具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物...的制作方法

专利名称：具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物 ...的制作方法
技术领域：
特别地，本发明涉及通式(I)的新的N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚，其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物、多晶形物、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、含有其的药物可接受组合物以及这些化合物在含有其的药物、药剂中的用途和它们作为诊断试剂的用途。
通式(I)本发明还涉及通式(I)化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物、多晶形物、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、其采用的新中间体以及含有其的药物可接受的组合物的制备方法。
本发明的通式(I)化合物为5-HT(5-羟色胺)配体，例如激动剂或拮抗剂。因此，本发明的通式(I)化合物可用于治疗需要调节5-HT(5-羟色胺)活性的疾病。特别是，本发明所述化合物用于治疗和/或预防精神病、妄想痴呆、精神压抑、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、焦虑症、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、惊厥病症、人格异常、高血压、孤独症、外伤后应激综合症、酒精中毒、恐慌发作、强迫症以及睡眠障碍。本发明所述通式(I)化合物也用于治疗精神分裂症的精神的、情感的、植物性的及精神运动的综合症以及其它抗精神病药物的锥体束外运动原副作用。
本发明所述通式(I)化合物也用于治疗如阿耳茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性病症以及化疗引起的呕吐。本发明所述通式(I)化合物还用于饮食行为的调节，因此用于减少过度肥胖相关的病态和死亡。
背景技术：
许多中枢神经系统疾病受肾上腺能、多巴胺能和5-羟色胺能神经递质系统影响。源于中枢神经系统的5-羟色胺参与许多疾病和病症。这些疾病和病症包括与睡眠、饮食、痛觉、控制体温、控制血压、抑郁、焦虑、精神分裂症和其它机体状态有关的疾病和病症(参考文献Fuller，R.W.，Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems，Biology ofSerotonergic Transmission，John Wiley&Sons Ltd.(1982)，221-247；BoullinD.J.，Serotonin in Mental abnormalities(1978)，1，316；Barchas J.et.al.，Serotonin and Behavior(1973))。5-羟色胺还在诸如胃肠消化系统的外周系统中发挥重要作用，已发现其可介导多种收缩、分泌及电生理作用。
由于5-羟色胺在体内分布广泛，对影响5-羟色胺能系统的药物有广泛的兴趣和用途。特别是，优选的是具有受体特异激动性和/或拮抗性的化合物，其用于治疗包括焦虑症、抑郁症、高血压、偏头痛、肥胖、强迫症、精神分裂症、孤独症、如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性病症以及化疗引起的呕吐在内的多种病症(参考文献Gershon M.D.et.al.，The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989)，246；Saxena P.R.et.al.，Journal of Cardiovascular Pharmacology(1990)，supplement 7，15)。
主要的5-羟色胺受体(5-HT1-7)类别包括十四至十八种独立的已被正式分类的受体(参考文献Glennon et al，Neuroscience and BehavioralReviews(1990)，14，35 and Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。最近发现的有关亚型特征、分布、结构和功能的信息表明，鉴定新的能够改善治疗效果且副作用更小的亚型特异的试剂是可能的。5-HT6受体在1993被鉴定(参考文献Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327 and Ruat M.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。一些抗抑郁症药物和非典型的抗精神病药物与5-HT6受体以高亲和性结合，并且该结合可能是其活性特征的影响因素(参考文献Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受体与通常的应激和焦虑状态有关(参考文献Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18，1473-1477)。结合这些研究与观察表明，拮抗5-HT6受体的化合物能用于治疗各种中枢神经系统病症。
美国专利第4,839,377号和美国专利第4,855,314号涉及5-取代3-氨基烷基吲哚。该化合物据称可用于治疗偏头痛。
英国专利第2,035,310号涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺(carboxamide)。该化合物据称可用于治疗高血压、雷诺氏病(Raymond′sdisease)和偏头痛。
欧洲专利公开第303,506号涉及3-多氢吡啶-5-取代-1H-吲哚。该化合物据称具有5-HT1受体激动剂及血管收缩活性，并用于治疗偏头痛。欧洲专利公开第354,777号涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺胺衍生物。该化合物据称为5-HT1受体激动剂并具有血管收缩活性，用于治疗头痛。
欧洲专利公开第438,230号涉及吲哚-取代的五元杂芳香化合物。该化合物据称具有“5-HT1样”受体激动剂活性，并用于治疗偏头痛和其它病症，对其指出了这些受体的选择性激动剂。
欧洲专利公开第313,397号涉及5-杂环吲哚衍生物。该化合物据称对治疗和预防偏头痛、丛发性头痛(cluster headache)、与血管病症有关的头痛具有特别的性能。这些化合物据称还具有特别的5-HT1样”受体激动作用。
国际专利公开WO 9l/18897涉及5-杂环吲哚衍生物。该化合物据称对治疗和预防偏头痛、丛发性头痛、与血管病症有关的头痛具有特别的性能。这些化合物据称还具有特别的“5-HT1样”受体激动作用。
欧洲专利公开第457,701号涉及对5-HT1D5-羟色胺受体有高度亲和性的芳氧基胺衍生物。这些化合物据称能用于治疗与5-羟色胺受体功能障碍有关的疾病，例如偏头痛。
欧洲专利公开第497,512 A2涉及咪唑、三唑、四唑类衍生物，其为“5-HT1样”受体的选择性激动剂。这些化合物据称能用于治疗偏头痛及相关病症。
国际专利公开WO 93/00086描述了作为5-HT1受体激动剂的一系列四氢咔唑衍生物，其用于治疗偏头痛及相关病症。
国际专利公开WO 93/23396涉及作为5-HT1受体激动剂的稠合咪唑和三唑衍生物，用于治疗偏头痛和其它病症。
Schoeffter P.等在其论文“SDZ216-525，a selective and potent 5-HT1Areceptor antagonist”European Journal of Pharmacology，244，251-257(1993)中涉及了4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并异噻唑-2-基)丁基]-1-哌嗪基}1H-吲哚-3-羧酸甲酯，其为5-HT1A受体的选择性拮抗剂。
国际专利公开WO 94/0-6769涉及2-取代-4-哌嗪-苯并噻吩衍生物，其为5-羟色胺的5-HT1A和5-HT1D受体试剂，用于治疗焦虑、抑郁、偏头痛、中风、心绞痛和高血压。
发明概述本发明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚，其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐及其药物可接受的溶剂化物，
通式(I)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代的或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团和其相连的碳原子一起形成五元或六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原予以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12可和其连接的碳原子一起形成三元至六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基的取代或未取代的基团；任意地，R13与R16或R17以及所述的两个氮原子可形成5、6、7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的。
这类通式(I)化合物的部分清单如下1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚盐酸盐；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；
1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚盐酸盐；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚马来酸盐；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚柠檬酸盐；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；[1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，1-苯磺酰基-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；
1-(4-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐；N-(1-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐；N-(5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐；N-(1-(2-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(3-氯苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-2-[1，4]二氮烷基-1-基甲基-1H-吲哚；(R，S)1-(1-苯磺酰基吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-(1-苯磺酰基吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-(1-苯磺酰基吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；
(S)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；(R，S)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(R)α-[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(S)α-(1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；1-(苯磺酰基)-3-(4-(苄氧基羰基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；
1-[[1-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷，及其异构体、多聚体、药物可接受的盐和溶剂化物。
本发明还包括所述通式(I)化合物的生物活性代谢物。
本发明还提供通式(I)化合物制备中采用的新中间体。这些中间体包括由通式(II)和通式(IV)代表的化合物。
本发明所述通式(I)化合物用于治疗和/或预防需要调节5-HT活性的疾病。
本发明提供上述通式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物可用于治疗和/或预防某些CNS病症，例如焦虑、抑郁症、惊厥病症、强迫观念与行为的病症、偏头痛、诸如阿耳茨海默氏病以及年龄相关的认知减退的认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷/过动综合症)、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神抑郁症、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、戒除诸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平类(benzodiazepine)药物滥用、恐慌发作、及睡眠障碍(包括生理节律紊乱)以及与脊髓外伤和/或诸如脑积水的脑损伤相关的病症。本发明的化合物还预期用于治疗如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的轻度认知损伤和其它的神经变性病症。
本发明的化合物还可用于诸如IBS(过敏性肠综合症)或化疗引起的呕吐的某些GI(胃肠消化)病症。
本发明的化合物还可用于饮食行为的调节，这些化合物还能用于减少过度肥胖相关的病态和死亡。
本发明提供治疗患有某些CNS病症的人或动物个体的方法，这些病症例如焦虑、抑郁症、惊厥病症、强迫症、偏头痛、诸如阿耳茨海默氏病以及与年龄相关的认知减退的认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷/过动综合症)、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神抑郁症、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、戒除诸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平类的药物滥用、恐慌发作、及睡眠障碍(包括生理节律紊乱)以及与脊髓外伤和/或诸如脑积水的脑损伤相关的病症。本发明的化合物还预期用于治疗如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的轻度认知损伤和其它神经变性病症。
本发明还提供调节5-HT受体功能的方法。
本发明还包括作为调节5-HT受体功能的诊断工具的放射性标记的通式(I)化合物。优选的放射性标记的标签包括2H、3H、13C、14C、125I、15N、31P、S。
有效剂量的通式(1)化合物或其盐与常规的药物辅助物、载体和添加剂结合用于制备本发明的药剂。
本发明还涉及用于治疗和/或预防病症的药物组合物，所述病症需要对哺乳动物，优选人的5-HT进行调节，所述药物组合物包括a.药物可接受的载体，b.上述定义的通式(I)化合物，c.5-HT再摄取抑制剂，或其药物可接受的盐；其中，每种活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再摄取抑制剂)能够使其组合对治疗此类疾病有效。
本发明还涉及治疗和/或预防病症的方法，所述病症需要对哺乳动物，优选人的5-HT进行调节，所述方法包括a.药物可接受的载体，b.上述定义的通式(I)化合物，c.5-HT再摄取抑制剂，或其药物可接受的盐；其中，每种活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再摄取抑制剂)能够使其组合对治疗此类疾病有效。
本发明还涉及上述新化合物、其衍生物、其类似物。其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物组合物的制备方法。
本发明还涉及通式(I)化合物制备中所采用的新中间体及其制备方法。
发明的详细描述本发明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐及其药物可接受的溶剂化物， 通式(I)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团和其连接的碳原子一起可形成五元或六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12可和其连接的碳原子一起形成三元至六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基的取代或未取代的基团；任意地，R13与R16或R17以及所述的两个氮原子可形成5、6、7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的。
可应用的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15代表的适合的基团可选自诸如氟、氯、溴、碘的卤原子；全卤代烷基，特别是全卤代(C1-C6)烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等等；取代或未取代的(C1-C12)烷基，特别是直链或支链的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基等等；取代或未取代的(C2-C12)烯基，例如乙烯基、正丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、庚二烯基等等；(C2-C12)炔基取代或未取代的(C2-C12)炔基，例如乙炔等等；(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，所述的环烷基可以是取代的；(C3-C7)环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等等，所述的环烯基可以是取代的；(C1-C12)烷氧基，特别是(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等等，其可以是取代的；(C3-C7)环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等等，所述的环烷氧基可以是取代的；诸如苯基、萘基的芳基，所述的芳基可以是取代的；芳烷基，例如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等等，所述的芳烷基可以是取代的，例如，CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等等；芳烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等等，所述的芳烷氧基可以是取代的；杂环基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基，哌嗪基等等，所述杂环基可以是取代的；杂芳基，例如、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等等，所述杂芳基可以是取代的；(C1-C6)杂环烷基，例如吡咯烷基烷基、哌啶烷基，吗啉烷基、硫代吗啉基烷基、噁唑啉基烷基等等，所述的(C1-C6)杂环烷基可以是取代的；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，所述的杂芳烷基可以是取代的；杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环基烷基部分如前所定义并可是取代的；酰基，例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，所述的酰基可以是取代的；可任意取代的酰氧基，例如CH3COO、CH3CH2COO、C6H5COO等等；可任意取代的酰氨基，例如CH3CONH、CH3CH2CONH、C3H7CONH、C6H5CONH；可任意取代的(C1-C6)单烷基氨基，例如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH、C6H13NH等等；可取代的(C1-C6)双烷基氨基，例如N(CH3)2、CH3(C2H5)N等等；可取代的芳氨基，例如C6H5NH、CH3(C6H5)N、C6H4(CH3)NH、NH-C6H4-Hal等等；可取代的芳烷基氨基，例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等等；可取代的(C1-C6)羟烷基，可取代的(C1-C6)氨烷基；可取代的(C1-C6)单烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基；可取代的烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等；可取代的芳氧基烷基，例如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧甲基等等；可取代的芳烷氧基烷基，例如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等等；可取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)硫代烷基；可取代的烷氧基羰基氨基，例如C2H5OCONH、CH3OCONH等等；可取代的芳氧基羰基氨基，例如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4CH3OCONH、C6H4(OCH3)OCONH等等；可取代的芳烷氧基羰基氨基，例如C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCON(CH3)、C6H5CH2OCON(C2H5)、C6H4CH3CH2OCONH、C6H4OCH3CH2OCONH等等；氨基羰基氨基；(C1-C6)烷氨基羰基氨基，二(C1-C6)烷基氨基羰基氨基；(C1-C6)烷基脒基，(C1-C6)烷基胍基，二(C1-C6)烷基胍基，肼基及羟氨基；羧酸及其衍生物，例如，如CONH2的酰氨，烷氨基羰基如CH3NHCO、(CH3)2NCO、C2H5NHCO、(C2H5)2NCO，芳氨基羰基如PhNHCO、萘基NHCO等等，芳烷基氨基羰基，例如PhCH2NHCO、PhCH2CH2NHCO等等，其杂芳基如前所定义的杂芳基氨基羰基和杂芳烷基氨基羰基，其杂环基团如前所定义的杂环基氨基羰基，诸如酯的羧酸衍生物，其中所述的酯部分为烷氧基羰基，例如未取代或取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等等，其中所述的杂芳基如前所定义的杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，其中所述的杂环基如前所定义的杂环氧基羰基，且这些羧酸衍生物可为取代的；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、SO2NHCF3、SO2NHCO-(C1-C6)烷基、SO2NHCO-芳基，其中所述芳基如前所定义，并且所述磺酸衍生物可以是取代的；磷酸及其衍生物，例如P(O)(OH)2、P(O)(OC1-C6-烷基)2、P(O)(O-芳基)2等等。
由两个相邻的基团如R1与R2或R2与R3或R3与R4或R5与R6或R6与R7或R7与R8或R8与R9或R11与R12或R14与R15和其连接的碳原子一起形成的适合的环结构含有5-6个环原子，其可任意地含有一个或多个诸如氧、氮、或硫的杂原子，并可任意地含有一个或多个双键，并可任意含有前述双键与杂原子的组合。所述的环结构可以是任意取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等等。R1与R2或R2与R3或R3与R4或R5与R6或R6与R7或R7与R8或R8与R9或R11与R12及其连接的碳原子形成的环结构上的适合的取代基包括氧、羟基、诸如氯、溴、碘的卤原子；硝基、氰基、氨基、甲酰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代烷基、烷硫基、苯基或苄基。
R13、R16和R17优选代表氢、取代或未取代的直链或支链(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等等；诸如苯基或萘基的芳基，该芳基可以是取代的；(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，所述的环烷基可以是取代的；所述的芳烷基可以是取代的，且所述取代的芳烷基为诸如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等等的基团；具有如“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子且任意含有一个或多个双键或三键的(C3-C7)杂环烷基。由R13与R16和R17之一形成的适合的杂环选自咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、diazolinyl等等，所述杂环基可以是取代的；杂芳基，例如吡啶基、咪唑基、四唑基等等，所述的杂芳基可以是取代的；(C1-C6)杂环烷基，例如吡咯烷烷基、哌啶烷基、吗啉烷基、硫代吗啉烷基、噁唑啉烷基等等，所述的(C1-C6)环烷基可以是取代的；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，所述的杂芳烷基可以是取代的；杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基，其中所述的杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环基烷基部分如前所定义并可进一步取代。
当通式(I)化合物具有不对称碳原子时，本发明涉及D-型、L-型以及D、L混合物，并且当有多个不对称碳原子、非对映异构体时，本发明扩展为每种这些立体异构体和其混合物，包括消旋体。具有不对称碳原子并且通常以消旋体形式得到的那些通式(I)化合物能够通过常规方法将其中一种与其它分离，或通过立体选择性或不对称合成获得任何给定的异构体。然而，也可能从起始就使用光学活性化合物，随后获得作为最终化合物的对应光学活性或非对映体化合物。
当通式(I)化合物可存在互变异构体时，本发明涉及所有可能的互变异构形式及其可能的混合物。
当通式(I)化合物含有几何异构现象时，本发明涉及所有这些几何异构体。
能从本发明的前述碱性化合物制备的通式(I)化合物的适合的药物可接受酸加合盐是形成的无毒性酸加合盐，包括含有药物可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐和草酸盐。作为本发明一部分的药物可接受的盐只给出了少量例子，但不限于上述所列。
能够从本发明的前述酸性化合物制备的通式(I)化合物的适合的药物可接受碱加合盐是形成的无毒性碱加合盐，包括含有药物可接受的阳离子的盐，例如锂、钠、钾、钙和镁盐，诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等的有机碱盐；铵或取代的铵盐。作为本发明一部分的药物可接受的盐仅给出了少量例子且不限于上述所列。
此外，能够通过使用季铵化试剂用文献中已知的方法将具有叔胺基团的衍生物转变为对应的季铵盐得到通式(I)化合物的药物可接受的盐。可行的季铵化试剂，例如卤代烷，如碘代甲烷、溴代乙烷和氯代正丙烷，包括卤代芳烷，如氯代甲苯或2-苯乙基溴化物。作为本发明一部分的药物可接受的盐仅给出了少量实例，并不限于上述所列。
在以下的描述和反应方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、A及n如前所定义，并且R如说明书其它部分所定义。
能够通过如下所述的任意方法制备通式(I)化合物本发明还提供如上所述的通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及采用的新中间体的制备方法，其如下所述反应方案-1A＝-CR11R12-的通式(I)化合物可通过将以下给出的通式(II)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反应制备， (II)
其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12根据通式(I)来定义，并且R10可以是其被保护的形式；R代表适合的诸如乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、叔丁氧羰基(t-BOC)的N-保护基团，或例如下式的基团， 其中R5、R6、R7、R8和R9如前述定义，X为诸如氯、溴或碘的卤素； (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根据通式(I)化合物或其前体来定义；其后如果需要i)将通式(I)化合物转变为通式(I)的另一种化合物；和/或ii)去除任何的保护基团；和/或iii)形成药物可接受的盐或其前药。
优选地，对通式(II)和(III)化合物选择的取代基对所述反应条件是惰性的，或者使用适合的保护基团对所述敏感基团进行保护。只要R为适合的保护基团，就需要如方案2所述的附加步骤来制备通式(I)的化合物。
上述反应优选在诸如THF、丙酮、DMF、二甲苯、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇等等的溶剂中进行，优选使用丙酮或DMF。所述的惰性气氛可通过诸如N2、Ar或He的惰性气体来维持。通常将反应混合物加热至较高温度或所述溶剂的回流温度，直到反应完成。在此缩合反应中，可使用多种酸接受剂。然而，优选的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、醋酸钠、醇钠等等，优选的碱性试剂为K2CO3。通常的反应时间是约30分钟到72小时。在反应终止时，在减压下移除所述的挥发性组分。在操作前，可任意地酸化所述的反应混合物。可通过沉淀来分离产物、洗涤、干燥并通过诸如重结晶、柱层析等的标准方法进一步纯化。
可使用常规方法实施可选步骤(i)、(ii)和(iii)。这将依据每一情况下所述吲哚上的取代基的具体性质来决定。适合的反应实施例如后文所示。
通过说明书其它部分记载的方法制备通式(II)所代表的化合物。通式(III)化合物为商业销售的，或可通过常规方法来制备，或利用公知的方法对商业销售的通式(III)化合物进行修饰来制备。
反应方案-2可选择地，通过将以下给出的通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应来制备通式(I)化合物， (IV)其中A、R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17根据通式(I)来定义，而且R10可以是其被保护的形式； (V)其中R5、R6、R7、R8和R9根据通式(I)来定义，X为优选氯或溴的卤素；且其后如果需要或必需如上所述进行步骤(i)、(ii)和/或(iii)。
优选地，对通式(IV)和(V)化合物选择的取代基或者不受所述反应条件的影响或者通过适合的保护基团对所述敏感基团进行保护。
通式(IV)和(V)化合物适合在惰性有机溶剂中一起反应，该有机溶剂包括诸如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯的芳香烃；诸如二氯甲基、氯仿和氯苯的卤代烃；诸如二乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、茴香醚和四氢呋喃的醚类；诸如乙腈和丙腈的腈类；诸如丙酮、甲乙酮、二乙酮和叔丁基甲基酮的酮类；诸如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇的醇类，以及DMF(N.N-二甲基甲酰胺)、DMSO(N.N-二甲基亚砜)和水。优选的溶剂目录包括DMSO、DMF、乙腈和THF。可使用它们的不同比例的混合物。适合的碱通常为无机化合物，例如，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙的碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物；诸如氧化锂、氧化钠、氧化镁和氧化钙的碱金属氧化物和碱土金属氧化物；诸如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙的碱金属氢化物和碱土金属氢化物；诸如氨基锂、氨基钠、氨基钾和氨基钙的碱金属氨化物和碱土金属氨化物；诸如碳酸锂和碳酸钙的碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐；以及诸如碳酸氢锂的碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐；有机金属化合物，特别是诸如甲基锂、丁基锂、苯基锂的烷基碱金属；诸如甲基氯化镁的烷基卤化镁和诸如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁的碱金属醇盐、碱稀土金属醇盐，此外，有机碱，例如三乙胺、三异丙胺和N-甲基哌啶、吡啶。特别优选氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾和三乙胺。适当地，所述反应可能被诸如硫酸氢四正丁基铵等等的相转移催化剂的存在影响。可使用诸如N2、Ar或He的惰性气体来维持惰性气氛。反应时间可以从1至24小时，优选2至6小时，其后，如果需要，所产生的化合物可继续转变为其盐形式。
通式(V)化合物为商业销售的，或可通过常规方法来制备，或利用公知的方法对商业销售的通式(V)化合物进行修饰来制备。
反应方案-3通过将以下给出的通式(VI)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反应可制备通式(I)化合物，
(VI)其中R1、R2、R3、R4和R10根据通式(I)来定义，而且R10可以是其被保护的形式；R代表适合的诸如乙酰基、三氟乙酰基的N-保护基团，或例如下式的基团， 其中R5、R6、R7、R8和R9如前所定义，X为例如氯、溴或碘的卤素； (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根据通式(I)化合物或其前体来定义；通过例如使用双(2-氧-3-噁唑烷基)氯化磷(BOP-Cl)的标准肽来连接，且其后如果需要或必需如上述进行步骤(i)、(ii)和/或(iii)。
反应方案-4在此方法中，通过将咪唑与亚硫酰氯反应首先制备N，N’-亚硫酰-二咪唑。随后将前者与通式(VI)化合物N-(取代吲哚)烷酸反应，所产生的N-(取代吲哚基-烷酰氧基)咪唑与通式(III)化合物的N-取代胺化合物反应。如果需要，在下一反应前，在随后的步骤中可分离所述的N，N’-亚硫酰-二咪唑和N-(取代吲哚基-烷酰氧基)咪唑中间体，但优选在基本上一步操作中完成直到获得N-(取代吲哚基-烷酰氧基)-4-取代-胺的所有步骤，即通过将每一中间体在整个系列的反应中使用相同溶剂介质不经分离与后续反应剂反应。适合的溶剂是在所述反应条件下为惰性的有机溶剂，例如四氢呋喃、二乙醚、二丁醚等等。所述反应优选在约-10℃至约50℃的温度范围内进行。
通过使用能够将所述酰胺官能团转变为氨基部分的还原剂，将酰胺中间体还原为所需的通式(I)化合物，其中A＝-CH2-。这种试剂为例如氢化铝锂和其它络合的氢化铝。所述的还原反应为在二乙醚或四氢呋喃中，或在诸如硼烷-四氢呋喃或硼烷-二甲硫或其它(J.Org.Chem.1982，47，1389)在适合溶剂(例如四氢呋喃)中使用的稳定乙硼烷络合物中进行。许多其它的有用还原剂是本领域所属技术人员公知的(March J.，AdvancedOrganic Chemistry，Wiley Interscience Ed.，1992，1212)。
反应方案-5可通过将以下给出的通式(VII)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反应来制备通式(I)化合物， (VII)其中R1、R2、R3、R4和R10根据通式(I)来定义，X为例如氯、溴或碘的卤素；R代表适合的诸如乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、叔丁氧基羰基(t-BOC)的N-保护基团，或例如下式的基团， 其中R5、R6、R7、R8和R9如前所定义， (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根据通式(I)或其前体来定义；在适合的无水溶剂中；且其后如果需要或必需如上述实施步骤(i)、(ii)和/或(iii)。
所述反应优选在约-5℃至约65℃的温度范围内，于在所述反应条件下为惰性的有机溶剂中，在酸接受剂存在下进行，所述溶剂例如四氢呋喃、二乙醚、乙烯氯等等。酸接受剂的作用是吸收反应进程中分离出来的卤化氢，并包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、醋酸钠、醇钠等等。所述酸接受剂也可以为过量的取代胺形式。
反应方案-6可通过将通式(VIII)或其盐与通式(IX)的酮胺化合物反应来制备通式(I)化合物， (VIII)(IX)(I)且其后如果需要或必需如上述实施步骤(i)、(ii)和/或(iii)。
所述方法包括将通式(VIII)的苯肼化合物或其盐与通式(IX)的酮胺化合物在适合的溶剂和酸催化剂存在下反应。所述反应可在60℃至所用溶剂的回流温度范围内，进行约半小时至4小时。任意地，采用本领域公知的技术移除所述反应形成的水。可在惰性气氛中进行所述反应。
适合的酸催化剂包括无机酸及有机酸，特征在于冰醋酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、单氯乙酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、正磷酸、多磷酸等等。在某些情况下，任意的诸如氯化铝、四氯化钛、氯化锌等的Lewis酸可用做催化剂。从反应混合物中移除水的适合机制如文献所述，并是本领域所属技术人员所公知的。诸如硫酸的脱水剂、分子筛、或通过共沸蒸馏来除水是现有技术中所述技术的例子。适合于通式(VIII)的苯肼化合物或其盐的溶剂包括醚、醇、硝基烷、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及六甲基磷酰胺。而用于通式(IX)的酮胺的适合溶剂包括惰性溶剂，例如烃类、氯化烃或脂肪醚及其混合物。
反应方案-7通过将以下给出的通式(X)化合物加入酸式亚硫酸钠的水溶液中并与通式(III)化合物或其酸加合盐反应可制备A＝-CHCN-的通式(I)化合物及其衍生物， (X)其中R1、R2、R3、R4和R10根据通式(I)来定义，R代表例如下式的基团，
其中R5、R6、R7、R8和R9如前所定义， (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根据通式(I)化合物或其前体来定义；在氰化钠存在下，在适合的含水溶剂中；且其后如果需要或必需如上述实施步骤(i)、(ii)和/或(iii)。
反应方案-8可选择地，通过公知的方法对A＝-CO-的通式(I)化合物进行还原，得到A＝-CH2-的通式(I)化合物。
在任何上述合成程序中，可能必须和/或需要保护任何所关注的分子中的敏感或反应基团。可通过常规的保护基团来实现该目的，所述保护基团例如Protective Groups in Organic Chemistry，Ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991所述。例如，适合用于哌嗪基的保护基团包括BOC、COCCl3、COCF3。可根据标准的方法移除所述的保护基团。
根据标准的方法通过将适合的NH-哌嗪化合物酰化或烷基化来制备N-取代哌嗪。
通过本领域公知的方法在常规的后续阶段去除所述的保护基团。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此存在立体异构体。本发明化合物的立体异构体可通过以下一种或多种途径制备i)可使用一种或多种反应试剂的光学活性形式。
ii)在所述的还原反应中可将光学纯催化剂或手性配基与金属催化剂一起使用。所述的金属催化剂可以是铑、钌、铟等等。所述的手性配基可优选手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立体异构体的化合物可以通过常规的方法来拆分，所述方法如利用手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸来形成非对映体盐。所产生的非对映体混合物可随后通过诸如分步结晶、层析等等的方法来分离，随后通过水解所述衍生物来进行分离所述光学活性产物的附加步骤(Jacques et.al.，Enantiomers，Racemates and Resolution″，Wiley Interscience，1981)。
iv)通过常规的诸如微生物拆分、拆分由手性酸、手性碱形成的非对映体盐的方法可拆分所述立体异构体的混合物。
能够使用的手性酸可以是酒石酸、苦杏仁酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等等。能够使用的手性碱可以是金鸡纳树生物碱、马钱子碱或诸如赖氨酸、精氨酸的碱性氨基酸等等。以上给出的手性酸和碱的例子仅为示例性的并不是对本发明其它手性化合物范围的限制。
构成本发明一部分的药物可接受的盐可通过用1-6当量的碱处理通式(I)化合物来制备，该碱例如锂、氨、取代的氨、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等等。可使用的溶剂例如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、异丙基醚或其混合物。可使用的有机碱例如赖氨酸、精氨酸、甲基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基三丁醇、胆碱、胍或其衍生物。任何可应用的酸加合盐可通过在溶剂中用酸处理来制备，该酸例如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟萘甲酸、甲磺酸、苹果酸、醋酸、安息香酸、琥珀酸、棕榈酸、草酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等等，该溶剂例如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噁烷、DMF或诸如丙酮的低分子烷酮，或其混合物。
可通过通式(I)化合物在不同条件下的结晶作用来制备本发明通式(I)定义的化合物的不同多晶形物，该条件例如用于重结晶的不同溶剂或不同比例的溶剂混合物，如在结晶过程中减慢冷却、快速冷却或极快速冷却或逐级冷却的不同结晶途径。也可通过加热所述化合物、融解所述化合物并通过逐级或快速冷却固化、在真空或惰性气氛下加热或融解并在真空或惰性气氛下冷却来制备不同的多晶形物。通过一种或多种以下技术可鉴定所述的不同多晶形物，该技术例如差示扫描量热计、粉末X-线衍射、IR光谱、固体探针NMR光谱以及热量显微镜。
根据本发明的特征，提供由通式(II)和(IV)代表的新的通式中间体，其可用于通式(I)化合物的制备。
新的通式(II)中间体如下所示， (II)其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12可相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或或未取代基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻基团如R1与R2或R2与R3或R3与R4和其连接的碳原子一起形成五元或六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12一起和其连接的碳原子形成三至六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；而且R1、R2、R3、R4、R11和R12可以是其被保护的形式，特别对于诸如氨基及其衍生物、羟基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物等等的基团；R代表氢或适合的N-保护基团，例如乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、叔丁氧基羰基(t-BOC)或例如下式的基团， 且X为卤素，例如氯、溴或碘。
本发明还提供从另一通式(XI)的新化合物制备通式(II)代表的新中间体的方法， (XI)其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12根据通式(II)化合物来定义，通过使用如亚硫酰氯的卤化试剂根据本领域公知的方法进行卤化反应制备。
通过首先保护吲哚氮并随后如说明书其它部分所述用硼氢化钠进行还原来制备通式(XI)的化合物，所述保护优选用芳基磺酰基进行。
通式(IV)的新的中间体如下所示， (IV)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代；R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻基团如R1与R2或R2与R3或R3与R4或R5与R6或R6与R7或R7与R8或R8与R9和其连接的碳原子一起形成五元或六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12和其连接的碳原子一起形成三元至六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；而且R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13和R14可以是其被保护的形式，特别对于诸如氨基及其衍生物、羟基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物等等的基团；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的。
本发明还提供制备通式(IV)代表的新中间体的方法。
在通式(IV)化合物中当A＝CH2时，根据反应方案1所述的方法，通过将R为H或甲苯磺酰基的通式(II)化合物与通式(III)化合物反应可制备该通式(IV)化合物。
其中R＝H的通式(II)化合物，可从对应的R＝对甲苯磺酰基、苄基等等的通式(II)化合物获得。它们也是N-保护基团，可根据公知方法除去。
可选择地，R具体为氢的通式(IV)化合物可通过其它通式(IV)化合物在适合的诸如甲醇或乙醇溶剂中与碱性试剂反应制备，其中R优选为具有2-4碳原子的烷醇基，其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R14R15、R16及R17根据通式(I)来定义，，所述碱性试剂优选胺、氨或碱金属氢氧化物。然后如果需要，所产生的化合物可转变为其盐的形式。将羟基转变为离去基团是本领域所属技术人员公知的常规方法。
当A＝-CH(CN)-时，在相似的条件下对取代的吲哚衍生物(R＝H)进行反应方案7中所述的反应可制备所述通式(IV)化合物。
当A＝-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，可通过从对应的例子中通过从所述通式(I)化合物中移去甲苯磺酰基来制备所述通式(IV)化合物。因此，可获得新中间体(IV)的其它衍生物以及进一步得到通式(I)化合物。
在另一方法中，A＝-CH2-的通式(IV)化合物，可通过将通式(XII)化合物与以下的通式(III)化合物以及甲醛反应制得， (XII)其中R1、R2、R3、R4和R10根据通式(I)来定义，R10也可以是其被保护的形式；R为氢； (III)其中R13、R14、R15、R16和R17如前所定义。
上述反应优选在50℃至150℃的温度下进行，所述的甲醛可以是其水溶液即40％福尔马林溶液形式，或诸如多聚甲醛或三聚甲醛的甲醛多聚形式。当使用这种多聚形式时，加入摩尔过量的例如盐酸的无机酸来从所述多聚体中再生游离的醛。该反应优选在诸如甲醇、乙醇或3-甲基丁醇等等或其混合物的，在所述反应条件下为惰性的有机溶剂中进行，并优选使用丙酮或DMF。通过使用诸如N2、Ar或He的惰性气体可维持惰性气氛。诸如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物的碱存在可对所述反应产生影响。根据对溶剂的选择，所述反应的温度范围可以为20℃至150℃，并优选30℃至100℃的范围。所述反应时间范围可以为1至24小时，优选2至6小时。
本发明的另一方面包括药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种通式(I)化合物、其衍生物、其类似物。其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物，以及药物使用的载体、辅助成分等等。
利用一种或多种药物可接受的载体，可以常规方式组方本发明的药物组合物。因此，本发明的活性化合物可组方成口服、口腔内、鼻内、肠道外(例如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠给药的形式或适合吸入或喷入的给药形式。
根据诸如给药途径、患者的年龄、体重、待治疗疾病的特性和严重程度的因素以及其它类似因素，所述活性化合物的剂量能够不同。因此，任何本文所称的通式(I)化合物的药理学有效剂量均涉及前述的因素。
对应口服给药，所述药物组合物可为例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方法用药物可接受的诸如结合剂(例如，预胶质化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)的赋形剂；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)来制备。可通过本领域公知的方法包被所述片剂。用于口服的液体制剂可以为溶液、糖浆或悬浮液、或者其可以为干品的形式在使用前与水或其它的适合载体组合。通过常规方法，利用药物可接受的诸如悬浮剂(例如，山梨糖醇、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如，杏仁油、油酯、乙醇)；及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)的添加剂来制备这种液体制剂。
对于口腔内给药，所述的组合物可以为常规方法组方的片剂或糖锭剂形式。
本发明的活性化合物可组方为用于注射的肠道外给药形式，包括使用常规的导管插入术或灌注。用于注射的制剂可以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，含有附加的防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性载体中的诸如悬浮剂、溶液或乳剂的形式，并可含有诸如悬浮、稳定和/或分散剂的制剂形成试剂。可选择地，所述活性成分可以是粉剂形式，用于在使用前与例如无菌无发热源的水的适合载体重组。
本发明的活性成分也可以组方为诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠给药组合物，例如，含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明所述活性化合物从加压容器或喷雾器中或从使用吸入器或吹入器的被囊中以气雾剂喷射形式常规释放。在使用加压气雾剂下，通过提供释放可计量的剂量的阀可确定适合的推进剂以及剂量单位，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。用于加压容器或喷雾器的药剂可含有所述活性化合物的溶剂或悬浮液，而对于被囊其优选为粉剂的形式。用于吸入器或吹入器的被囊和药筒(例如由明胶制备的)可以配制成含有本发明化合物和适合的诸如乳糖或淀粉的粉末基质的粉状混合物。
对于一般成人、治疗上述疾病状态、用于口服、肠道外、鼻内、口腔内给药的本发明活性化合物的推荐剂量为每单位剂量0.1-200mg的活性成分，其可例如每天给药1-4次。
用于治疗上述疾病状态(例如偏头痛)的气雾剂制剂对于一般成人优选设置成使得气雾剂的每一计量的剂量或“喷射”含有20μg-1000μg的本发明所述化合物。气雾剂的每天全部剂量在100μg-10mg范围。每天可给药几次，例如2、3、4或8次，举例每次1、2或3剂量。
可利用标准的放射配体结合分析并如本文的说明可评价本发明化合物对于不同5-羟色胺受体的亲和性。
生物活性分析方法分析5HT1A
材料与方法受体来源表达在HEK-293细胞中的人重组体放射性配体[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)最终配体浓度-
参照化合物8-OH-DPAT阳性对照8-OH-DPAT孵育条件反应在含有10mM MgSO4、0.5mM EDTA和0.1％抗坏血酸的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，在室温下进行1小时。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速地真空过滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的放射活性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT1A结合位点的任何相互作用。
参考文献·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)(有改动).
·Schoeffter P.and Hoyer D.How Selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1DReceptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmac.340135-138(1989)(有改动).
分析5HT1B材料与方法受体来源大鼠纹状体膜放射性配体[125I]碘氰基吲哚洛尔(Iodocyanopindolol)(2200Ci/mmol)最终配体浓度-
非特异决定因素5-羟色胺-[10μM]参照化合物5-羟色胺阳性对照5-羟色胺孵育条件反应在含有60μM(-)异丙肾上腺素的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，在37℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的放射活性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT1B结合位点的任何相互作用。
参考文献·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with [3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)with modifications.
·Schoeffter P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1Receptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmac.340135-138(1989)withmodifications.
分析5HT1D材料与方法受体来源人皮质放射性配体[3H]5-甲酰胺基色胺(carboxamidotryptamine)(20-70Ci/mmol)最终配体浓度-[2.0nM]非特异决定因素5-甲酰胺基色胺(5-CT)-[1.0μM]参照化合物5-甲酰胺基色胺(5-CT)阳性对照5-甲酰胺基色胺(5-CT)孵育条件反应在含有4mM CaCl2、100nM 8-OH-DPAT，100nM美舒麦角(Mesulergine)，10uM帕吉林(Pargyline)和0.1％抗坏血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.7)中，在25℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5HT1D结合位点的任何相互作用。
参考文献·Waeber C.，Schoeffter，Palacios J.M.and Hoyer D.MolecularPharmacology of the 5-HT1DRecognition SitesRadioligand BindingStudies in Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.337595-601(1988)(有改动).
分析5HT2A材料与方法受体来源人皮质放射性配体[3H]酮色林(Ketanserin)(60-90Ci/mmol)最终配体浓度-[2.0nM]非特异决定因素酮色林-[3.0μM]参照化合物酮色林阳性对照酮色林孵育条件反应在50mM TRIS-HCl(pH 7.5)中，在室温下进行90分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT2A结合位点的任何相互作用。
参考文献·Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P.M.[3H]KetanserinA Selective Tritiated Ligand for Serotonin2ReceptorBinding Sites.Mol.Pharmacol.21301-314(1982)(有改动).
·Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification ReviewReceptors for5-HTCurrent Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)261-273(1994).
分析5HT2C材料与方法受体来源猪脉络丛膜放射性配体[3H]美舒麦角(50-60Ci/mmol)最终配体浓度-[1.0nM]非特异决定因素5-羟色胺-[100μM]参照化合物米安色林(Mianserin)阳性对照米安色林孵育条件反应在含有4mM CaCl2和0.1％抗坏血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.7)中，37℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT2C结合位点的任何相互作用。
参考文献·A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of Serotonergic Ligandsto the Porcine Choroid PlexusCharacterization of a New Type ofSerotonin Recognition Site.Eur.Jrnl.Pharmacol.106539-546(1985)(有改动).
·Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)(有改动).
分析5HT3材料与方法受体来源N1E-115细胞放射性配体[3H]-GR 65630(30-70Ci/mmol)最终配体浓度-
非特异决定因素MDL-72222-[1.0μM]参照化合物MDL-72222阳性对照MDL-72222孵育条件反应在含有150mM NaCl的20mM HEPES(pH 7.4)中，在25℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT3结合位点的任何相互作用。
参考文献·Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT3Receptors inIntact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jrnl.Pharmacol.189223-227(1990)(有改动).
·Hoyer D.and Neijt H.C.Identification of Serotonin 5-HT3RecognitionSites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by RadioligandBinding.Mol.Pharmacol.33303(1988).
·Tyers M.B.5-HT3Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3Receptor Antagonists.Therapie.46431-435(1991).
分析5HT4材料与方法受体来源豚鼠纹状体膜放射性配体[3H]GR-113808(30-70Ci/mmol)最终配体浓度-
非特异决定因素5-羟色胺(5-HT)-[30μM]参照化合物5-羟色胺(5-HT)阳性对照5-羟色胺(5-HT)孵育条件反应在50mM HEPES(pH 7.4)中，37℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT4结合位点的任何相互作用。
参考文献
·Grossman Kilpatrick，C.，et al.Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.Brit.Jrnl.Phamacol.109618-624(1993).
分析5HT5A材料与方法受体来源表达在HEK-293细胞中的人重组体放射性配体[3H]LSD(60-87Ci/mmol)最终配体浓度-[1.0nM]非特异决定因素甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐(Methiothepin mesylate)-[1.0μM]参照化合物甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐阳性对照甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐孵育条件反应在含有10mM MgSO4、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5HT5A结合位点的任何相互作用。
参考文献·Rees S.，et al.FEBS Letters，355242-246(1994)(有改动)分析5HT6材料与方法受体来源表达在HEK-293细胞中的人重组体放射性配体[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最终配体浓度-[1.5nM]非特异决定因素甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐-
参照化合物甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐阳性对照甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐孵育条件反应在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5-羟色胺-5HT6结合位点的任何相互作用。
参考文献·Monsma F.J.Jr.，et al.，Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993).
分析5-HT7材料与方法受体来源表达在CHO细胞中的人重组体放射性配体[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最终配体浓度-[2.5nM]非特异决定因素5-甲酰胺基色胺(5-CT)-
参照化合物5-甲酰胺基色胺阳性对照5-甲酰胺基色胺孵育条件反应在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37℃下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5-羟色胺-5HT7结合位点的任何相互作用。
参考文献·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley，Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype.J.Biol.Chem.26818200-18204.
以下实施例说明了本发明所述化合物的制备。其仅以示例方式提供，并不解释为对本发明范围的限制。商业销售的试剂使用时不用进一步纯化。室温指25-30℃。熔点是未校正的。采用KBr并在固体状态采集IR光谱。除非另有说明，所有的质谱分析采用ESI条件进行。在Bruker仪器上记录200MHz的1H NMR谱。使用氘化氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内在参考标准。化学位移值以百万分之一(δ)-值报告。对NMR信号的多重态采用以下缩写s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，tt＝三三峰，m＝多重峰。NMR，对于背景峰值进行了质量校正。利用钠D在室温下检测了旋光率(589nm)。层析指利用60-120目硅胶并在氮气压力(快速层析)条件下实施的柱层析。
方法描述11-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛溶于DMF(25mL)中的1H-吲哚-3-甲醛(1g，6.89mmol)的搅拌溶液，在氮与室温下用氢化钠(0.357g，在矿物油中为60％，8.95mmol)处理，搅拌30分钟，用苯磺酰氯(1.09mL，8.25mmol)处理，在室温下搅拌3-5小时。完成反应后(T.L.C.)，用25mL冰水淬灭该反应混合物并用25mL乙酸乙酯来稀释该反应混合物。分离有机相，随后用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化所得残留物得到黄白色泡沫状的题述化合物，其随后通过IR、NMR和质谱数据来鉴定。
方法描述2-48(D2-D50)使用上述方法描述1中所述基本相同的方法，通过使用适合的吲哚-3-甲醛或3-乙酰吲哚及取代的芳磺酰氯来获得以下列表1中给出的化合物。所获得的化合物通过IR、NMR和质谱数据来鉴定。
列表-1描述 Mass Ion(M+H)+D1 1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛286
D2 1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-甲醛 364D3 1-苯磺酰基-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛 320D4 1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 316D5 1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛331D6 1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 300D7 5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 378D8 5-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 334D9 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 330D10 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛345D11 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 316D12 5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛394D13 5-氯-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛350D14 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛346D15 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 361D16 1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 304D17 5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛382D18 5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛338D19 1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛334D20 1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 349D21 1-(4-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 364D22 5-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛442
D23 1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛398D24 1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛394D25 1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 409D26 1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 328D27 5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛406D28 5-氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛362D29 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛358D30 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 373D31 1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 364D32 5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛442D33 1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛398D34 1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛394D35 1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 409D36 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛394D37 5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 472D38 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛 428D39 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 424D40 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 439D41 1-(3，5-二甲基-3H-异噁唑-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 305D42 5-溴-1-(3，5-二甲基-3H-异噁唑-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 382D43 5-氯-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 339
D44 1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 335D45 1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 350D46 1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)乙酮 300D47 1-(5-溴-1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)乙酮 378D48 1-(1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙酮 330D49 1-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙酮330D50 1-(1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙酮342方法描述511-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基甲醇(D51)在装配有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中，取1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(D1，2.86g，0.01摩尔)和二氯甲烷(8mL)。在室温下缓慢加入硼氢化钠(0.005-0.01摩尔)，并在接下来的3-4小时将反应化合物充分搅拌。所述反应完成(TLC，3-5小时)后，通过减压蒸馏来分离所述产物。利用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取所述残余物。用水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。所得的残余物通常为油状液体，其可通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)来分离和纯化得到题述化合物，其可通过IR、NMR和质谱分析来鉴定。
方法描述52-100(D52-D100)利用与上述方法描述51所述基本相同的方法，并使用适合的芳磺酰基吲哚基-3-甲醛(D2-D50)与氢化钠来制备其它的衍生物，并通过IR、NMR和质谱分析来鉴定。由此制备的化合物如以下列表2所给出。
列表-2
描述 Mass Ion(M-H)-D51 1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基甲醇 286D52 1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基甲醇 364D53 1-苯磺酰基-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇 320D54 1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇 316D55 1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇331D56 1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 300D57 5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 378D58 5-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 334D59 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇 330D60 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇345D61 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 316D62 5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇394D63 5-氯1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 350D64 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇346D65 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 361D66 1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 304D67 5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇382D68 5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇338D69 1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇334
D70 1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 349D71 1-(4-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 364D72 5-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇442D73 1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇398D74 1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇363D75 1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 409D76 1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 328D77 5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇406D78 5-氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇362D79 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇368D80 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 373D81 1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 364D82 5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇442D83 1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇398D84 1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇394D85 1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 409D86 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇393D87 5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 472D88 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇 4281-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲 424D89醇
D90 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇439D91 1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 3055-溴-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲 382D92醇5-氯-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲 339D93醇1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3- 335D94基甲醇1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基 350D95甲醇D96 (RS)1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇**283*D97 (RS)1-(5-溴-1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇**361*D98 (RS)1-(1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇**297*(RS)1-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇 313*D99**(RS)1-(1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇 325*D100***对应(M-18)的获得的分子离子**本发明所获得的手性中间体，可通过前述公知的方法分离方法描述101(D101)1-苯磺酰基-3-氯甲基-1H-吲哚在装配有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中，取取代的(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(D51，2.87g，0.01摩尔)和二氯甲烷(8mL)。在室温下缓慢加入亚硫酰氯(1.584g，0.012摩尔)并将反应化合物充分搅拌1小时。所述反应完成后(TLC)，通过减压蒸馏来分离所述产物。利用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取所述残余物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。用正己烷进一步研磨所得残余物获得固体物质，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。
方法描述102-150(D102-D150)利用与上述方法描述101所述基本相同的方法，并使用适合的芳磺酰基吲哚甲醇(如给出的D51-D100中所制备)制备对应的氯化合物，并在列表3中给出。通过IR、NMR和质谱分析来鉴定这些化合物。
列表-3描述 Mass Ion(M+H)+D101 1-苯磺酰基-3-氯甲基-1H-吲哚 306D102 1-苯磺酰基-5-溴-3-氯甲基-1H-吲哚384D103 1-苯磺酰基-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚340D104 1-苯磺酰基-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚336D105 1-苯磺酰基-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 351D106 1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 320D107 5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚398D108 5-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚354D109 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚350D110 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 365D111 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 336
D112 5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 414D113 5-氯1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 370D114 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 366D115 1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚381D116 1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 324D117 5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 402D118 5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 358D119 1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 354D120 1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚369D121 1-(4-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 384D122 5-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 462D123 1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚 418D124 1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 414D125 1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚429D126 1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 348D127 5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 426D128 5-氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 382D129 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 388D130 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚393D131 1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 384D132 5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-引哚 462
D133 1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚 418D134 1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 414D135 1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 429D136 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 414D137 5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚492D138 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚448D139 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚444D140 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 459D141 1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-3-(1-氯甲基)-1H-吲哚325D142 5-溴-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-3-(1-氯甲基)-1H-吲哚 402D143 5-氯-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-3-(1-氯甲基)-1H-吲哚 3591-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-5-甲氧基-3-(1-氯甲基)-1H- 355D144吲哚1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-5-硝基-3-(1-氯甲基)-1H-吲 370D145哚D146 (R，S)1-苯磺酰基-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**320D147 (R，S)5-溴-1-苯磺酰基-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**398D148 (R，S)1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**334D149 (R，S)1-(4-甲氧苯磺酰基)-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**350D150 (RS)1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**362**如果需要，可通过前述本领域公知的方法来分离所述手性中间体方法描述151(D151)3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚在装配有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中，取吲哚(1.17g，0.01摩尔)和二氯甲烷(8mL)。在室温下缓慢加入1-甲基哌嗪(1.01g，0.011摩尔)和甲醛(9mL，0.012摩尔)并将反应化合物充分搅拌1小时。完成所述反应(TLC)后，通过减压蒸馏来分离所述产物。利用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取所述残余物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。所得残余物通常为油状液体或固体，用正己烷研磨所获得的油状物获得固体物质。通过IR、NMR和质谱分析来鉴定所获得的固体。
方法描述152-173(D152-D173)利用与上述方法描述151所述基本相同的方法，并使用适合的取代吲哚与取代烷基哌嗪、取代芳基哌嗪、N，N，N’-三甲基乙-1，2-二胺或高哌嗪(hopopiperazine)化合物中之一制备如列表4给出的化合物。通过IR、NMR和质谱分析确定了所得化合物的结构。
可制备相似的未取代哌嗪，其在磺酰化前需要进行保护。
列表-4描述Mass Ion(M+H)+D151 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 230D152 5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 308D153 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 264D154 5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 260D155 5-硝基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚273D156 3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 216
D157 3-(4-(1-甲氧基苯-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚322D158 5-溴-3-(4-(1-甲氧基苯-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 408D159 5-甲氧基-3-(4-(1-甲氧基苯-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 352D160 3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 293D161 5-溴-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 371D162 5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 323D163 5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 327D164 N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺 232D165 5-溴-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺3105-硝基-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二275D166胺D167 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 244D168 5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 262D169 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 278D170 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚 306D171 5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚 324D172 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚 340D173 3-[1，4]Diazepane-1-基甲基-1H-吲哚方法描述174(R，S)α-(1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈将溶于20mL水中的亚硫酸氢钠(1.5g，0.015摩尔)加入吲哚-3-甲醛(2g，0.0137摩尔)中并搅拌1小时。在室温下加入N-甲基哌嗪(1.015g，0.015摩尔)和氰化钠(0.54g，0.014摩尔)并将反应化合物继续充分搅拌12小时。完成所述反应(TLC)后，通过过滤来分离所述产物。利用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取所述过滤物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层，所得残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，1/1)来进一步纯化得到固体物质，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。
方法描述175-178(D175-D178)利用与上述方法描述174基本相同的方法，并使用适合的取代吲哚与取代/未取代哌嗪或N，N，N’-三甲基乙-1，2-二胺制备以下列表5所给出的化合物。随后通过IR、NMR和质谱分析来确定所述化合物的结构。
列表-5描述 Mass Ion(M+H)+D174 (R，S)α-(1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈 255D175 (R，S)α-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈333D176 (R，S)α-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈289(R，S)α-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)285D177乙腈(R，S)α-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙300D178腈方法描述179-183(D179-D183)为制备不同的芳磺酰基吲哚衍生物，首先利用本领域公知的方法将D106至D110的化合物脱保护，其基本为不同取代的吲哚-3-基亚甲基氯的甲苯磺酰基衍生物。将1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚(3.19g，0.01摩尔)在10％NaOH乙醇溶液中回流5-15小时。完成所述反应(TLC，3-5小时)后，加入水并利用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取所述残余物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。如果需要，通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)对所得残余物进一步纯化得到题述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析来鉴定。
列表-6描述Mass Ion(M+H)+D179 3-氯甲基-1H-吲哚 166D180 5-溴-3-氯甲基-1H-吲哚 244D181 5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚 200D182 5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 196D183 5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚211方法描述1843-(4-(苄氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚根据本领域公知的方法，利用BOC选择性保护化合物(D156)中的哌嗪氮。
列表-7描述 Mass Ion(M+H)+D184 3-(4-(苄氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚350
方法描述185(D185)(1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮在20mL二氯甲烷中将1H-吲哚-3-甲酸(1.61g，0.01摩尔)与乙二酰氯(0.99g，0.011摩尔)在0至25℃搅拌3-4小时。完成所述反应(TLC)后，减压下蒸馏出挥发性物质。将残余物放入20mL二氯乙烷并向该搅拌的溶液中加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩尔)。进一步搅拌所述反应混合物3-5小时直至所述反应完成(TLC)。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，并用水、盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤所述混合物。在硫酸钠上干燥有机层，并在真空下蒸发有机溶剂。以硅胶G为静止相，逐级梯度的乙酸乙酯和甲醇的适当组合为流动相，利用柱层析纯化所得产物。
方法描述186-187(D186-D187)利用与上述方法描述185的基本相同的方法，并使用适合的取代吲哚-3-甲酸与取代烷基哌嗪或N，N，N’-三甲乙-1，2-二胺，制备如列表8给出的化合物。通过IR、NMR和质谱分析来确定所述化合物的结构。
列表-8描述 Mass Ion(M+H)+D185 (1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮244D186 (5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 289D187 1H-吲哚-3-甲酸N-(N’，N’-二甲氨乙基)-N-甲酰胺 246方法描述188(D188)3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(即D151)将溶于THF的(1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(2.44g，0.01摩尔)用冷的、搅拌的氢化铝锂(g，在THF中为0.011摩尔)缓慢处理2至5小时，将所述反应混合物加热回流2-4小时，反应结束后，将反应混合物倾倒在冰上，将所述化合物用乙酸乙酯萃取。通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化所得残余物得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。
方法描述189-190(D189-D190)利用与上述方法描述187基本相同的方法，将方法描述184-186获得的化合物还原为对应的衍生物。由此获得的化合物如下列表给出。通过IR、NMR和质谱分析来确定所得化合物的结构。
列表-9描述Mass Ion(M+H)+D188 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 230D189 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚275D190 N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基-乙-1，2-二胺 232实施例-11-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚在25℃下在二氯甲烷(25mL)中对1-苯磺酰基-3-氯甲基-5-硝基-1H-吲哚(3.5g，0.01摩尔)和三乙胺(1.11g，0.011摩尔)进行搅拌。冷却所述反应混合物并向该充分搅拌的反应混合物中缓慢加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩尔)。在25℃搅拌该反应物2-4小时，并在反应结束(TLC)后用25mL二氯甲烷进一步稀释反应混合物，用水和盐水来洗涤所述有机反应混合物。在硫酸钠上干燥所述二氯甲烷萃取物，减压下除去挥发性物质得到粗中间体。通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化所得残余物得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。
根据实施例-40给出的方法并根据实施例-53的方法进行还原也可制备上述实施例化合物。熔点范围(℃)107-115；IR谱(cm-1)1120，1176，1378，1447；质谱(m/z)414(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.26(3H，s)，2.28(8H，bs)，3.64(2H，s)，7.44-7.61(4H，m)，7.88-7.92(2H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.18-8.24(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，8.65-8.66(1H，d，J＝2.2Hz).
实施例-21-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)134-139；IR谱(cm-1)1115，1174，1375，1445；质谱(m/z)428(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(8H，bs)，3.64(2H，s)，7.26-7.29(2H，d)，7.60(1H，s)，7.76-7.80(2H，d，J＝8.0)，8.02-8.07(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17-8.23(1H，dd，J＝2.2Hz，9.1Hz)，8.63-8.34(1H，d，J＝2.4)。
实施例-31-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1176，1287，1329，1370，1507；质谱(m/z)461(M+H)+，463(M+H)+。
实施例-41-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1261，1334，1372，1515；质谱(m/z)433(M+H)+。
实施例-51-(4-甲氧苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚盐酸盐向4.45g的1-(4-甲氧苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚(实施例-124)中加入溶于异丙醇的盐酸饱和溶液，并在室温下搅拌直到析出结晶化合物。过滤分离所述化合物，用正己烷和乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥。IR谱(cm-1)1159，1263，1337，1372；质谱(m/z)445(M+H)+。
实施例-61-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1121，1181，1341，1376，1520；质谱(m/z)457(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.18-1.22(6H，d，J＝7Hz)，2.28(3H，s)，2.46(8H，bs)，2.88-2.92(1H，h，J＝7Hz)3.64-3.65(2H，d，J＝0.8Hz)，7.26-8.66(8H，m)。
实施例-71-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)461(M+H)+，463(M+H)+。
实施例-81-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例7的盐酸盐。熔点范围(℃)228-224；IR谱(cm-1)1121，1175，1286，1330，1370，1508；质谱(m/z)461(M+H)+，463(M+3)+；1H-NMR(δppm)2.33(3H，s)，2.53(8H，bs)，3.70(2H，s)，7.26-7.75(4H，m)，7.80(1H，s)，8.10-8.16(1H，dd，J＝2.2Hz，9.1Hz)，8.28-8.32(1H，dd，J＝1.8Hz，7.8Hz)，8.68-8.70(1H，d，J＝2.6Hz)。
实施例-91-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)136-138；IR谱(cm-1)1127，1173，1346，1370，1588；质谱(m/z)523(M+H)+，525(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.29(3H，s)，2.47(8H，bs)，3.68-3.70(2H，d，J＝3Hz)，3.85(3H，s)，7.02-8.69(7H，m)。
实施例-104，5，6-三氯-1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1124，1172，1373；质谱(m/z)472(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.31(3H，s)，2.49(8H，bs)，3.61(2H，s)，7.47-7.62(4H，m)，7.77-7.84(3H，m)。
实施例-114，5，6-三氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)487(M+H)+。
实施例-121-(4-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)551(M+H)+，553(M+H)+。
实施例-134，5，6-三氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)515(M+H)+。
实施例-141-(2-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1140，1174，1160，1373，1397；质谱(m/z)551(M+H)+，552(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.30(3H，s)，2.48(8H，bs)，3.61(2H，s)，7.40-7.56(2H，m)，7.68-7.73(1H，dd)，7.86(1H，s)，7.92(1H，s)，8.26-8.31(1H，dd)。
实施例-151-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)546(M+H)+，548(M+H)+。
实施例-161-苯磺酰基-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚将溶于DMF(30mL)的5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.59g，0.01摩尔)缓慢加入到溶于DMF(10mL)的氢化钠悬浮液(0.26g，0.011摩尔)中保持温度低于10℃。在25℃将所述混合物搅拌1小时，并在10℃向所述反应混合物中逐滴加入苯磺酰氯(1.76g，0.01摩尔)。在25℃进一步搅拌所述反应混合物1小时。反应完成后(TLC)，将所述反应混合物倾入冰水混合物中并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。利用水和盐水洗涤合并的有机萃取物并在硫酸钠上干燥。减压下蒸馏出挥发性杂质得到粗中间体。通过快速层析(硅胶，EtOAc/TEA，9.9/0.1)纯化所得残余物得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。熔点范围(℃)120-123；IR谱(cm-1)1145，1162，1366，1344；质谱(m/z)400(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.25(3H，s)，2.41(8H，bs)，3.53(2H，s)，3.80(3H，s)，6.85-6.90(1H，dd，J＝2.6Hz，9Hz)，7.07-7.08(1H，d，J＝2.2Hz)，7.36-7.50(4H，m)，7.79-7.85(2H，m)。
实施例-171-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)111-117；IR谱(cm)1146，1172，1369，1450；质谱(m/z)414(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.22(3H，S)2.44(8H，bs)，3.60-3.60(2H，d，J＝0.6(Gem耦合))，3.78(3H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.21-7.46(2H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(1H，m)，7.78-7.98(2H，m)。
实施例-181-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1147，1162，1365，1451；质谱(m/z)479，481(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.28(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.55-3.56(2H，d，J＝1.0Hz(Gem耦合))，3.82(3H，s)，6.89-6.95(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，7.13-7.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.37(1H，s)，7.51-7.70(4H，m)，7.81-7.85(1H，d，J＝9.1Hz)。
实施例-191-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)115-120；IR谱(cm-1)1146，1174，1370，1387，1476；质谱(m/z)442(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.18-1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，2.29(3H，s)，2.45(8H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.58(2H，s)，3.84(3H，s)，6.91-6.97(1H，dd，J＝2.6Hz，9.0Hz)，7.15-7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.44(1H，s)，7.74-7.78(2H，m)，7.86-7.91(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例-201-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)110-116；IR谱(cm-1)1147，1178，1371，1386，1449；质谱(m/z)479，481(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.28(3H，s)，2.45(8H，bs)，3.62-3.625(2H，d，J＝0.8Hz)，3.82(3H，s)，6.81-6.87(1H，dd，J＝2.6Hz，8.4Hz)，7.19-7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34-7.68(6H，m)，8.01-8.06(1H，dd，J＝1.8Hz，7.8Hz)。
实施例-211-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)510，512(M+H)+。
实施例-221-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例-21的盐酸盐。IR谱(cm-1)1147，1174，1368，1471；质谱(m/z)510，512(M+H)+。
实施例-231-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)108-110；IR谱(cm-1)1120，1165，1368，1454；质谱(m/z)330(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.55-3.56(2H，d，J＝0.6Hz)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，6.83-6.94(3H，m)，7.12-7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，s)，7.74-7.87(3H，m)。
实施例-241-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)96-98；IR谱(cm-1)1177，1163，1366，1448；质谱(m/z)418(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.22(3H，s)，2.41(8H，bs)，3.54(2H，s)，3.81(3H，s)，6.88-7.13(4H，m)，7.37(1H，s)，7.80-7.87(3H，m)。
实施例-255-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1148，1182，1352，1377；质谱(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
实施例-265-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例-25的盐酸盐。IR谱(cm-1)1181，1381，1297，1181；质谱(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
实施例-275-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚马来酸盐在冷却、搅拌下将溶于二乙醚的马来酸饱和溶液缓慢加入溶于二乙醚的5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.3g)饱和溶液。搅拌该混合体直至固体析出。过滤分离所述的结晶固体并用己烷、乙酸乙酯洗涤，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR谱(cm-1)1157，1182，1384，1572，1622，1692；质谱(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
实施例-285-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-引哚柠檬酸盐在冷却、搅拌下将溶于二乙醚中的柠檬酸饱和溶液缓慢加入溶于二乙醚中的5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.3g)饱和溶液。搅拌该混合体直至固体析出。过滤分离所述的结晶固体并用己烷、乙酸乙酯洗涤，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR谱(cm-1)1159，1182，1376，1590，1723；质谱(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
实施例-295-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1122，1180，1373，1438，1456；质谱(m/z)478，480(M+H)+。
实施例-305-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)133-135；IR谱(cm-1)1123，1176，1366，1446；质谱(m/z)449(M+H)+，451(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.41(3H，s)，2.59(8H，bs)，3.58(2H，s)，7.38-7.60(5H，m)，7.80-7.87(4H，m)。
实施例-315-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1123，1176，1338，1386；质谱(m/z)463(M+H)+，465(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.54(2H，s)，7.20-7.44(4H，m)，7.70-7.85(4H，m)。
实施例-325-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1120，1250，1373，1454；质谱(m/z)528，530(M+H)+。
实施例-335-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)157-159；IR谱(cm-1)1121，1179，1371，1438，1456；质谱(m/z)490，492(M+H)+，390(M-pip)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.21(6H，d，J＝6.8Hz)，2.28(3H，s)，2.44(8H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.54-3.55(2H，d，J＝0.8Hz)，7.25-7.45(4H，m)，7.73-7.87(4H，m)。
实施例-345-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1128，1179，1373，1446；质谱(m/z)528，530(M+H)+。
实施例-355-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例-34的盐酸盐。熔点范围(℃)245-250；IR谱(cm-1)1128，1179，1373，1446；质谱(m/z)528，530(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.94(3H，s)，2.36-2.52(8H，bs)，4.44(2H，s)，7.43-8.44(8H，m)。
实施例-365-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1178，1373，1446；质谱(m/z)558，560(M+H)+。
实施例-374-溴-1-(4-氟苯磺酰基)3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1165，1228，1369，1670；质谱(m/z)466，468(M+H)+。
实施例-384-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1166，1263，1372，1673；质谱(m/z)478，480(M+H)+。
实施例-394-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1160，1250，1378，1666；质谱(m/z)490，492(M+H)+。
实施例-40(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮在20mL二氯甲烷中将1-苯磺酰基吲哚-3-甲酸(3.01g，0.01摩尔)与乙二酰氯(1.309g，0.011摩尔)搅拌3-4小时。完成所述反应(TLC)后，减压下蒸馏掉挥发性物质。将残余物放入20mL二氯乙烷，并向该搅拌的溶液中加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩尔)。进一步搅拌所述反应混合物3-5小时直至所述反应完成(TLC)。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水、盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，并在真空下蒸发有机溶剂。利用柱层析以硅胶G为静止相和逐级梯度的乙酸乙酯与甲醇的适当组合为流动相对所述产物进行纯化。IR谱(cm-1)3140，1621，1552，1451；质谱(m/z)484(M+H)+。
实施例-41[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR谱(cm-1)3131，1633，1553，1446；质谱(m/z)498(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.50(4H，s)，3.7(4H，s)，7.223-7.99(9H，m)。
实施例-42[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR谱(cm-1)3066，1630，1553，1446；质谱(m/z)426(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.19-1.23(6H，d)，2.34(3H，s)，2.46(4H，s)，2.8-2.95(1H，m)，3.71(4H，s)，7.28-8.05(9H，m)。
实施例-43(1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR谱(cm-1)3142，1623，1500，1450；质谱(m/z)462，464(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.34(3H，s)，2.46(4H，s)，3.74(4H，s)，7.25-8.27(9H，m)。
实施例-44[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。质谱(m/z)492(M+H)+，494(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.33(3H，s)，2.47(4H，s)，3.73(4H，s)，3.84(3H，s)，7.01-8.30(8H，m)。
实施例-45.(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(℃)158-160；IR谱(cm-1)3133，1620，1556，1447；质谱(m/z)429(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.37(3H，s)，2.50(4H，bs)，3.74(4H，bs)，7.52-8.63(8H，m)。
实施例-46[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(℃)188-190；IR谱(cm-1)3116，1626，1514，1442；质谱(m/z)443(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，2.48(4H，s)，3.73(4H，s)，7.83-8.62(8H，m)。
实施例-47[1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(℃)180-184；IR谱(cm-1)3096，1629，1556，1465；质谱(m/z)447(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.36(3H，s)，2.49(4H，bs)，3.74(4H，bs)，7.22-8.63(8H，m)。
实施例-48[1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。质谱(m/z)507，509(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.36(3H，s)，2.48(4H，bs)，3.73(4H，bs)，7.63-8.63(8H，m)。
实施例-49[1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(℃)170-172；IR谱(cm-1)3125，1631，1557，1441；质谱(m/z)471(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.19-1.22(6H，d)，2.41(3H，s)，2.57(4H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.80(4H，b)，7.26-8.63(8H，m)。
实施例-50[1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(℃)148-150；IR谱(cm-1)3150，1620，1549，1441；质谱(m/z)507(M+H)+，509(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.489(4H，bs)，3.76(4H，bs)，7.78-8.68(8H，m)。
实施例-51[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(℃)146-148；IR谱(cm-1)3122，1625，1587，1441；质谱(m/z)459(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.47(4H，bs)，3.73(4H，bs)，3.83(3H，s)，6.91-8.63(8H，m)。
实施例-52[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR谱(cm-)3097，1629，1522，1440；质谱(m/z)554，556(M+NH4)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.48(4H，bs)，3.74(4H，b)，3.87(3H，s)，7.26-8.68(7H，m)。
实施例-531-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚将溶于THF(10mL)的(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.8g，0.002摩尔)用冷的、搅拌的溶于THF(10mL)中的LAH(0.04g，0.001摩尔)悬浮液缓慢处理2至5小时，将所述反应混合物加热回流2-4小时。反应完成后，将所述反应混合物倾倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取所述化合物。
通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化所述残余物得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。可选择地，还可根据实施例1和实施例16的方法来制备上述化合物。IR谱(cm-1)1143，1174，1367，1447；质谱(m/z)370(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.26(3H，s)，2.43(8H，bs)，3.59(2H，s)，7.18-7.98(10H，m)。
实施例-541-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)109-110；IR谱(cm-1)1125，1177，1358，1449；质谱(m/z)384(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.33(3H，s)，2.45(8H，bs)，3.59(2H，s)，7.18-7.31(4H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(3H，m)，7.73-7.97(1H，m)。
实施例-551-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)107-108；IR谱(cm-1)1126，1178，1372，1450，1492；质谱(m/z)388(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.60(2H，s)，7.05-7.36(5H，m)，7.44(1H，s)，7.66-7.67(1H，m)，7.70-7.97(2H，m)。
实施例-561-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1145，1178，1372，1380；质谱(m/z)448，450(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.43(8H，bs)，3.58-3.59(1H，d，J＝0.6Hz)，7.20-7.33(2H，m)，7.40(1H，s)，7.51-7.55(1H，dd)，7.64-7.68(3H，m)，7.70-7.93(1H，dd)。
实施例-571-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1121，1144，1190，1371；质谱(m/z)411(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.18(3H，d)1.20-1.26(3H，d)，2.22(3H，s)，2.46(8H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.61(2H，s)，7.19-7.36(4H，m)，7.48(1H，m)，7.66-7.81(3H，m)，7.97-8.00(1H，d)。
实施例-581-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1123，1179，1373，1447；质谱(m/z)448，430(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.28(3H，s)，2.45(8H，bs)，3.66(2H，s)，7.18-7.75(8H，m)，8.10-8.15(1H，dd，J＝2.0Hz，7.8Hz)。
实施例-591-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例58的衍生物。熔点范围(℃)242-244；IR谱(cm-1)1123，1179，1373，1447；质谱(m/z)448，450(M+H)+；1H-NMR(δppm)3.02(3H，s)，3.66(8H，bs)，4.67(2H，s)，7.33-7.94(7H，m)，8.34(1H，s)，8.43-8.48(1H，dd，J＝2.2Hz，8.0Hz)。
实施例-601-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)479(M+H)+，481(M+H)+。
实施例-611-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例60的衍生物。质谱(m/z)479，481(M+H)+(碱)。
实施例-621-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)115-117；IR谱(cm-1)1125，1170，1358，1451；质谱(m/z)400(M+H)+，300(M-哌嗪)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.60(2H，s)，3.78(3h，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(1H，dd)，7.78-7.83(2H，m)，7.93-7.97(1H，d，J＝7.6Hz)。
1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16和D169所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)526(M+H)+，528(M+H)+。
实施例-645-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)436(M+H)+。
实施例-651-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)496(M+H)+，498(M+H)+。
实施例-665-氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)460(M+H)+。
实施例-671-苯磺酰基-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚将溶于THF(25mL)中的5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚(D172，2.63g，0.01摩尔)溶液冷却至-78℃。将正丁基锂(0.7g，0.011摩尔，2.5M的己烷溶液4.4mL)缓慢加入该搅拌好的溶液，并维持所述温度低于-70℃。搅拌所述反应混合物30分钟，缓慢加入苯磺酰氯(1.94g，0.011摩尔)维持所述温度低于-70℃超过10分钟。再搅拌所述反应混合物1小时，然后使所述反应物逐渐升温至25℃并搅拌1小时。所述反应完成(TLC)后，用冰冷的水(100mL)将所述反应混合物骤冷并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。减压下蒸馏出挥发性杂质得到粗残余物。通过快速层析(硅胶，EtOAc/TEA，9.9/0.1)纯化所得残余物得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。质谱(m/z)480(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.24-2.31(11H，bs)，3.28(2H，s)，7.25-8.26(13H，m)。
实施例-685-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1124，1182，1220，1380；质谱(m/z)494(M+H)。
实施例-69 1-(苯磺酰基)-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1123，1183，1221，1378，1461；质谱(m/z)464(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.23-2.27(11H，bs)，3.27(2H，s)，7.24-8.25(13H，m)。
实施例-705-氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1162，1274，1320，1350，1459；质谱(m/z)478(M+H)+。
实施例-71 1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1160，1272，1320，1355；质谱(m/z)559，561(M+H)+。
实施例-721-(2-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备碱盐。IR谱(cm-1)1136，1279，1377，1449；质谱(m/z)473(M+H)+，475(M+H)+。
实施例-735-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1174，1287，1371，1455，2213；质谱(m/z)425(M+H)+。
实施例-745-氰基-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1175，1286，1370，1455，2215；质谱(m/z)413(M+H)+。
实施例-751-(4-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1174，1284，1372，1456，2217；质谱(m/z)473，475(M+H)+。
实施例-765-氰基-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1177，1299，1350，1456，2227；质谱(m/z)437(M+H)+。
实施例-77N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1179，1252，1373，1442；质谱(m/z)390(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.22(6H，s)，2.46-2.5(4H，m)，3.61(2H，s)，2.5-2.55(4H，q)，3.65(2H，s)，7.04-7.97(9H，m)。
实施例-78N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1180，1254，1370，1450；质谱(m/z)390(M+H)+。
实施例-79N-(1-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1175，1252，1369，1448；质谱(m/z)530(M+H)+，532(M+H)+。
实施例-80N-(1-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-引哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1176，1254，1370，1450；质谱(m/z)530(M+H)+，532(M+H)+。
实施例-81N-(5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1172，1260，1375，1455；质谱(m/z)482，484(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.19(3H，s)，2.22(6H，s)，2.45-2.49(4H，q)，3.55(2H，s)，3.79(3H，s)，6.84-7.85(8H，m)。
实施例-82N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-引哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1176，1262，1376，1450；质谱(m/z)447.3(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.20(3H，s)，2.264(6H，s)，3.881(2H，s)，2.5-2.55(4H，q)，3.65(2H，s)，6.80-8.69(8H，m)。
实施例-83N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐利用实施例5所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1170，1260，1365，1448；质谱(m/z)447(M+H)+。
实施例-84N-(1-(2-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1462，1373，1172，1126；质谱(m/z)528(M+H)+，530(M+H)+。
实施例-851-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(3-氯苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)133-140；IR谱(cm-1)1594，1369，1235，1177；质谱(m/z)544(M+H)+，546(M+H)+。
实施例-861-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)148-152；IR谱(cm-1)1595，1360，1264，1168；质谱(m/z)492(M+H)+。
实施例-871-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1587，1369，1238，1175；质谱(m/z)570，572(M+H)+。
实施例-881-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1595，1374，1238，1180；质谱(m/z)504(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.16-1.20(6H，d)，2.66-2.70(4H，bs)，2.80-3.00(1H，h)，3.07-3.21(4H，bs)，3.69(2H，s)，3.85(3H，s)，6.86-7.97(13H，m)。
实施例-895-溴-1-(4-氟苯磺酰基)3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)179-186；IR谱(cm-1)1591，1374，1238，1180；质谱(m/z)558(M+H)+，560(M+H)+。
实施例-905-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)173-175；IR谱(cm-1)1591，1375，1267，1167；质谱(m/z)567，569(M+H)+。实施例-915-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1595，1374，1240，1174；质谱(m/z)582，584(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.21(6H，d)，2.63-2.65(4H，bs)，2.80-3.00(1H，h)，3.07-3.10(4H，bs)，3.63(2H，s)，3.85(3H，s)，6.87-7.88(12H，m)。
实施例-921-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)510(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.65-2.71(4H，dd)，3.07-3.2(4H，dd)，3.64(2H，s)，3.65(2H，s)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83-7.90(12H，m)。
实施例-931-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐采用实施例5所述基本相同的方法利用实施例92制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1590，1371，1241，1181；质谱(m/z)510(M+H)+。
实施例-941-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)188-190；IR谱(cm-1)1594，1367，1237，1165；质谱(m/z)522(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.64-2.66(4H，dd)，3.06-3.2(4H，dd)，3.64(2H，s)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83-7.88(12H，m)。
实施例-951-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)121-122；IR谱(cm-1)1594，1372，1238，1174；质谱(m/z)534(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.16-1.20(6H，d)，2.60-2.67(4H，bs)，2.80-3.00(1H，h)，3.10-3.21(4H，bs)，3.64(2H，s)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83-7.90(12H，m)。
实施例-961-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1593，1374，1234，1179；质谱(m/z)451(M+H)+。
实施例-971-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)120-122；IR谱(cm-1)1025，1118，1372，1596；质谱(m/z)463(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.52-2.57(4H，dd)，3.49-3.54(4H，dd)，3.65-3.65(2H，d)，3.79(3H，s)，6.57-8.19(13H，m)。
实施例-981-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1595，1371，1246，1174；质谱(m/z)475(M+H)+。
实施例-991-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1595，1373，1232，1178；质谱(m/z)511，513(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.53-2.55(4H，dd)，3.55-3.60(4H，dd)，6.59-8.20(12H，m)。
实施例-1001-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1590，1361，1234，1175；质谱(m/z)541(M+H)+，543(M+H)+。
实施例-1015-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)134-136；IR谱(cm-1)1593，1378，1240，1179；质谱(m/z)529，531(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.53-2.55(4H，dd)，3.50-3.53(4H，dd)，3.55(2H，s)，3.60(3H，s)，6.59-8.20(12H，m)。
实施例-1025-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)134-136；IR谱(cm-1)1595，1371，1262，1164；质谱(m/z)541，543(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.50-2.55(4H，dd)，3.50-3.55(4H，dd)，3.60(2H，s)，3.80(3H，s)，6.58-8.19(12H，m)。
实施例-1035-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)148-150；IR谱(cm-1)1593，1375，1250，1169；质谱(m/z)553，355(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.18-1.22(6H，s)，2.51-2.56(4H，dd)，2.91-2.94(1H，h)，3.50-3.55(4H，dd)，3.56-3.61(2H，d)，6.59-8.20(12H，m)。
实施例-1041-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1592，1373，1270，1177；质谱(m/z)481(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.51-2.56(4H，dd)，3.49-3.54(4H，dd)，3.61(2H，s)，3.81(3H，s)，6.58-8.20(12H，m)。
实施例-1051-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)140-143；IR谱(cm-1)1595，1364，1263，1166；质谱(m/z)493(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.53-2.56(4H，dd)，3.49-3.54(4H，dd)，3.615-3.169(2H，d)，3.791(3H，s)，3.815(3H，s)，6.582-8.189(12H，m)。
实施例-1061-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(℃)。108-110；IR谱(cm-1)1594，1374，1232，1137；质谱(m/z)505(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.20(6H，s)，2.52-2.57(4H，dd)，2.85-2.89(1H，h)，3.49-3.54-(4H，dd)，3.62(2H，s)，3.81(3H，s)，6.58-8.20(12H，m)。
实施例-1071-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1596，1372，1275，1174；质谱(m/z)518(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.15-1.25(6H，s，J＝20.7Hz)，2.38-2.58(8H，bs)，2.85-2.89(1H，h)，3.51(2H，s)，3.57(2H，s)，3.81(3H，s)，6.80-7.80(13H，m)。
实施例-1081-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1585，1371，1227，1166；质谱(m/z)506(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.45-2.88(8H，bs)，3.50(2H，s)，3.56(2H，s)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s)，6.8-7.86(13H，m)。
实施例-1091-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)488(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.15-1.19(6H，s，J＝6.8Hz)，2.46(8H，bs)，2.87(1H，s)，3.49(2H，s)，3.61(2H，s)，7.18-7.99(14H，m)。
实施例-1101-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1164，1260，1361，1592；质谱(m/z)476(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.46(8H，bs)，3.49(2H，s)，3.61(2H，s)，3.78(3H，s)，6.83-7.97(14H，m)。
实施例-1111-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1176，1224，1366，1586；质谱(m/z)555，557(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.49(8H，bs)，3.65(2H，s)，3.66(2H，s)，3.81(3H，s)，6.96-8.20(13H，m)。
实施例-1121-(苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1174，1226，1370，1584；质谱(m/z)356(M+H)+。
实施例-1131-[[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1170，1228，1372，1586；质谱(m/z)400(M+H)+。
实施例-114(R，S)1-(1-苯磺酰基-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)2966，2931，1446，1370，1167；质谱(m/z)384(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.42(3H，s)，2.24(3H，s)，2.39-2.46(8H，bs)，3.78-3.81(1H，q)，7.20-7.98(10H，m)。
实施例-115(R，S)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1170，1368，1442，2931，2966；质谱(m/z)399(M+H)+。
实施例-116(R，S)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1150，1172，1372，2935，2965；质谱(m/z)414(M+H)+。
实施例-117(R，S)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙烷利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)2967，2934，1445，1362，1178；质谱(m/z)426(M+H)+。
实施例-1181-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺利用实施例16所述基本相同的方法，将方法描述186中的化合物与4-氟苯磺酰氯反应制备上述衍生物。质谱(m/z)404(M+H)+。
实施例-1191-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺利用实施例16所述基本相同的方法，将方法描述186中的化合物与4-甲氧基苯磺酰氯反应制备上述衍生物。质谱(m/z)416(M+H)+。
实施例-1201-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺利用实施例16所述基本相同的方法，将方法描述186中的化合物与4-异丙基苯磺酰氯反应制备上述衍生物。质谱(m/z)428(M+H)+。
实施例-121(R，S)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈在三颈圆底烧瓶中将亚硫酸氢钠(0.26g，0.055摩尔)溶解在20mL水中。将1-苯磺酰基吲哚-3-甲醛(D1，1g，0.0035摩尔)加入到上述溶液中并搅拌1小时。在室温下加入N-甲基哌嗪和氰化钠并随后充分搅拌所述反应混合物12小时。完成所述反应(TLC)后，过滤分离所述产物。利用乙酸乙酯(2×25mL)来萃取所述残余物。用水、随后用盐水洗涤所述合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，1/1)进一步纯化所得的残余物得到固体物质，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。质谱(m/z)395(M+H)+。
实施例-122(R，S)α-(1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈利用实施例121所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z)437(M+H)+。
实施例-123(R，S)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈利用实施例121所述基本相同的方法制备上述衍生物。1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(4H，bs)，2.62(4H，bs)，3.81(3H，s)，4.96(1H，s)，6.88-8.01(9H，m)；质谱(m/z)425(M+H)+。
实施例-1241-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm-1)1116，1170，1374，1450质谱(m/z)445(M+H)+。
实施例-1251-(苯磺酰基)-3-(4-(苄氧基羰基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚根据实施例16给出的方法，用苯磺酰氯处理方法描述183中的化合物。之后根据本领域公知的方法除去所述保护基团。质谱(m/z)490(M+H)+。
实施例-1261-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚根据本领域公知的方法除去实施例125中的保护基团。质谱(m/z)356(M+H)+。
实施例-1271-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚5℃下、20-30分钟内，将溶于二氯甲烷(25mL)中的1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚(0.01摩尔)溶液缓慢加入充分搅拌的冷却的哌嗪(0.021摩尔)溶液中。进一步搅拌所述反应混合物30分钟，随后逐步升温至20 5℃。完成所述反应(3-4小时，TLC)后，用二氯甲烷进一步稀释所述反应混合物，并用水和盐水重复洗涤。在硫酸钠上干燥所述二氯甲烷萃取物，并在减压下除去挥发性物质得到粗中间体。通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH然后MeOH/三乙胺)纯化所得的残余物得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。还可根据实施例40给出的方法，并随后根据实施例53给出的方法进行还原来制备上述实施例。
质谱(m/z)386(M+H)+。
实施例-1281-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)398(M+H)+。
实施例-1291-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)464(M+H)+，466(M+3)+；实施例-1305-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)434(M+H)+，436(M+3)+；实施例-1315-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)464(M+H)+，466(M+3)+；
实施例-1325-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)576(M+H)+，578(M+3)+；实施例-1335-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)542(M+H)+，543(M+3)+。
实施例-1341-[[1-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)412(M+H)+。
实施例-1351-[[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)478(M+H)+，480(M+3)+。
实施例-1361-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)484(M+H)+。
实施例-1371-[[5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)478(M+H)+，480(M+3)+。
实施例-1381-[[5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)490(M+H)+，492(M+3)+。
实施例-1391-[[5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)556(M+H)+，558(M+3)+。
实施例-1401-[[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。
质谱(m/z)462(M+H)+，463(M+3)+。
权利要求
1.通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐或其药物可接受的溶剂化物， 通式(I)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团与其相连的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的。
2.如权利要求1所述的化合物，选自1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚盐酸盐；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚盐酸盐；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚马来酸盐；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚柠檬酸盐；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，1-苯磺酰基-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐；N-(1-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐；N-(5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺盐酸盐；N-(1-(2-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(3-氯苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-引哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚盐酸盐；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-2-[1，4]二氮烷基-1-基甲基-1H-吲哚；(R，S)1-(1-苯磺酰基-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-(1-苯磺酰基-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-(1-苯磺酰基-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；(R，S)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(R)α-[1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(S)α-(1-(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；1-(苯磺酰基)-3-(4-(苄氧基羰基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-[[1-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷，及其药物可接受的盐、多晶形物和溶剂化物。
3.药物组合物，含有药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物以及治疗有效剂量的权利要求1所述的化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐或其药物可接受的溶剂化物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、可注射的、溶液或悬浮液形式。
5.权利要求1所定义的通式(I)化合物或权利要求3所定义的药物组合物在制备药剂中的用途。
6.权利要求1所定义的通式(I)化合物或权利要求3所定义的药物组合物在需要调节5-HT活性的治疗中的用途。
7.权利要求1所述的化合物在用于治疗和/或预防临床疾病状态的药物制备中的用途，其中所述疾病状态需要对5-HT受体的选择性作用。
8.权利要求1所述的化合物在治疗和/或预防临床疾病状态中的用途，该疾病状态如焦虑症、抑郁症、惊厥病症、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷/过动综合症)、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神抑郁症、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、戒除药物滥用、恐慌发作、睡眠障碍以及与脊髓外伤和/或脑损伤相关的病症。
9.权利要求1所述的化合物在治疗如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的轻度认知损伤和其它神经变性病症中的用途。
10.权利要求1所述的化合物在治疗诸如IBS(过敏性肠综合症)或化疗引起的呕吐的某些GI(胃肠)病症中的用途。
11.权利要求1所述化合物在减少与体重超重相关的病态和死亡中的用途。
12.放射标记的权利要求1所述的化合物作为用于调节5-HT受体功能的诊断工具的用途。
13.权利要求1所述的化合物与5-HT再摄取抑制剂和/或其药物可接受的盐结合的用途。
14.用于制备药剂的通式(1)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物。
15.治疗和/或预防诸如焦虑症、惊厥病症、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷/过动综合症)、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神抑郁症、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、戒除药物滥用、恐慌发作、睡眠障碍以及与脊髓外伤和/或脑损伤相关的病症的方法，包括给予有需要的患者有效剂量的权利要求1所述的通式(I)化合物。
16.治疗和/或预防如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的轻度认知损伤和其它神经变性病症的方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的权利要求1所述的通式(I)化合物。
17.用权利要求1所述的通式(I)化合物治疗诸如IBS(过敏性肠综合症)或化疗引起的区吐的某些GI(胃肠)病症的方法。
18.用权利要求1所述的通式(I)化合物减少与体重超重相关的病态和死亡的方法。
19.制备通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团与其连接的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12及和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的；所述方法包括将以下通式(II)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反应， 其中通式(II)中所有符号如上述所定义，并且X为卤素，优选氯、溴或碘； 通式(III)中所有符号如上述所定义。
20.制备通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团与其相连的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12及和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的；所述方法包括将以下通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应， 其中通式(IV)中所有符号如前述所定义， 通式(V)中所有符号如前述所定义，并且X为卤素，优选氯、溴或碘。
21.制备权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团与其相连的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12及和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的；所述方法包括将通式(VI)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反应， 其中通式(VI)中所有符号如前述所定义； 通式(III)中所有符号如上所定义。
22.制备通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团与其相连的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12及和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的；所述方法包括将以下通式(VII)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反应， 其中通式(VII)所有符号如前述所定义，并且X为卤素，优选氯、溴或碘； 通式(III)中所有符号如上所定义。
23.制备通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指当A为CH2时所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1与R2、R2与R3、R3与R4、R5与R6、R6与R7、R7与R8或R8与R9的相邻的基团与其相连的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者R11与R12及和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的；所述方法包括将通式(VIII)化合物或其盐与通式(IX)的酮胺反应， 其中通式(VIII)中所有符号如上述所定义的，通式(IX)中所有符号如上所定义。
24.制备权利要求1所述的A为CHCN的通式(I)化合物及其衍生物的方法，其包括将通式(X)化合物在亚硫酸氢钠和氰化钠水溶液存在下与通式(III)化合物或其酸加合盐反应， 其中通式(X)中所有符号如前述所定义， 通式(III)中所有符号如前述所定义。
25.制备A为-CH2-的通式(I)化合物的方法，包括化学或催化还原A＝CO的化合物，其中所有符号如上述所定义。
26.如权利要求19-25所述的方法，还包括实施一步或多步以下任意步骤i)除去任何保护基团；ii)通过公知的方法拆分所述外消旋混合物为纯的对映体；及iii)制备通式(I)化合物的药物可接受的盐和/或iv)制备其药物可接受的前药。
27.由通式(II)定义的新中间体， 其中所有符号如前述所定义；且X为卤素，优选氯、溴或碘。
28.通式(XI)的新中间体， 其中所有符号如前述所定义。
29.制备通式(XI)的新中间体的方法，其根据本领域公知的方法通过首先保护吲哚环的氮原子，并随后用硼氢化钠进行还原来实现，
30.通式(II)的新中间体的制备方法，包括利用亚硫酰氯卤化通式(XI)的化合物， 其中所有符号如前述所定义。
31.如下所定义的通式(IV)的新化合物， 其中所有符号如前述所定义。
32.根据以下任一途径制备通式(IV)的新中间体的方法，途径1对R＝对甲苯磺酰基的通式(IV)化合物进行脱保护得到R＝H的通式(IV)化合物；途径2将R＝具有2-4个碳原子的烷醇基的通式(IV)化合物与碱性试剂反应；途径3将通式(XII)化合物与以下通式(III)化合物和氰化钠反应，可制备A＝-CHCN-的通式(IV)化合物 其中通式(XII)中所有符号如前所定义， 其中通式(III)中所有符号如前所定义；及途径4将通式(XII)化合物与以下通式(III)化合物和甲醛反应，可制备A＝-CH2-的通式(IV)化合物， 其中通式(XII)中所有符号如前所定义， 其中通式(III)中所有符号如前所定义。
全文摘要
本发明涉及新的N－芳基磺酰基－3－取代吲哚化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N－氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物可接受组合物。本发明特别涉及通式(I)的新的N－芳基磺酰基－3－取代吲哚化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物可接受组合物。本发明还涉及制备通式(I)化合物的制备方法、含有该化合物的药物可接受组合物，以及该化合物和组合物在医药中的用途。本发明还涉及参与上述过程的新中间体和其制备方法。
文档编号C07D403/06GK1720225SQ03825488
公开日2006年1月11日 申请日期2003年6月5日 优先权日2002年11月28日
发明者文卡塔·萨蒂亚·尼罗齐·罗摩克里希纳, 弗尔卡斯·什里克瑞什那·希尔萨斯, 拉玛·萨斯特里·甘朴汉帕蒂, 文卡塔·萨蒂亚·维拉哈德劳·瓦德莱姆蒂·拉奥, 文卡特斯瓦卢·贾斯提 申请人:苏文生命科学有限公司