此,合适的磷脂是脑磷脂或卵磷脂类的天然(来自动物或植物细胞)或合成磷脂,例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱以及它们的混合物。合适的非离子表面活性剂包括分子中包含至少12个碳原子的烷基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、脂族胺或酰胺,亚烷基磺酸酯和二烷基硫代琥珀酸酯,如脂族和脂环族醇的聚乙二醇醚衍生物,饱和和不饱和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物,所述衍生物较好包含3-10个乙二醇醚基、(脂族)烃基部分上的8-20个碳原子以及烷基苯酚的烷基部分中的6-18个碳原子。而且,合适的非离子表面活性剂是聚环氧乙烷和聚环氧丙烷、烷基链中包含1-10个碳原子的乙二氨基丙二醇的水溶性加成物,所述加成物包含20-250个乙二醇醚基和/或10-100丙二醇醚基。这种化合物通常每个丙二醇单元包含1-5个乙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性例子是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷的加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨醇的脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨醇三油酸酯)、甘油、山梨醇、蔗糖和季戊四醇也是合适的非离子表面活性剂。合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐,尤其是其卤化物,具有4个被卤素、苯基、取代的苯基或羟基任选取代的烃基;例如,包含作为N-取代基的至少一个C8-C22烷基(例如,十六烷基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基、油烯基等)以及作为其它取代基的未取代或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基。为此,可以在例如“McCutcheon'sDetergentsandEmulsifiersAnnual”(MCPublishingCrop.,Ridgewood,NewJersey,1981)、“Tensid-Taschenbucw,2ded.(HanserVetlag,Vienna,1981)和EncyclopaediaofSurfactants(ChemicalPublishingCo.,NewYork,1981)中找到适于此目的表面活性剂的更详细的说明。本发明的化合物及其生理上可接受的盐(下文统称活性成分)可以通过任意适于治疗条件的途径来服用,合适的途径包括口腔、直肠、鼻腔、局部(包括眼睛、口腔和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮层内、鞘内和硬脑膜外)。服用的优选途径随例如受体条件而变化。虽然可以单独服用所述活性成分,但是较好将它们做成药物制剂。对兽和人类的应用,本发明所述制剂均包含至少一种活性成分以及一种或多种药学可接受的载体和任选的其它治疗成分。就其和制剂其它成分的相容性而言,所述载体最好是可接受的,并且不会对受体产生不利影响。所述制剂包含适于口、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉、静脉内、皮层内、鞘内和硬脑膜外)服用的那些。所述制剂通常以单位剂型存在,并且可以通过药学领域中熟知的任意方法来制备。这种方法包括使活性成分和构成一种或多种附加成分的载体混合的步骤。通常,所述制剂通过使活性成分和液体载体或者细的固体载体或两者均匀地充分混合,然后若需要的话将所述产品定型。适于口服的本发明制剂可以离散的单元存在,例如包含预定量活性成分的胶囊、扁胶剂或药片,粉末或颗粒,在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液,或者水包油液体乳液或油包水液体乳液。所述活性成分也可以大药丸、干药糖剂或糊剂存在。任选地和一种或多种附加成分一起通过挤压或压模制成片剂。压缩的片剂可以通过在合适的机器中挤压可自由流动的活性成分如粉末或颗粒以及任选的粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂来制得。压模的片剂可以通过在合适的机器中将通过惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物压模来制得。所述片剂任选地包衣或刻字,并配制成提供缓慢释放或控释其中的活性成分。对于眼睛或其它外部组织如嘴和皮肤的传染,所述制剂任选作为包含例如0.075-20重量%(包含0.1-20%的活性成分,增量为0.1,如0.6重量%、0.7重量%等),较好是0.2-15重量%,最好是0.5-10重量%活性成分的外用药膏或霜剂施用。当配制成药膏时,所述活性成分可以和含烃或水混溶药膏基一起使用。或者,所述活性成分可以配制成水包油霜剂基。若需要的话,所述霜剂基的水相包括例如至少30重量%的多元醇,即具有两个或多个羟基的醇,如丙二醇、丁烷1,3-二醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。所述外用制剂较好包含能提高活性成分被皮肤或其它作用区域吸收或渗透皮肤或其它作用区域的化合物。这种皮肤渗透促进剂的例子包括二甲基亚砜和相关同系物。本发明乳液的油相可以由已知的成分按照已知的方式构成。虽然所述相仅包含乳化剂(又称为为乳化剂),但是它较好包含至少一种乳化剂和脂肪或油或者两者的混合物。任选地,将亲水乳化剂加入作为稳定剂的亲脂乳化剂中。也优选包含油和脂肪。所述具有会没有稳定剂的乳化剂一起构成了所谓的乳化蜡,所述蜡和油及脂肪构成了所谓的乳化药膏基,它形成了霜剂的油性分散相。选择适于所述制剂的油或脂肪是基于获得所需的化妆性能,这是因为活性化合物在用于药物乳液制剂中的油中的稳定性很低。因此,所述霜剂应任选为非油脂性、非着色性和可洗去的产品,它具有避免从管或其它容器中泄漏的稠度。可以使用直链或支链单-或二元烷基酯如二异己二酸酯,硬脂酸异十六烷基酯,椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者称为CrodamolCAP的支链酯的掺合物,后三种是优选的酯。根据所需的性质,可以单独或混合使用这些。或者,可以使用高熔点的脂质,如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。适于外敷到眼睛上的制剂也包括滴眼液,其中,所述活性成分溶解或悬浮在合适的载体中,尤其是用于活性成分的水性溶剂。所述活性成分任选地存在于这种制剂中,浓度为0.5-20%,较好的是0.5-10%,尤其是约1.5重量%。适于局部用于嘴中的制剂包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的止咳糖,在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂,以及在合适液体载体中包含活性成分的漱口水。用于直肠施用的制剂以具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂存在。适于鼻腔施用的制剂(其中,载体是固体)包括粒度例如为20-500微米(包括例如为20-500微米,增量为5微米,如30微米、35微米等)的粗粉末,它们以鼻腔吸入的方式施用,即通过从靠近鼻子的粉末容器通过鼻腔通道快速吸入来施用。合适的制剂(其中载体是液体)例如是鼻腔喷雾或鼻腔滴液,它们包含活性成分的水溶液或油性溶液。适于气溶胶服用的制剂可以按照常规方法来制备,可以用其它治疗剂传递。适于阴道施用的制剂可以栓剂、棉球、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在,它们除了包含活性成分以外还包含合适的本领域已知的载体。适于非肠道施用的制剂包括水性或非水性消毒注射液(包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂和受体血液等渗透压的溶液),水性和非水性消毒悬浮液(包含悬浮剂和增稠剂)。所述制剂置于单位剂量或多剂量容器中,例如密封的安瓿和小瓶,并且可以存储在冷冻-干燥(冻干)条件下,在使用前仅需要立即加入消毒的液体载体,例如注射用水。可以由上述类型的消毒粉末、颗粒和片剂制得临时的注射溶液。如WO01/82971所述,糖肽抗生素的特殊制剂是与环糊精的混合物。如上所述,优选的单位剂量制剂是包含日常剂量或单位日常子剂量或其合适份的活性成分。应理解,除了以上具体所述的成分外,本发明的制剂包括针对本发明制剂类型的本领域常用的其它试剂,例如适于口服的那些包括调味剂。本发明化合物可以用于提供包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物的控释药物制剂(控释制剂),其中,可以控制和调节活性成分的释放,降低给药的频率,或者提高所述发明化合物的药物代谢动力或毒性曲线。适于口服的控释制剂可以按照常规方法制得,其中,离散单元包含本发明一种或多种化合物。可以加入其它成分,以控制组合物中活性成分的作用的持续时间。因此,控释组合物可以通过选择合适的聚合物载体如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯聚吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧基甲基纤维素、硫酸精蛋白等来制得。药物释放的速度以及作用的持续时间也可以通过将活性成分加入聚合物(如水凝胶、聚乳酸、羟基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸乙酯和其它上述聚合物)的颗粒,例如微胶囊中来控制。这种方法包括胶体药物传递系统,如脂质体、微球、微乳液、纳米粒子、纳米胶囊等。根据服用的途径,所述药物组合物需要保护涂层。适于注射使用的药物形式包括消毒水溶液或分散液以及用于临时制剂的消毒粉末。用于此目的的一般载体包括生物适合的水性缓冲液,乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等和它们的混合物。当混合使用几种活性成分时,它们不需要在治疗的哺乳动物中同时直接发挥联合治疗效果,据此,相应的组合物也可以呈单独包含两种成分但位于相邻室或舱中的药剂盒和药剂包。在下文中,各活性成分可以不同于其它成分的给药途径进行配制,例如,它们中一个可以呈口服或非肠道制剂形式,而其它则呈用于静脉内注射或气溶胶的安瓿形式。实施例以下实施例例证了本发明,但未将其局限于此。给出了化合物、制备化合物的方法和物质的实施例,并给出了药理学实施例。在实施例和表格中通常使用的缩写和术语有·EC5050%有效浓度,即以50%抑制病毒导致的细胞病变所需的化合物浓度·MCC,最小细胞毒浓度,即造成细胞结构显微形态变化所需的化合物浓度·CC50,50%细胞生长抑制/细胞毒浓度,即以50%抑制HEL细胞增殖或以50%减弱MDBK、Vero或FCK细胞生存力所需的化合物浓度·MTC,最小中毒浓度,即采用MTS法使未感染细胞的代谢活性降低20%或20%以上所需的化合物浓度。·所用缩写HSV-1,1型单纯疱疹病毒;HSV-2,2型单纯疱疹病毒;VZV,水痘-带状疱疹病毒;CMV,人巨细胞病毒;BVDV,牛病毒性腹泻病毒;YFV,黄热病毒;FCV,猫冠状病毒;SARS,人冠状(SARS,Frankfurt-1株)病毒;HEL,人胚胎肺成纤维细胞瘤;MDBK,马-达二氏犬肾细胞系,Vero,猿肾细胞;FCK,猫Crandel肾细胞(FelineCrandelKidneycell)。·抗病毒活性表中的空白区域表示该化合物未经测试。实施例1表1-8代表作为例子的所制备的化合物的结构以及它们各自的代码在本申请中,以具有下文所列举代码表示本发明的一些化合物。表1.万古霉素类糖肽和它们的衍生物表2.替考拉宁类糖肽和它们的衍生物<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="691">代码XYZ分子式MW计算值MW[M+H]实测值瑞斯托霉素W1=W2=W3=H,W4=Me,S1=四糖S2=利托胺,S3=Man,S4=OHRistoHOMeH瑞斯托霉素的瑞斯托菌糖基苷元W1=W2=W3=S1=S3=H,W4=Me,S2=利托胺,S4=OH88HOMeHC66H64N8O2113041305替考拉宁及其衍生物W1=W2=CI,W3=S4=H,S1=GlcNAcyl,S2=GlcNAc,S3=Man,S4=HTeicoHOHHC88H97N9O33Cl22006200789HNH(CH2)3N+Me2C10H21HC103H130N11O32Cl22105210690HNHMeHC89H100N10O32Cl218931894</table></tables>表3.N-脱酰基-A40926(DA40)、脱甘露糖基-N-脱酰基A40926(DMDA40)和它们的衍生物表4.万古霉素类苷元和它们的衍生物表5.替考拉宁类苷元和它们的衍生物表6.除去氨基酸1和3的替考拉宁苷元衍生物<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="784">代码XY分子式MW计算值MW实测值[M]169HHC51H43N5O16Cl210531053170HBocC56H51N5O18Cl21152115253CH2NHAdam-2BocC67H68N6O18Cl21315131554CH2NHAdam-2HC62H60N6O16Cl212151215</table></tables>表7.氨基酸1和2之间的键断裂的替考拉宁苷元衍生物<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="687">代码X分子式MW计算值MW[M]实测值171HC65H51N8O18Cl2S1335133555CH2NHAdam-2C76H68N9O18Cl2S14981498</table></tables>表8.氨基酸6和7之间的键断裂的替考拉宁苷元<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="698">代码分子式MW计算值MW实测值[M+H]172C58H47N7O19Cl212171218</table></tables>脚注Adam-1=金刚烷-1-基,adam-2=金刚烷-2-基实施例2制备所述化合物的一般方法和物质糖肽类抗生素和它们的衍生物尤其是本发明结构式Z或I、II、III的化合物可用一系列精通此领域的技术人员熟知的化学反应来制备,它们一起构成了制备所述化合物和更多实施例的方法。进一步描述的方法仅仅是作为例证而不是要限制本发明的范围。本发明的化合物可用下面描述的方法(之一)方便地制备。表1-8中显示的化合物是用以下制备方法制备的。所有的试剂和溶剂可购自Aldrich(Milwaukee)、Fluka(Deisenhofen,德国)、Sigma公司(St.Louis,MO)和Merck(Darmstadt,德国)。这种新型化合物是用过去描述的用以合成其它糖肽类衍生物的方法(例如酰胺化、Minnich反应、N-乙酰化)获得的。方法A.氨基甲基化的衍生物(即1、6、24、51、52、53、54、55、61-64、67、75、78、80、84、85、93、94、95、98、105、115、117、119、121、122、154、155、156、157、158)边搅拌边在含有0.5mmol抗生素或其降解产物以及4mmol合适的胺(在10ml1∶1的乙腈∶水的混合物中)加入3mmol37%的甲醛水溶液。如果使用胺的盐则加入1nNaOH以将pH调至10。将反应混合物在室温下搅拌18小时,然后加入100ml水。用1nHCl将反应混合物的pH调至3后,用n-BuOH(约25ml×2)提取所得溶液(或悬液);有机层用水洗涤(约15ml×2),然后于45℃在真空下浓缩成小体积(约3ml)。加入乙醚(约100ml),收集沉淀的固体并于室温下在真空下干燥4小时。然后将其溶于最小量MeOH并将其置于用MeOH预平衡的层析柱SephadexLH-20(2×100cm)。进行柱层析,MeOH的洗脱速率为10ml/h,同时收集5ml组分。将合适的组分合并并浓缩成较小体积(约3ml)。加入乙醚(约100ml)后收集所形成的沉淀,用乙醚洗涤并于室温在真空下干燥。用来合成53—N2-Cbz-N4-Boc-TDTP-Me—的起始化合物用先前所述的方法获得。化合物54是由53获得的,方法如上文对N2-Cbz-N4-Boc-TDTP-Me的描述,是在TFA中除去Boc基团(Malabarba,A.;Ciabatti,R.;Maggini,M.;Ferrari,P.;Vekey,K.;Colombo,L.;Denaro,M.“对替考拉宁和相关糖肽中活性位点的结构修饰,之2,去葡萄糖替考拉宁衍生的四肽(Structuralmodificationsoftheactivesiteinteicoplaninandrelatedglycopeptides.2.Deglucoteicoplanin-derivedtetrapeptide)”.JOrg.Chem.1996,61,2151-2157)。用来合成55—替考拉宁苷元的N-末端苯乙内酰苯硫脲衍生物—的起始化合物是通过Edman降解替考拉宁苷元获得的。方法B.甲酰胺(即2、10、11、12、23、25、26、27、29、40、41、43、46、50、56、57、60、65、66、71、73、74、76、77、81、82、83、89、90、99、100、101、102、103、106-108、113、116、120、124-127、137-138、145、150、160、161、162、165、166、167)在溶于5mlDMSO的抗生素或其降解产物(0.5mmol)和5mmol盐酸胺的混合物中分批加入Et3N以将pH调至8.5-9,然后在1小时内加入PyBOP试剂(苯并三唑-1-基氧)-三-(吡咯烷基)磷鎓-六氟磷酸盐)或HBPyU试剂(O-(苯并三唑-1-基氧)-N,N,N',N’-二(四亚甲基)尿鎓六氟磷酸盐)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入乙醚(约100ml)以产生油状沉淀,将此沉淀依次与乙醚(15ml×2)和丙酮(约15ml)一起振荡。加入100ml丙酮后收集到粗制的酰胺沉淀,将此沉淀溶于50ml水并加入1nNaOH以将pH调至9。所得溶液(或悬液)用n-BuOH(约25ml×3)萃取;有机层用水洗涤(约15ml×3)并于45℃在真空下浓缩成小体积(约3ml)。加入乙醚(约100ml),收集沉淀的固体并于室温下在真空下干燥4小时,然后加入100ml丙酮以形成沉淀,收集沉淀以得到纯的甲酰胺。方法C.氨甲基化的衍生物的甲酰胺(即3、4、5、8、9、14、15、16、17、18、19、20、21、22、28、30、31、34、35、36、37、38、39、42、45、48、51、52)这些化合物可从用方法A获得的氨甲基化的衍生物开始通过方法B获得。方法D.N-氨甲酰化的衍生物(即49、98、7、147、149、149、170)边搅拌边在已用1nNaOH调至pH10的在15ml1∶1的THF∶水的混合物中的0.5mmol抗生素或其降解产物的溶液中加入0.55mmol金刚烷氧基碳酰氯(adamantyloxycarbonylchloride)。将反应混合物在室温下搅拌4小时,然后用100ml水将其稀释。用1nHCl将反应混合物的pH调至3后,用n-BuOH(约25ml×2)提取所得溶液(或悬液);有机层用水洗涤(约15ml×2),并于45℃在真空下浓缩成较小体积(约3ml)。加入乙醚(约100ml),收集沉淀的固体并于室温下在真空下干燥4小时。方法E.N-(D-Trp)-(de-N-Me-D-Leu)伊瑞霉素苷元(即109)化合物109是按照上面的描述获得的(Miroshnikova,O.V.;Berdnikova,T.F.;Olsufyeva,E.N.;Pavlov,A.Y.;Reznikova,M.I.;Preobrazhenskaya,M.N.;Ciabatti,R.;Malabarba,A.;Colombo,L.“对伊瑞霉素苷元N-末端氨基酸的修饰”(AModificationoftheN-TerminalAminoAcidintheEremomycinAglycone).J.Antibiot.1996,49,1157-1161)。方法F.甲酰胺的N-氨甲酰化的衍生物(即44)该化合物是从用方法B获得的甲酰胺开始用Boc20试剂用方法D获得的。方法G.氨基甲基化的衍生物的甲酰胺氨甲酰的N-氨甲酰化的衍生物(即7、24、47)这些化合物是从用方法C获得的氨基甲基化的衍生物的甲酰胺开始用Boc20试剂用方法D获得的。方法H.N-或N,N’-烷基化的衍生物(即11、12、13、32)边搅拌边在0.5mmol起始化合物[化合物12的起始化合物为用方法B获得的DMDA40926的乙氨基哌嗪酰胺;化合物13的起始化合物为DMDA40的二-乙氨基丙酰胺的7d-甲基-N(p-苯基苄基)哌嗪;化合物32的起始物质为用方法C获得的替考拉宁苷元的二-二甲氨基丙酰胺的7d-甲氨基丁基-N(壬基二甲基)-胺]的溶液中加入1.5mmol相应的醛,并将反应混合物在40℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至20℃并加入1mmolNaCNBH3。在20℃搅拌1小时后在反应混合物中加入150ml乙醚以得到油状残余物,将此残余物依次与乙醚(15ml×2)和丙酮(约15ml)一起振荡。加入100ml丙酮后收集到粗制的酰胺沉淀,将此沉淀溶于50ml水并加入1nNaOH以将pH调至9。所得溶液(或悬液)用n-BuOH(约25ml×3)萃取;有机层用水洗涤(约15ml×3)并于45℃在真空下浓缩成较小体积(约3ml)。加入乙醚(约100ml),收集沉淀的固体并于室温下在真空下干燥4小时,然后加入100ml丙酮以形成沉淀,收集沉淀以得到纯的产物。在糖肽类抗生素衍生物的糖部分,在抗菌性糖肽类抗生素的酰胺部分、间苯二酚片段以及的N-末端中引物化学修饰的方法已在上文中详细描述,这些方法还被用于制备各种半合成的糖肽类物质(Malabarba,A.;Nicas,T.I.和Thompson,R.S.“糖肽类抗生素的结构修饰”(StructuralModificationsofGlycopeptideAntibiotics).Med.Res.Rev.1997,17,69-137;Pavlov,A.Y.;Preobrazhenskaya,M.N.“糖肽类抗生素的化学修饰”(ChemicalModificationofGlycopeptideAntibiotics).RussianJournalofBioorganicChemistry1998,24,570-587)。可按照Nicas,T.I.等的描述来改变万古霉素等糖肽类抗生素的糖残基的性质(“抗菌剂和化学疗法”(AntimicrobiaiagentsandChemotherapy),1996,40,2194-2199.)如下面的实施例所述,通过化学降解可得到降解产物和苷元抗生素。伊瑞霉素苷元是按照Berdnikova,T.F.等的描述获得的(Berdnikova,T.F.;Lomakina,N.N.;Olsufyeva,E.N.;Alexandrova,L.G.;Potapova,N.P.;Rozinov,B.V.;Malkova,I.V.;Orlova,G.I.“抗生素伊瑞霉素部分降解产物的结构和抗菌活性”(StructureandAntimicrobialActivityofProductsofPartialDegradationofAntibioticEremomycin),AntibioticsandChemotherapy(Rus)1991,36,28-31)。将1000mg(0.6mmol)伊瑞霉素硫酸盐溶于20mlHCl(浓)并在室温下放置5小时。然后在伊瑞霉素苷元沉淀中加入60ml水。将混合物冷却至5℃并在冰箱中放置3小时。将固体滤出,用10ml冷水洗涤,然后用丙酮洗涤并在真空下干燥。将该固体溶于6mlDMSO并加到60ml丙酮中。滤出沉淀,用丙酮洗涤,然后干燥以得到530mg粗制的伊瑞霉素苷元。使滤液通过Dowex50×2树脂(H+形式)的柱子(2×10cm),用水洗涤柱子并用50ml0.25NNH4OH洗脱。洗脱液在真空下用n-BuOH浓缩至最小体积,并用50ml丙酮将其沉淀。收集沉淀,用丙酮洗涤并在真空下干燥以得到粗制的伊瑞霉素苷元。样品在MerckSilicaGel60F254板上通过TLC进行分析,采用EtOAc-PrOH-25%NH40H2∶2∶3系统,有UV对照。将这些固体物质合并并溶于10ml0.05M9∶1的AcONH4-EtOH的混合物,用2NHCl酸化至pH3并将其用于CM32羧甲基纤维素(Whatman,GreateBritane)层析柱(45cm×2cm),该层析柱已用0.05MACONH4-EtOH9∶1混合物(pH6.7)平衡。用0.05MAcONH4-EtOH9∶1混合物(pH6.7)(300ml)、0.1MAcONH4-EtOH9∶1混合物pH6.7)(700ml)和0.15MAcONH4-EtOH9∶1混合物(pH6.7)(700ml)进行柱层析,流速为30ml/h。将含有伊瑞霉素苷元的组分合并,用6NHCl酸化至pH3,并使其通过Dowe×50×2树脂(H+形式)的柱子(2×10cm),用水洗涤柱子并用50ml0.25NNH4OH洗脱。洗脱液在真空下用n-BuOH浓缩至最小体积,用0.05NHCl酸化至pH5并用50ml丙酮沉淀。收集沉淀,用丙酮洗涤并在真空下干燥以得到310mg(0.28mmol)伊瑞霉素苷元(46.7%)。去-(N-甲基-D-亮氨酰)伊瑞霉素苷元是按照Miroshnikova,O.V.等的描述由伊瑞霉素苷元获得的(Miroshnikova,O.V.;Berdnikova,T.F.;Olsufyeva,E.N.;Pavlov,A.Y.;Reznikova,M.I.;Preobrazhenskaya,M.N.;Ciabatti,R.;Malabarba,A.;Colombo,L.A“对伊瑞霉素苷元N-末端氨基酸的修饰”(ModificationoftheN-TerminalAminoAeidintheEremomycinAglycone).J.Antibiot.1996,49,1157-1161。替考拉宁苷元是按照Malabarba,A.等的描述获得的(Malabarba,A.;Ferrari,P.;Gallo,G.G.;Kettenring,J.;Cavalleri,B.“垣霉素游动放线菌VII属抗生素替考拉宁,替考拉宁苷元的制备和NMR特性”(Teicoplanin,AntibioticsfromActinoplanesteichomyceticusnov.sp.VII.PreparationandNMRCharacteristicsoftheAglyconeofTeicoplanin.J.Antibiotics1986,39,1430-1442)。起始化合物—替考拉宁苷元的N-末端乙内酰苯硫脲-衍生物是通过Edman降解替考拉宁苷元获得的。室温、氩气中,在Py/H2O(6∶1,4mL)混合物中的替考拉宁苷元(100mg,约0.08mmol)溶液中加入三乙胺(0.26mL,2mmol)和PhNCS(0.02mL,约0.16mmol)。将反应混合物搅拌16小时,然后加入8mlH2O并将反应混合物与n-BuOH一起蒸发至干。在0-5℃下将沉淀溶于TFA-CH2Cl2,1∶1(3mL)的混合物并在此温度下搅拌1小时。然后加入水(3mL)并用25%NH4OH中和此混合物,用EtOAc洗涤(3mL×3),在含水组分中加入n-BuOH在真空下浓缩并用于硅烷化的硅胶柱(2×100cm),该柱子已预先用0.01M乙酸平衡。用乙酸(0.01M)以30mL/h的流速洗脱柱子以得到替考拉宁苷元的N末端乙内酰苯硫脲衍生化合物的洗脱液。收集组分,与n-BuOH一起在真空下浓缩,并加入丙酮(50mL)以得到沉淀,将沉淀滤出,用丙酮洗涤并酸化以得到68mg产物(54%)。所得化合物的均一性、纯度和同一性通过HPLC和ESI质谱评估。采用LC10系列的ShimadzuHPLC装置在DiasorbC16柱(粒度为7μm)上进行分析型反相HPLC,上样体积为10μL,检测波长为280nm。样品浓度为0.05-0.2mg/mL。用两个系统来控制最终的化合物系统A含有0.1MNH4H2PO4(pH3.75)和乙腈,乙腈的比例在15分钟内从15%线性增加到40%,然后将乙腈的比例保持25分钟,流速为1.0.mL/分钟。系统B含有0.2%HCOONH4和45%乙腈,流速为0.07mL/分钟。质谱采用FinniganSSQ7000单四极质谱仪通过电喷雾电离(ESI)来测定。所有化合物的ESI-质谱数据都与理论值相符。用与上文所例举的方法相同的方法分析了类似的化合物,只是改变起始物质、中间体、溶剂和条件,这些改变是精通此领域的技术人员已知的。实施例3测定抗病毒(HIV、BVDV、HCV、HSV、VZV、CMV、FCV、SARS)和细胞生长抑制活性的方法抗HIV活性测定在96孔板中测定了对CEM或C8166或Molt4/C8细胞中HIV-1(IIIB,HE,HN)和HIV-2(ROD,EHO,RF)导致的细胞病变的抑制,该96孔板中含有3×105CEM细胞/ml,每毫升被100CCID50HIV感染,并含有适量待测化合物的稀释液。在控制CO2的潮湿大气下于37℃培育4-5天后显微检测CEM、C8166或MOLT4/C8巨细胞(合胞体细胞)的形成。EC50(50%有效浓度)被定义为以50%抑制HIV导致的巨细胞形成所需的化合物浓度。细胞生长抑制活性测定所有测定都在96孔微量滴定板上进行。在每个孔中加入5-7.5×104细胞并加入一定量的测试化合物。在湿润的控制CO2的大气下于37℃使细胞增殖48小时(鼠白血病L1210)或72小时(人淋巴细胞CEM和Molt4/克隆8)。温育期结束后通过Couler计数器对细胞计数。IC50(50%抑制浓度)定义为以50%减少细胞数目的化合物浓度。抗BVDV测定细胞和病辣在37℃、在湿润的含有5%CO2的大气下,将马-达二氏牛肾(MDBK)细胞保持在添加有无BVDV的5%胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(DMEM-FCS)中。BVDV-1(PE515菌株)被用来测试在MDBK细胞中的抗病毒活性。将Vero细胞(ATCCCCL81)保持在添加有10%灭活牛血清、1%L-谷氨酰胺和0.3%碳酸氢盐的MEM培养基中。抗BVDV测定在96孔细胞培养平板上接种培养在DMEM-FCS中的MDBK细胞,细胞在24小时后生长至融合。然后除去培养基并加入待测化合物的5倍连续稀释液,加入后的总体积为100ul,然后在每个孔中加入病毒接种物(100ul)。在37℃温育5天后,所用病毒接种物导致90%以上的细胞单层被破坏。不加化合物,将未受感染的细胞和被病毒感染的细胞在各个测试平板上培育。5天后,除去培养基并在每个孔中加入90μlDMEM-FCS和10ulMTS/PMS溶液(Promega)。在37℃温育2小时后在微量平板阅读器中读取498nm上每个孔的光密度。50%有效浓度(EC50)值被定义为以50%保护细胞单层免遭病毒导致的细胞病变效应的化合物浓度。抗HCV测定/复制子测定可将Huh-5-2细胞[含有持久性HCV复制子I3891uc-ubi-neo/NS3-3'/5.1的细胞系;复制子含有萤火虫萤光素酶-遍在蛋白-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和EMCV-IRES驱动的NS3-5BHCV多蛋白]培养在添加有10%胎牛血清、2mML-谷氨酰胺(LifeTechnologies)、1×非必需氨基酸(LifeTechnologies)、100IU/ml青霉素和100ug/ml链霉素和250ug/mlG418(Geneticin,LifeTechnologies)的RPMI培养基(Gibco)中。可以不同密度、尤其是每孔7000细胞的密度将细胞接种在96孔ViewPlateTM(Packard),平板在含有上述相同成分但不含G418的培养基中。然后使细胞附着并增殖24小时。此时除去培养基并在不含G418的培养基中加入待测化合物的连续稀释液。可将干扰素α2a(500IU)作为阳性对照。可再将平板在37℃在5%CO2中温育72小时。Huh-5细胞中HCV复制子的复制使细胞产生萤光素酶活性。萤光素酶活性通过添加50μL1×Glo-溶胞缓冲液(Promega)15分钟,然后加入50μlSteady-Glo萤光素酶测定试剂(Promega)来测定。萤光素酶活性可用光度计来测量,每个孔的信号表示为占未处理培养物的百分比。可用类似的方式处理以7000细胞/孔的密度接种于经典96孔细胞培养平板(Becton-Dickinson)的Huh-5-2细胞平行培养物,但不加Glo-溶胞缓冲液或Steady-Glo萤光素酶试剂。而用MTS法(Promega)来测定培养物的密度。抗柯萨奇病毒测定在96孔细胞培养平板上接种培养在含有10胎牛血清(FCS)的DMEM培养基中的Vero细胞,细胞在24-48小时后达到融合。然后可除去培养基并加入待测化合物的5倍连续稀释液,加入后的总体积为100ul,然后在每个孔中加入病毒接种物(100ul)。在37℃温育5天后,所用病毒接种物通常导致90-100%的细胞单层被破坏。不加化合物,将未受感染的细胞和被病毒感染的细胞在各个测试平板上培育。5天后,除去培养基并在每个孔中加入90μlDMEM-FCS和10ulMTS/PMS溶液(Promega)。在37℃温育2小时后在微量平板阅读器中读取498nm上每个孔的光密度。50%有效浓度(EC50)值被定义为以50%保护细胞单层免遭病毒导致的细胞病变效应的化合物浓度。抗单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒和巨细胞病毒测定对HSV-1、HSV-2、VZV、CMV的抗病毒测定基于在HEL细胞培养物中对病毒导致的细胞病变的抑制。将96孔微量滴定平板中的融合的细胞培养物与100CCID50病毒一起培养,1CCID50是感染50%的细胞培养物所需的病毒剂量。吸收病毒1-2小时后除去残余的病毒并将细胞培养物与各种化合物浓度的待测化合物一起培育。一旦作为对照的未用待测化合物处理的病毒感染细胞培养物完成就记录病毒导致的细胞病变。猫冠状病毒测定以24,000细胞/孔的密度在96孔微量滴定平板上接种猫Crandel肾细胞。然后,在24小时后加入合适的FCV接种物和待测化合物的5倍稀释液。4天后在每个孔中加入MTS/PMS溶液。在37℃温育90分钟后在微量平板阅读器中读取498nm上每个孔的光密度。SARS病毒测定将Vero细胞接种到96孔微量滴定平板并使其生长至融合。然后,在72内加入能够在72小时内杀死细胞培养物(细胞病变)的合适的SARS病毒接种物和待测化合物的5倍稀释液。3天后在每个孔中加入MTS/PMS溶液。在37℃温育3小时后在微量平板阅读器中读取498nm上每个孔的光密度。实施例4评价本发明化合物的抗HIV活性评价了万古霉素、伊瑞霉素和替考拉宁,包括其苷元衍生物,的各种糖肽类抗生素衍生物在CEM细胞培养物中对HIV-I(IIIB)和HIV-2(ROD)的抑制活性。例如,万古霉素衍生物1和2抑制HIV-1的EG50分别为5.5和12μM。被证实能强烈抑制HIV-1复制(EC500.43μM)的伊瑞霉素衍生物5在100倍高的浓度时对CEM细胞具有细胞毒性(IC5040μM)。另一个例子,伊瑞霉素苷元衍生物6-8都可抑制HIV-1和HIV-2,其EC50值在3.5和12μM之间。该化合物的浓度比伊瑞霉素苷元所需浓度低至少15-20倍。它们是无毒的(对CEM细胞的IC50>100μM)。去-(N-甲基-D-亮氨酰)-伊瑞霉素苷元9也具有抗HIV活性(13-20μM)且在250μM时不具有毒性(流程1,表1)。进一步的实施例有,在环6上不含N’-乙酰取代基和甘露糖部分的抗生素A40926的衍生物10-14在3.5-12μM之间也具有抗HIV-1活性。其它实施例有,替考拉宁苷元衍生物显示出显著的抗HIV-1和抗HIV-2活性,且与HIV-2相比,通常有更有效抗HIV-1的趋势。更有效的同源物是在1.3-4.5μM之间抗HIV-1的抑制剂(化合物15、19、21、22、25、27、31、23、35-40、42和52)。其中大多数,即52、31、19、15在100-500μM之间是非细胞毒性的。这就意味着更具选择性的化合物19和31的选择指数(IC50/EC50的比值)大于200。替考拉宁苷元也显示出抗HIV活性,但其衍生物的活性高于未取代的替考拉宁苷元(EC5017-20uM;ICS0>500μM)。进一步的实施例包括,缺乏环系统1和3且只有两个大环结构的化合物53和54显示了抗HIV-1和HIV-2的活性,其EC50在17和37μM之间。同时,化合物55抗HIV-1和HIV-2的抗病毒活性分别为13和17μM。很清楚,通常,万古霉素、伊瑞霉素和替考拉宁的苷元衍生物与其糖基化母体化合物相比具有抗HIV活性。同时,万古霉素、伊瑞霉素和替考拉宁苷元上的取代基增强了苷元衍生物的亲脂性,并显著增强了化合物的抗HIV活性。一些情况下,这种简单的苷元就已显示了可测出的抗HIV活性,但疏水衍生物可更加显著地抑制HIV(10-100倍),这是一种规则。在替考拉宁衍生物中,低疏水性和高疏水性的化合物都显示了显著的抗HIV活性。评价了七种化合物(6、19、30、31、35、46和51)在不同细胞系中抗各种HIV菌株的情况,发现无论是什么细胞系或病毒菌株它们都可保持类似的抗病毒潜能。对高选择性化合物30进行了其它实验。和病毒吸附抑制剂右旋糖酐硫酸盐一样,化合物30不能在感染1小时后加入,否则抗病毒活性会明显损失。相反,给予逆转录酶抑制剂(AZT,齐多夫定)可延迟至少3小时而不损失抗病毒活性。HIV复制(感染)周期的一个非常早期的事件是这些糖肽类抗生素和新型抗生素衍生物的抗病毒作用靶点。在接受这些观察结果的前提下,需要特别注意的是,这些化合物保持了它们对在逆转录酶中含有突变从而可抵抗非核苷核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的HIV-1菌株的抗病毒功效。在很容易导致核苷RT抑制剂(NRTI)(即拉米夫定)或NNRTI(即奈韦拉平)耐药性病毒菌株的实验条件下选择15、19和35耐药性病毒菌株的努力(≥9周)失败了。总之,已经发现了在细胞培养物中对HIV具有活性和选择性的新类别的经过修饰的抗生素。这些抗生素衍生物中活性最强的物质的EC50为1-3μM且在细胞培养物中没有毒性(IC50≥200-500μM)。它们的抗病毒机制在于HIV感染周期的早期阶段(最可能是吸附和/或融合),且明显不同于抗菌活性的分子机制。这些化合物可有效抑制耐药性HIV-1菌株,且在细胞培养物中难以造成生长抑制。因此,这种(亲脂性)苷元抗生素衍生物是重要的新型抗逆转录病毒的化合物,它可用来治疗HIV感染。此外,它们对HIV感染周期的早期干涉也使这些化合物成为预防HIV传播的潜在候选药物[即当局部使用(即鞘内使用)时作为杀菌剂]。实施例5.一些糖肽类抗生素和衍生物的细胞生长抑制活性和抗-HIV活性aIC50,即以50%抑制肿瘤细胞增殖所需的化合物浓度。bEC50,即在CEM细胞培养物中以50%抑制HIV导致的巨细胞形成所需的化合物浓度。实施例6.一些所选化合物对不同HIV-1和HIV-2菌株以及在不同细胞系中的抗HIV-1和抗HIV-2的活性50%有效浓度,即以50%抑制HIV导致的细胞病变所需的化合物浓度。实施例7.一些化合物在CEM细胞培养物中对鼠HIV-1菌株的抗HIV-1活性a50%有效浓度,即以50%保护CEM细胞抵抗HIV导致的细胞病变所需的浓度。实施例8.评价化合物对多种其它病毒(BVDV、HSV、FCV、CMV、VZV、SARS病毒等)的抗病毒活性一些病毒可被仍旧含有糖部分的抗生素抑制。例如,万古霉素衍生物59在浓度比其细胞生长抑制浓度低50倍以上、以及比其细胞毒浓度低5-20倍时具有显著的抗VZV活性(EC500.87-0.89μM)(5-7天测试)。化合物1对猫和人冠状病毒(FCV)和SARS病毒显示出以下抗病毒活性(EC5030-43μM)。一个例子是,伊瑞霉素衍生物(3-5和60-87)、68、76、77和81对VZV具有活性(EC500.7-7μM)。化合物5、63和64在猫Crande1肾细胞(FCK)中具有抗FCV活性,且具有5-10的选择性,化合物86和87被证实对BVDV具有显著活性。例如,替考拉宁衍生物89和90对VZV具有活性(EC50分别为1.1和50μM)。制造并测试了万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托霉素、DA40和替考拉宁的各种亲脂性苷元衍生物。万古霉素类苷元对VZV和FCV具有显著活性(即化合物6、7、8、98(VZV)和化合物5、7、9、13、99、100、101和109(FCV)。例如,化合物98也具有抗疱疹病毒的活性(对HSV-1和HSV-2的EC50为24μM)。替考拉宁苷元也对VZV(即113、121-128、137、143、145、146),HSV(即132和146可抗HSV-1和HSV-2)、BVDV(即126)和FCV(即125、157-163、165-167)具有抗性。在各种细胞培养物中在亚毒性浓度时都观察到了抗病毒活性。消除氨基酸1和3、氨基酸1和2之间的键断裂、或氨基酸6和7之间的键断裂的替考拉宁苷元衍生物也具有抗FCV活性。应该注意的是,所有化合物对两种野生型VZV菌株都具有活性,同时对两种缺乏胸腺嘧啶激酶(菌株07/1和YS/R)的VZV菌株具有相同的抑制效果。其它抗病毒活性的实施例包括,例如化合物21、25、26、27、31、59、124和125的抗CMV活性。总之,在所研究的糖肽类抗生素衍生物中,许多化合物显示对一些DNA病毒(即单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和水痘-带状疱疹病毒)和RNA病毒[即HIV、BVDV(与丙型肝炎病毒属于同一家族的病毒)和FCV(与人SARS各种病毒属于同一家族的猫冠状病毒)]具有抑制活性。此外,发现对FCV具有活性的化合物大多数可抑制SARS病毒。实施例9.一些化合物在细胞培养物中的抗HSV活性及其细胞生长和抑制/细胞毒活性实施例10.一些化合物在细胞培养物中的抗VZV活性及其细胞生长抑制/细胞毒活性实施例11.一些化合物在细胞培养物中的抗CMV活性及其细胞生长抑制/细胞毒活性实施例12.一些所选化合物(86、87和126)在细胞培养物中的抗BVDV和细胞生长抑制/细胞毒活性实施例13.一些化合物在细胞培养物中的抗FCV/抗SARS病毒和细胞生长抑制/细胞毒活性权利要求1.糖肽类抗生素及其衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述病毒感染是被逆转录病毒科、黄病毒科、疱疹病毒科或冠状病毒科家族的病毒感染。3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述病毒感染是人免疫缺陷病毒(HIV),丙型肝炎病毒(HCV),引起SARS的病毒,单纯疱疹病毒(HSV-1或2),巨细胞病毒(CMV),水痘-带状疱疹病毒(VZV),猫冠状病毒(FCV)或牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。4.如权利要求1-3所述的应用,其特征在于,所述糖肽类抗生素选自万古霉素、替考拉宁、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、脱氯伊瑞霉素、瑞斯托霉素、DA40926或脱甘露糖基-DA40926。5.如权利要求1-3所述的应用,其特征在于,所述糖肽类抗生素选自替考拉宁或伊瑞霉素。6.如权利要求1-3所述的应用,其特征在于,所述糖肽类抗生素或其衍生物具有结构式Z,结构式Z其中,-R21和R22结合在一起形成CHNH(CO)(CH2)nCHR1NH(CO)RCH或形成结构式A代表的结构,或者当R21和R22不结合在一起时,R21代表R和R22代表-Rc-R5c;结构式A-b1和b2各自独立代表不存在或额外的键,但b1和b2不能同时代表额外的键,当b2代表额外的键时R0代表不存在,当b2代表不存在时R0代表氢,当b1代表额外的键时R6代表不存在,当b1代表不存在时R6代表氢,当b1和b2都代表不存在时R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表不存在或代表额外的键,当b3代表额外的键时Ra---R5a代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基团,且当b3代表不存在时Ra是R而R5a是R5,其中,z是0、1、2、3或4;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rb---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rb代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢、卤素或X6;-X6选自氢、卤素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN=CHR11、N=NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13,其中,R3是连接到第7个氨基酸酚羟基的CH2;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R选自CHR13或R14;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[o-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17或Sug;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R9选自氢、R12、R17或Sug;-R10选自氢、R12、R17或Sug,其中,Sug是任何有环或无环的碳水化合物;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环、烷基膦酸酯或烷基膦酸酰胺,它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代,其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12和R12a分别独立选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D-(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p,其中,各个烷基和芳基可被一个或多个R19或Sug取代,-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环。7.如权利要求1-3所述的应用,其特征在于,所述糖肽类抗生素或其衍生物具有结构式I、II或III,结构式I结构式II结构式III其中-b1和b2各自独立代表不存在或额外的键,但b1和b2不能同时代表额外的键,当b2代表额外的键时R0代表不存在,当b2代表不存在时R0代表氢,当b1代表额外的键时R6代表不存在,当b2代表不存在时R6代表氢,当b1和b2都代表不存在时R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表不存在或代表额外的键,当b3代表额外的键时Ra---R5a代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基团,且当b3代表不存在时Ra是R而R5a是R5,其中,z是0、1、2、3或4;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是O、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢、卤素或X6;X6选自氢、卤素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN=CHR11、N=NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13,其中,R3是连接到第7个氨基酸酚羟基的CH2;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R选自CHR13或R14;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是O、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17或Sug;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R9选自氢、R12、R17或Sug;-R10选自氢、R12、R17或Sug,其中,Sug是任何有环或无环的碳水化合物;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环、烷基膦酸酯(例如亚烷基PO2OH)或烷基膦酸酰胺,它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亚烷基PO2NH2),其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12和R12a分别独立选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D-(CH2)R,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p,其中,各个烷基和芳基可被一个或多个R19或Sug取代,-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环。8.糖肽类抗生素衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。9.如权利要求1-7所述的应用,其特征在于,所述糖肽类抗生素或其衍生物选自本申请说明书中编号为1-172的化合物。10.一种具有结构式I、II或III的糖肽类抗生素衍生物结构式I结构式II结构式III其中-b1和b2各自独立代表不存在或额外的键,但b1和b2不能同时代表额外的键,当b2代表额外的键时R0代表不存在,当b2代表不存在时R0代表氢,当b1代表额外的键时R6代表不存在,当b1代表不存在时R6代表氢,当b1和b2都代表不存在时R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表不存在或代表额外的键,当b3代表额外的键时Ra---R5a代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基团,且当b3代表不存在时Ra是R而R5a是R5,其中,z是0、1、2、3或4;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)2N(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢、卤素或X6;-X6选自氢、卤素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN=CHR11、N=NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13,其中,R3是连接到第7个氨基酸酚羟基的CH2;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R选自CHR13或R14;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17或Sug;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R9选自氢、R12、R17或Sug;-R10选自氢、R12、R17或Sug,其中,Sug是任何有环或无环的碳水化合物;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环、烷基膦酸酯(例如亚烷基PO2OH)或烷基膦酸酰胺,它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亚烷基PO2NH2),其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12和R12a分别独立选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D-(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p,其中,各个烷基和芳基可被一个或多个R19或Sug取代,-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环。11.如权利要求10所述的衍生物,其中-b1和b2各自独立代表不存在,R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表额外的键,Ra---R5a代表CHNHCO;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢或卤素;-X6是CH2R13;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R是CHR13;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17、甘露糖基或O-乙酰甘露糖基;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代,Sug选自葡糖基、瑞斯托糖胺基、N-乙酰葡糖胺基、4-表-万古胺基、3-表-万古胺基、万古胺基、放线菌糖胺基、葡糖苷酸基、4-氧代万古胺基、脲基-4-氧代万古胺基和它们的衍生物;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代,其中,Sug选自葡糖基、甘露糖基、瑞斯托糖胺基、N-酰基葡糖胺基、N-酰基葡糖苷酸基、葡糖胺基、葡糖苷酸基、4-表-万古胺基、3-表-万古胺基、万古胺基、放线菌糖胺基、菖蒲糖胺基、葡糖基-万古胺基、葡糖基-4-表-万古胺基、葡糖基-3-表-万古胺基、葡糖基-菖蒲糖胺基、葡糖基-瑞斯托糖胺基、葡糖基-放线菌糖胺基、葡糖基-鼠李糖基、葡糖基-橄榄糖基、葡糖基-甘露糖基、葡糖基-4-氧代万古胺基、葡糖基-脲基-4-氧代万古胺基、葡糖基(鼠李糖基)-甘露糖基-阿拉伯糖基、葡糖基-2-O-Leu和它们的衍生物;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代,其中,Sug选自甘露糖基、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基;-R9选自氢、R12、R17、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基;-R10选自氢、R12、R17、甘露糖基或岩藻糖基;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12a选自氢、COCHR18NR11R12、COCHR18N(NO)R11、COCHR18N+R11R11aR11b或COCHR18R13;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D-(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、N(R11)COR11a、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、CH3、CH2CH(CH3)2、苯基(p-OH,m-CI)、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p;-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环。12.如权利要求10和11所述的衍生物,其特征在于,所述衍生物不是本申请说明书中编号为1-55的化合物。13.如权利要求10或11所述的衍生物,其特征在于,所述衍生物是本申请说明书中编号为56-172的化合物。14.一种组合物,其特征在于,所述组合物含有如本发明权利要求10所述的糖肽类抗生素或其衍生物作为活性组分。15.一种单独、组合或依次用于治疗或预防抗病毒感染的组合物,其特征在于,所述组合物按比例包含a)一种或多种如权利要求10所述的化合物,和b)一种或多种有效治疗或预防病毒感染的化合物,包括逆转录病毒、黄病毒、疱疹病毒或冠状病毒酶或进入抑制剂,以便在所述治疗或预防中提供协同效应。16.如权利要求14和15所述的组合物在治疗和预防病毒感染中的应用。17.如权利要求10-13中任一项所述的衍生物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。18.一种在受试者或患者中预防或治疗病毒感染的方法,该方法通过给予有此需要的患者治疗有效量的一种或多种糖肽类抗生素或其衍生物。19.如权利要求18所述的方法,其特征在于,所述糖肽类抗生索或衍生物选自结构式I、II和III,其中-b1和b2各自独立代表不存在或额外的键,但b1和b2不能同时代表额外的键,当b2代表额外的键时R0代表不存在,当b2代表不存在时R0代表氢,当b1代表额外的键时R6代表不存在,当b1代表不存在时R6代表氢,当b1和b2都代表不存在时R6代表R6a且R0代表氢;-b3代表不存在或代表额外的键,当b3代表额外的键时Ra---R5a代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基团,且当b3代表不存在时Ra是R而R5a是R5,其中,z是0、1、2、3或4;-b4代表不存在或代表额外的键,当b4代表额外的键时,Rb---R5b代表具有结构式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基团,当b4代表不存在时Rb是R而R5b是R5,其中,p是0、1、2、3或4;-b5、b6和b7分别独立地代表不存在或额外的键;当b5和b7代表不存在而b6代表额外的键时,Y代表氧,R0a代表氢而Rd代表R或具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基团;当b6代表不存在而b5代表额外的键时,R0a代表不存在,Rd---Y代表具有结构式CHN=C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基团;当b5、b6和b7分别代表不存在时,Y和R0a分别代表氢而Rd代表具有结构式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基团,其中,q是0、1、2或3而n是0、1、2或3;-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自独立选自氢、卤素或X6;-X6选自氢、卤素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN=CHR11、N=NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13,其中,R3是连接到第7个氨基酸酚羟基的CH2;-X8选自氢或烷基;-Rc代表R,R5c代表R5;-R选自CHR13或R14;-R1选自氢、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH,p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7,m-OR10,p-X8)-[O-苯基(o-OR9,m-X9,m-R16)]-m,其中t是0、1、2、3或4;-R2和R4分别独立选自氢、R12或R17;-R3选自氢、R12、R17或Sug;-R5选自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2卤素、CH2R13、CHO、CH=NOR11、CH=NNR11R12或C=NNHCONR11R12;-R6a选自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R7选自氢、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R8选自氢、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug,其中,各个烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一个或多个R19或Sug取代;-R9选自氢、R12、R17或Sug;-R10选自氢、R12、R17或Sug,其中,Sug是任何有环或无环的碳水化合物;-R11、R11a和R11b分别独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环,其中,各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R12和R12a分别独立选自氢、酰基、氨基-保护基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环,其中,各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环可被一个或多个R19或Sug取代;-R13选自氢、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有结构式N-A-N+-A的基团,其中,A是-CH2-B-CH2-,B是-(CH2)m-D(CH2)R-,其中,m和r是从1-4,D是O、S、NR12、N+R11R11a;-R14是CH2、C=O、CHOH、C=NOR11、CHNHOR11、C=NNR11R12、C=NNHCONR11R12或CHNHNR11R12;-R15选自N(R11)NR11aR12、NR11C(R11aR11b)COR13;-R16选自式R-R5或CH(NH2)CH2OH;-R17选自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b;-R18选自氢、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p,其中,各个烷基和芳基可被一个或多个R19或Sug取代,-R19选自氢、卤素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N=NR20、N=NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18,而各个R19可被一个或多个R20取代;-R20选自氢、卤素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)=NH、CH(NH2)=NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环。20.一种筛选抗病毒化合物的方法,其特征在于,所述方法包括a)提供糖肽类抗生素或其衍生物,和b)测定所述化合物的抗病毒活性。21.一种选择抗病毒的糖肽类抗生素及其衍生物的方法,其特征在于,所述方法包括a)提供糖肽类抗生素或其衍生物,和b)测定所述化合物的抗病毒和抗细菌活性以及细胞毒性,和c)筛选具有最高抗病毒活性、最小抗细菌活性和最低细胞毒性的化合物。22.如权利要求10-13所述的衍生物,其特征在于,所述衍生物被用于药物。全文摘要提供了新的糖肽类抗生素衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的应用、它们在治疗或预防病毒感染中的应用以及它们在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。本发明涉及使用糖肽类抗生素及其半合成衍生物来治疗或预防病毒感染,并将它们用于制造用于在受试者中治疗或预防病毒感染,尤其是被逆转录病毒科、疱疹病毒科、黄病毒科以及冠状病毒科(如HIV(人免疫缺陷病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、BVDV(牛病毒性腹泻病毒)、SARS(严重急性呼吸道综合征)病毒、FCV(猫冠状病毒)、HSV(单纯疱疹病毒)、VZV(水痘-带状疱疹病毒)和CMV(巨细胞病毒))的病毒感染,的药物。文档编号C07K9/00GK1741810SQ03824842公开日2006年3月1日申请日期2003年9月1日优先权日2002年8月30日发明者J·巴尔扎里尼,M·普雷奥布拉兹汉斯卡亚,E·德克勒克申请人:鲁汶天主教大学研究开发部
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