磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用的制作方法

专利名称：磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的新型磺酰基氨基-乙酸衍生物，及其作为药物的应用。本发明还涉及相关方面包括含有一种或多种通式I化合物的药物组合物，特别是这些药物组合物作为阿立新受体拮抗剂的应用。
阿立新(hypocretins)包括产生于下丘脑的两种神经肽阿立新A(OX-A)(一种33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一种28氨基酸肽)(Sakurai T.etal.，Cell 1998，92，573-585)。发现阿立新能增进老鼠食欲，暗示这些肽作为中枢反馈机制中介质调节摄食行为的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也提到阿立新能调节睡眠和觉醒状态，可能开创新的治疗发作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出两种阿立新受体，且具有哺乳动物特征，它们属于G-蛋白成对受体总科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受体(OX1)对OX-A有选择性，阿立新-2受体(OX2)能结合OX-A和OX-B。
阿立新受体发现于哺乳动物寄主中，可能是形成许多病状的原因，这些病状包括但不局限于抑郁症；焦虑症；癖嗜症；强迫性机能障碍；情感性神经机能症；抑郁性神经机能症；焦虑性神经机能症；胸腺机能障碍；行为障碍；心理障碍；性功能障碍；性心理功能障碍；性机能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁症；谵妄；痴呆；严重精神发育迟缓和运动障碍如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特综合症；摄食障碍如厌食症、贪食症、恶病质和肥胖症；糖尿病；食欲/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库欣氏综合症/症；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体机能减退症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃diskinesia；胃溃疡；弗勒利希氏综合症；肾上腺垂体疾病；垂体疾病；脑垂体生长激素；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或心理性闭经；垂体机能减退症；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；自发性血催乳素过多；生长激素缺乏的下丘脑障碍；自发性生长激素缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；混乱的生物和生理节奏；与例如神经系统紊乱、神经原性疼痛、多动腿综合征类疾病相关的睡眠紊乱；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血压；低血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中风；蛛网膜下出血；溃疡；过敏症；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量减退；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对像痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛一样的疼痛增强或过度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神经原性疼痛；背痛；复合局部疼痛综合症I和II；关节痛；运动损伤痛；与感染例如HIV有关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与像过敏性肠综合征、偏头痛和咽喉痛一样的内脏痛相关的情形；膀胱失禁如压迫失禁；麻醉剂耐量或麻醉剂戒除；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠症；失眠症；拟梦症；jet-lag综合症；迟发型或晚期睡眠综合症；睡眠相关的张力障碍；神经变性障碍包括像抑制解除-痴呆-帕金森氏病-肌肉萎缩复合体一样的疾病分类学上的个体；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；包括发热性的抽搐和其它高热障碍在内的抽搐；及其它与阿立新有关的疾病。
至今，已知一些低分子化合物有可能针对OX1或针对OX2拮抗，或者对两种受体同时拮抗。在先专利WO 99/09024、WO 99/58533、WO 00/47576、WO00/47577和WO 00/47580中，SmithKline Beecham报导了苯基脲、苯基硫脲和肉桂酰胺衍生物作为OX1迭择性拮抗剂。最近，公布了BanyuPharmaceuticals的WO 01/85693，其中公开了N-酰基四氢异喹啉衍生物。在先专利中，SmithKline Beecham建议2-氨基-甲基哌啶衍生物(WO 01/96302)、3-氨基甲基-吗啉衍生物(WO 02/44172)和N-芳酰基环胺(WO 02/89800、WO02/90355、WO 03/51368和WO 03/51871)作为阿立新受体拮抗剂。在WO03/02559、WO 03/02561、WO 03/32991、WO 03/41711、WO 03/51872和WO 03/51873中，公开了相关化合物。在先专利WO 03/37847中，SmithKlineBeecham报导了苯甲酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂。国际专利申请WO01/68609和WO 02/51838公开了1，2，3，4-四氢异喹啉和新型苯并氮杂卓衍生物作为阿立新受体拮抗剂。本发明的新型化合物与目前已公开的所有现有技术的阿立新受体拮抗剂相比，属于一类完全不同的低分子量化合物。
本发明包括磺酰基氨基-乙酸衍生物，它是人体阿立新受体尤其是人体阿立新-2受体的非-肽拮抗剂，因此，这些化合物有可能用于治疗扰乱的体内平衡和摄食障碍(例如贪食症、肥胖、滥食症、强迫性摄食或过敏性肠综合征)，以及扰乱的睡眠/觉醒生物钟、睡眠障碍(例如失眠症、呼吸暂停、张力障碍)或与压力相关的疾病(例如焦虑症、心境和血压障碍)或者与阿立新失调相关的其它疾病。
WO 00/50391公开了某些磺酰胺衍生物作为产生淀粉状-蛋白的调节剂。WO 02/32864公开了某些磺酰苯胺衍生物在治疗由催产素和/或血管加压素所引起的疾病中是有效的。
本发明涉及通式(I)的新型磺酰基氨基-乙酸衍生物， 通式(I)其中A代表4-乙基苯基-，4-异丙基苯基，4-叔丁基苯基-，2-甲基苯基-，3-甲基苯基-，4-环丙基苯基，3-氟苯基-，2-氯苯基-，3-氯苯基-，4-溴苯基-，2-三氟甲基苯基-，3-三氟甲基苯基-，4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-，3-氯-4-甲基苯基-，2-甲氧基-4-甲基苯基-，3，4-二氟苯基-，1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基，2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基，2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基，苯乙烯基-，1-萘基-，2-萘基-，3-甲基-吡啶-2-基，5-甲基-吡啶-2-基，5-异丙基-吡啶-2-基，6-二甲氨基-吡啶-3-基，6-溴-5-氯-吡啶-3-基或8-喹啉基-；B代表一个苯基、一个六元杂芳基或者九元或十元双环杂芳基基团，这些基团无取代基或者分别被氰基、卤素、羟基、短链烷基、羟基短链烷基、氨基短链烷基、氨羰基短链烷基、磺酰基氨基短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基短链烷氧基、氨基、氨羰基或磺酰基氨基所单取代或者二取代；或者一个环己基、3-哌啶基或4-哌啶基基团，这些基团无取代基或者被羟基、短链烷基、羟基短链烷基、氨羰基短链烷基、磺酰基氨基短链烷基、氨基、氨羰基或磺酰基氨基所单取代；附带条件是如果A代表2-甲基苯基-或者4-溴苯基时，B所代表的苯环是有取代基的；R1代表短链烷基、环烷基、羟基短链烷基、或氰基短链烷基；
R2代表短链烷基、短链烯基、羟基短链烷基、氨基短链烷基、磺酰基氨基短链烷基、环烷基、一个无取代基的或有单取代基或有双取代基的苯基基团，取代基分别是氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基短链烷基、氨羰基或磺酰基氨基；一个无取代基的或有单取代基或有双取代基的五元或六元杂芳基基团，取代基分别是氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基短链烷基、氨羰基或磺酰基氨基；一个无取代基的或有单取代基或有双取代基的九元或十元双环杂芳基基团，取代基分别是氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基短链烷基、氨羰基或磺酰基氨基；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
本说明书中，词语“短链烷基”单独或结合使用时，是指具有1至5个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基和戊基的异构体。
词语“短链烯基”是指具有2至5个碳原子的直链或支链烯基基团，优选烯丙基和乙烯基。
词语“短链烷氧基”单独或结合使用时，是指一组公式为短链烷基-O-的基团，其中的词语“短链烷基”如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔氧丁基，优选甲氧基和乙氧基。
词语“环烷基”单独或结合使用时，是指具有3至6个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3～C6环烷基基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基，优选环丙基、环己基，特别优选环己基或者短链烷基取代的环烷基，其中可优选带有取代基是短链烷基，例如甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基、甲基-环己基或二甲基-环己基。
词语“芳基”是指可选择带有一个或多个取代基的苯基或萘基基团，优选是带有一个或二个取代基，各个取代基分别选自氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或羧基。
词语“芳烷基”是指上述定义的一个短链烷基基团，其中的一个氢原子被上述定义的一个芳基所取代。
词语“杂环基”是指一个五元至十元的单环或双环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，含有例如1，2或3个选自氧、氮和硫的相同或不同的杂原子。这样杂环基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、异氮杂茚基、异恶唑基、恶唑基、喹恶啉基、2，3二氮杂萘基、噌啉基、二氢吡咯基、吡咯烷基、异苯并呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基。杂环基可带有至多5个，优选1、2或3个可选的取代基。适合的取代基例子包括卤素、短链烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、短链烷氧基、羧基和短链烷氧基-羧基。
词语“六元杂芳基基团”是指例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基基团。
词语“九元或十元双环杂芳基基团”是指例如吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、喹唑啉基或萘啶基基团。
词语“五元杂芳基基团”是指例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基基团。
在词语例如“氨基”、“氨基短链烷基”、“氨羰基”或“氨羰基短链烷基”中的词语“氨基”代表一个NH2-、NHR3-或NR3R4-基团。R3和R4是短链烷基基团，它们可相同或不同。
在词语例如“磺酰基氨基”或“磺酰基氨基烷基”中词语“磺酰基氨基”代表一个R5S(O)2NR3-基团。R5代表一个短链烷基基团、一个苯基基团、一个六元杂芳基基团或一个五元杂芳基基团。
词语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯和溴，特别优选氯。
一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表4-乙基苯基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表4-异丙基苯基基团；
及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表4-叔丁基苯基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表2-甲基苯基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表3-甲基苯基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表3-氯-4-甲基苯基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表2-萘基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表3-甲基-吡啶-2-基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表5-异丙基-吡啶-2-基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
另一组优选的通式(I)化合物是其中B，R1和R2同上述通式(I)定义，并且A代表6-二甲氨基-吡啶-3-基基团；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
优选的通式(I)化合物的例子是2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(萘-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(甲苯-3-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(4-乙基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-环己基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲基-环己基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-邻-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-环丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N-环丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-环丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺；2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二-正丙基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(4-异丙基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；
2-[(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(4-二甲基氨基-苄基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-乙酰胺；2-{(4-叔丁基-苯磺酰基)-[(乙基-噻唑-2-基甲基-氨甲酰基)-甲基]-氨基}-苯甲酰胺；2-((4-叔丁基-苯磺酰基)-{[乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基)-苯甲酰胺；2-[[(苄基-乙基-氨甲酰基)-甲基]-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-苯甲酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3，5-二甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-N-(4-羟基-苄基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-{(3-二甲基氨基-苯基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-氨基}-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；更优选的通式(I)化合物的例子是2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；
N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；本发明包括通式(I)化合物的生理学上可使用或药理学上可接受的盐类衍生物。这包括与生理学上相容的无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸例如甲酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸等等形成的盐。通式(I)化合物是酸，也可与生理学上相容的碱形成盐。这样的盐例子是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如Na、K、Ca或四烷基铵盐。通式(I)化合物也可以两性离子形式存在。
本发明还包括通式(I)化合物的各种溶剂复配物。溶剂化反应可发生在制备过程中，或者可单独发生，例如作为初始无水的通式(I)化合物吸湿性的结果。
本发明进一步包括通式(I)化合物及其盐和溶剂复配物的各种形态，如晶体形态。特定的异常形态可展现不同的溶解性、稳定性等等，这些都在本发明涉及的范围内。
通式(I)化合物可能含有一个或多个非对称中心，并可以下列形式存在光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或者非对映异构体外消旋物的混合物及其各种内消旋形式。
上述优选化合物的IC50值小于100nM，特别优选化合物的IC50值小于20nM，这些数据是按实验部分开始处所述的FLIPR(荧光成像图版读取器)的方法测定的。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用于治疗需要使用人体阿立新受体拮抗药的疾病或病症，例如肥胖、糖尿病、泌乳素瘤、发作性睡眠症、失眠症、睡眠窒息、拟梦症、抑郁症、焦虑症、嗜癖症、精神分裂症和痴呆或者其它与阿立新失调相关的疾病。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物尤其用于治疗扰乱的体内平衡和摄食障碍(例如贪食症、肥胖、滥食症、强迫性摄食或过敏性肠综合症)，以及扰乱的睡眠/觉醒生物钟、睡眠障碍(例如失眠症、呼吸暂停、张力障碍)，与压力相关的疾病(例如焦虑症、心境和血压障碍)，或者与阿立新失调相关的其它疾病。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用作药剂(例如以药物制剂的形式)。药物制剂的用药形式可以是肠内的，像口服的(例如以片剂、糖衣片剂、糖锭剂、硬和软胶囊、药水、乳剂或悬浊液剂形态)，鼻用的(例如以鼻内喷雾剂形态)或直肠的(例如以栓剂形态)。然而，非肠道的用药如肌肉或静脉方式(例如以注射剂形态)或者局部用药，例如以药膏、乳剂、油剂形态也会有效。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可与制备片剂、糖衣片剂、糖锭剂、硬胶囊所需的药用惰性的无机或有机辅药一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬胶囊的此类辅药。适合软胶囊的辅药是例如植物油、蜡、脂、半固态物质和液态多元醇等。适合制备药水和糖浆的辅药是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适合注射剂的辅药是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适合栓剂的辅药是例如天然或硬化油、蜡、脂、半固态或液态多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、为改变渗透压的盐、缓冲剂、掩弊剂或抗氧剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。通式(I)化合物也可与一种或多种其它在治疗上有效用的物质协同使用。例如减食欲药物像氟苯丙胺及相关物质；脂肪酶抑制药像奥列司他及相关物质；抗抑郁症药物像氟西汀及相关物质；抗焦虑药像阿普唑仑及相关物质；催眠药像佐匹克隆及相关物质；或者任何其它有疗效的物质。
通式(I)化合物的剂量可在宽范围内变动，取决于控制的疾病、患者的年龄和个体情况、用药方式、以及当然要适合每个特定案例中的个体需要。对于成年患者，考虑每日剂量大约1mg至1000mg，优选大约50mg至大约500mg。
药物制剂适合含有大约1-500mg，优选含有5-200mg的通式(I)化合物。
本发明通式(I)化合物是按照下述方案中概述的通用系列反应而制备的，其中A，B，R1，R2的定义如上述通式(I)。根据所得的具有一个或多个旋光活性碳原子的化合物的具体情况，按已知方式可分为纯的对映异构体或者非对映异构体、对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物及其内消旋形式。
所得的化合物也可按已知方式转化为药用许可的盐类衍生物。
通式(I)化合物可作为单一化合物制备，或者作为含有至少2个、典型的5至200个通式(I)化合物的化合物类来制备。
化合物类是通过使用溶液相化学的多种平行合成而制备的。
通式(I)化合物的制备是通过下述三种可能的合成途径之一。第一种途径起始于胺B-NH2与α-溴乙酰胺的反应，其中α-溴乙酰胺可能由溴乙酰溴与胺NHR1(CH2R2)在原位合成或者单独合成。第二步，相应的氨基乙酰胺与磺酰基氯A-SO2Cl反应(方案1)。
方案1第二种合成路线起始于胺B-NH2与磺酰基氯A-SO2Cl的反应。由中间体磺酰胺与相应的-溴乙酰胺反应，得到目标分子(方案2)。
方案2在第三种途径中，磺酰胺是由胺B-NH2与磺酰基氯A-SO2Cl合成。所得的磺酰胺与溴乙酸叔丁酯或者溴乙酸甲酯反应，转变为乙酸叔丁酯或者乙酸甲酯衍生物。该酯水解，所得的酸与胺NHR1(CH2R2)偶合，得到所要的酰胺(方案3)。
方案3实验部分缩略语表bp 沸点BSA 牛血清蛋白CHO 中国仓鼠卵巢d 天DCM 二氯甲烷DMSO二甲基亚砜DIPEA N，N-二异丙基乙胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺ES 电子喷射器ether 二乙醚FCS 牛胎血清FLIPR 荧光显影平板读取器h 小时HBSS汉克平衡盐溶液
HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸HPLC高压/性能液相色谱MS 质谱LC 液相色谱min 分钟Rt保留时间RT 室温TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃I.生物学阿立新受体拮抗剂活性的测定通式(I)化合物的阿立新受体拮抗剂活性是根据下述实验方法测定的。
实验方法细胞内钙测定表达人体阿立新-1受体和人体阿立新-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别在装有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培养基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生长。
将细胞按80’000细胞/管播种到预涂1％明胶的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)的96-管黑色清洁无菌底板(Costar)内。所有试剂来自Gibco BRL。
播种板在37℃、5％CO2中培养一整夜。
制备作为促效剂的人体阿立新-A是将1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，稀释于含有0.1％牛血清蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS中，得到用于本测定的最后浓度是10nM。
拮抗剂的制备是10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀释，先用DMSO，然后用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS。
测定当天，向每个管中加入100μl填充介质(含有1％FCS、2mM HEPES、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-3AM(含有10％pluronic acid的1mM DMSO原液)的HBSS)(分子探针)。
96-管板在37℃、5％CO2中培养60分钟。然后吸出填充溶液，细胞经含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。200μl相同的缓冲液留在每个管中。
荧光显影平板读取器(FLIPR，分子设备)里，将拮抗剂50μl加入板中，培养20分钟，最后加入100μl促效剂。测定每1秒间隔每个管的荧光性，每个荧光峰的高度与缓冲液代替拮抗剂的10nM阿立新-A引起的荧光峰的高度相比较。测定每种拮抗剂的IC50值(抑制50％促效剂响应所需的化合物浓度)。所选的化合物的IC50值列于表1。
表1II.化学下述实施例说明有药理学活性的本发明化合物的制备方法，但决不因此限制本发明范围。
所有的温度单位是℃。
所有分析的和预备好的HPLC检测是使用RP-C18基柱进行的。
A物质的合成A.1 胺的合成A1.1经由还原胺化反应合成胺(通用步骤)将相应胺的THF溶液(2.0mol/L，5.0mL)添加到相应醛(10.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中。添加活化的分子筛(4)，反应混合物搅拌16小时。添加硼氢化钠(12mmol)后，溶液搅拌3小时，用水(10mL)处理，搅拌1小时，经过离子交换色谱法[大孔树脂15，甲醇/氢氧化铵溶液(10mol/L)1∶1]提纯。真空去除甲醇后，水相经过乙酸乙酯(3×100mL)萃取。真空去除溶剂，残余物溶解于乙醇，通过添加氯化氢的乙醚溶液(2.0mol/L).沉淀产物。得到下述胺3-乙氨基甲基-苯酚 由乙胺与3-羟基-苯甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.55min，152(M+1，ES+)。
乙基-喹啉-3-基甲基-胺 由乙胺与喹啉-3-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.58min，187(M+1，ES+)。
乙基-喹啉-4-基甲基-胺 由乙胺与喹啉-4-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.50min，187(M+1，ES+)。
(4-乙氨基甲基-苯基)-二甲基-胺 由乙胺与4-二甲氨基-苯甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.49min，179(M+1，ES+)。
4-乙氨基甲基-苯酚 由乙胺与4-羟基-苯甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.54min，152(M+1，ES+)。
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 由乙胺与1H-咪唑-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.16min，126(M+1，ES+)。
乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺 由乙胺与6-甲基-吡啶-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.48min，151(M+1，ES+)。
乙基-(3H-咪唑-4-基甲基)-胺 由乙胺与3H-咪唑-4-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.16min，126(M+1，ES+)。
乙基-噻唑-2-基甲基-胺 由乙胺与噻唑-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.17min，143(M+1，ES+)。
乙基-(1H-吲哚-3-基甲基)-胺 由乙胺与1H-吲哚-3-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，175(M+1，ES+)。
乙基-吡啶-2-基甲基-胺 由乙胺与吡啶-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.47min，137(M+1，ES+)。
乙基-吡啶-3-基甲基-胺 由乙胺与吡啶-3-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.16min，137(M+1，ES+)。
4-乙氨基甲基-苄腈 由乙胺与4-甲酰基-苄腈反应制备。
LC-MSrt＝0.62min，161(M+1，ES+)。
乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺 由乙胺与1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.56min，139(M+1，ES+)。
2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇 由2-氨基-乙醇与吡啶-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.16min，153(M+1，ES+)。
3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇 由3-氨基-丙-1-醇与吡啶-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.16min，167(M+1，ES+)。
2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙醇 由2-氨基-乙醇与喹啉-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.53min，203(M+1，ES+)。
3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇 由3-氨基-丙-1-醇与喹啉-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.56min，217(M+1，ES+)。
乙基-喹啉-2-基甲基-胺 由乙胺与喹啉-2-甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.58min，187(M+1，ES+)。
A1.26-乙氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成A1.2.1 6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺的合成 将TBTU(6.5mmol)添加到6-溴-吡啶-2-羧酸(5.0mmol)的DMF(30mL)溶液中。添加乙胺的THF(1.0mol/L，5.0mL)和DIPEA(15.0mmol)溶液，反应混合物搅拌16小时。添加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(2×100mL)萃取。结合的有机相经过盐水(100mL)冲洗，Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1.1g(4.8mmol，96％)黄色油状的所要的酰胺，它们无须进一步提纯而使用。
LC-MSrt＝0.85min，229(M+1，ES+)。
A1.2.2 6-氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺的合成(通用步骤)将相应胺的甲醇溶液(2.0mol/L，5.0mL)添加到6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺(4.38mmol)中。反应混合物在微波炉中于150W加热5min，经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下述氨基吡啶6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-2-羧酸乙酰胺 由乙基-甲基-胺与6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺反应制备。
LC-MSrt＝0.82min，208(M+1，ES+)。
6-二甲氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺 由二甲基-胺与6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺反应制备。
LC-MSrt＝0.72min，194(M+1，ES+)。
6-乙氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺 由乙胺与6-溴-吡啶-2-羧酸乙酰胺反应制备；与通用步骤相比，通过在高压釜中于100℃加热初始物质的乙醇/水溶液72小时进行反应。
LC-MSrt＝0.55min，194(M+1，ES+)。
A1.2.3 6-乙氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成(通用步骤)将氢化铝锂(7.6mmol)添加到相应的6-氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺(3.8mmol)的THF(10mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时并加热回流7小时，允许回至室温，经过水(0.50mL)、NaOH溶液(2.0mol/L，0.50mL)和水(1.50mL)处理并过滤。残余物经过乙酸乙酯(3×20mL)冲洗，滤液经过Na2SO4干燥并真空浓缩，得到下述吡啶衍生物乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺 6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-2-羧酸乙酰胺的还原反应制备。
LC-MSrt＝0.50min，194(M+1，ES+)。
(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺 6-二甲氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺的还原反应制备。
LC-MSrt＝0.42min，180(M+1，ES+)。
乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-胺 6-乙氨基-吡啶-2-羧酸乙酰胺的还原反应制备。
LC-MSrt＝0.46min，180(M+1，ES+)。
A1.3苄基-环丙基-胺的合成(通用步骤)将环丙胺(30.0mmol)添加到相应的苯甲醛(30.0mmol)的甲醇(30mL)溶液中。2小时后，添加氢硼化钠(30.0mmol)。反应混合物搅拌2小时，用NaOH-水溶液(1.0mol/L，2.0mL)处理，真空浓缩。添加乙酸乙酯(100mL)和NaOH-水溶液(1.0mol/L，50mL)，各相分离。有机相经过NaOH-水溶液(1.0mol/L，30mL)和盐水(30mL)冲洗，Na2SO4干燥并真空浓缩，得到下述胺，它们无须进一步提纯而使用环丙基-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺 由环丙胺与3，4-二甲氧基-苯甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.67min，208(M+1，ES+)。
环丙基-(3-甲基-苄基)-胺 由环丙胺与3-甲基-苯甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.53min，162(M+1，ES+)。
环丙基-(2，5-二氯-苄基)-胺 由环丙胺与2，5-二氯-苯甲醛反应制备。
环丙基-(3-甲氧基-苄基)-胺 由环丙胺与3-甲氧基-苯甲醛反应制备。
LC-MSrt＝0.52min，178(M+1，ES+)。
A.2磺酰氯的合成A.2.1 6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯的合成 (5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺将N-溴琥珀酰亚胺(190mmol)逐份添加到of 2-(二甲氨基)-吡啶(200mmol)的DCM(1.0L)溶液中。10min后，HPLC-MS显示完全转化。真空去除溶剂，残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶19)提纯，得到25.7g(128mmol，64％)所要芳基溴的白色固体。
LC-MSrt＝0.46min，201(M+1，ES+)。
6-二甲氨基-吡啶-3-硫醇于-78℃将(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺(15.0mmol)的THF(50mL)溶液逐滴添加到n-BuLi的己烷溶液(1.6mol/L，10.0mL)中。反应混合物搅拌15min，并添加硫磺(20.0mmol)。1min后，添加n-BuLi的己烷溶液(1.6mol/L，20.0ml)。反应混合物于-78℃搅拌10min，不经过在先处理而立即通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶3)提纯。第二次快速色谱法(梯度乙酸乙酯/庚烷1∶19至1∶9)，产生0.50g(3.24mmol，21％)黄色油状的6-二甲氨基-吡啶-3-硫醇。
LC-MSrt＝0.46min，155(M+1，ES+)。
6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯将盐酸(25％，1.13mL)于-78℃添加到6-二甲氨基-吡啶-3-硫醇(0.50mmol)的DCM(10mL)溶液中。于-78℃添加次氯酸钠的水溶液(6-14％，5.2mL)，反应混合物再搅拌2min。各相分离，水相经过DCM(3×20mL)萃取。真空去除溶剂，所得的6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯立即用于下一个合成步骤。
A.2.2 5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯的合成 将盐酸(25％，63mL)于室温添加到5-异丙基-吡啶-2-硫醇(90mmol)的DCM(150mL)悬浊液中。反应混合物冷却至-15℃，逐滴添加次氯酸钠的水溶液(6-14％，240mL)，反应混合物再搅拌15min。各相分离后，将DCM(150mL)加入水相。另一部分次氯酸钠的水溶液(6-14％，90mL)于-15℃添加。各相分离后，水相经过DCM(2×150mL)萃取。所有的有机相合到一起，通过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，所得的5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯立即用于下一个合成步骤。
A.2.3 5-甲基-吡啶-2-磺酰氯的合成 将盐酸(25％，21mL)于室温添加到5-甲基-吡啶-2-硫醇(30mmol)的DCM(50mL)悬浊液中。反应混合物冷却至-15℃，逐滴添加次氯酸钠的水溶液(6-14％，80mL)，反应混合物再搅拌15min。各相分离后，将DCM(150mL)加入水相。另一部分次氯酸钠的水溶液(6-14％，30mL)于-15℃添加。各相分离后，水相经过DCM(3×100mL)萃取。所有的有机相合到一起，通过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，所得的5-甲基-吡啶-2-磺酰氯立即用于下一个合成步骤。
A.2.4 3-甲基-吡啶-2-磺酰氯的合成 3-甲基-吡啶-2-硫醇将硫脲(174mmol)添加到2-溴-3-甲基吡啶(87mmol)的乙醇(500mL)溶液中。反应混合物加热回流5小时，冷却至室温，经过氢氧化钠水溶液(25％，1.0mL)处理，再加热回流60min。混合物真空浓缩到50mL，添加水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(3×100mL)萃取。盐水(50mL)添加到结合的有机相中，各相分离，真空去除溶剂。粗制的油状物由乙醚中结晶，得到7.1g(56.7mmol，65％)该硫醇的淡黄色晶体。
LC-MSrt＝0.48min，126(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酰氯将盐酸(25％，9.0mL)于室温添加到3-甲基-吡啶-2-硫醇(16mmol)的DCM(60mL)溶液中。反应混合物冷却至-15℃，逐滴添加次氯酸钠的水溶液(6-14％，42mL)，反应混合物再搅拌10min。各相分离后，水相经过DCM(3×50mL)萃取。结合的有机相通过Na2SO4干燥。所得的3-甲基-吡啶-2-磺酰氯溶液立即用于下一个合成步骤。
A.3其它中间体的合成A.3.1 N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-对-甲苯基氨基-乙酰胺的合成 对-甲苯基氨基-乙酸叔丁基酯对-甲苯胺(200mmol)的THF(500mL)溶液于室温经过溴乙酸叔丁酯(220mmol)和DIPEA(440mmol)处理。反应混合物加热回流16小时，冷却至室温。添加水(200mL)和EE(500mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(100mL)萃取两次。结合的有机相经过水和盐水冲洗。真空去除溶剂，残余物(44g)无须进一步提纯而使用。
LC-MSrt＝0.96min，222(M+1，ES+)。
对-甲苯基氨基-乙酸粗品对-甲苯基氨基-乙酸叔丁酯(200mmol)的DCM(600mL)溶液冷却至0℃，经过TFA(150mL)处理。反应混合物允许升至室温，并搅拌4天。添加水(200mL)，各相分离，水相经过DCM(4×200mL)萃取。通过添加饱和NaHCO3溶液，调节水相PH 8，经过乙酸乙酯(4×200mL)萃取。结合的有机相通过Na2SO4干燥，真空去除溶剂，得到粗制的酸(18g)，它无须进一步提纯而用于下一步反应。
LC-MSrt＝0.54min，166(M+1，ES+)。
N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-对-甲苯基氨基-乙酰胺乙基-吡啶-2-基甲基-胺(29.0mmol)和DIPEA(78.0mmol)的DMF(50mL)悬浊液冷却至-20℃，添加到对-甲苯基氨基-乙酸(26.0mmol)、TBTU(34.0mmol)和DMF(100mL)的冷却(-20℃)溶液中。反应混合物于-20℃搅拌15min。添加水(300mL)和乙酸乙酯(400mL)，各相分离，有机相经过水(4×100mL)冲洗。结合的水相经过乙酸乙酯(200mL)萃取。结合的有机相经过NaOH溶液(1.0mol/L，100mL)和盐水(100mL)冲洗，Na2SO4干燥。真空去除溶剂，所得固体溶解于乙醇。通过添加氯化氢的乙醚溶液，副产物沉淀被过滤掉。剩余溶液经乙醚稀释，形成需要的乙酰胺沉淀物的白色固体(5.3g)。
LC-MSrt＝0.64min，284(M+1，ES+)。
A.3.2 6-甲基-吡啶-3-基胺的合成 (6-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄酯向6-甲基烟酸(36.4mmol)的甲苯(100mL)悬浊液中，添加DIPEA(120mmol)和二苯基磷酰基叠氮(91.1mmol)。反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，用苯甲醇(120mmol)处理。30min后，添加乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，各相分离，有机相用水(3×100mL)冲洗。真空去除溶剂，残余物经过准备好的HPLC色谱提纯，得到无色油状的(6-甲基-吡啶-3基)-氨基甲酸苄酯(5.2g，21.5mmol，59％)。
LC-MSrt＝0.68min，243(M+1，ES+)。
6-甲基-吡啶-3-基胺向(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄酯(21.5mmol)的甲醇(100mL)溶液中，添加甲酸铵(107mmol)和吸附于活性炭的钯(10％，wet，1.0g)。反应混合物在氮气下搅拌1小时，经由硅藻土过滤。真空去除溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯。有机相经水(2×100mL)冲洗，结合的水相经过乙酸乙酯(3×100mL)萃取。结合的有机相通过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，粗品6-甲基-吡啶-3-基胺(0.80g，7.40mmol，34％)无须进一步提纯而使用。
LC-MSrt＝0.16min，109(M+1，ES+)。
B 经由中间体α-氨基乙酰胺合成磺酰基氨基-乙酸衍生物(一步法) 通用步骤2-溴乙酰溴(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液冷却至0℃，并逐滴于与相应的二烷基胺(0.30mmol)反应。添加乙基二异丙胺(1.80mmol)后，反应混合物允许升至室温并搅拌60min。添加伯胺B-NH2(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液。悬浊液于60℃搅拌16小时，冷却至室温，与相应的磺酰氯(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液反应。60min后，真空去除溶剂，残余物经预备好的HPLC色谱提纯，得到下述磺酰胺
实施例1N，N-二乙基-2-[(喹啉-8-磺酰基)-对甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和8-喹啉磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.92min，412(M+1，ES+)。
实施例22-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.10min，417(M+1，ES+)。
实施例32-[(4-溴-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和4-溴-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，439(M+1，ES+)。
实施例4N，N-二乙基-2-[(萘-2-磺酰基)-对甲苯基-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和2-萘磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，411(M+1，ES+)。
实施例52-[(3-氯-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和3-氯-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，395(M+1，ES+)。
实施例6N，N-二乙基-2-[(3-氟-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和3-氟-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.97min，379(M+1，ES+)。
实施例72-[(2-氯-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和2-氯-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，395(M+1，ES+)。
实施例8N，N-二乙基-2-[(甲苯-3-磺酰基)-p-对甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和甲苯-3-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.99min，375(M+1，ES+)。
实施例9N，N-二乙基-2-[(4-乙基-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和4-乙基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.03min，389(M+1，ES+)。
实施例10N，N-二乙基-2-[(甲苯-2-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和甲苯-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，375(M+1，ES+)。
实施例11N，N-二乙基-2-[对甲苯-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和2-三氟甲基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，429(M+1，ES+)。
实施例122-[(3，4-二氟-苯磺酰基)-对甲苯-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲苯胺和3，4-二氟-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，397(M+1，ES+)。
实施例132-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.07min，403(M+1，ES+)。
实施例14N，N-二乙基-2-[(萘-2-磺酰基)-苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、苯胺和萘-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，397(M+1，ES+)。
实施例15N，N-二乙基-2-[苯基-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、苯胺和甲苯-3-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，361(M+1，ES+)。
实施例16N，N-二乙基-2-[(4-乙基-苯磺酰基)-苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、苯胺和4-乙基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.99min，375(M+1，ES+)。
实施例172-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与乙基甲胺、对甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.06min，403(M+1，ES+)。
实施例182-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-苯基-氨基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与乙基甲胺、苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，389(M+1，ES+)。
实施例192-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、对甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.07min，433(M+1，ES+)。
实施例202-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-环己基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、环己胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.16min，409(M+1，ES+)。
实施例212-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲基-环己基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、4-甲基-环己胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.20min，423(M+1，ES+)。
实施例222-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、5-氨基-2-氯吡啶和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.08min，438(M+1，ES+)。
实施例232-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、间甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.08min，433(M+1，ES+)。
实施例242-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-乙基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、4-乙基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.15min，431(M+1，ES+)。
实施例252-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-间甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、间甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.12min，417(M+1，ES+)。
实施例262-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-邻甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、邻甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.12min，417(M+1，ES+)。
实施例272-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺、4-三氟-甲基-苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.14min，471(M+1，ES+)。
实施例282-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-环丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、邻甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.17min，473(M+1，ES+)。
实施例292-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N-环丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、对甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.16min，473(M+1，ES+)。
实施例302-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-环己基-氨基]-N-环丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、环己胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.24min，449(M+1，ES+)。
实施例312-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-氯-吡啶-3-基)-氨基]-N-环-丙基甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、5-氨基-2-氯吡啶和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.16min，478(M+1，ES+)。
实施例322-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N-环丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、间甲氧基苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.17min，473(M+1，ES+)。
实施例332-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氯-苯基)-氨基]-N-环丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、2-氯苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.21min，477(M+1，ES+)。
实施例342-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-间甲苯基-氨基]-N-环丙基-甲基-N-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-环丙基甲基-N-丙胺、间甲苯胺和4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.20min，457(M+1，ES+)。
实施例352-[(6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N，N-二乙胺、对甲苯胺和6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯反应制备；与通用步骤相比，中间体N，N-二乙基-2-对-甲苯基氨基-乙酰胺被分离出来。
LC-MSrt＝0.87min，405(M+1，ES+)。
实施例362-[(6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰基)-对甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由6-二甲氨基-吡啶-3-磺酰氯与N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-对-甲苯基氨基-乙酰胺反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，468(M+1，ES+)。
C经由分离出的磺酰基苯胺-中间体合成磺酰基氨基-乙酸衍生物(两步法) C.1磺酰基苯胺-中间体的合成(通用步骤)相应的磺酰基氯(100mmol)于室温逐份加入相应的芳香族胺(100mmol)和乙基二异丙胺(120mmol)的THF(100mL)溶液中。悬浊液搅拌16小时，真空去除溶剂，残余物再溶解于乙酸乙酯。有机相经过水和盐水冲洗后，真空去除溶剂。残余物或者经过由二乙醚或甲醇/水中结晶来提纯，或者通过预备好的HPLC色谱来提纯，得到下列磺酰胺类
4-叔丁基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺 由对-甲苯胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝1.18min，304(M+1，ES+)。
2-甲基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺 由对-甲苯胺与2-甲基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝1.06min，523(2M+1，ES+)。
N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺与2-甲基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，279(M+1，ES+)。
N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺 由邻-甲氧基苯胺与2-甲基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，278(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，321(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺 由邻-甲氧基苯胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，320(M+1，ES+)。
萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺与萘-2-磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.91min，315(M+1，ES+)。
萘-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺 由邻-甲氧基苯胺与萘-2-磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.97min，314(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-喹啉-6-基-苯磺酰胺 由喹啉-6-基胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.82min，341(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(3-二甲氨基-苯基)-苯磺酰胺 由N，N-二甲基-苯-1，3-二胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，333(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-异喹啉-5-基-苯磺酰胺 由异喹啉-5-基胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，341(M+1，ES+)。
2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酰胺 由2-氨基-苯甲酰胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，333(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(1H-吲唑-6-基)-苯磺酰胺 由1H-吲唑-6-基胺与4-叔丁基-苯磺酰基氯反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，330(M+1，ES+)。
5-异丙基-吡啶-2-磺酸间-甲苯基酰胺 由间-甲苯基胺与5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，291(M+1，ES+)。
5-异丙基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺 由2-甲氧基-苯基胺与5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，307(M+1，ES+)。
5-异丙基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺与5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，308(M+1，ES+)。
5-异丙基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺
由对-甲苯基胺与5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.97min，291(M+1，ES+)。
5-甲基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺 由对-甲苯基胺与5-甲基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.88min，263(M+1，ES+)。
4-叔丁基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺 由6-甲基-吡啶-3-基胺与4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，305(M+1，ES+)。
N-[5-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺 由N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺与4-叔丁基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.90min，348(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺 由对-甲苯基胺与3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，263(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸间-甲苯基酰胺 由间-甲苯基胺与3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，263(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺 由2-甲氧基-苯胺与3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，279(M+1，ES+)。
3-甲基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 由6-甲氧基-吡啶-3-基胺与3-甲基-吡啶-2-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.79min，280(M+1，ES+)。
2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸对-甲苯基酰胺 由对-甲苯基胺与2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，399(M+1，ES+)。
C.2磺酰基氨基-乙酸衍生物的合成(通用步骤)
向2-溴乙酰基溴(0.20mmol)的THF(1.0mL)溶液中，于室温添加相应胺(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液。添加叔丁醇钾(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液，反应混合物搅拌2小时。向该悬浊液中添加相应的N-甲苯基磺酰胺钾溶液。这些N-甲苯基磺酰胺钾溶液的制备是将叔丁醇钾(0.20mmol)添加到相应的磺酰胺(0.20mmol)的THF(2.5mL)溶液中，用DMSO(0.50mL)稀释而得。所得的悬浊液在60℃搅拌1小时，真空去除溶剂，残余物经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下列磺酰胺类实施例372-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二-正丙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二-正丙胺和4-叔丁基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.20min，445(M+1，ES+)。
实施例38N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和4-叔丁基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.19min，479(M+1，ES+)。
实施例392-[4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与N-乙基-N-吡啶-4-基甲胺和4-叔丁基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝0.83min，480(M+1，ES+)。
实施例40N，N-二-正丙基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二-正丙胺和2-甲基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.20min，403(M+1，ES+)。
实施例41N-苄基-N-乙基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和2-甲基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.20min，437(M+1，ES+)。
实施例42N，N-二乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与二乙胺和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，392(M+1，ES+)。
实施例43N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺和N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，391(M+1，ES+)。
实施例442-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺和4-叔丁基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，434(M+1，ES+)。
实施例452-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与二乙胺和4-叔丁基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，433(M+1，ES+)。
实施例46N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙基胺和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.01min，454(M+1，ES+)。
实施例47N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，453(M+1，ES+)。
实施例48N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和4-叔丁基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.08min，496(M+1，ES+)。
实施例49N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和4-叔丁基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.10min，495(M+1，ES+)。
实施例50N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和萘-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，490(M+1，ES+)。
实施例51N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-苄基-N-乙胺和萘-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺反应制备。
LC-MSrt＝1.06min，489(M+1，ES+)。
实施例522-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由2-溴乙酰溴与N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-胺和4-叔丁基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺反应制备；与通用步骤相比，中间体2-溴-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺分离出后，用于与N-甲苯基磺酰胺钾偶合。
LC-MSrt＝0.97min，433(M+1，ES+)。
D经由分离出的2-溴-N，N-二乙基乙酰胺合成磺酰基氨基-乙酸衍生物(两步法) D.1 2-溴-N，N-二乙基乙酰胺的合成2-溴乙酰溴(20.2g，100mmol)的THF(300mL)溶液冷却至0℃，并用二乙胺(7.31g，100mmol)处理。逐滴添加乙基二异丙胺(15.5g，120mmol)后，反应混合物允许升至室温，搅拌90分钟。添加水(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分离，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。真空去除溶剂，残余物经过蒸馏提纯(bp 120-121℃/24mbar)，得到5.24g(27％)淡黄色油状的标题化合物。
D.2磺酰基氨基-乙酸衍生物的合成(通用步骤)相应的磺酰氯(0.20mmol)的DCM(1.0mL)溶液在室温添加到对-甲苯胺(0.20mmol)的乙基二异丙胺(0.24mmol)的DCM(1.0mL)溶液中。搅拌16小时后添加水，各相分离，水相用DCM(2.0mL)萃取两次。结合的有机萃取物经过真空浓缩，并溶解于无水THF(1.0mL)。添加叔丁醇钾(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液。反应混合物经过2-溴-N，N-二乙基乙酰胺(0.20mmol)的THF(0.50mL)溶液处理，并于室温搅拌16小时。真空去除溶剂，残余物经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下列磺酰胺类
实施例53N，N-二乙基-2-[(4-异丙基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和4-异丙基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，403(M+1，ES+)。
实施例54N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，405(M+1，ES+)。
实施例552-[(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.03min，409(M+1，ES+)。
实施例56N，N-二乙基-2-[对-甲苯基-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和3-三氟甲基-苯磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.03min，429(M+1，ES+)。
实施例572-[(6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和6-溴-5-氯-吡啶-3-磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，474(M+1，ES+)。
实施例58N，N-二乙基-2-[((E)-2-苯基-乙磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和(E)-2-苯基-乙磺酰氯反应制备。
LC-MSrt＝1.01min，387(M+1，ES+)。
实施例59N，N-二乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由2-溴-N，N-二乙基乙酰胺与对-甲苯胺和5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯反应制备；与通用步骤性比，中间体5-异丙基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺被分离出并由甲醇/水10/1中结晶。
LC-MSrt＝1.00min，404(M+1，ES+)。
E 经由酰胺偶合合成磺酰基氨基-乙酸衍生物 E.1经由乙酸叔丁酯合成磺酰基氨基-乙酸(通用步骤)将相应的磺酰胺A-S(O)2NH-B(1.6mmol)的DMSO(5.0mL)溶液添加到固体叔丁醇钾(1.6mmol)，使用超声波溶解。添加溴乙酸叔丁酯(1.69mmol，0.25mL)，反应混合物在室温搅拌12小时。添加水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(15mL)萃取。真空去除溶剂，残余物或者经过预备好的HPLC色谱提纯或者直接使用无须进一步提纯。所得的乙酸叔丁酯的DCM(5.0mL)溶液经过TFA(1.6mL)处理，并在35℃搅拌12小时。添加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(2×20mL)萃取两次。真空去除溶剂，残余物经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下述乙酸衍生物-乙酸 由4-叔丁基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.99min，362(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-喹啉-6-基-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.84min，399(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-(3-二甲氨基-苯基)-苯-磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.90min，391(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-异喹啉-5-基-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，399(M+1，ES+)。-乙酸 由2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.88min，391(M+1，ES+)。-乙酸 由4-叔丁基-N-(1H-吲唑-6-基)-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.91min，388(M+1，ES+)。-乙酸 由5-异丙基-吡啶-2-磺酸间-甲苯基酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，349(M+1，ES+)。-乙酸 由5-异丙基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，365(M+1，ES+)。-乙酸
由5-异丙基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.87min，366(M+1，ES+)。-乙酸 由5-异丙基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，349(M+1，ES+)。-乙酸 由N-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，336(M+1，ES+)。-乙酸 由N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，337(M+1，ES+)。-乙酸
由2-甲基-N-对-甲苯基-苯磺酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.91min，320(M+1，ES+)。-乙酸 由5-甲基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺与溴乙酸叔丁酯反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，321(M+1，ES+)。
{对-甲苯基-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基]-氨基}-乙酸 由2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸对-甲苯基酰胺与叔丁基溴乙酸酯反应制备LC-MSrt＝0.95min，457(M+1，ES+).
E.2经由乙酸甲酯合成磺酰基氨基-乙酸(通用步骤)相应的磺酰胺A-S(O)2NH-B(10.0mmol)的DMSO(10.0mL)溶液经过固体叔丁醇钾(10.0mmol)处理。于室温添加溴-乙酸甲酯(11.0mmol，1.0mL)，反应混合物加热到60℃保持4小时。添加水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(2×30mL)萃取两次。结合的有机相经过水(4×50mL)和盐水(50mL)冲洗，真空去除溶剂。
将NaOH(100mmol)水(50mL)溶液添加到粗制的乙酸甲酯的甲醇(500mL)溶液中，或者在60℃搅拌1小时或者在室温搅拌16小时。添加盐酸(2.0mol/L)至PH7，并真空去除甲醇。水层经过乙酸乙酯(4×100mL)萃取，结合的有机层经过盐水(50mL)冲洗。真空去除溶剂，残余物经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下述乙酸衍生物[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸 由4-叔丁基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺与溴乙酸甲酯反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，363(M+1，ES+)。-乙酸 由N-[5-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺与溴乙酸甲酯反应制备。
LC-MSrt＝0.74min，364(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸对-甲苯基酰胺与溴乙酸甲酯反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，321(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸间-甲苯基酰胺与溴乙酸甲酯反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，321(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺与溴乙酸甲酯反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，337(M+1，ES+)。-乙酸 由3-甲基-吡啶-2-磺酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺与溴乙酸甲酯反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，338(M+1，ES+)。
E.3磺酰基氨基-乙酸的合成(TBTU偶合，通用步骤)相应的乙酸衍生物(0.10mmol)的DMF(1.0mL)溶液经过相应的胺(0.10mmol)处理。添加DIPEA(0.30mmol)和TBTU(0.13mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下述磺酰胺实施例60N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-苄基氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝1.04min，495(M+1，ES+)。
实施例612-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-异丙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-异丙基氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，447(M+1，ES+)。
实施例622-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.90min，449(M+1，ES+)。
实施例632-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与3-乙基氨基-丙腈反应制备LC-MSrt＝1.04min，442(M+1，ES+)。
实施例64N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(4-羟基-丁基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与4-苄基氨基-丁-1-醇反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，523(M+1，ES+)。
实施例65N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与3-苄基氨基-丙腈反应制备LC-MSrt＝1.09min，504(M+1，ES+)。
实施例662-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.92min，480(M+1，ES+)。
实施例672-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.88min，480(M+1，ES+)。
实施例682-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(4-氰基-苄基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与4-乙基氨基甲基-苄腈反应制备。
LC-MSrt＝1.10min，504(M+1，ES+)。
实施例692-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.11min，482(M+1，ES+)。
实施例702-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，469(M+1，ES+)。
实施例712-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.90min，494(M+1，ES+)。
实施例722-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3H-咪唑4-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(3H-咪唑-4-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，469(M+1，ES+)。
实施例732-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.06min，486(M+1，ES+)。
实施例742-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(1H-吲哚-3-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.09min，518(M+1，ES+)。
实施例752-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与二乙基胺反应制备。
LC-MSrt＝0.92min，454(M+1，ES+)。
实施例76N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与2-苄基氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.90min，532(M+1，ES+)。
实施例772-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，517(M+1，ES+)。
实施例782-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.91min，523(M+1，ES+)。
实施例792-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与2-乙基氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.81min，470(M+1，ES+)。
实施例80N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，516(M+1，ES+)。
实施例812-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.79min，531(M+1，ES+)。
实施例822-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，446(M+1，ES+)。
实施例832-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.86min，509(M+1，ES+)。
实施例84N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与2-苄氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.95min，524(M+1，ES+)。
实施例852-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.82min，509(M+1，ES+)。
实施例862-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，515(M+1，ES+)。
实施例872-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，523(M+1，ES+)。
实施例882-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与2-乙氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，462(M+1，ES+)。
实施例892-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，498(M+1，ES+)。
实施例90N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，508(M+1，ES+)。
实施例912-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-异喹啉-5-基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-异喹啉-5-基-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.86min，454(M+1，ES+)。
实施例922-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(4-二甲氨基-苄基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与(4-乙氨基甲基-苯基)-二甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，522(M+1，ES+)。
实施例932-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与3-乙氨基甲基-苯酚反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，495(M+1，ES+)。
实施例942-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-喹啉-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，530(M+1，ES+)。
实施例952-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-喹啉-4-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-4-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，530(M+1，ES+)。
实施例962-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-二乙基氨基甲酰基甲基-氨基]-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，446(M+1，ES+)。
实施例972-{(4-叔丁基-苯磺酰基)-[(乙基-噻唑-2-基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，515(M+1，ES+)。
实施例982-((4-叔丁基-苯磺酰基)-{[乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，523(M+1，ES+)。
实施例992-[[(苄基-乙基-氨基甲酰基)-甲基]-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，508(M+1，ES+)。
实施例1002-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，443(M+1，ES+)。
实施例101N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与2-苄氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.97min，521(M+1，ES+)。
实施例1022-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.97min，512(M+1，ES+)。
实施例1032-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，520(M+1，ES+)。
实施例1042-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与2-乙基氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.82min，459(M+1，ES+)。
实施例1052-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，506(M+1，ES+)。
实施例1062-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.81min，506(M+1，ES+)。
实施例1072-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.86min，496(M+1，ES+)。
实施例1082-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反应制备。
LC-MSrt＝0.87min，510(M+1，ES+)。
实施例1092-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反应制备LC-MSrt＝0.95min，560(M+1，ES+)。
实施例1102-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.01min，530(M+1，ES+)。
实施例1112-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，525(M+1，ES+)。
实施例1122-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，539(M+1，ES+)。
实施例1132-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，575(M+1，ES+)。
实施例1142-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，589(M+1，ES+)。
实施例1152-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，559(M+1，ES+)。
实施例1162-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，533(M+1，ES+)。
实施例1172-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-(3-羟基-丙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙-1-醇反应制备。
LC-MSrt＝0.76min，547(M+1，ES+)。
实施例118
2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-乙氨基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，523(M+1，ES+)。
实施例1192-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-乙氨基-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.91min，537(M+1，ES+)。
实施例1202-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(6-二甲氨基-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.92min，523(M+1，ES+)。
实施例1212-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-[6-(乙基-甲-氨基)-吡啶-2-基甲基]-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，537(M+1，ES+)。
实施例1222-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-(6-二甲氨基-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.89min，552(M+1，ES+)。
实施例1232-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.14min，521(M+1，ES+)。
实施例1242-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(2，5-二氯-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与环丙基-(2，5-二氯-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.16min，559(M+1，ES+)。
实施例1252-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-乙酰胺
由[(4叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与环丙基-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.12min，551(M+1，ES+)。
实施例1262-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.12min，505(M+1，ES+)。
实施例1272-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3，5-二甲氧基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与环丙基-(3，5-二甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.15min，551(M+1，ES+)。
实施例1282-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与甲基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.86min，466(M+1，ES+)。
实施例1292-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，558(M+1，ES+)。
实施例1302-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-环丙基-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与环丙基-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.99min，588(M+1，ES+)。
实施例1312-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，542(M+1，ES+)。
实施例1322-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-N-环丙基-N-(3，5-二甲氧基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-喹啉-6-基-氨基]-乙酸与环丙基-(3，5-二甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，588(M+1，ES+)。
实施例1332-((4-叔丁基-苯磺酰基)-{[环丙基-(3-甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，550(M+1，ES+)。
实施例1342-((4-叔丁基-苯磺酰基)-{[环丙基-(3-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-苯甲酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-氨基甲酰基-苯基)-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.07min，534(M+1，ES+)。
实施例1352-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺
由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.08min，5S0(M+1，ES+)。
实施例1362-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3，4-二甲氧基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与环丙基-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，580(M+1，ES+)。
实施例1372-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与环丙基-(3-甲基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.10min，534(M+1，ES+)。
实施例1382-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3，5-二甲氧基-苄基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与环丙基-(3，5-二甲氧基-苄基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.08min，580(M+1，ES+)。
实施例1392-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-乙酸与甲基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.81min，495(M+1，ES+)。
实施例140N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.84min，467(M+1，ES+)。
实施例141N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.83min，481(M+1，ES+)。
实施例142N-(2-羟基-乙基)-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.79min，483(M+1，ES+)。
实施例143N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.99min，473(M+1，ES+)。
实施例144N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，460(M+1，ES+)。
实施例145N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，468(M+1，ES+)。
实施例146N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与2-苄氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，469(M+1，ES+)。
实施例147N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，454(M+1，ES+)。
实施例148N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.82min，454(M+1，ES+)。
实施例149N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与3-乙基氨基-丙腈反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，416(M+1，ES+)。
实施例150N-(4-氰基-苄基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与4-乙氨基甲基-苄腈反应制备。
LC-MSrt＝1.03min，478(M+1，ES+)。
实施例151N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.03min，456(M+1，ES+)。
实施例152N-苄基-N-氰基甲基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与苄氨基-乙腈反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，464(M+1，ES+)。
实施例153N-苄基-N-(2-氰基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与3-苄基氨基-丙腈反应制备。
LC-MSrt＝1.02min，478(M+1，ES+)。
实施例154N-乙基-N-(4-羟基-苄基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与4-乙氨基甲基-苯酚反应制备。
LC-MSrt＝0.85min，469(M+1，ES+)。
实施例155N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-喹啉-3-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.87min，504(M+1，ES+)。
实施例156N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-喹啉-4-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-4-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.84min，504(M+1，ES+)。
实施例157N-(4-二甲氨基-苄基)-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与(4-乙氨基甲基-苯基)-二甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.83min，496(M+1，ES+)。
实施例158N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与3-乙氨基甲基-苯酚反应制备。
LC-MSrt＝0.97min，469(M+1，ES+)。
实施例159N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，461(M+1，ES+)。
实施例160N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.77min，469(M+1，ES+)。
实施例161N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与2-苄氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.93min，470(M+1，ES+)。
实施例162N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，455(M+1，ES+)。
实施例163N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，455(M+1，ES+)。
实施例164N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与3-乙氨基-丙腈反应制备。
LC-MSrt＝0.91min，417(M+1，ES+)。
实施例165N-(4-氰基-苄基)-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺
由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与4-乙氨基甲基-苄腈反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，479(M+1，ES+)。
实施例166N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.00min，457(M+1，ES+)。
实施例167N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-苄氨基-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，453(M+1，ES+)。
实施例168N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，438(M+1，ES+)。
实施例169N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，444(M+1，ES+)。
实施例170N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.82min，452(M+1，ES+)。
实施例171N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，454(M+1，ES+)。
实施例172N-乙基-N-喹啉-2-基甲基-2-[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(甲苯-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-喹啉-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，488(M+1，ES+)。
实施例1732-[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.73min，482(M+1，ES+)。
实施例1742-[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.71min，496(M+1，ES+)。
实施例1752-[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-N-苄基-N-乙基-乙酰胺 由[(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-叔丁基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.88min，481(M+1，ES+)。
实施例176N，N-二乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，376(M+1，ES+)。
实施例177N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，439(M+1，ES+)。
实施例178N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，453(M+1，ES+)。
实施例179N，N-二乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.94min，376(M+1，ES+)。
实施例180N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，439(M+1，ES+)。
实施例181N-乙基-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，453(M+1，ES+)。
实施例182N-(2-羟基-乙基)-2-[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.72min，455(M+1，ES+)。
实施例183N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.87min，392(M+1，ES+)。
实施例184N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.72min，469(M+1，ES+)。
实施例185N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，454(M+1，ES+)。
实施例186N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.70min，455(M+1，ES+)。
实施例187N，N-二乙基-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备；由于HPLC色谱法的洗提剂中有甲酸，所以产物含有大量的N，N-二乙基-2-[(2-甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺(LC-MSrt＝0.91min，444(M+1，ES+))。
LC-MSrt＝0.74min，416(M+1，ES+)。
实施例188N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺 由[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备；由于HPLC色谱法的洗提剂中有甲酸，所以产物含有大量的N-乙基-2-[(2-甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(LC-MSrt＝0.77min，507(M+1，ES+))。
LC-MSrt＝0.64min，479(M+1，ES+)。
E.4磺酰基氨基-7酸(EDC偶合物)的合成相应的乙酸衍生物(0.10mmol)的DMF(1.0mL)溶液经DMAP(0.30mmol)溶液和EDC盐酸盐(0.15mmol)的DMF溶液的处理。加入相应的胺(0.12mmol)的DMF溶液。反应混合物在室温搅拌12小时，经过预备好的HPLC色谱提纯，得到下列磺酰胺类实施例189N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.83min，481(M+1，ES+)。
实施例190N，N-二乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.96min，420(M+1，ES+)。
实施例191N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，497(M+1，ES+)。
实施例192N-苄基-N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.05min，482(M+1，ES+)。
实施例193N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.80min，484(M+1，ES+)。
实施例194N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.79min，498(M+1，ES+)。
实施例195N-(2-羟基-乙基)-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3基)-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，500(M+1，ES+)。
实施例196N-苄基-N-乙基-2-[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酰胺 由[(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝1.03min，483(M+1，ES+)。
实施例197N-乙基-2-[(5-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(5-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.77min，453(M+1，ES+)。
实施例198N-乙基-2-[(5-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 由[(5-甲基-吡啶-2-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.75min，439(M+1，ES+)。
实施例1992-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与二乙胺反应制备。
LC-MSrt＝0.87min，418(M+1，ES+)。
实施例2002-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.78min，481(M+1，ES+)。
实施例2012-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.77min，495(M+1，ES+)。
实施例2022-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.72min，497(M+1，ES+)。
实施例203N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺 由[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.95min，480(M+1，ES+)。
实施例204N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.70min，456(M+1，ES+)。
实施例205N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.72min，470(M+1，ES+)。
实施例206N-(2-羟基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇反应制备。
LC-MSrt＝0.67min，472(M+1，ES+)。
实施例207N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 由[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酸与苄基-乙基-胺反应制备。
LC-MSrt＝0.98min，455(M+1，ES+)。
F N-乙基-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺的合成(实施例208) 向N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-2-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-乙酰胺(0.46mmol)的甲醇(15mL)溶液中，添加甲醛水溶液(37％，0.92mL)、氰基硼氢化钠(675mg)和乙酸(3.07mL)。2小时后，添加饱和NaHCO3-溶液(25mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯(50mL)萃取。结合的有机相经过真空浓缩，残余物经过准备好的HPLC色谱提纯，得到所需产物66.7mg(0.14mmol，29％)。
LC-MSrt＝0.65min，493(M+1，ES+)。
G 2-{(3-二甲氨基-苯基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-氨基}-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺的合成 (3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸甲酯向N，N-二甲基-间-苯二胺(120mmol)的THF(500mL)的溶液中，添加溴乙酸甲酯(132mmol)和DIPEA(264mmol)。反应混合物加热回流16小时。添加水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分离，水相经过乙酸乙酯萃取(2×200mL)。结合的有机相经过水(4×100mL)和盐水(100mL)冲洗，经过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，残余物经过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶4)提纯，得到17.5g(84.0mmol，70％)的油状产物，其缓慢结晶。
LC-MSrt＝0.51min，209(M+1，ES+)。
(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸向(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸甲酯(84mmol)的甲醇(300mL)溶液中，于0℃添加氢氧化钠的水溶液(2.0mol/L，150mL)。反应混合物在室温搅拌16小时，真空去除甲醇。添加水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，各相分离，通过添加盐酸(2.0mol/L)使水相酸化到PH2。水相经过乙酸乙(3×200mL)酯萃取并真空浓缩。添加甲醇(100mL)，将所得的悬浮液过滤。滤液经过真空浓缩，所得固体由甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到15.0g(56.2mmol，67％)的(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸二盐酸盐的粉红色晶体。
LC-MSrt＝0.40min，195(M+1，ES+)。
2-(3-二甲氨基-苯氨基)-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺乙基-吡啶-2-基甲基-胺(41.1mmol)和DIPEA(112mmol)的DMF(200mL)悬浊液冷却至-20℃，并添加到(3-二甲氨基-苯氨基)-乙酸(37.4mmol)、TBTU(48.6mmol)、DMF(300mL)的冷却的(-20℃)溶液中。反应混合物于-20℃搅拌10min。添加水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)，各相分离，有机相经过水(4×200mL)冲洗。结合的水相经过乙酸乙酯(300mL)萃取。结合的有机相经过NaOH水溶液(1.0mol/L，100mL)和盐水(100mL)冲洗，并通过Na2SO4干燥。真空去除溶液，所得固体溶解于乙醇。于0℃添加氯化氢的乙醚溶液，去除溶剂，残余物由乙醇/乙醚中结晶，得到7.6g产物的白色晶体。
LC-MSrt＝0.49min，313(M+1，ES+)。
2-[(4-乙酰基-苯磺酰基)-(3-二甲氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺2-(3-二甲氨基-苯氨基)-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(2.50mmol)和DIPEA(5.00mmol)的THF(10mL)溶液添加到4-乙酰基-苯磺酰氯(2.50mmol)的THF(10mL)溶液中。反应混合物搅拌2小时，去除溶剂，残余物经过预备好的HPLC色谱提纯，得到451mg(0.91mmol，36％)淡褐色泡沫状的产物。
LC-MSrt＝0.75min，495(M+1，ES+).。
实施例2092-{(3-二甲氨基-苯基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-氨基}-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺甲基锂的乙醚(1.60mol/L，0.25mL)溶液于-78℃添加到四氯化钛的DCM溶液(1.00mol/L，0.40mL)。反应混合物经过2-[(4-乙酰基-苯磺酰基)-(3-二甲基-氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(0.10mmol)的DCM(1.0mL)溶液处理，允许升至室温，搅拌1小时，预备好的HPLC色谱提纯。
LC-MSrt＝0.70min，511(M+1，ES+)。
权利要求
1.通式(I)的化合物 通式(I)其中A代表4-乙基苯基-，4-异丙基苯基，4-叔丁基苯基-，2-甲基苯基-，3-甲基苯基-，4-环丙基苯基，3-氟苯基-，2-氯苯基-，3-氯苯基-，4-溴苯基-，2-三氟甲基苯基-，3-三氟甲基苯基-，4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-，3-氯-4-甲基苯基-，2-甲氧基-4-甲基苯基-，3，4-二氟苯基-，1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基，2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基，2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基，苯乙烯基-，1-萘基-，2-萘基-，3-甲基-吡啶-2-基，5-甲基-吡啶-2-基，5-异丙基-吡啶-2-基，6-二甲氨基-吡啶-3-基，6-溴-5-氯-吡啶-3-基或8-喹啉基-；B代表一个苯基、一个六元杂芳基或者九元或十元双环杂芳基基团，这些基团无取代基或者分别被氰基、卤素、羟基、短链烷基、羟基短链烷基、氨基短链烷基、氨羰基短链烷基、磺酰基氨基短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氢基、杂环基氧基、杂环基短链烷氧基、氨基、氨羰基或磺酰基氨基所单取代或者二取代；或者一个环己基、3-哌啶基或4-哌啶基基团，这些基团无取代基或者被羟基、短链烷基、羟基短链烷基、氨羰基短链烷基、磺酰基氨基短链烷基、氨基、氨羰基或磺酰基氨基所单取代；附带条件是如果A代表2-甲基苯基-或者4-溴苯基时，B所代表的苯环是有取代基的；R1代表短链烷基、环烷基、羟基短链烷基、或氰基短链烷基；R2代表短链烷基、短链烯基、羟基短链烷基、氨基短链烷基、磺酰基氨基短链烷基、环烷基、一个无取代基的或有单取代基或有双取代基的苯基基团，取代基分别是氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基短链烷基、氨羰基或磺酰基氨基；一个无取代基的或有单取代基或有双取代基的五元或六元杂芳基基团，取代基分别是氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基短链烷基、氨羰基或磺酰基氨基；一个无取代基的或有单取代基或有双取代基的九元或十元双环杂芳基基团，取代基分别是氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烷氧基、环烷氧基、氨基、氨基短链烷基、氨羰基或磺酰基氨基；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
2.通式(I)的化合物，其中A代表4-乙基苯基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
3.通式(I)的化合物，其中A代表4-异丙基苯基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
4.通式(I)的化合物，其中A代表4-叔丁基苯基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
5.通式(I)的化合物，其中A代表2-甲基苯基基团；B的定义同权利要求1，限制条件是苯基基团是有取代基的；R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
6.通式(I)的化合物，其中A代表3-甲基苯基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
7.通式(I)的化合物，其中A代表4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
8.通式(I)的化合物，其中A代表3-氯-4-甲基苯基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
9.通式(I)的化合物，其中A代表2-甲酸基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
10.通式(I)的化合物，其中A代表2-萘基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
11.通式(I)的化合物，其中A代表3-甲基-吡啶-2-基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
12.通式(I)的化合物，其中A代表5-异丙基-吡啶-2-基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
13.通式(I)的化合物，其中A代表6-二甲氨基-吡啶-3-基基团；B，R1和R2的定义同权利要求1；及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。
14.根据权利要求1的化合物，选自下组化合物包括2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-间-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；N，N-二乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(萘-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(1H-吲唑-6-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-对-甲苯基-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(3-二甲基氨基-苯基)-氨基]-N-环丙基-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-N-(3-羟基-苄基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(2-甲氧基-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺；2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-苄基-2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺；N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-苄基-N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-乙酰胺。
15.用于治疗由阿立新作用引起的病症的药物组合物，其中含有权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物，或其药学上允许的盐类衍生物，以及常用载体物质和辅药。
16.用于治疗摄食障碍、睡眠障碍、心血管疾病、癌症、疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、神经变性疾病或者高热综合症的药物组合物，含有权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐类衍生物，以及常用载体物质和辅药。
17.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物，作为药物在治疗由阿立新作用引起的疾病中的应用。
18.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物，作为药物在治疗摄食障碍、睡眠障碍、心血管疾病、癌症、疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、神经变性疾病或者高热综合症中的应用。
19.一种需要使用人体阿立新受体拮抗剂的治疗或预防疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物用药于患者。
20.一种用于治疗在权利要求15或16中所提及病症、含有权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的一种或多种盐类衍生物作为有效成分的药物组合物的制备方法，包括按已知方式将一种或多种有效成分与药学上可接受的赋形剂和辅药混合。
21.权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物与其它药理上有效的化合物包括其它阿立新受体拮抗药、降脂药、减食欲药、催眠药、抗抑郁药或其它有益于预防或治疗权利要求15至19中任一项病症的药剂协同应用。
22.如实施例1至209中任一个所述最终产物的化合物。
全文摘要
本发明涉及新型磺酰基氨基－乙酸衍生物，及其作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种这些化合物的药物组合物，及其作为阿立新受体拮抗剂的应用。
文档编号C07D213/76GK1703397SQ200380101103
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月6日 优先权日2002年10月11日
发明者哈米德·艾萨维, 马丁·克劳泽尔, 托马斯·维勒, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 蒂里·西费兰, 沃尔特·菲施利 申请人:埃科特莱茵药品有限公司