用作杀真菌剂的环丙基－噻吩基－甲酰胺的制作方法

专利名称：：用作杀真菌剂的环丙基－噻吩基－甲酰胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的邻位-环丙基-噻吩基-甲酰胺类化合物，它们具有杀微生物活性，尤其是杀真菌的活性。本发明也涉及这些化合物的制备、制备这些化合物用的新中间体、这些中间体的制备、包括至少一种所述新化合物作为活性成分的农药组合物、以及所述活性成分或组合物在农业或园艺领域防治或预防植物病原微生物(优选真菌)侵染植物方面的应用。WO01/05769A2中公开了具有杀真菌活性的杂环芳族酰胺。本发明提供式(I)化合物其中X是(X1)，(X2)或(X3)；Het是含有1-3个杂原子的5-或6-元杂环，这些杂原子各自独立地选自氧，氮和硫，条件是所述环不能是1，2，3-三唑，并且所述环被基团R4，R5和R6取代；R1和R2各自独立地为氢，卤素或甲基；R3是任选取代的C2-12烷基，任选取代的C2-12链烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的苯基或任选取代的杂环基；R4，R5和R6各自独立地选自氢，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基和C1-4卤代烷氧基(C1-4)亚烷基，条件是R4，R5和R6中至少一个不是氢；以及R7和R8各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4卤代烷基。另一方面，本发明提供式(I*)化合物其中Het是含有1-3个杂原子的5-或6-元杂环，这些杂原子各自独立地选自氧，氮和硫，条件是所述环不能是1，2，3-三唑，并且这些环被基团R4，R5和R6取代；A是被基团R7和R8取代的噻吩基环(选自所有可能的噻吩基异构体)，R1和R2各自独立地为氢，卤素或甲基；R3是任选取代的C2-12烷基，任选取代的C2-12链烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的苯基或任选取代的杂环基；R4，R5和R6各自独立地选自氢，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基和C1-4卤代烷氧基(C1-4)亚烷基，条件是R4，R5和R6中至少一个不是氢；以及R7和R8各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4卤代烷基。卤素是指氟、氯或溴。各烷基部分是直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。同样，各个亚烷基部分也是直链或支链的。烷基部分上的各个任选取代基，当存在时，独立地选自卤素，羟基，氰基，COOC1-4烷基，甲酰基，硝基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，HC(OR’)＝N和R’R”NN＝C(H)；其中R’和R”各自独立地为氢或C1-4烷基。链烯基和炔基部分可以是直链或支链的形式。链烯基部分在适当情况下可以是(E)-或(Z)-构型。实例为乙烯基、烯丙基和炔丙基。链烯基或炔基上的各个任选取代基，当存在时，独立地选自上面烷基部分所给出的那些任选取代基。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烷基上的任选取代基，当存在时，各自独立地选自C1-3烷基以及上面烷基部分所给出的那些任选取代基。术语“杂环基”是指包含至多10个原子的非芳香性或芳香性环，这些原子中包括一个或多个(优选一个或两个)各自独立选自O、S和N的杂原子。这类环的实例包括1，3-二氧戊环基，四氢呋喃基，吗啉基、噻吩基和呋喃基。苯基或杂环基上的各个任选取代基，当存在时，独立地选自C1-6烷基以及上面烷基部分所给出的那些任选取代基。当存在时，苯基上的任选取代基最多存在四个，并且各自是独立选择的。烷基上的每个任选取代基，当存在时，优选独立地选自卤素、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基和硝基。链烯基或炔基上的每个任选取代基，当存在时，优选独立地选自卤素和氰基。环烷基上的每个任选取代基，当存在时，优选独立地选自甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和氰基。苯基或杂环基上的每个任选取代基，当存在时，优选独立地选自卤素，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基和氰基。优选Het是吡咯基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，异噻唑基或异噁唑基(更优选吡咯基，吡唑基或噻唑基)，它们各自被基团R4，R5和R6取代。优选R1和R2各自独立地为氢或氟。优选R3是C2-6烷基，任选取代的C3-8环烷基，苯基，噻吩基或呋喃基。优选R4，R5和R6独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基，条件是R4，R5和R6中至少一个不是氢。更优选R4，R5和R6独立地选自氢，卤素，甲基，C1-2卤代烷基和甲氧基亚甲基，条件是R4，R5和R6中至少一个不是氢。优选R7和R8独立地选自氢，卤素和甲基其中X和R3如上面式(I)化合物所定义；并且R1，R2，R7和R8各自为氢的式(II)化合物也是新的，并且可用作制备式(I)化合物的中间体。因此，本发明的另一个方面提供了其中X和R3如上面式(I)化合物所定义；并且R1，R2，R7和R8各自为氢的式(II)化合物。另一方面，本发明提供了式(II*)化合物其中A为未被取代的噻吩基环(选自所有可能的噻吩基异构体)且R3如上面式(I)化合物所定义式(I)、(II)、(I*)和(II*)的化合物可以不同的几何异构体或旋光异构体的形式或以不同的互变异构体的形式存在。对于每种通式化合物，本发明包括所有这些异构体和互变异构体及其所有比例的混合物以及同位素的形式如氘代化合物。下面表1-18中的化合物用来说明本发明的化合物。表V代表表1[当V是1时]，表2[当V是2时]以及代表表3(当V是3时)。表W代表表4[当W是4时]，表5[当W是5时]，表6(当W是6时)，表7(当W时7时)，表8(当W是8时)以及表9(当W是9时)。表X代表表10[当X是10时]，表11[当X是11时]以及表12(当X是12时)。表Y代表表13[当Y是13时]，表14[当Y是14时]以及表15(当Y是15时)。表Z代表表16[当Z是16时]，表17[当Z是17时]以及表18(当Z是18时)。表V表W表X表Y表Z<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="800">化合物序号R1R2R3R4Z.28HH环辛基CF3Z.29HH苯基CF3Z.30HH苯基CH3Z.31HH4-F-C6H4CF3Z.32HH4-F-C6H4CH3Z.33HH4-Cl-C6H4CF3Z.34HH4-Cl-C6H4CH3Z.35HH4-Br-C6H4CF3Z.36HH2-噻吩基CF3Z.37HH2-噻吩基CH3Z.38HH3-噻吩基CF3Z.39HH3-噻吩基CH3Z.40HH2-呋喃基CF3Z.41HH3-呋喃基CF3Z.42HH2-吡啶基CF3Z.43HH4-吡啶基CF3Z.44HHα-甲基环丙基CF3Z.45HHα-甲基环丙基CH3</table></tables>表1提供24个式(IIa)化合物其中R3如表1中定义。表2提供24个式(IIb)化合物其中R3如表2中定义。表3提供24个式(IIc)化合物其中R3如表3中定义。表4提供79个式(Ia)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表4中定义。表5提供79个式(Ib)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表5中定义。表6提供79个式(Ic)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表6中定义。表7提供79个式(Id)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表7中定义。表8提供79个式(Ie)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表8中定义。表9提供79个式(If)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表9中定义。表10提供50个式(Ig)化合物其中R1，R2，R3，R4和R5如表11中定义。表11提供50个式(Ih)化合物其中R1，R2，R3，R4和R5如表11中定义。表12提供50个式(Ii)化合物其中R1，R2，R3，R4和R5如表12中定义。表13提供54个式(Ij)化合物其中R1，R2，R3和R4如表13中定义。表14提供54个式(Ik)化合物其中R1，R2，R3和R4如表14中定义。表15提供54个式(IL)化合物其中R1，R2，R3和R4如表15中定义。表16提供45个式(Im)化合物其中R1，R2，R3和R4如表16中定义。表17提供45个式(In)化合物其中R1，R2，R3和R4如表17中定义。表18提供45个式(Io)化合物其中R1，R2，R3和R4如表18中定义。在本说明书中，所给出的温度以摄氏度为单位，″NMR″表示核磁共振光谱；MS表示质谱；″％″指重量百分比，但相应的浓度以其它单位表示的除外。本说明书中使用下列缩写m.p.＝熔点b.p.＝沸点s＝单峰br＝宽峰d＝二重峰dd＝双二重峰t＝三重峰q＝四重峰m＝多重峰ppm＝百万分之一表19给出表1-18中化合物的代表性的熔点和代表性的NMR数据，所有这些NMR数据均以CDCl3为溶剂(另有说明除外；如果存在溶剂混合物，则以例如[CDCl3/d6-DMSO]的方式表示)，(在所有情形下都没有打算列出全部表征数据)。除另有说明外，所述数据是指每个化合物的顺/反式混合物情形。以字母‘c’结尾的化合物序号只涉及其顺式异构体，而以字母‘t’结尾的化合物序号则只涉及其反式异构体。表19式(I)化合物可以按照下述反应流程制备。流程1式(IIa)化合物[其中R3如上面式(I)化合物所定义]可通过连续反应过程制备首先是在NaOH或KOH的存在下，在溶剂(如水或乙醇)中使3-溴-2-甲酰基噻吩与式CH3C(O)R3的酮[其中R3如上面式(I)化合物所定义]进行交叉醇醛缩合反应，该反应通常是在回流条件下进行；或者使3-溴-2-甲酰基噻吩与适当维悌希试剂在标准条件下(例如DMSO，20℃-100℃)反应。然后将生成的式(IIIa)α，β-不饱和酮[其中R3如上面式(I)化合物所定义]通过下述反应转化成式(IVa)化合物[其中R3如上面式(I)化合物所定义]首先在回流条件下在乙醇中与水合肼反应，然后在KOH存在下加热(温度范围150-250℃)(蒸馏除去溶剂)。在强碱[如叔丁醇钠]和配体[如外消旋的2，2’-二(二苯膦基)-1，1-联萘(BINAP)]的存在下，使式(IVa)化合物与二苯酮亚胺(benzophenonimine)在溶剂[例如苯、甲苯或二噁烷]中进行Pd-催化反应[使用三-二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)作为催化剂]反应，反应温度为30℃到回流温度，结果得到式(Va)亚胺[其中R3如上面式(I)化合物所定义]在碱[优选乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺]的存在下，优选在溶剂[如MeOH、EtOH或THF]中并且优选在20℃-回流温度下，使式(Va)化合物与盐酸羟胺进行氨基转移反应；或者选择使式(Va)化合物与酸[优选HCl(优选0.1-12N)或硫酸(优选0.1％-98％)]进行水解反应，均能够获得式(IIa)化合物的顺/反-混合物，进而可通过蒸馏或快速色谱法加以提纯。其它两种式(IIb)和(IIc)的氨基噻吩异构体的合成可以采用上述方法学使用合适的溴甲酰基噻吩为起始原料完成。因此，本发明的另一个方面提供由式(V)化合物制备式(II)化合物的方法其中X和R3如上面式(I)化合物定义；且R1，R2，R7和R8均为氢，该方法包括使式(V)化合物与盐酸羟胺在碱存在下进行氨基转移反应；或者使式(V)化合物与酸进行水解反应。此外，本发明的另一个方面提供了由式(IV)化合物制备式(V)化合物的方法X-Br(IV)其中X和R3如上面式(I)化合物所定义；且R1，R2，R7和R8各自为氢，该方法包括在30℃至回流温度下[优选在溶剂的回流温度下]，在强碱[优选叔丁醇钠或叔丁醇钾]和配体[优选BINAP]的存在下，使式(IV)化合物与二苯酮亚胺进行由三-二亚苄基丙酮二钯催化的反应。流程2A于50℃至回流温度的条件下，在脂族二胺[譬如1，2-二氨基环己烷]和碱[如碳酸钾]的存在下，在溶剂[如二噁烷或甲苯]中使合适的邻位环丙基取代的溴噻吩前体与HetCONH2类型的酰胺[其中Het如上面式(I)化合物定义]进行CuI催化的偶联反应，可以合成得到式(I)化合物。流程2B式(I)化合物也可以制备如下在碱(譬如三乙胺、Hunig碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或喹啉，但优选三乙胺)存在下，在溶剂(譬如乙醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP)中使式Het-C(＝O)-R*的化合物[其中R*为卤素、羟基或C1-6烷氧基，而且优选氯；并且Het如上面式(I)化合物定义]与按照上文所述制备的式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物反应，反应时间为10分钟-48小时(优选12-24小时)，反应温度为0℃-回流温度(优选20-25℃)。当R*为羟基时，需要使用偶联剂[如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻，双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOP-Cl)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，1’-羰基-二咪唑(CDI)]。应当指出的是，对于式(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物，环丙基环上仅有的取代基是R3；为了通过与流程2B类似的反应制备其中R1和R2中至少一个不是氢的式(I)化合物，有必要按流程3所述制备合适的前体。流程3流程3为合成其中R1和R2各自独立地为氢，卤素和甲基(条件是R1和R2不同时为氢)和R7和R8如上面式(I)化合物定义的邻位环丙基取代的氨基噻吩的路线。用于该连续合成反应的起始原料是2-硝基噻吩-3-甲醛。这种2-硝基噻吩及相关化合物的合成已记载在文献中(例如，Pharmazie1996，51，386，J.Org.Chem.1989，54，5094，Tetr.Letters1987，28，3021或Chem.Scr.1980，15，20)。流程3A流程3B关于步骤a)的文献Hal＝Br，Cl，Fa1)(Hal＝F)J.Amer.Chem.Soc.1975，97，344，J.Org.Chem.1990，55，5420，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1991，12，826，J.Amer.Chem.Soc.2001，123，8139和RussianJ.Org.Chem.2001，37，207；a2)(Hal＝Cl)Chem.Ber.1967，100，1858，Angew.Chemie1974，86，744，J.Chem.Res.Synopses1977，3，72，Synthesis1977，10，682，专利申请DE2820410，TetrahedronLetters1989，30，4697和SyntheticComm.1999，29，4101；a3)(Hal＝Br)TetrahedronLetters1973，16，1367，SyntheticComm.1973，3，305，J.Org.Chem.1977，42，1082，J.Amer.Chem.Soc.1985，107，5443和SyntheticComm.1988，18，2117.流程3C流程3D关于步骤(b)的文献J.Org.Chem.1991，56，6974或J.Amer.Chem.Soc.2001，123，139.流程3E关于步骤(c)的文献Synlett1998，1，67和Bull.Chem.Soc.Jpn.1977，50，1600.类似于流程3A-E所述的合成，使用3-硝基噻吩-2-甲醛(例如，J.Chem.Soc.Perkin反式11979，5，1337或Chem.Scr.1980，15，135)或3-硝基噻吩-4-甲醛(例如，Chem.Scr.1972，2，245)作为起始原料可以制备相应的其它两种噻吩基异构体。令人惊奇的是，现已发现式(I)新化合物在实践中具有非常有用的活性谱，用于保护植物抵抗由真菌以及细菌和病毒所致的病害。式(I)化合物可以作为活性成分在农业方面以及相关领域中用于防治植物病虫害。这些新化合物的突出之处在于它们在低施用剂量下具有优越的活性，良好的植物耐受性和环境安全性。它们具有非常有用的治愈、预防和内吸性质，可用于保护多种栽培植物。式(I)化合物可用于抑制或杀灭出现在各种有用作物的植株或植株部分(果实、花、叶、茎、块茎、根)上的有害生物，同时亦能保护以后生长的植株部分，例如使其免受植物病原微生物的侵害。也可以使用式(I)化合物作为拌种剂用于处理植物繁殖材料，尤其是种子(果实、块茎、谷粒)和植物扦插物(例如稻)，以防御真菌侵染和土壤中存在的植物病原真菌。此外，本发明的化合物还可以用于防治例如工业材料(包括木材和与木材有关的工业产品)的保护、食物储存、卫生保健管理等相关领域中的真菌。例如，式(I)化合物对下列种类的植物病原真菌有效半知菌类(例如葡萄孢属、梨孢属(Pyricularia)、长孺孢属、镰孢属、壳针孢属、尾孢属和链格孢属)和担子菌纲(如丝核菌属、驼孢锈菌属、柄锈菌属)。另外，它们还对子囊菌纲(例如黑星菌属和白粉菌属、叉丝单囊壳属、链核盘菌属、钩丝壳属)以及卵菌纲(如疫霉属、腐霉属、单轴霉属)有效。已经观察到对白粉菌(白粉菌属)具有显著活性。此外，式I新化合物对植物病原细菌和病毒(例如对黄单胞菌属、假单胞菌属、解淀粉欧文氏菌以及烟草花叶病毒)也都有效。在本发明范围内，要保护的靶标作物通常包括以下种属植物禾谷类(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高粱及有关种类)；甜菜(糖用甜菜和饲用甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、杏、樱桃、草莓、树莓和黑莓)；豆科植物(菜豆类、扁豆类、豌豆类、大豆类)；油科植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、落花生)；瓜类植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维类植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；桔果(橙、柠檬、葡萄柚、柑橘)；蔬菜类(菠菜、莴苣、芦笋、圆白菜、胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯、红辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或诸如烟草、坚果、咖啡、茄、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、忽布、香蕉和天然橡胶植物之类植物，以及观赏植物。式I化合物可以以其原有形式、或者(优选)与加工配制领域常用的辅助剂一起使用。为此，它们可以用已知方法很方便地加工成乳油、可涂布性糊剂、可直接喷雾或可稀释的溶液剂、稀乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、撒粉剂、颗粒剂、以及微囊剂(如在聚合物中的微囊剂)。与选择组合物类型的情形一样，根据预定目的和主要条件来选择施用方法，例如喷雾、弥雾、喷粉、撒粉、涂敷或浇泼。所述组合物也可以包含其它助剂如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增稠剂以及肥料、微量营养元素供体或能获得特定效果的其它制剂。合适的载体和辅助剂可以是固态或液态的，并且是加工配制领域有用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、湿润剂、粘着剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体在例如WO97/33890中有记载。式(I)化合物通常以组合物形式使用，并且可以与其它化合物同时或依次施于欲处理的作物区或植物上。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养元素供体或能影响植物生长的其它制剂。它们也可以是选择性的除草剂以及杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或数种这些制剂的混合物，如果需要，还含有其它载体、表面活性剂或配制加工领域惯用的促施用助剂。式I化合物可以与其它杀真菌剂一起混用，结果在一些情形下能产生意想不到的协同活性。特别优选的混用组分为唑类，例如戊环唑、BAY14120、双苯三唑醇、糠菌唑、环唑醇、噁醚唑、烯唑醇、氧唑菌、腈苯唑、喹唑菌酮、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、烯菌灵、酰胺唑、环戊唑醇、环戊唑菌、腈菌唑、稻瘟酯、戊菌唑、啶斑肟、丙氯灵、丙环唑、simeconazole、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、唑菌醇、氟菌唑、戊叉唑菌；嘧啶基甲醇类，例如嘧啶醇、异嘧菌醇、氟苯嘧啶醇；2-氨基嘧啶类，例如磺嘧菌灵、甲菌定、乙菌定；吗啉类，例如吗菌灵、苯锈啶、丁苯吗啉、螺噁茂胺、克啉菌；苯氨基嘧啶类，例如环丙嘧啶、嘧菌胺、二甲嘧菌胺；吡咯类，例如拌种咯、氟噁菌；苯基酰胺类，例如苯霜灵、呋氨丙灵、甲霜灵、R-甲霜灵、甲呋酰胺、噁霜灵；苯并咪唑类，例如苯菌灵、多菌灵、双乙氧咪唑威、麦穗宁、涕必灵；二酰胺类，例如乙菌利、菌核利、异丙定、甲菌利、杀菌利、烯菌酮；酰胺类，例如萎锈灵、呋菌胺、氟酰胺、丙氧灭锈胺、氧化萎锈灵、溴氟唑菌；胍类，例如双胍盐、多果定、iminoctadine；strobilurines，例如腈嘧菌酯、亚胺菌、叉氨苯酰胺、SSF-129、trifloxystrobin、picoxystrobin、BAS500F(建议名pyraclostrobin)、BAS520；二硫代氨基甲酸类，例如福美铁、代森锰锌、代森锰、代森联、甲基代森锌、福美双、代森锌、福美锌；N-卤素甲硫基邻苯二甲酰亚胺类，例如敌菌丹、克菌丹、抑菌灵、氟菌安、灭菌丹、对甲抑菌灵；铜化合物，例如波尔多液、氢氧化铜、王铜、硫酸铜、氧化亚铜、锰铜混剂、喹啉铜；硝基苯酚衍生物，例如敌螨普、异丙消；有机磷衍生物，例如克瘟散、异稻瘟净、稻瘟灵、双氟苯磷、定菌磷、甲基立枯磷；其他，例如acibenzolar-S-methyl、敌菌灵、benthiavalicarb、灭瘟素、灭螨猛、地茂散、百菌清、cyflufenamid、清菌脲、二氯萘醌、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、烯酰吗啉、SYP-L190(建议名flumorph)、二噻农、ethaboxam、氯唑灵、噁唑酮菌、fenamidone、fenoxanil、三苯锡基、嘧菌腙、氟啶胺、磺菌胺、fenhexamid、藻菌磷、土菌消、iprovalicarb、IKF-916(cyazofamid)、春雷霉素、磺菌威、metrafenone、nicobifen、戊菌隆、四氯苯酞、多氧霉素、噻菌灵、百维灵、咯喹酮、喹氧灵、五氯硝基苯、硫、唑菌嗪、三环唑、嗪氨灵、有效霉素、zoxamide(RH7281)。施用式(I)化合物或包含至少一种所述化合物的农药组合物的优选方法是叶面施用。施用次数和施用量取决于相应病原引起的侵染危险性。但式I化合物也可以通过用液体制剂喷湿植物所在场所，经土壤通过根部进入植物体内(内吸)，或者通过将固体形式(如颗粒形式)的化合物施于土壤(土施)。在水稻作物中，这类颗粒剂可以施用到灌水稻田中。式I化合物也可以通过用杀菌剂的液体制剂浸渍种子或块茎、或用固体制剂包涂它们而施药于种子(包衣)。制剂[即包含式I化合物和如果需要还含有固体或液体助剂的组合物]使用已知方法制备，典型的制法是将化合物与增量剂如溶剂、固体载体以及任选的表面活性化合物(表面活性剂)致密混合和/或研磨。农药制剂中通常含有0.1-99％重量、优选0.1-95％重量的式I化合物，99.9-1％重量、优选99.8-5％重量的固体或液体助剂，以及0-25％重量、优选0.1-25％重量的表面活性剂。有利的施用量通常为每公顷(ha)5g-2kg活性成分(a.i.)，优选10g-1kga.i./ha，最优选为20g-600ga.i./ha。当用作浸种剂时，适宜剂量为每千克种子10rg-1g活性物质。虽然市售产品优选配制成浓缩物形式，但最终用者通常要使用稀释制剂。上述本发明用下列非限制性实施例详细说明。实施例1本实施例说明化合物1.10的制备。在磺化烧瓶中，向50ml无水DMSO中加入0.37g(0.02mol)NaH(55％)。在80℃加热90分钟后，分批加入8.5g(0.02mol)溴化环丙基羰基甲基-三苯鏻。室温搅拌所得悬浮液45分钟，然后逐滴加入3.82g(0.02mol)3-溴-2-甲酰基噻吩在15mlDMSO中的溶液。于50℃加热所得混合物3小时后，将混合物倒入300ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，在水喷射泵真空下蒸馏除去溶剂，得到粗产物。进一步蒸馏纯化。收率4.45gE-3-(3-溴噻吩-2-基)-1-环丙基丙烯酮，为黄色油体(b.p.95℃/1Pa)。在磺化烧瓶中，将由4.23g(16mmol)E-3-(3-溴噻吩-2-基)-1-环丙基丙烯酮和1.2g(23.4mmol)水合肼在25ml乙醇中形成的混合物在回流温度下加热2小时。然后加入1.27g(19.2mmol)粉状氢氧化钾(85％)，从烧瓶中蒸除过量的肼和溶剂。剩余的混合物然后在185-190℃下加热1小时。在约50℃的温度下将所得树脂物溶于75ml乙酸乙酯。水洗之后用硫酸钠干燥乙酸乙酯相，在水喷射泵真空下蒸除溶剂，得到粗产物。纯化采用硅胶快速色谱法完成(洗脱剂己烷/乙酸乙酯30∶1)。收率1.53g2-联环丙烷-2-基-3-溴噻吩，为无色油体(顺/反式混合物)。在氮气氛围中，将1.37g(5.63mmol)2-联环丙烷-2-基-3-溴噻吩、1.22g(6.75mmol)二苯酮亚胺、0.76g(7.88mmol)叔丁醇钠、0.0021g(0.022mmol)三-二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)、0.039g(0.063mmol)外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(BINAP)与40ml无水甲苯形成的混合物在回流温度下加热15小时。冷却后，反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，有机层用盐水洗涤数次。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物利用硅胶快速色谱纯化(洗脱剂己烷/二丙醚20∶1)。收率1.85g二苯亚甲基-(2-联环丙烷-2-基-噻吩-3-基)胺，为黄色油体。在磺化烧瓶中，将0.61g(8.7mmol)盐酸羟胺和0.95g(11.62mmol)乙酸钠与40ml甲醇一起搅拌约30分钟。然后逐滴加入1.66g(4.84mmol)二苯亚甲基-2-联环丙烷-2-基-噻吩-3-基胺在10ml甲醇中的溶液。在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物倒入300ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物进而利用硅胶快速色谱(洗脱剂己烷/二异丙醚2∶1)纯化。收率0.78g2-联环丙烷-2-基噻吩-3-基胺，为橙色油体(顺/反式混合物；比例约1∶5.5)。在经过另一次快速色谱纯化后得到纯净形式的反式异构体。实施例2本实施例说明化合物4.34的制备。于0℃，向由0.210g(1.12mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.185g(1.03mol)2-联环丙烷-2-基-噻吩-3-基胺、0.21g(2.05mmol)三乙胺和5ml二氯甲烷构成的溶液中加入0.3g(1.18mmol)N，N-双(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-C1)。然后移去冰浴，室温搅拌混合物15小时。除去溶剂，残留物直接通过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯3∶2)。将如此得到的树脂物在冷戊烷中结晶，得到97％纯度的反式异构体。收率0.21g3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-联环丙烷-2-基-噻吩-3-基)酰胺，为白色粉末(97％纯度的反式异构体)；m.p.76-79℃.式(I)化合物的制剂实施例制备式I化合物的制剂如乳油、溶液、颗粒剂、粉剂和可湿性粉剂的加工方法见WO97/33890中所述。生物实施例杀真菌作用实施例B-1抗小麦叶锈病(Pucciniarecondita)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理1周龄“Arina”品种小麦植株。施药1天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(1×105夏孢子/ml)对小麦植株进行接种。在20℃和95％相对湿度(r.h.)下培育植株2天后，再在温室中于20℃和60％r.h.下保持8天。接种10天后评价病害发生情况。表4-12的化合物在本试验中显示出良好活性(＜20％侵染率)。下列化合物基本上能完全防止发生侵染(0-5％侵染率)化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49。实施例B-2抗苹果梢白粉病(Podosphaeraleucotricha)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.002％活性成分)处理5周龄“McIntosh”品种苹果幼苗。施药1天后，通过在试验植株上方振摇侵染苹果白粉病的枝条对苹果植株进行接种。在14/10小时(明/暗)光照方案下于22℃和60％r.h.下培育12天后，评价病害发生情况。表4，5和10的化合物在本试验中显示良好活性。化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49均显示强大效力(＜20％侵染率)。实施例B-3抗苹果黑星病(Venturiainaequalis)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理4周龄“McIntosh”品种苹果幼苗。施药1天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(4×105分生孢子/ml)对苹果植株进行接种。在21℃和95％r.h.下培育植株4天后，再放置在温室中于21℃和60％r.h.下4天。经进一步在21℃和95％r.h.下培育4天后，评价病害发生情况。表4，5和10的化合物在本试验中显示良好活性。化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49均显示强大效力(＜20％侵染率)。实施例B-4抗大麦白粉病(Erysiphegraminis)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理1周龄“Express”品种大麦植株。施药1天后，通过在试验植株上方振摇侵染白粉病的植株对大麦植株进行接种。在温室中于20℃/18℃(昼/夜)和60％r.h.条件下培育6天后，评价病害发生情况。表4，5和10的化合物在本试验中显示良好活性。化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49均显示强大效力(＜20％侵染率)。实施例B-5抗大麦网斑病(Pyrenophorateres)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.002％活性成分)处理1周龄“Express”品种大麦植株。施药两天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(3×104分生孢子/ml)对大麦植株进行接种。在20℃和95％r.h.下培育2天后，将植株在温室中于20℃和60％r.h.的条件下保持2天。接种后4天评价病害发生情况。表4-18的化合物在本试验中显示良好活性。化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20，10.49，13.11和13.53均显示强大效力(＜20％侵染率)。实施例B-6抗番茄早疫病(Alternariasolani)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理4周龄“RoterGnom”品种番茄植株。施药两天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(2×105分生孢子/ml)对番茄植株进行接种。在生长室中于20℃和95％r.h.下培育3天后，评价病害发生情况。化合物4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.33，5.76，10.20，10.49和13.53在本试验中均显示良好活性(＜20％病害发生率)。实施例B-7抗葡萄白粉病(Uncinulanecator)作用在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理5周龄“Gutedel”品种葡萄幼苗。施药1天后，通过在试验植株上方振摇侵染葡萄白粉病的植株对葡萄植株进行接种。按照14/10小时(明/暗)光照方案于26℃和60％r.h.培育7天后，评价病害发生情况。化合物4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.33，5.76，10.20和13.53在本试验中均显示良好活性(＜20％病害发生率)。实施例B-8抗小麦叶枯病(Septoriatritici)作用在喷雾室内，用试验化合物的制剂(0.02％活性成分)处理2周龄“Riband”品种小麦植株。施药1天后，向试验植株喷雾孢子悬浮液(10×105分生孢子/ml)对小麦植株进行接种。在23℃和95％r.h.下培育植株1天后，再在温室中于23℃和60％r.h.下保持16天。接种后18天评价病害发生情况。化合物4.76，4.77，4.78，5.76和10.49在本试验中均显示良好活性(＜20％病害发生率)。权利要求1.式I化合物其中X是(X1)，(X2)或(X3)；Het是含有1-3个杂原子的5-或6-元杂环，这些杂原子各自独立地选自氧，氮和硫，条件是所述环不能是1，2，3-三唑，并且所述环被基团R4，R5和R6取代；R1和R2各自独立地为氢，卤素或甲基；R3是任选取代的C2-12烷基，任选取代的C2-12链烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的苯基或任选取代的杂环基；R4，R5和R6各自独立地选自氢，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基和C1-4卤代烷氧基(C1-4)亚烷基，条件是R4，R5和R6中至少一个不是氢；以及R7和R8各自独立地为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4卤代烷基。2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中Het是吡咯基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，异噻唑基或异噁唑基。3.权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或氟。4.权利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中R3是C2-6烷基，任选取代的C3-8环烷基，苯基，噻吩基或呋喃基。5.权利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R4，R5和R6独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基，条件是R4，R5和R6中至少一个不是氢。6.式(II)的化合物其中X和R3如权利要求1中定义；并且R1，R2，R7和R8各自为氢。7.由下述式(V)化合物制备权利要求6所述式(II)化合物的方法其中X，R1，R2，R3，R7和R8如权利要求6中定义；该方法包括使式(V)化合物与盐酸羟胺在碱存在下进行氨基转移反应，或者使式(V)化合物与酸进行水解反应。8.由下述式(IV)化合物制备权利要求7所述式(V)化合物的方法X-Br(IV)其中X，R1，R2，R3，R7和R8如权利要求6中定义，该方法包括在强碱和配体的存在下，在溶剂中于30℃至回流温度使式(IV)化合物与二苯酮亚胺进行由三-二亚苄基丙酮二钯催化的反应。9.一种用于防治微生物和预防植物受微生物侵袭和侵染的组合物，其中活性成分是权利要求1所述的式(I)化合物，此外还包括适当载体。10.一种防治或预防植物病原微生物侵染栽培植物的方法，该方法包括对植物、植物的各个部位或其生长场所施用权利要求1所述的式(I)化合物。全文摘要本发明涉及杀真菌活性的式(I)化合物其中X是(X1)，(X2)或(X3)；Het是含有1－3个杂原子的5－或6－元杂环，这些杂原子各自独立地选自氧，氮和硫，条件是所述环不能是1，2，3－三唑，并且所述环被基团R文档编号C07D333/36GK1708496SQ200380102170公开日2005年12月14日申请日期2003年10月24日优先权日2002年11月1日发明者J·埃伦弗兰德,H·托布勒,H·沃尔特申请人:辛根塔参与股份公司