专利名称：螺环环己烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及螺环环己烷衍生物，它们的制备方法，包括这些化合物的药物以及螺环环己烷衍生物用于制备药剂的用途。
十七肽伤害感受素(nociceptin，又名致痛素)是ORL1(阿片受体样)受体的内源性配体(Meunier等人，Nature 377，1995，第532-535页)，它属于阿片受体的家族和在大脑和脊髓的许多部位被发现，并且具有对ORL1受体的高亲合力。ORL1受体与μ，κ和δ阿片受体同源，伤害感受素肽的氨基酸序列与已知阿片样肽的那些具有显著相似性。由伤害感受素诱发的受体活化经由与Gi/o蛋白偶联导致了腺苷酸环化酶的抑制(Meunier等人，Nature 377，1995，第532-535页)。
伤害感受素肽在各种动物模型中脑室间给药之后显示了感受伤害前和痛觉过敏活性(Reinscheid等人，Science 270，1995，第792-794页)。这些发现可以解释为应激诱发的痛觉丧失的抑制(Mogil等人，Neuroscience 75，1996，第333-337页)。在该方面，还可以证明伤害感受素的抗焦虑活性(Jenck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，还可以证明伤害感受素在各种动物模型中的抗伤害感受效应，尤其在鞘内给药之后。伤害感受素在各种疼痛模型中，例如在鼠的尾部轻弹试验中具有抗伤害感受作用(King等人，Neurosci.Lett.，223，1997，113-116)。同样可以证明伤害感受素在神经原性疼痛模型中的抗伤害感受作用，这是特别有意义的，由于伤害感受素的活性在脊神经的轴突断伤(axotomy)以后增加。这与普通阿片样物质相反，它的活性在这些条件下降低(Abdulla和Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694页)。
ORL1受体而且还在其它生理和病理生理过程的调节中被牵涉。它们尤其包括学习和记忆发展(Manabe等人，Nature，394，1997，第577-581页)，听力(Nishi等人，EMBO J.，16，1997，第1858-1864页)和许多其它过程。Calo等人的评论文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)给出了其中ORL1受体起作用或高度可能起作用的适应证或生物过程的概述。它尤其提到了痛觉丧失，食物摄入的刺激和调节，对μ-激动剂比如吗啡的影响，戒断症状的治疗，阿片样物质的成瘾潜力的降低，抗焦虑，运动活动的调节，记忆损害，癫痫症；神经递质，尤其谷氨酸，5-羟色胺和多巴胺分泌的调节，和因此神经变性疾病；心血管系统的影响，勃起的引发，利尿，抗尿钠增多，电解质平衡，动脉血压，水潴留病，肠能动性(腹泻)，对呼吸道的松弛效应，排尿反射(尿失禁)。此外论述了激动剂和拮抗剂作为食欲抑制药(anoretics)，镇痛药(还与阿片样物质共同给药)或智能改善药的应用。
结合于ORL1受体并活化或抑制它的化合物的可能使用相应地是变化多样的。然而，与它一起，阿片受体，比如μ-受体，而且这些阿片受体的其它亚类，即δ和κ的确在疼痛治疗领域中起了很大作用，而且在所提到的那些的其它适应症的领域中起了很大作用。因此，如果该化合物还显示了对这些阿片受体的作用，那么是有利的。
本发明的目的是提供对伤害感受素/ORL1受体体系起作用的药物，因此适合于尤其治疗根据现有技术与该体系有关的各种疾病和用于这里提到的适应症的药物。
本发明因此提供了通式I的螺环环己烷衍生物 其中R1和R2彼此独立地表示H；CHO；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；或经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；或者基团R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6其中R11表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；在所有情况下单或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；R3表示在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；在所有情况下未取代或单或多取代的芳基；经由C1-3-烷基键接和在所有情况下未取代或单或多取代的芳基或C3-8-环烷基；W表示NR4，O或S和R4表示H；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；在所有情况下取代或未取代的芳基或杂芳基；经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，杂芳基或环烷基；COR12；SO2R12，其中R12表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；在所有情况下单或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；OR13；NR14R15；R5表示＝O；H；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；COOR13，CONR13，OR13；饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；R6表示H；F，Cl，NO2，CF3，OR13，SR13，SO2R13，SO2OR13，CN，COOR13，NR14R15；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C11-5-烷基；饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；
或R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2，3，4，5或6，其中各氢原子还可以用F，Cl，Br，I，NO2，CF3，OR13，CN或C1-5-烷基置换；R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H，F，Cl，Br，I，NO2，CF3，OR13，SR13，SO2R13，SO2OR13，SO2NH2，CN，COOR13，NR14R15；未取代或单或多取代的C1-5-烷基，C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；其中R13表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；R14和R15彼此独立地表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；或在所有情况下饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；或者R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，其中R16表示H；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；X表示O，S，SO，SO2或NR17；R17表示H；饱和或不饱和，支化或非支化的C1-5-烷基；COR12或SO2R12，所述衍生物以消旋体；对映体，非对映体，对映体或非对映体的混合物或单一对映体或非对映体；生理可按受的酸或阳离子的碱和/或盐的形式存在。
如果多个基团结合，例如R7、R8、R9和R10，以及在它们的取代基上的基团结合，例如OR13，SR13，SO2R13或COOR13，那么对于在物质内的两个或多个基团，例如R7、R8、R9和R10来说，一个取代基，例如R13可以采用不同含义。
根据本发明的化合物显示了不仅对ORL1受体，而且对其它阿片(Opioid)受体的良好结合。
在本发明的意义上，表述“C1-5-烷基”和“C1-3-烷基”包括无环饱和或不饱和烃基，它可以是支化或直链的和未取代或单或多取代的，具有1、2、3、4或5个C原子，或者分别地1、2或3个C原子，即C1-5-烷基，C2-5-链烯基和C2-5-炔基，或者，分别地，C1-3-烷基，C2-3-链烯基和C2-3-炔基。链烯基这里具有至少一个C-C双键和炔基具有至少一个C-C三键。烷基有利地选自包括甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，2-己基；乙烯基，乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH3)，1，1-二甲基乙基，1，1-二甲基丙基，丁烯基，丁炔基，戊烯基和戊炔基在内的基团。
对于本发明来说，表述“环烷基”或“C3-8-环烷基”是指具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烃，其中烃可以是饱和或不饱和的(但非芳族)，未取代或单或多取代的。关于环烷基，该术语还包括饱和或不饱和(但非芳族)环烷基，其中一个或两个碳原子被杂原子S，N或O置换。C3-8-环烷基有利地选自包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基，以及四氢吡喃基，二噁烷基，二氧戊环基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑啉酮基和吡咯烷基的基团。
术语(CH2)3-6被认为是指-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
在本发明的意义上，表述“芳基”是指具有至少一个芳环，但在这些环的仅一个中没有杂原子的碳环体系，尤其苯基，萘基和菲基，荧蒽基，芴基，茚满基和1，2，3，4-四氢化萘基。芳基还可以与其它饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合。各芳基可以是未取代或单或多取代的，其中在芳基上的取代基可以是相同或不同的和在芳基的任何需要和可能的位置上。苯基或萘基尤其是有利的。
表述“杂芳基”表示含有至少一个，任选2、3、4或5个杂原子的5、6或7元环状芳族基团，其中杂原子可以是相同或不同的和杂环基团可以是未取代或单或多取代的；在杂环基团上取代的情况下，取代基可以是相同或不同的和在杂芳基的任何需要和可能的位置上。杂环基团还可以是双环或多环体系的一部分。优选的杂原子是氮，氧和硫。优选的是，杂芳基选自包括吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻蒽基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊环基，苯并二噁烷基，酞嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，吲嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪或噁二唑基的基团，其中与通式I的化合物的结合可以经由杂芳基的任何合乎需要和可能的环原子来进行。
对于“烷基”，在本发明的意义上，术语“取代”被认为是指一个或多个氢基被F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-烷基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-环烷基，NH-烷芳基，NH-烷基杂芳基，NH-烷基-OH，N(烷基)2，N(烷芳基)2，N-(烷基-杂芳基)2，N(环烷基)2，N(烷基-OH)2，NO2，SH，S-烷基，S-芳基，S-杂芳基，S-烷芳基，S-烷基-杂芳基，S-环烷基，S-烷基-OH，S-烷基-SH，OH，O-烷基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷芳基，O-烷基-杂芳基，O-环烷基，O-烷基-OH，CHO，C(＝O)C1-6-烷基，C(＝S)C1-6-烷基，C(＝O)芳基，C(＝S)芳基，C(＝O)C1-6-烷芳基，C(＝S)C1-6-烷芳基，C(＝O)-杂芳基，C(＝S)-杂芳基，C(＝O)-环烷基，C(＝S)-环烷基，CO2H，CO2-烷基，CO2-烷芳基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH芳基，C(＝O)NH-环烷基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷芳基)2，C(＝O)(烷基-杂芳基)2，C(＝O)N(环烷基)2，SO-烷基，SO2-烷基，SO2NH2，SO3H，PO(O-C1-6-烷基)2，Si(C1-6-烷基)3，Si(C3-8-环烷基)3，Si(CH2-C3-8-环烷基)3，Si(苯基)3，环烷基，芳基或杂芳基取代，其中多取代基团被理解为指在不同或相同原子上多取代，例如二或三取代的那些基团，例如在相同的C原子上的三取代，如在CF3或-CH2CF3的情况下，或者在不同位置上三取代，比如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。多取代可以被相同或不同的取代基取代。取代基任选还可以进而被取代；因此，-O-烷基还尤其包括-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。
在本发明的意义上，关于“芳基”，“杂芳基”和“环烷基”，“单或多取代”被认为是指在一个或任选不同的原子上该环体系的一个或多个氢原子被F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-烷基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷芳基，NH-烷基杂芳基，NH-环烷基，NH-烷基-OH，N(烷基)2，N(烷芳基)2，N-(烷基-杂芳基)2，N(环烷基)2，N(烷基-OH)2，NO2，SH，S-烷基，S-环烷基，S-芳基，S-杂芳基，S-烷芳基，S-烷基-杂芳基，S-环烷基，S-烷基-OH，S-烷基-SH，OH，O-烷基，O-环烷基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷芳基，O-烷基-杂芳基，O-环烷基，O-烷基-OH，CHO，C(＝O)C1-6-烷基，C(＝S)C1-6-烷基，C(＝O)芳基，C(＝S)芳基，C(＝O)C1-6-烷芳基，C(＝S)C1-6-烷芳基，C(＝O)-杂芳基，C(＝S)-杂芳基，C(＝O)-环烷基，C(＝S)-环烷基，CO2H，CO2-烷基，CO2-烷芳基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH芳基，C(＝O)NH-环烷基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷芳基)2，C(＝O)(烷基-杂芳基)2，C(＝O)N(环烷基)2，SO-烷基，S(O)-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO3H，CF3＝O，＝S；烷基，环烷基，芳基和/或杂芳基单或多取代，例如二、三、四或五取代(其中取代基任选可以进而被取代)。多取代这里被相同或不同的取代基取代。
术语盐被认为是指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中它呈现为离子形式或带电荷和与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这还被认为是指活性化合物与其它分子和离子的络合物，尤其经由离子相互作用络合的络合物。尤其，它们在这里被认为是(并且这还是本发明的优选实施方案)生理可接受的盐，尤其与阳离子或碱的生理可接受的盐和与阴离子或酸的生理可接受的盐或者用生理可接受的酸或生理可接受的阳离子形成的盐。
在本发明的意义上，术语与阴离子或酸的生理可接受的盐被认为是指根据本发明的化合物的至少一种-通常质子化，例如在氮上-作为阳离子与至少一种阴离子(它们是生理可接受的-尤其当在人和/或哺乳动物中使用时)的盐。尤其，在本发明的意义上，它被理解为用生理可接受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理可接受的无机或有机酸的盐-尤其当在人和/或哺乳动物中使用时。特定酸的生理可接受的盐的实例是下列酸的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，丁二酸，苹果酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，葡糖二酸，单甲基癸二酸，5-羟脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-、3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基-苯甲酸，α-脂酮酸，乙酰基甘氨酸，乙酰基水杨酸，马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐，柠檬酸盐和半柠檬酸盐是特别优选的。
在本发明的意义上，术语用生理可接受的酸形成的盐被认为是指特定活性化合物与生理可接受的-尤其当在人和/或哺乳动物中使用时-无机或有机酸的盐。盐酸盐和柠檬酸盐是特别优选的。生理可接受的酸的实例是盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，丁二酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，葡糖二酸，单甲基癸二酸，5-羟脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-、3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基-苯甲酸，α-脂酮酸，乙酰基甘氨酸，乙酰基水杨酸，马尿酸和/或天冬氨酸。
在本发明的意义上，术语与阳离子或碱的生理可接受的盐被认为是指作为阴离子的根据本发明的至少一种化合物(通常去质子化酸)与至少一种生理可接受的-尤其当在人和/或哺乳动物中使用时-优选无机阳离子的盐。碱金属和碱土金属的盐以及铵盐是尤其优选，但尤其(单-)或(二-)钠，(单-)或(二-)钾，镁或钙盐。
在本发明的意义上，术语用生理可接受的阳离子形成的盐被认为是指作为阴离子的至少一种特定化合物与生理可接受的-尤其当在人和/或哺乳动物中使用时-无机阳离子的盐。碱金属和碱土金属的盐以及铵盐是尤其优选的，但尤其(单-)或(二-)钠，(单-)或(二-)钾，镁或钙盐。
对于根据本发明的螺环环己烷衍生物的优选实施方案，R1和R2彼此独立地表示H，支化或非支化，饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，或CHO，R3表示苯基，苄基或苯乙基，在所有情况下在环上未取代或单或多取代的，R5表示H，支化或非支化、未取代或单或多取代的C1-5-烷基，COOR13，R6表示H或C1-5-烷基，R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；F，Cl，Br，I，OH，OCH3，NH2，COOH，COOCH3，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SONH2，吡啶基或苯基。
根据本发明优选的化合物也是通式I的螺环环己烷衍生物，其中W表示NR4，O或S和X表示O，S，SO，SO2或NR17，R1和
R2彼此独立地表示H；支化或非支化、单或多取代或未取代的C1-4-烷基；或CHOR3表示(CH2)n-芳基，在所有情况下未取代或在芳基上单或多取代，其中n＝0-2，R4表示H；单或多取代或未取代的C1-3-烷基；CO(CH2)mH，其中m＝0-2，和/或R5和R6在所有情况下表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；在所有情况下支化或非支化，饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，OC1-3-烷基；F，Cl，Br，I，CF3，OH，SH，SCH3，OCH3，NH2，COOH，COOCH3，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基，其中W表示NR4和X表示O，NH或NCOR12的化合物是特别优选的。
对于根据本发明的螺环环己烷衍生物的特别优选的实施方案，R1和R2彼此独立地表示H或CH3，其中R1和R2不同时表示H。
对于根据本发明的螺环环己烷衍生物的特别优选的实施方案，R3表示苯基，苄基或苯乙基，在所有情况下未取代或在环上单或多取代，尤其，R3表示苯基，苄基，苯乙基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，3-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-3-氯苯基，2-氯-3-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-溴-3-氟苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，4-氯-2-三氟甲基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，2-甲基噻吩基，3-甲基噻吩基，4-甲基噻吩基，5-氟-2-甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲基或4-溴-2-甲基苯基，
更尤其优选苯基，苄基，苯乙基，4-氟苯基和3-氟苯基。
对于根据本发明的螺环环己烷衍生物的更特别优选的实施方案，基团R5表示H，CH3，COOH，COOCH3或CH2OH，基团R6表示H，R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；F，Cl，Br，I，CF3，OH，OCH3，NH2，COOH，COOCH3，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基，优选地，基团R7、R8、R9和R10表示H，或基团R7、R8、R9和R10之一表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，尤其甲基；和F，Cl，Br，I，OH，OCH3，COOH，COOCH3，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基，而其它基团是H，其中优选基团R8或R9之一不是H，或基团R7、R8、R9和R10的两个，优选基团R8或R9彼此独立地表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，尤其甲基；和F，Cl，Br，I，OH，OCH3，COOH，COOCH3，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基，而其它基团是H。
其中W表示NR4(其中R4表示H，CH3，C2H5，乙酰基，苯基，苄基或COR12)和X表示O，NH或NCOR12的化合物此外是特别优选的。
对于根据本发明的螺环环己烷衍生物的更特别优选的实施方案，R1和R2彼此独立地表示H或CH3，尤其CH3，R3表示苯基。
更尤其优选的化合物是选自下列组中的那些1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴半柠檬酸盐
1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴L-酒石酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴三氟甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氧杂芴半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴盐酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲氧基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐，1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，6-溴-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐，1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，6-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，3，9-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐
1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐1，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-9-氧杂-2-硫杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]呋喃并(Furo)[2，3-c]吡啶柠檬酸盐
6，6-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4，4a，6，7，11c-八氢-5-氧杂-7-氮杂苯并[c]芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-溴-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-6-醇柠檬酸盐(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-3-甲氧基羰基-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴-3-甲醇柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯乙基-五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴1，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂-芴2-氧化物柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苄基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴，任选还作为混合物。
根据本发明的物质具有例如对ORL1受体的作用，后者与各种疾病相关，使得它们适合在药剂中作为药物活性化合物。本发明因此还提供了包括至少一种根据本发明的螺环环己烷衍生物和任选的适合的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其它活性化合物的药剂。
除了至少一种根据本发明的螺环环己烷衍生物以外，根据本发明的药剂任选包含适合的添加剂和/或辅助物质，因此还有载体材料，填料，溶剂，稀释剂，染料和/或粘结剂，并且能够以注射液、滴剂或浆汁的形式作为液体药剂给药，或者以颗粒，片剂，丸粒，贴剂，胶囊，膏药/喷雾膏药或气溶胶的形式作为半固体药剂形式给药。辅助物质等的选择和它们的用量取决于药剂是口服，经口，非肠道，静脉内，腹内，皮内，肌内注射，鼻内，口含，直肠还是局部，例如经皮肤，粘膜或眼睛。片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒、滴剂、浆汁和糖浆形式的制剂适合于口服，以及溶液、悬浮液、容易复水的干制剂和喷剂适合于非肠道，局部和吸入给药。在长效制剂中，溶解形式或在膏药中的根据本发明的螺环环己烷衍生物(任选添加了促进透皮的作用剂)是适于经皮给药的制剂。可以经口或经皮使用的制剂形式可以以缓释方式释放根据本发明的螺环环己烷衍生物。根据本发明的螺环环己烷衍生物还可以在非肠道长效制剂形式，例如植入物或植入泵中使用。原则上，本领域技术人员已知的其它活性化合物可以加入到根据本发明的药剂中。
给药于患者的活性化合物的量根据病人的体重，给药方式，适应证和疾病的严重程度来改变。通常给予0.00005-05mg/kg，优选0.001-0.5mg/kg的至少一种根据本发明的螺环环己烷衍生物。
对于根据本发明的所有以上药剂形式，如果该药剂除了至少一种螺环环己烷衍生物以外还包括其它活性化合物，尤其阿片样物质，优选强效阿片样物质，尤其吗啡，或麻醉剂，优选海索比妥或氟烷，那么是特别优选的。
在优选的药剂形式中，其中含有的根据本发明的螺环环己烷衍生物是以纯非对映体和/或对映体，消旋体或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式存在。
从序文的现有技术可以看出，ORL1受体尤其已经在疼痛例子中被鉴定。根据本发明的螺环环己烷衍生物因此可以用于制备治疗疼痛，尤其急性、神经源性或慢性疼痛的药剂。
本发明因此还提供了根据本发明的螺环环己烷衍生物用于制备治疗疼痛，尤其急性、内脏、神经源性或慢性疼痛的药剂的用途。
本发明还提供了根据本发明的螺环环己烷衍生物用于制备治疗焦虑状态，应激和应激相关综合症，抑郁，癫痫症，阿尔茨海默病，老年性痴呆，一般认知功能障碍，学习和记忆损害(作为智能改善药)，戒断综合症，酒精和/或药物和/或药剂滥用和/或依赖性，性机能障碍，心血管疾病，血压过低，高血压，耳鸣(tinitus)，瘙痒，偏头痛，听力损害，肠动力不足，食品摄入损害，厌食，肥胖，运动障碍，腹泻，恶病质，尿失禁的药剂，或者作为肌肉松弛药，抗惊厥药或者麻醉剂，或用于在用阿片类镇痛剂或用麻醉剂治疗时共同给药，用于多尿或抗尿钠排泄，抗焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质分泌和治疗相关神经变性疾病，用于治疗戒断综合症和/或用于降低阿片样物质的成瘾潜力的用途。
在以上用途之一中，在该方面，如果所用螺环环己烷衍生物是以纯非对映体和/或对映体，消旋体或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式存在，那么是优选的。
本发明还提供了通过给予治疗有效剂量的根据本发明的螺环环己烷衍生物或根据本发明的药剂，治疗需要疼痛，尤其慢性疼痛治疗的非人哺乳动物或人的方法，尤其在上述适应证之一中。
本发明还提供了制备如在以下叙述和实施例中所述的根据本发明的螺环环己烷衍生物的方法。在这方面特别适合的方法是用下列步骤制备根据本发明的螺环环己烷衍生物的方法，在以下称为主方法，其中X，W，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10具有对于根据本发明的通式I的化合物给出的含义，和R01和R02具有对于根据本发明的通式I的化合物的R1和R2给出的含义，另外彼此独立地可以表示保护基团 为了制备通式Ia的化合物，通式A的酮与通式B的杂芳族化合物在适合的溶剂，例如二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈，乙醚或硝基甲烷中反应，同时添加酸或它们的三甲基甲硅烷基酯，例如三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，乙酸，磷酸，甲磺酸或三氟乙酸。酮中间体A的制备尤其根据以下规程来进行a.用基团S1和S2(它们表示保护基团)，例如取代或未取代烷基，尤其(CH2)n(其中n＝2-4)保护的根据通式II的环己烷-1，4-二酮与氰化物，优选氰化钾或TMSCN在通式HNR01R02的化合物的存在下反应，获得根据通式III的被保护的N-取代1-氨基-4-氧代-环己腈衍生物 该产物随后任选(以任何需要的顺序和任选重复)酰化，烷基化或磺化和/或在其中R01和/或R02＝保护基团的化合物的情况下，保护基团分裂至少一次，产物再任选酰化，烷基化或磺化和/或在其中R01和/或R02＝H的化合物的情况下，保护基团引入至少一次，产物再任选酰化，烷基化或磺化，b.根据通式III的氨基腈与通式金属-R3的有机金属试剂，优选格利雅(Grignard)或有机锂试剂反应，使得形成了根据通式IV的化合物； 该产物随后任选(以任何需要的顺序和任选重复)酰化，烷基化或磺化和/或在其中R01和/或R02＝保护基团的化合物的情况下，保护基团分裂至少一次，产物再任选酰化，烷基化或磺化和/或在其中R01和/或R02＝H的化合物的情况下，保护基团引入至少一次，产物再任选酰化，烷基化或磺化，c.在根据通式IV的化合物上的保护基团S1和S2分裂，使得形成了根据通式A的4-取代4-氨基环己酮衍生物； 该产物随后任选(以任何需要的顺序和任选重复)酰化，烷基化或磺化和/或在其中R01和/或R02＝保护基团的化合物的情况下，保护基团分裂至少一次，产物再任选酰化，烷基化或磺化和/或在其中R01和/或R02＝H的化合物的情况下，保护基团引入至少一次，产物再任选酰化，烷基化或磺化，其中X，W，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10具有对于根据本发明的通式I的化合物给出的含义，和R01和R02具有对于根据本发明的通式I的化合物的R1和R2给出的含义，另外彼此独立地可以表示保护基团。
另外，该制备还可以根据下列等式进行，其中X，W，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10具有对于根据本发明的通式I的化合物给出的含义，和R01和R02具有对于根据本发明的通式I的化合物的R1和R2给出的含义，另外彼此独立地可以表示保护基团。
其中X表示NR17和R17表示COR12或SO2R12的通式I的螺环环己烷衍生物可以通过在添加碱，例如三乙胺的情况下与酸酐或酰氯反应由其中X表示NH的通式I的螺环环己烷衍生物的反应来获得。该反应优选在中波辐射下进行。
其中X表示SO或SO2的通式I的螺环环己烷衍生物可以通过其中X表示S的通式I的螺环环己烷衍生物与氧化剂例如H2O2的反应来获得。
根据本发明的化合物通过用硅胶作为固定相和乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和甲醇或乙醇的混合物或乙酸乙酯和乙醚的混合物作为流动相的柱色谱法的分离导致了不同极性的非对映体的分离。它们根据在分离过程中的迁移时间被表征为“极性最弱的对映体”(迁移时间最短)和“极性最强的对映体”(迁移时间最长)。
实施例以下实施例用于更详细说明本发明，但不限制一般发明思想。
所制备的化合物的收率未进行标准化(Optimiert)。
所有温度是未校准的。
术语“醚”是指乙醚，“EA”是指乙酸乙酯和“MC”是指二氯甲烷。术语“当量”是指相等物质量，“m.p.”是指熔点或熔融范围，“decomp.”是指分解，“RT”是指室温，“abs.”是指绝对(无水)，“rac.”是指外消旋，“conc.”是指浓的，“min”是指分钟，“h”是指小时，“d”是指天，“vol.％”是指体积百分数，“wt.％”是指重量百分数和“M”是以mol/l计的浓度。
使用出自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱法的固定相。
用HPTLC预涂覆板，出自E.Merck，Darmsstadt的硅胶60F 254进行薄层色谱法分析。
色谱法分析的流动相的混合物比率总是以体积/体积表示。
在下文中使用的化合物要么可以购买到，要么它们的制备可以从现有技术中获知，要么可以以本领域技术人员所明了的方式从现有技术中推断出。尤其，以下参考文献与此相关Jirkovsky等人，J.Heterocycl.Chem.，12，1975，937-940；Campaigne等人，J.Heterocycl.Chem.，2，1965，231-235；Efange等人，J.Med.Chem.，41，1998，4486-4491；Ellingboe等人，J.Med.Chem.，35，1992，1176-1183；Pearson等人，Aust.J.Chem.，44，1991，907-917；Yokohama等人，Chem.Pharm.Bull.，40，1992，2391-2398；Beck等人，J.Chem.Soc.Perkin 1，1992，813-822；Shinada等人，Tetrahedron Lett.，39，1996，7099-7102；Garden等人，Tetrahedron，58，2002，8399-8412；Lednicer等人，J.Med.Chem.，23，1980，424-430。
实施例11，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐，极性较弱的非对映体和实施例21，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐，极性较强的非对映体和实施例31，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐，极性较弱的非对映体方法A在氩气氛围下，在搅拌的同时，在-78℃下，在5分钟的过程中将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1ml，5mmol)加入到4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(1.1g，5.07mmol)和3-(2-三甲基甲硅烷基氧基乙基)-1H-吲哚(1.4g，6.01mmol)在MC(30ml)中的溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。然后经4小时将混合物升高到RT，再在RT下搅拌另外10小时。为了后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(2×30ml)萃取。合并的有机相用1M NaOH(1×30ml)和水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。在已经蒸馏出溶剂之后，获得了黄色固体，用EA洗涤。在剩余的粗产物从甲苯中再结晶出来之后，以0.8g的产量分离出具有279-284℃的m.p.的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的异构体。浓缩剩余的母液和EA洗液。通过利用硅胶柱色谱法提纯(首先用EA/乙醇(体积比8∶2)和然后用EA/乙醇(体积比1∶1))，可以分离出已经离析的极性较弱的化合物(150mg)和其它极性较强的异构体。在从甲苯中再结晶出来之后，以60mg的产量获得了具有230-235℃的m.p.的极性较强的产物。
方法B在氩气氛围下，在搅拌和用冰冷却的同时，将色醇(322mg，2.0mmol)和4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg，2.0mmol)溶解在乙酸(4ml)和85wt％磷酸(1ml)的混合物中。将该混合物在RT下搅拌过夜。所形成的固体用抽吸过滤和用甲醇洗涤。只有具有280-284℃的m.p.的极性较高的两种可能的非对映体作为白色固体以600mg的产量获得。
方法C首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(868mg，4mmol)和色醇(644mg，4mmol)引入到abs.MC(30ml)中。将三乙胺(0.07ml，0.5mmol)加入到溶液中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.9ml，4.7mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。为了后处理，将1M NaOH(50ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(40ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的基本上是固体的残留物中，再加热混合物，搅拌15小时。悬浮固体是极性较弱的非对映体。极性较强的非对映体是在甲醇溶液中。具有278-282℃的m.p.的极性较弱的异构体以1.20g的产量获得。从异丙醇中再结晶出来获得了含有1当量异丙醇的棉毛状晶体。重结晶产物的m.p.是289-293℃。
方法D首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(434mg，2mmol)和色醇(322mg，4mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.4ml，2.07mmol)。将该混合物在RT下搅拌18小时。为了后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(20ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的基本上是固体的残留物中，再加热混合物，搅拌15小时。悬浮固体是极性较弱的非对映体。极性较强的产物是在甲醇溶液中。具有284-286℃的m.p.的极性较弱的非对映体以571mg的产量获得。
方法E在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(651mg，3mmol)和3-(2-三甲基甲硅烷基氧基乙基)-1H-吲哚(699mg，3mmol)溶解在abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲烷磺酸(0.28ml，3.16mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。为了后处理，将1MNaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。在蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物是极性较弱的非对映体(800mg)。
实施例1-极性较弱的非对映体的盐酸盐为了制备盐酸盐，将极性较弱的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚(500mg，1.38mmol)的极性较弱的非对映体溶解在2-丁酮(40ml)中，添加氯三甲基硅烷(250μl，1.98mmol)和将该混合物在RT下搅拌3小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以420mg的产量获得具有278-280℃的m.p.的呈白色固体的极性较弱的非对映体的盐酸盐。
对实施例1进行心血管耐受性的调查。结果发现，与两种在临床上使用的阿片样物质芬太尼和舒芬太尼相比，实施例1具有关于心血管耐受性而言的优点。
实施例2-极性较强的非对映体的盐酸盐将氯三甲基硅烷(25μl，0.198mmol)加入到1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体(50mg，0.138mmol)在2-丁酮(10ml)中的溶液中。在2小时的反应时间之后，可以36mg的产量分离出具有271-272℃的m.p.的极性较强的非对映体的沉淀盐酸盐。
实施例3-极性较弱的非对映体的半柠檬酸盐为了制备半柠檬酸盐，将1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体(1.2g，3.33mmol)溶解在热乙醇(350ml)中，再添加柠檬酸(1.2g，6.25mmol)在乙醇(30ml)中的同样热溶液。在冷却之后，将该混合物在大约10℃下放置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以以1.05g的产量获得具有259-265℃的m.p.的呈白色固体的半柠檬酸盐。
实施例41，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴半柠檬酸盐，极性较弱的非对映体和实施例51，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴柠檬酸盐，极性较强的非对映体方法A首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(326mg，1.5mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙烷硫醇(266mg，1.5mmol)引入到abs.MC(10ml)中。然后添加甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(254μl，1.65mmol)。将该混合物在RT下搅拌4天。为了后处理，用抽吸过滤出已经沉淀的甲磺酸盐，再用MC(3×0.5ml)洗涤。以306mg的产量获得了具有243-245℃的m.p.的呈白色固体的甲磺酸盐。-MC相在碱性条件下后处理(1M NaOH，30ml，强烈搅拌1小时)，分离各相和浓缩MC相。残留物用abs.乙醇(10ml)层覆盖，再将该混合物在回流下搅拌30分钟。在RT下放置几小时之后，用抽吸过滤出沉淀，用乙醇洗涤(4×1ml)和然后干燥。以182mg的产量获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的极性较弱和极性较强的非对映体的混合物。
方法B在氩气氛围下，将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(386.5mg，1.78mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙烷硫醇(315mg，1.78mmol)溶解在冰醋酸(8ml)中。将该混合物冷却到4℃，滴加85wt％磷酸(2ml)。此后，将该混合物在RT下搅拌20小时。为了后处理，将所形成的悬浮液冷却到5℃，添加1M NaOH(60ml)和将该混合物在RT下搅拌1小时。在添加MC(50ml)之后，将该混合物在RT下搅拌2小时。分离透明相。水相用MC(3×10ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸馏出MC。这样以603mg的产量获得了具有236-238℃的m.p.的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的两种非对映体之一。
实施例4-极性较弱的非对映体的半柠檬酸盐将通过方法A获得的非对映体混合物(172mg，0.457mmol)溶解在热乙醇(130ml)中，添加柠檬酸(88.6mg，0.461mmol)和将该混合物在65℃下搅拌10分钟。在冷却到RT之后，将该混合物搅拌20小时。用抽吸过滤出所形成的固体，用冷乙醇洗涤(2×0.5ml)和然后干燥。获得了85mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的极性较弱的非对映体的半柠檬酸盐(m.p.241-243℃)。
实施例5-极性较强的非对映体的柠檬酸盐将根据实施例4获得的乙醇母液浓缩(reduziert)为25ml的溶液，添加20ml Et2O和将该混合物在RT下搅拌1小时。用抽吸过滤出沉淀物，用Et2O(3×2ml)洗涤和干燥(62mg，m.p.165-169℃，非对映体混合物)。再次通过添加另外50ml乙醚由该母液获得了白色固体。它也用抽吸过滤，用Et2O(3×2ml)洗涤和干燥。获得了32mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的极性较强的非对映体的柠檬酸盐(m.p.155-160℃)。
实施例61，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴L-酒石酸盐方法A首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(217mg，1mmol)和2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙醇(178mg，1mmol)引入到abs.MC(10ml)中。然后添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(245μl，1.1mmol)。将该混合物在RT下搅拌24小时。在此之后，反应混合物是浅褐色和透明的。为了后处理，添加10g冰，用1M NaOH将水相调节至pH11。分离各相。水相用MC(3×10ml)萃取。有机相合并，用水洗涤(2×3ml)，干燥和浓缩。通过在沸点下与乙醇(15ml)搅拌来萃取，以322mg的产量由残留物获得了具有219-222℃的m.p.的作为非对映体纯白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴。
方法B首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(231.4mg，1.06mmol)和2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙醇(190mg，1.06mmol)引入到abs.MC(10ml)中。然后添加甲磺酸(130μl，2mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。在该时间之后，反应混合物是浅褐色和透明的。为了后处理，添加20ml 1M NaOH，并将混合物在RT下搅拌30分钟。分离各相。水相(pH11)用MC(3×10ml)萃取。有机相合并，用水洗涤(4×10ml)，干燥和浓缩。通过在沸点下与乙醇(10ml)搅拌来萃取，以340mg的产量由残留物获得了具有218-222℃的m.p.的作为非对映体纯白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴。获得了与方法A相同的非对映体。
实施例6-L-酒石酸盐将1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴(110mg，0.29mmol)溶解在热乙醇(50ml)中，再添加L-酒石酸(3.2ml，0.32mmol)在乙醇中的0.1M溶液。在冷却到RT之后，将该混合物搅拌24小时。在24小时之后，将溶剂浓缩至大约10ml的残留体积。在RT下用抽吸过滤出现已沉淀的固体，用乙醇(3×1ml)洗涤和干燥。这样以130mg的产量获得了具有220-224℃的m.p.的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴的L-酒石酸盐。
实施例71，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴三氟甲磺酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-(4-氟苯基)环己酮(470.6mg，2mmol)和2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙醇(356.5mg，2mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.425ml，2.2mmol)。将该混合物在RT下搅拌64小时。为了后处理，用抽吸过滤出已沉淀的固体，用MC(3×1ml)洗涤和干燥。以383mg的产量获得了具有212-215℃的m.p.的作为非对映体纯白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴的三氟甲磺酸盐。
实施例81，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氧杂芴半柠檬酸盐首先在氩气氛围下，将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(868mg，4mmol)和2-(苯并呋喃-3-基)乙醇(648mg，4mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.8ml，4.14mmol)。将该混合物在RT下搅拌2小时。为了后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(3×20ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在已经蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物中，加热该混合物，再搅拌15小时。用抽吸过滤出不溶于甲醇的部分。这样以650mg的产量获得了具有206-208℃的m.p.的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氧杂芴的两种可能非对映体之一。为了制备半柠檬酸盐，将所得粗产物(600mg，1.66mmol)溶解在热乙醇(100ml)中，添加柠檬酸(600mg，3.12mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，固体沉淀出来，在静置2小时后，通过抽吸过滤。这样以626mg的产量获得了呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氧杂芴的半柠檬酸盐(m.p.201-202℃)。
实施例91，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐，极性较弱的非对映体将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(1.09g，5mmol)和色胺(800mg，5mmol)溶解在排除了氧的干燥1，2-二氯乙烷(50ml)中。在搅拌的同时，将三氟乙酸(770μl，10mmol)和硫酸钠(2g)加入到该混合物中。在15小时的反应时间之后，再次将三氟乙酸(3ml)加入到反应混合物中，将混合物在RT下搅拌另外16小时。为了后处理，蒸馏出溶剂和将水(20ml)加入到该残留物中。该水相用NaOH(5mol/l)调至pH 11和用EA(3×30ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和浓缩。产物是两种非对映异构体1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的混合物，它可以通过硅胶色谱法用甲醇来分离。极性较弱的产物作为白色固体以557mg的产量(31％)获得。为了制备二盐酸盐，将这557mg悬浮在2-丁酮(7ml)中，再添加氯三甲基硅烷(500μl，3.75mmol)。由此形成的固体通过抽吸来过滤并干燥。这样以670mg的产量获得了具有243-247℃的m.p.的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体的二盐酸盐。
实施例101，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐，极性较强的非对映体如对于实施例9所述，还获得了449mg的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较强的非对映体。为了制备二盐酸盐，将这449mg悬浮在2-丁酮(7ml)中，再添加氯三甲基硅烷(417μl，3.13mmol)。由此形成的固体用抽吸过滤并干燥。这样以540mg的产量获得了具有244-246℃的m.p.的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较强的非对映体的二盐酸盐。
实施例112-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴盐酸盐，极性较弱的非对映体方法A将1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体(375mg，1.04mmol)溶解在吡啶(10ml)中。此后，滴加乙酸酐(985μl，10.43mmol)和将混合物在RT下搅拌2天。为了后处理，蒸馏出吡啶，将水(10ml)加入到残留物中。用5MNaOH将混合物调至pH 11和用EA(3×15ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法用甲醇来提纯。这样以356mg的产量获得了呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体的乙酰胺。为了制备盐酸盐，将这356mg悬浮在2-丁酮(5ml)中，再添加氯三甲基硅烷(178μl，1.34mmol)。由此形成的固体用抽吸过滤，再干燥。这样以388mg的产量获得了具有220-223℃的m.p.的呈白色固体的2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体的盐酸盐。
方法B先后将三乙胺(0.31ml；2.23mmol)和乙酸酐(0.21ml；2.23mmol)加入到1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体(80mg；0.22mmol)在15ml乙腈中的悬浮液中。反应混合物然后在封闭容器内在微波炉(购自德国MLS GmbH，Leutkirch im Allgu的MLS-Ethos)中在130℃和1，000瓦下加热10分钟。然后添加5M氢氧化钾水溶液(6ml)和水(4ml)，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。在分离出有机相和用硫酸钠干燥以及在真空中脱除溶剂之后，通过硅胶柱色谱法用EA和甲醇进行进一步提纯。获得了49mg的乙酰化碱。可以如在方法A下所述那样进行盐酸盐的沉淀。
实施例122-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴盐酸盐，极性较强的非对映体将1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较强的非对映体(375mg，1.04mmol)溶解在吡啶(10ml)中。此后，滴加乙酸酐(985μl，10.43mmol)和将混合物在RT下搅拌2天。为了后处理，蒸馏出吡啶，将水H2O(10ml)加入到残留物中。用5M NaOH将混合物调至pH 11和用EA(3×15ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。产物通过硅胶柱色谱法用甲醇来提纯。这样以339mg的产量获得了呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较强的非对映体的乙酰胺。为了制备盐酸盐，将这339mg悬浮在2-丁酮(5ml)中，再添加氯三甲基硅烷(168μl，1.27mmol)。由此形成的固体用抽吸过滤，再干燥。这样以370mg的产量获得了具有186-188℃的m.p.的呈白色固体的2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较强的非对映体的盐酸盐。
实施例131，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲氧基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(550mg，2.5mmol)和5-甲氧基-3-(2-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-1H-吲哚(789mg，3mmol)引入到abs.MC(30ml)中。用冰/氯化钠混合物将该溶液冷却到大约0℃，在搅拌的同时，在5分钟的过程中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.5ml，2.5mmol)。该混合物在冰浴中冷却另外3小时，在大约1小时的过程中升至RT，然后在RT下搅拌另外10小时。为了后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(2×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(70ml)加入到在馏出溶剂之后获得的基本上是固体残留物中，将混合物搅拌2小时和过滤所得悬浮液。获得了478mg的具有244-246℃的m.p.的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲氧基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能非对映体之一。将430mg的该产物溶解在2-丁酮(25ml)中，添加氯三甲基硅烷(250μl，1.98mmol)，将该混合物在RT下搅拌30分钟。用抽吸过滤出所形成的固体。这样以396mg的产量获得了具有279-280℃的m.p.的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲氧基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的盐酸盐。
实施例141，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐，极性较弱的非对映体首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(434mg，2mmol)和3-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙基)-1H-吲哚(592mg，2.4mmol)引入到abs.MC(15ml)中。用冰/氯化钠混合物将该溶液冷却到大约0℃，在搅拌的同时，在5分钟的过程中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.39ml，2mmol)。该混合物在冰浴中冷却另外4小时，在加热到RT之后，将它搅拌另外20小时。为了后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(2×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(70ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的基本上是固体残留物中，再将混合物搅拌2小时。形成了悬浮液，通过过滤由此以127mg的产量获得了具有306-312℃的m.p.的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体，它在甲醇中难溶解。将94mg的该产物溶解在热乙醇(50ml)中，添加柠檬酸(48mg，0.25mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。在冷却之后，将该混合物放置3天。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以67mg的产量获得呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体的半柠檬酸盐(从280℃开始分解)。
实施例151，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，极性较强的非对映体将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(149mg，0.69mmol)和1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-醇(120mg，0.69mmol)溶解在浓乙酸(4ml)中。将磷酸(1ml，85wt％)缓慢滴加到该混合物中。在5分钟的反应时间之后，形成了红色溶液，由此白色固体沉淀出来。将该混合物在RT下搅拌16小时。关于后处理，将该混合物用水(20ml)稀释，用5M NaOH调至pH11和用MC(3×20ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥，再蒸发。残留物主要由极性较强的非对映体组成，它可以作为白色固体以260mg的产量获得。为了制备柠檬酸盐，将这260mg(0.69mmol)悬浮在热乙醇(20ml)中，再添加柠檬酸(133mg，0.69mmol)在乙醇(5ml)中的相同热溶液。该物质因此完全溶解和不再沉淀出来，即使在冷却到大约5℃时。用旋转蒸发仪除去乙醇，这样可以392mg的产量获得呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体的柠檬酸盐(m.p.160-165℃)。
实施例166-溴-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(651mg，3mmol)和5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙基)-1H-吲哚(975mg，3mmol)引入到abs.MC(15ml)中。用冰/氯化钠混合物将该溶液冷却到大约0℃，在搅拌的同时，在5分钟的过程中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。该混合物在冰浴中冷却另外2小时，在加热到RT之后，将它搅拌另外20小时。关于后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(2×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(70ml)加入到在馏出溶剂之后获得的基本上固体残留物中，再将混合物搅拌1小时。未溶解的材料用抽吸过滤。它证明是6-溴-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能外消旋非对映体之一，以这种方式它以260mg的产量(19％)作为纯形式的具有287-293℃的m.p.的白色固体获得。将250mg的该产物溶解在热乙醇(120ml)中，再添加柠檬酸(120mg，0.62mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。冷却该混合物，在大约10℃下放置20小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以188mg的产量获得呈白色固体的6-溴-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(m.p.从230℃开始晶体转化，从290℃开始升华)。
实施例171，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，极性较弱的非对映体首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(651mg，3mmol)和5-硝基-3-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙基)-1H-吲哚(876mg，3mmol)引入到abs.MC(20ml)中。用冰/氯化钠混合物将该溶液冷却到大约0℃，在搅拌的同时，在5分钟的过程中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。该混合物在冰浴中冷却另外2小时。在加热到RT之后，将它搅拌另外70小时。关于后处理，将1M NaOH(50ml)和MC(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×40ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在馏出溶剂之后获得的玻璃状残留物中，再将混合物搅拌1小时。在甲醇中不溶的固体证明是非对映体混合物。可以通过硅胶柱色谱法分离来分离该两种外消旋非对映体(流动相EA)。该极性较弱的产物以154mg的产量(19％)作为纯形式的具有252-265℃的m.p.的白色固体获得。将134mg的该产物溶解在热乙醇(150ml)中，再添加柠檬酸(110mg，0.57mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。冷却该混合物，在大约10℃下放置20小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以117mg的产量获得具有258-262℃的m.p.的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体的柠檬酸盐。
实施例181，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，极性较强的非对映体如对于实施例17所述，还获得了120mg的具有230-240℃的m.p.的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体。将这120mg溶解在热乙醇(120ml)中，再添加柠檬酸(100mg，0.52mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。冷却该溶液，在真空中浓缩至干燥。将所得残留物溶解在水(10ml)中，柠檬酸盐作为结晶固体获得。在过滤和干燥之后，以76mg的产量获得了具有190-192℃的m.p.的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体的柠檬酸盐。
实施例196-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，极性较弱的非对映体首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(600mg，2.76mmol)和5-氯-3-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙基)-1H-吲哚(846mg，3mmol)引入到abs.MC(30ml)中。用冰/氯化钠混合物将该溶液冷却到大约0℃，在搅拌的同时，在5分钟的过程中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。该混合物在冰浴中冷却另外2小时。在加热到RT之后，将它搅拌另外18小时。关于后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水溶液用MC(2×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(50ml)加入到在馏出溶剂之后获得的油状残留物中，再将混合物搅拌1小时。形成了悬浮液。分离不溶于甲醇的固体，通过用硅胶柱色谱法(流动相EA)分离，可以以60mg的产量获得呈白色固体的6-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体(m.p.180℃)。将55mg的该产物溶解在热乙醇(40ml)中，再添加柠檬酸(50mg，0.26mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。冷却该溶液，在真空中浓缩至干燥。将所得残留物溶解在水(10ml)中，获得了作为结晶固体的6-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体的柠檬酸盐。在过滤和干燥之后，获得了具有185-195℃的m.p.的36mg产物。
实施例206-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，极性较强的非对映体将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(217mg，1mmol)和1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-2-醇(209mg，1mmol)溶解在浓乙酸(4ml)中。将磷酸(1ml，85wt％)缓慢滴加到该混合物中。在60分钟的反应时间之后，形成了红色溶液。将它在RT下搅拌20小时。关于后处理，混合物用水(20ml)稀释，用5M NaOH调至pH11和用MC萃取(3×20ml)。有机相用硫酸钠干燥，再蒸发。产物几乎仅仅由6-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体组成(390g的黄色固体)。将这390mg悬浮在热乙醇(20ml)中，再添加柠檬酸(385mg，2mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃时，6-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体的柠檬酸盐沉淀出来。用抽吸过滤它，再干燥(768mg的黄色固体，m.p.155-160℃)。
实施例213，9-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(434mg，2mmol)和1-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙基)-1H-吲哚(622mg，2mmol)引入到abs.MC(20ml)中，在搅拌的同时添加三氟甲磺酸(0.18ml，2mmol)，再将该混合物搅拌20小时。关于后处理，将1MNaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水溶液用MC(2×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(50ml)加入到在馏出溶剂之后获得的残留物中，再将混合物搅拌1小时。分离不溶于甲醇的固体并干燥。这样获得了3，9-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能的非对映体之一(560mg，m.p.210-212℃)。将388mg的该产物溶解在热乙醇(50ml)中，再添加柠檬酸(384mg，2mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。冷却该溶液，在真空中浓缩至干燥。将所得残留物溶解在水(20ml)中，柠檬酸盐在研磨之后作为结晶固体获得。为了使沉淀完全，将该水溶液静置过夜。在过滤和干燥之后，获得了285mg的3，9-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的柠檬酸盐(m.p.156-158℃)。
实施例221，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-(4-氟苯基)环己酮(705mg，3mmol)和色醇(483mg，3mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。将混合物在RT下搅拌18小时。关于后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(20ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物，搅拌15小时。用抽吸过滤在悬浮液中含有的固体。这样获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能非对映体之一(755mg，m.p.292-302℃)。将这755mg溶解在热乙醇(400ml)中，再添加柠檬酸(600mg，3.12mmol)在乙醇(50ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将混合物静置2小时。用抽吸过滤出所形成的固体。获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(632mg的白色固体，m.p.241-250℃，伴随分解)。
实施例231，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)环己酮(434mg，1.84mmol)和色醇(296mg，1.84mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.38ml，1.97mmol)。将混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离出有机相，剩余的水相用MC(3×100ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(20ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物，搅拌15小时。用抽吸过滤在悬浮液中含有的固体。这样获得了两种可能非对映体之一(482mg，m.p.298-301℃)。将这482mg溶解在热乙醇(400ml)中，再添加柠檬酸(490mg，2.55mmol)在乙醇(50ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将混合物静置2小时。用抽吸过滤出所形成的固体。获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(351mg的白色固体，m.p.286-291℃，从245℃开始晶体转化，在280℃以上升华)。
实施例241，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐，极性较弱的非对映体首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(651mg，3mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇(“5-氟色醇”，537mg，3mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×60ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物和搅拌15小时。用抽吸过滤出在悬浮液中含有的固体并干燥。获得了955mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体(m.p.284-292℃)。将850mg的该产物溶解在热乙醇(900ml)中，再添加柠檬酸(1g，5.2mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。在大约15分钟之后，晶体在沸点沉淀出来。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置2小时。用抽吸过滤出所形成的固体。获得了640mg的作为白色固体的半柠檬酸盐(m.p.258-282℃)。
实施例251，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐，极性较强的非对映体将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(217mg，1mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇(“5-氟色醇”，179mg，1mmol)溶解在浓乙酸(4ml)中。将磷酸(1ml，85wt％)缓慢地滴加到该混合物中。将该混合物在RT下搅拌16小时。关于后处理，混合物用水(20ml)稀释，用5M NaOH调至pH11和用MC萃取(3×20ml)。合并的有机相用硫酸钠干燥，再蒸发。将残留物(364mg的白色固体)悬浮在热乙醇(20ml)中，再添加柠檬酸(185mg，0.96mmol)在乙醇(5ml)中的相同热溶液。该残留物从而完全溶解和不再沉淀出来，即使在冷却到大约5℃时。用旋转蒸发仪除去乙醇，这样以548mg的产量获得了呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体的半柠檬酸盐(m.p.148-155℃)。
实施例261，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(325mg，1.5mmol)和2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙醇(“5-甲基色醇”，262mg，1.5mmol)引入到abs.MC(10ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.3ml，1.55mmol)。该混合物在RT下搅拌24小时。关于后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×20ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物和搅拌15小时。用抽吸过滤出悬浮固体。获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能非对映体之一(430mg，m.p.259-270℃)。将350mg的该产物溶解在热乙醇(300ml)中，再添加柠檬酸(300mg，1.56mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。在大约15分钟之后，晶体在沸点沉淀出来。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置2小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以380mg的产量获得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(白色固体，m.p.243-265℃)。
实施例271，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(325mg，1.5mmol)和2-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-乙醇(355mg，1.5mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸(0.14ml，1.58mmol)。该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×60ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物和搅拌15小时。用抽吸过滤出悬浮固体。获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能非对映体之一(385mg，m.p.256-261℃)。将672mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的该非对映体溶解在热乙醇(500ml)中，再添加柠檬酸(500mg，2.6mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。然后将该溶液浓缩至大约100ml。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置48小时。用抽吸过滤出所形成的固体，再干燥。获得了570mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的柠檬酸盐(白色固体，m.p.255-260℃，从205℃开始晶体转化)。
实施例281，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚 半柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-甲基氨基-4-苯基环己酮(609mg，3mmol)和色醇(483mg，3mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸(0.28ml，3.16mmol)。该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物和搅拌15小时。用抽吸过滤出在悬浮液中含有的固体。这样以630mg的产量获得了1，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能非对映体之一(m.p.260-262℃)。将600mg的该产物溶解在热乙醇(150ml)中，再添加柠檬酸(600mg，3.12mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置12小时。用抽吸过滤出所形成的固体。获得了663mg的1，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(白色固体，m.p.252-254℃)。
实施例29、1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(1.2g，5.53mmol)和5-甲基色胺(963mg，5.53mmol)溶解在排除了氧的干燥甲醇(40ml)中。将硫酸钠(2g)加入到该混合物中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇和将残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(40ml)中。将三氟乙酸(4ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌18小时。关于后处理，将该混合物用水(30ml)稀释，用NaOH(5mol/l)调至pH11和用1，2-二氯乙烷(3×30ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和浓缩。褐色固体残留物从甲醇中再结晶出来。获得了236mg的白色固体。将100mg的该产物溶解在热乙醇(10ml)中，再添加柠檬酸(62mg，0.32mmol)在乙醇(1ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以150mg的产量获得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的非对映体的柠檬酸盐(作为白色固体，m.p.205-206℃)。
实施例30、2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴 柠檬酸盐将120mg(0.32mmol)的根据实施例29制备的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴溶解在吡啶(10ml)中。此后，滴加醋酸酐(305μl，3.2mmol)，并将该混合物在RT下搅拌3天。关于后处理，浓缩吡啶，再用水(10ml)稀释混合物，用5MNaOH调至pH11和用EA(3×10ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发，所得残留物通过硅胶柱色谱法用甲醇提纯。获得了120mg的白色泡沫，溶解在热乙醇(10ml)中，再添加柠檬酸(67mg，0.35mmol)在乙醇(1ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以175mg的产量获得2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的柠檬酸盐(白色固体，m.p.162-167℃)。
实施例31、1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐，极性较强的非对映体将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(544mg，2.5mmol)和6-氟色胺(445mg，2.5mmol)溶解在干燥甲醇(20ml)中。将硫酸钠(1g)加入到该混合物中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇和将残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中。将三氟乙酸(2ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌18小时。关于后处理，将该混合物用水(20ml)稀释，用NaOH(5mol/l)调至pH11和用1，2-二氯乙烷(3×20ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩。白色固体残留物从甲醇中再结晶出来，由母液获得极性较强的非对映体(300mg的白色固体)。将这300mg的产物溶解在热乙醇(20ml)中，再添加柠檬酸(193mg，1mmol)在乙醇(2ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体，并干燥。这样可以430mg的产量获得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的柠檬酸盐(白色固体，m.p.224-226℃)。
实施例32、2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐，极性较弱的非对映体将根据实施例31通过从甲醇中再结晶获得的残留物再次从EA中再结晶出来。获得了330mg的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体。将150mg的该产物溶解在吡啶(10ml)中。此后，滴加乙酸酐(380μl，4mmol)，并将该混合物在RT下搅拌3天。关于后处理，浓缩该混合物，用水(10ml)稀释，用5M NaOH调至pH11和用EA(3×10ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱法用甲醇提纯。将154mg所得2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴溶解在热乙醇(10ml)中，再添加柠檬酸(87mg，0.45mmol)在乙醇(1ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以230mg的产量获得2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较弱的非对映体的柠檬酸盐(白色固体，m.p.135-140℃)。
实施例33、1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg，2mmol)和外消旋2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基胺(“DL-α-甲基色胺”，348mg，2mmol)溶解在干燥甲醇(20ml)中。将硫酸钠(1g)加入到该混合物中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇和将残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中。将三氟乙酸(2ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌16小时。关于后处理，将该混合物用水(20ml)稀释，用NaOH(5mol/l)调至pH11和用1，2-二氯乙烷(3×20ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和浓缩。残留物是两种非对映异构1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的污染混合物，它可以通过从甲醇中再结晶出来来提纯但不能被分离(660mg的白色固体)。将200mg的该产物溶解在热乙醇(15ml)中，再添加柠檬酸(124mg，0.64mmol)在乙醇(2ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物静置3小时。用抽吸过滤出所形成的固体并干燥。这样可以140mg的产量获得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的柠檬酸盐(作为白色固体，m.p.209-212℃)。在该柠檬酸盐沉淀中仅获得了两种非对映体的一种。
实施例341，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(1.01g，4.64mmol)和5-氟色胺(827mg，4.64mmol)溶解在干燥甲醇(40ml)中。将硫酸钠(2g)加入到该混合物中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇和将残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(40ml)中。将三氟乙酸(4ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌16小时。关于后处理，将该混合物用水(40ml)稀释，用NaOH(5mol/l)调至pH11和用1，2-二氯乙烷(3×25ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩。所得褐色固体残留物从甲醇中再结晶出来，将所得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的极性较强和极性较弱的非对映体的混合物(110mg的白色固体)溶解在2-丁酮(3ml)中，再添加氯三甲基硅烷(97μl，0.73mmol)。用抽吸过滤出由此形成的固体，并干燥。所得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴的二盐酸盐(131mg的白色固体，m.p.228-232℃)是两种非对映体的60∶40混合物。
实施例351，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚 半柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(651mg，3mmol)和1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-2-醇(579mg，3mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(25ml)加入到在馏出溶剂之后获得的固体残留物中，加热该混合物和搅拌15小时。用抽吸过滤出不溶于甲醇的固体。这样以856mg的产量获得1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种非对映体之一(m.p.232-236℃)。将800mg的该产物溶解在热乙醇(200ml)中，再添加柠檬酸(600mg，3.12mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，没有发现晶体形成。将该溶液在真空中浓缩。将水(30ml)加入到残留物中。在研碎之后，沉淀物沉淀出来，在完全结晶后，用抽吸过滤(1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐，807mg的白色固体，m.p.180-182℃)。
实施例363，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b ]吲哚半柠檬酸盐，极性较弱的非对映体首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(651mg，3mmol)和1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙-2-醇(567mg，3mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后非常快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.6ml，3.1mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤和用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在馏出溶剂之后获得的固体残留物中，加热该混合物和搅拌15小时。通过过滤出不溶于甲醇的固体获得了3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的两种可能的外消旋非对映体的极性较弱的那种(840mg，m.p.292-296℃)。将600mg的该产物溶解在热乙醇(300ml)中，再添加柠檬酸(400mg，2.08mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。固体已经开始在沸点加热下沉淀出来。为了使结晶完全，将该溶液在大约5℃下放置15小时。然后分离出沉淀和干燥。这样可以630mg的产量获得3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较弱的非对映体的半柠檬酸盐(白色固体，m.p.258-276℃)。
实施例373，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，极性较强的非对映体将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(217mg，1mmol)和1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙-2-醇(189mg，1mmol)溶解在浓乙酸(4ml)中。将磷酸(1ml，85wt％)缓慢滴加到该混合物中。在60分钟的反应时间之后，形成了红色溶液。将它在RT下搅拌20小时。关于后处理，该混合物用水(20ml)稀释，用5M NaOH调至pH 11和用MC(3×20ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发到干燥。将残留物(370mg的白色固体)悬浮在热乙醇(20ml)中，再添加柠檬酸(385mg，2mmol)在乙醇(10ml)中的相同热溶液。该残留物从而完全溶解，但在冷却到大约5℃时再次沉淀出来。用抽吸过滤出3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的极性较强的非对映体的柠檬酸盐并干燥(690mg的白色固体，m.p.162-168℃)。
实施例381，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg，2mmol)和2-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-乙醇(503mg，2mmol)溶解在浓乙酸(8ml)中。将磷酸(2ml，85wt％)缓慢滴加到该混合物中。在30分钟的反应时间之后，形成了红色溶液。将它在RT下搅拌20小时。关于后处理，该混合物用水(40ml)稀释，用5M NaOH调至pH 11和用MC(3×30ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。该残留物仅含有目标产物的两种可能的外消旋非对映体之一，它可以900mg的产量作为白色固体获得。将这900mg悬浮在热乙醇(50ml)中，再添加柠檬酸(770mg ，4mmol)在乙醇(15ml)中的相同热溶液。用抽吸过滤出在冷却到大约5℃时沉淀出来的固体，并干燥。这样可以1.2g的产量获得呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的柠檬酸盐(m.p.253-256℃)。
实施例391，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴甲磺酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-(4-氟苯基)环己酮(353mg，1.5mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙烷硫醇(266mg，1.5mmol)引入到abs.MC(10ml)中。然后添加甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(254μl，1.65mmol)。在将混合物在RT下搅拌20小时之后，没有看见沉淀物。再次将甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(254μl，1.65mmol)加入到反应混合物中。此后，将混合物在RT下搅拌3天。关于后处理，用抽吸过滤出已经沉淀出来的甲磺酸盐，用MC(3×1ml)和乙醚(3×3ml)洗涤。以550mg的产量获得了呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的两种可能的非对映体的甲磺酸盐(m.p.245-250℃)。
实施例401，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴甲磺酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)环己酮(353mg，1.5mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙烷硫醇(266mg，1.5mmol)引入到abs.MC(10ml)中。然后添加甲磺酸(195μl，3mmol)。在将反应混合物在RT下搅拌2小时之后，它是透明溶液。在RT下搅拌另外16小时之后，很多的白色沉淀物沉淀出来。该悬浮液用MC(5ml)稀释。用抽吸过滤出沉淀，用MC(3×1ml)洗涤和干燥。获得了呈奶油色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的两种可能的非对映体之一的甲磺酸盐(695mg，m.p.258-260℃)。
实施例411，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-9-氧杂-2-硫杂芴柠檬酸盐首先在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(2.06g，9.5mmol)和2-(苯并呋喃-3-基)乙烷硫醇(1.70g，粗产物，根据NMR含有大约80％的所需硫醇)引入到abs.MC(25ml)中。然后添加甲磺酸(680μl，10.45mmol)。将该混合物在RT下搅拌4天。关于后处理，将水(15ml)加入到该混合物中。分离水相，用MC(3×20ml)萃取。合并的有机相用2M硫酸洗涤和浓缩。发粘的黄色残留物用乙醚(3×10ml)洗涤，然后添加2M NaOH(20ml)。所得混合物用乙醚(3×15ml)萃取。醚相用硫酸钠干燥，再浓缩。通过用体积比9∶1的EA/乙醇的硅胶柱色谱法从所得残留物中分离出目标产物的两种可能非对映体之一(112mg的白色固体，m.p.160-165℃)。将这112mg溶解在沸腾乙醇(12ml)中，添加柠檬酸(62mg，0.324mmol)的乙醇溶液(2ml)，再将该混合物搅拌10分钟。在冷却之后，将溶剂浓缩至大约5ml和使之达到大约5℃。分离在大约6小时后沉淀出来的白色沉淀物并干燥。获得了112mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-9-氧杂-2-硫杂芴的柠檬酸盐(白色固体，m.p.207-209℃)。
实施例421，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]呋喃[2，3-c]吡啶 柠檬酸盐将2-(苯并呋喃-3-基)乙胺(0.74g，4.6mmol)和4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(1.01mg，4.6mmol)溶解在甲醇(35ml)中，再将该溶液在RT下搅拌24小时。此后，将混合物蒸发至干燥。将该残留物悬浮在干燥1，2-二氯乙烷(40ml)中，再添加三氟乙酸(4ml)。将混合物在RT下搅拌24小时。关于后处理，用5M NaOH将pH调至11。在后续添加EA(20ml)之后，目标产物的非对映异构体作为白色沉淀物沉淀出来。在15分钟之后，用抽吸过滤出沉淀物并干燥(867mg，m.p.193-196℃)。将400mg的该产物溶解在热乙醇(9ml)中，再添加柠檬酸(212mg，1.1mmol，在3ml乙醇中)的相同热乙醇溶液。白色沉淀物从而立即沉淀出来。为了使沉淀完全，将该混合物在大约5℃下放置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样以400mg的产量获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]呋喃[2，3-c]吡啶的柠檬酸盐(白色固体，m.p.222-224℃)。
实施例436，6-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4，4a，6，7，11c-八氢-5-氧杂-7-氮杂苯并[c]芴 柠檬酸盐在氩气氛围下首先将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(261mg，1.2mmol)和外消旋2-(1H-吲哚-3-基)-环己醇(260mg，1.2mmol)引入到abs.MC(20ml)中。然后快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.25ml，1.3mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将1M NaOH(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物搅拌30分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水洗涤(2×30ml)，用硫酸钠干燥和浓缩至干燥。根据NMR，在添加甲醇(大约25ml)之后由残留物形成的固体由预期的两种非对映异构目标产物组成。为了使沉淀完全，将混合物冷却到大约5℃并保持2小时。然后用抽吸过滤出固体并干燥。这样以277mg的产量获得了具有150-170℃的m.p.的目标产物的非对映异构体混合物。将250mg的该产物溶解在热乙醇(200ml)中，再添加柠檬酸(192mg，1mmol)在乙醇(20ml)中的相同热溶液。即使在将反应混合物冷却到大约5℃之后没有发现晶体形成。因此将该溶液在真空中浓缩至大约30ml和在大约5℃下放置3天。获得了190mg的两种非对映异构6，6-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4，4a，6，7，11c-八氢-5-氧杂-7-氮杂苯并[c]芴的大约60∶40混合物的柠檬酸盐(白色固体，m.p.184-192℃)。
实施例441，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-溴-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐首先将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(326mg，1.5mmol)和5-溴-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙基)-1H-吲哚(468mg，1.5mmol)引入到MC(50ml)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(0.145ml，1.51mmol)。将该混合物在RT下搅拌15小时。关于后处理，将2M NaOH(10ml)加入到反应混合物中和将混合物搅拌30分钟。分离有机相，水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(30ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物和在RT下搅拌15小时。用抽吸过滤出悬浮在甲醇中的固体。这样以583mg的产量获得了目标产物的两种可能非对映异构体之一(m.p.271-281℃)。将550mg的该产物溶解在热乙醇(300ml)中，再添加相同热柠檬酸乙醇溶液(385mg，2mmol，在2ml中)。结晶固体在沸点加热下已经沉淀出来。为了使结晶完全，将该混合物在5℃下放置12小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样以510mg的产量获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-溴-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(白色固体，m.p.262-267℃)。
实施例451，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-6-醇柠檬酸盐首先将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(490mg，2.26mmol)和3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-醇(400mg，2.26mmol)引入到MC(150ml)中。然后快速地添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.45ml，2.3mmol)。将该混合物在RT下搅拌3天。关于后处理，将1M NaOH(30ml)加入到反应混合物中和将混合物搅拌30分钟。过滤混合物，分离有机相和剩余的水相用MC(3×60ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(50ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物中。将所形成的透明溶液浓缩至大约10ml并在5℃下放置2小时。用抽吸过滤出从甲醇中沉淀出来的固体。获得了两种非对映异构目标产物之一(180mg，m.p.252-257℃)。将160mg的该产物溶解在热乙醇(20ml)中，再添加相同热柠檬酸乙醇溶液(150mg，0.78mmol，在10ml中)。结晶固体在沸点加热下已经沉淀出来。为了使结晶完全，将该混合物在5℃下放置20小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样以125mg的产量获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-6-醇的柠檬酸盐(白色固体，m.p.248-254℃)。
实施例46(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-3-甲氧基羰基-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(434.8mg，2mmol)和L-色氨酸甲基酯((2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯，436.5mg，2mmol)溶解在干燥甲醇(20ml)中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇和将黄色油状残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中。将三氟乙酸(2ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌18小时。关于后处理，混合物用水(20ml)稀释和用NaOH(5mol/l)调至pH 11。在添加EA(20ml)之后，白色固体沉淀出来，再用抽吸过滤。固体用水(3×5ml)洗涤并干燥。它是目标产物的非对映异构体的混合物(70％非极性30％极性)，它可以600mg的产量作为白色固体获得。将这600mg溶解在热乙醇(30ml)中，再添加柠檬酸(276mg，1.44mmol)在乙醇(5ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物放置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以875mg的产量作为极性较弱和极性较强的非对映异构体的大约70∶30混合物获得(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-3-甲氧基羰基-1H-2，9-二氮杂芴的柠檬酸盐(白色固体，m.p.193-196℃)。
实施例47(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴-3-甲醇柠檬酸盐将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(434.8mg，2mmol)和L-色醇(L-tryptophanol)((2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇，380.5mg，2mmol)溶解在干燥甲醇(20ml)中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇和将黄色油状残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中。将三氟乙酸(2ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌18小时。关于后处理，混合物用水(20ml)稀释和用NaOH(5mol/l)调至pH 11。在添加EA(20ml)之后，白色固体沉淀出来，再用抽吸过滤。固体用水(3×5ml)洗涤并干燥。它是目标产物的非对映异构体的混合物(30％非极性70％极性)，它可以700mg的产量作为白色固体获得。将这700mg溶解在热乙醇(40ml)中，再添加柠檬酸(346mg，1.8mmol)在乙醇(5ml)中的相同热溶液。在冷却到大约5℃之后，将该混合物放置4小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样可以1.0g的产量作为极性较弱和极性较强的非对映异构体的大约30∶70混合物获得(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴-3-甲醇的柠檬酸盐(白色固体，m.p.265-270℃)。
实施例481，1-(3-二甲基氨基-3-苯乙基-五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴将4-二甲基氨基-4-苯乙基-环己酮(5g，20mmol)和色胺(3.2g，20mmol)溶解在干燥甲醇(200ml)中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇，将黄色的油状残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(200ml)中。将三氟乙酸(20ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌2小时。关于后处理，混合物用水(100ml)稀释，用NaOH(5mol/l)调至pH 11。在添加EA(50ml)之后，白色固体沉淀出来，再用抽吸过滤。固体用水(3×25ml)洗涤并用硫酸钠干燥。它是目标产物的非对映异构体的混合物(10％非极性90％极性)，以4.42g的产量作为白色固体(m.p.225-230℃)获得。
实施例491，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐首先将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(406mg，2mmol)和5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基氧基乙基)-1H-吲哚(503mg，2mmol)引入到MC(50ml)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(0.18ml，2.03mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。关于后处理，将2M NaOH(20ml)加入到反应混合物中和将混合物搅拌20分钟。分离有机相，剩余的水相用MC(3×30ml)萃取。合并的有机相用水(2×30ml)洗涤，再用硫酸钠干燥。将甲醇(25ml)加入到在蒸馏出溶剂之后获得的固体残留物中，再加热混合物和然后在RT下搅拌4小时。用抽吸过滤出悬浮在甲醇中的固体。这样以490mg的产量获得了目标产物的两种可能非对映异构体之一(m.p.248-252℃)。将450mg的该产物溶解在热乙醇(50ml)中，再添加相同热柠檬酸乙醇溶液(384mg，2mmol，在10ml中)。结晶固体在沸点下已经沉淀出来。为了使结晶完全，将该混合物在大约5℃下放置15小时。用抽吸过滤出所形成的固体。这样以550mg的产量获得了1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚的半柠檬酸盐(白色固体，m.p.226-228℃)。
实施例501，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴甲磺酸盐在氩气氛围下，将4-二甲基氨基-4-(4-氟苯基)环己酮(353mg，1.5mmol)和2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙烷硫醇(297mg，在11.5ml的溶液中，1.5mmol)首先引入到无水MC(20ml)中。然后添加甲磺酸(194.5μl，3.0mmol)。将该混合物在RT下搅拌24小时。将另外100μl甲磺酸加入到反应混合物中，将该混合物再次在RT下搅拌20小时。关于后处理，将水(4ml)加入到透明反应混合物中，再将混合物搅拌1小时。沉淀物从而沉淀出来。用抽吸过滤出沉淀物，用水(2×1ml)和乙醚(2×2ml)洗涤和干燥。白色固体是1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴的甲磺酸盐(262mg，m.p.256-258℃)。
实施例511，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴柠檬酸盐首先，在氩气氛围下将4-二甲基氨基-4-苯乙基-环己酮(326mg，1.5mmol)与2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙烷硫醇(297mg，1.5mmol)一起引入到无水二氯甲烷(20ml)中，再添加甲磺酸(195μl，3.0mmol)。将该混合物在RT下搅拌24小时。将另外100μl甲磺酸加入到反应混合物中，将该混合物再次在RT下搅拌20小时。关于后处理，将水(5ml)加入到透明反应混合物中，再将混合物搅拌1小时。然后用1MNaOH调至pH11，再用MC(5ml)稀释。分离各相。水相用MC(3×10ml)萃取。合并萃取物，用饱和NaCl溶液洗涤一次和用硫酸钠干燥。在已经蒸馏出MC之后，残留物是黄色固体。为了提纯，将乙醇(5ml)加入到该物质中和将混合物在回流下煮沸10分钟。在冷却到RT之后，将混合物搅拌24小时。用抽吸过滤出所存在的沉淀物，用冷乙醇(3×2ml)洗涤和干燥。这样获得了具有210-214℃的m.p.的目标产物的两种可能的游离碱之一(335mg，淡棕色，57％)。将120mg的该产物溶解在热乙醇(40ml)中，添加柠檬酸(59.2mg，0.308mmol，溶解在1ml乙醇中)和将该混合物在65℃下搅拌10分钟。在冷却到RT之后，将混合物搅拌20小时。因为没有沉淀物沉淀出来，所以将乙醇浓缩至2ml和缓慢添加乙醚(30ml)。用抽吸过滤出所形成的固体，用乙醚(3×2ml)洗涤和然后干燥。获得了152mg的呈白色固体的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴的柠檬酸盐(m.p.125-128℃)。
实施例521，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-2-氧代-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴柠檬酸盐将1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴(200mg，0.53mmol)悬浮在冰乙酸(3ml)中，在搅拌的同时滴加30％过氧化氢(200μl)，再将该混合物在RT下搅拌2小时。关于后处理，将5ml水加入到反应混合物中，用5M NaOH使该混合物变成碱性。从而形成了悬浮液，即使在添加EA(50ml)之后它也不完全溶解。用抽吸过滤出沉淀物，用水洗涤(2×1ml)，再丢弃。用5M NaOH将含水母液调至pH 11。白色沉淀物从而沉淀出来。用抽吸过滤出固体，用水(1×2ml)和醚(Ether)(3×1ml)洗涤，再干燥。获得了76mg 1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-2-氧代-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴(m.p.188-192℃)。将61mg的该产物溶解在热乙醇(8ml)中，添加柠檬酸(32.8mg，0.17mmol)和将该混合物在65℃下搅拌10分钟。在冷却到RT之后，将该混合物搅拌20小时。因为仅少量的白色沉淀物沉淀出来，所以将乙醇浓缩至2ml，并缓慢添加醚(30ml)。用抽吸过滤出所形成的固体，用醚(3×2ml)洗涤和然后干燥。获得了74mg的1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-2-氧代-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴的柠檬酸盐(白色固体，m.p.162-167℃)。
实施例531，1-(3-二甲基氨基-3-苄基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴在氩气氛围下，将4-苄基-4-二甲基氨基环己酮(3.47g，15mmol)和色胺(2.40g，15mmol)溶解在干燥的甲醇(150ml)中。在24小时的反应时间之后，蒸馏出甲醇，再将残留物悬浮在1，2-二氯乙烷(150ml)中。将三氟乙酸(15ml)加入到反应混合物中，再将混合物在RT下搅拌2小时。关于后处理，将水(100ml)加入混合物中，用NaOH(5mol/l)将混合物调至pH 11。在添加EA(70ml)之后，白色固体在搅拌时沉淀出来，再用玻璃滤器(Fritle)通过抽吸过滤。固体用水(5×20ml)洗涤，再干燥。它是1，1-(3-二甲基氨基-3-苄基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴的非对映异构体混合物(15％非极性85％极性)，它作为具有195-200℃的m.p.的白色固体以3.0g的产量获得。
所用结构单元的制备三甲基甲硅烷基醚-以3-(2-三甲基甲硅烷基氧基乙基)-1H-吲哚为例的一般说明首先将色醇(4.83g，30mmol)引入到干燥的THF(80ml)中，再先后在RT下添加六甲基二硅氮烷(30ml，141mmol)和氯三甲基硅烷(8ml，62.6mmol)。将混合物在RT下搅拌20小时。蒸馏出THF，将饱和碳酸氢钠溶液加入到残留物中，直到获得基础反应为止。该水溶液用醚萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，以6.99g的产量作为结晶固体获得了三甲基甲硅烷基醚(m.p.47-48℃)。
2-(苯并呋喃-3-基)乙烷硫醇在氩气氛围下，将二溴化三苯基膦(phosphane)(5.52g，14.4mmol)悬浮在abs.乙腈(15ml)中，在水浴中使该悬浮液达到19℃，再于15分钟的过程中添加在abs.乙腈(7ml)中的2-(苯并呋喃-3-基)乙醇(2.11g，13.1mmol)。在添加过程中，反应混合物的温度保持在19-21℃。然后将混合物放置12小时，不用进一步冷却。过滤反应混合物，再浓缩所得滤液。将所得残留物溶解在环己烷(20ml)中，再在大约3cm厚的硅胶层(15g)上过滤混合物。硅胶用环己烷洗涤(5×20ml)，并浓缩所得滤液。获得了2.47g的呈黄色油的3-(2-溴乙基)苯并呋喃。将硫代硫酸钠五水合物(5.44g，21.9mmol)溶解在水(22ml)中，在搅拌的同时，在10分钟的过程中添加溶于乙醇(40ml)的3-(2-溴乙基)苯并呋喃(2.90g，12.9mmol)。然后在回流下将反应混合物煮沸4小时。关于后处理，在真空蒸馏出在溶剂混合物中含有的乙醇。含水残留物用乙醚(3×20ml)萃取，有机相用水洗涤(2×20ml)。合并的水相用旋转蒸发仪蒸发。这样获得的黄白色残留物(3.63g)由含有不明残余量的水的硫代硫酸S-[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]酯的钠盐(“本特盐”)组成。至硫醇的后续转化可以不用进一步纯化而直接进行。
在氩气氛围下，将所得3.63g的硫代硫酸S-[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]酯的钠盐悬浮于50wt％磷酸(60ml)中。所得反应混合物然后用乙醚层(75ml)覆盖，在强烈的搅拌下，在回流下加热混合物(7小时)，直到在水相中不再发现固体为止。在冷却之后，分离该两个相，水相用乙醚(4×15ml)萃取。合并的醚相用水洗涤(2×10ml)，再用硫酸钠干燥。根据NMR，在除去乙醚之后获得的残留物(淡黄色油，1.71g)含有大约80％的所需2-(苯并呋喃-3-基)乙烷硫醇，它不用进一步纯化而直接使用。
3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-醇(5-羟基色醇)首先在氩气氛围下将5-羟基吲哚-3-乙酸(1.91g，10mmol)引入到MC(40ml)中，将该混合物冷却到-78℃，再于搅拌的同时在20分钟的过程中添加氢化二异丙基铝(0.2M甲苯溶液，40ml，48mmol)。当添加完还原剂时，让混合物在5小时的过程中达到RT，然后在RT下保持另外1小时。关于后处理，将甲醇(2ml)小心地加入到反应混合物中。先前均匀的固体物质再次在添加过程中变成液体。现在将饱和NaCl溶液(10ml)按份加入到混合物中。将所得混合物静置过夜，然后用硅藻土(Kieselgur)抽吸过滤。滤饼用总共400ml MC洗涤。滤液用硫酸钠干燥并浓缩。获得了730mg 3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-醇(m.p.98-102℃)。
实施例的综述
根据本发明的化合物的活性的研究在以下试验和模型中记录的数据在表1中总结。
ORL1结合的测定通式I的环己烷衍生物在受体结合试验中用3H-伤害感受素(Nociceptin)/孤啡肽(orphanin FQ)与重组CHO-ORL1细胞的膜研究。该试验体系根据由Ardati等人所述的方法进行(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)。3H-伤害感受素/孤啡肽在这些实验中的浓度是0.5nM。结合试验在各种情况下用20μg的膜蛋白/含有50nM hepes，pH 7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA的200μl批料进行。与ORL1受体的结合在各种情况下使用1mg WGA-SPA珠(Amersham-Pharmacia，Freiburg)通过将该批料在RT下培育1小时和随后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)中测量来测定。亲合力在表1中作为在c＝1μM的nM Ki值或％抑制来表示。
μ结合的测定对人μ-阿片受体的受体亲合力在微量滴定板的均匀批料中测定。为此，系列稀释度的所要测试的特定螺环环己烷衍生物在1nmol/l的放射性配体[3H]-纳洛酮(NET 719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA珠(购自德国弗来堡Amersham/Pharmacia的小麦胚芽凝集素SPA珠)的存在下，以250μl的总体积用CHO-K1细胞的受体膜制剂(15-40μg蛋白/250μl培育批料)在室温下培育90分钟，该细胞表达人μ-阿片受体(NEN，Zaventem，Belgium的RB-HOM受体膜制剂)。补加了0.05wt％叠氮化钠和0.06wt％牛血清白蛋白的50mmol/l Tris-HCl用作培育缓冲剂。另外添加25μmol/l纳洛酮用于测定非特异结合。当90分钟的培育时间结束时，微量滴定板在1,000g下离心20分钟，用β-计数器(德国弗来堡的Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallc公司)测定放射性。测定在1μmol/l的试验物质的浓度下放射性配体从其与人μ-阿片受体结合的置换百分率，表示为特异结合的抑制百分率(％抑制)。在某些情况下，根据所要测试的通式I的化合物的不同浓度的置换百分率，计算引起50％放射性配体置换的IC50抑制浓度。通过用Cheng-Prusoff关系式转换，获得试验物质的Ki值。
小鼠的扭体试验的痛觉丧失试验在小鼠的苯醌(Phenylchinon)诱发的扭体中调查痛觉丧失活性(根据I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240改良)。体重25-30g的雄性NMRI小鼠用于此目的。10只动物/物质剂量的组接受0.3ml/小鼠的0.02％苯醌的水溶液(苯基苯醌(Phenylbenzochinon)，Sigma，Deisenhofen；添加了5％乙醇和在45℃的水浴中储存的溶液制剂)，它在试验物质的静脉给药之后10分钟腹膜内给药。将动物单独放置在观察笼中。在给予苯醌之后5-20分钟，利用按钮操纵的计数器计数疼痛诱发的伸缩运动的次数(所谓的扭体反应，即身体的伸直与后肢的伸缩)。仅接受生理盐水溶液的动物还作为对照试验。所有物质以10mg/kg的标准剂量测试。物质诱发的扭体反应的抑制百分率(％抑制)根据下式计算 对于某些物质，具有95％扭体反应置信区间的ED50值利用回归分析(求值程序Martens EDV Service，Eckental)由与平行调查的苯醌对照组相比的扭体反应的剂量依赖的减少来计算。
小鼠尾部轻弹试验的痛觉丧失试验将小鼠各自分别置于试验笼中，尾部的基底接触电灯的聚集热射线(尾部轻弹模型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)。调节灯强度，使得未处理小鼠的从灯的开启到尾部的突然拉开(Wegzucken)的时间(疼痛等待时间)是3-5秒。在给予含有根据本发明的化合物的溶液或特定对比溶液之前，小鼠在5分钟内预试验2次，和这些测量的平均值作为预试验平均值计算。
然后静脉给予根据本发明的通式I的化合物的溶液和对比溶液。疼痛测量在所有情况下在静脉给药之后10、20、40和60分钟进行。痛觉丧失作用根据下列等式作为疼痛等待时间的增加(最大可能抗伤害感受效应的％)来测定[(T1-T0)/(T2-T0)]×100在该等式中，时间T0是在给药之前的等待时间，时间T1是在给予活性化合物结合物之后的等待时间和时间T2是接触的最高持续时间(12秒)。
表1
实施例54根据本发明的螺环环己烷衍生物的非肠道溶液在室温下将38g的根据本发明的螺环环己烷衍生物之一(这里实施例3)溶解在注射用1L水中，然后通过添加注射用无水葡萄糖将该溶液调节至等渗条件。
权利要求
1.通式I的螺环环己烷衍生物 其中R1和R2彼此独立地表示H；CHO；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；或经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；或者基团R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6其中R11表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；在所有情况下单或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；R3表示在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；在所有情况下未取代或单或多取代的芳基；经由C1-3-烷基键接和在所有情况下未取代或单或多取代的芳基或C3-8-环烷基；W表示NR4，O或S和R4表示H；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；在所有情况下取代或未取代的芳基或杂芳基；经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，杂芳基或环烷基；COR12；SO2R12，其中R12表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3-8-环烷基；在所有情况下单或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；OR13；NR14R15；R5表示＝O；H；COOR13，CONR13，OR13；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；R6表示H；F，Cl，NO2，CF3，OR13，SR13，SO2R13，SO2OR13，CN，COOR13，NR14R15；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；或R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2，3，4，5或6，其中各氢原子还可以用F，Cl，Br，I，NO2，CF3，OR13，CN或C1-5-烷基置换；R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H，F，Cl，Br，I，NO2，CF3，OR13，SR13，SO2R13，SO2OR13，SO2NH2，CN，COOR13，NR14R15；未取代或单或多取代的C1-5-烷基，C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；其中R13表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；在所有情况下饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3-烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；R14和R15彼此独立地表示H；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；或在所有情况下饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3-8-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C1-3烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3-8-环烷基或杂芳基；或者R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，其中R16表示H；饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；X表示O，S，SO，SO2或NR17；R17表示H；饱和或不饱和，支化或非支化的C1-5-烷基；COR12或SO2R12，所述衍生物以消旋体；对映体，非对映体，对映体或非对映体的混合物或单一对映体或非对映体；生理可接受的酸或阳离子的碱和/或盐的形式存在。
2.根据权利要求1的螺环环己烷衍生物，特征在于R1和R2彼此独立地表示H，支化或非支化，饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，或CHO，和/或R3表示苯基，苄基或苯乙基，在所有情况下未取代或在环上单或多取代的。
3.根据权利要求1或2的任一项的螺环环己烷衍生物，特征在于R5表示H，支化或非支化、未取代或单或多取代的C1-5-烷基，COOR13，和R6表示H或C1-5-烷基。
4.根据权利要求1-3的任一项的螺环环己烷衍生物，特征在于R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；F，Cl，Br，I，CF3，OH，OCH3，NH2，COOH，COOCH3，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SONH2，吡啶基或苯基。
5.根据权利要求1的螺环环己烷衍生物，特征在于W表示NR4，O或S，和X表示O，S，SO，SO2或NR17，R1和R2彼此独立地表示H；支化或非支化、单或多取代或未取代的C1-4-烷基；或CHOR3表示(CH2)n-芳基，在所有情况下未取代或在芳基上单或多取代，其中n＝0-2，R4表示H；单或多取代或未取代的C1-3-烷基；CO(CH2)mH，其中m＝0-2，和/或R5和R6在所有情况下表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；在所有情况下支化或非支化，饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，OC1-3烷基；F，Cl，Br，I，CF3，OH，SH，SCH3，OCH3，NH2，COOH，COOCH3，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基。
6.根据权利要求1-5的任一项的螺环环己烷衍生物，特征在于R1和R2彼此独立地表示H或CH3，其中R1和R2不同时表示H。
7.根据权利要求1-6的任一项的螺环环己烷衍生物，特征在于R3表示苯基，苄基或苯乙基，在所有情况下未取代或在环上单或多取代，尤其，苯基，苄基，苯乙基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，3-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-3-氯苯基，2-氯-3-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-溴-3-氟苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，4-氯-2-三氟甲基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，2-甲基噻吩基，3-甲基噻吩基，4-甲基噻吩基，5-氟-2-甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲基或4-溴-2-甲基苯基，更尤其优选苯基，苄基，苯乙基，4-氟苯基和3-氟苯基。
8.根据权利要求1的螺环环己烷衍生物，特征在于W表示NR4，和X表示O，NH或NCOR12，R1和R2彼此独立地表示H；支化或非支化、单或多取代或未取代的C1-4-烷基；或CHOR3表示(CH2)n-芳基，在所有情况下未取代或在芳基上单或多取代，其中n＝0-2，R4表示H；单或多取代或未取代的C1-3-烷基；CO(CH2)mH，其中m＝0-2，R5和R6在所有情况下表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；在所有情况下支化或非支化，饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C1-5-烷基，OC1-3-烷基；F，Cl，Br，I，CF3，OH，SH，SCH3，OCH3，NH2，COOH，COOCH3，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基。
9.根据权利要求1的螺环环己烷衍生物，特征在于基团R5表示H，CH3，COOH，COOCH3或CH2OH，基团R6表示H，基团R7、R8、R9和R10表示H，或基团R7、R8、R9和R10之一表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；F，Cl，Br，I，OH，OCH3，COOH，COOCH3，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基，而其它基团表示H，或基团R7、R8、R9和R10的两个彼此独立地表示H；支化或非支化，未取代或单或多取代的C1-5-烷基；和F，Cl，Br，I，OH，OCH3，COOH，COOCH3，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NO2，SO3H，SO2NH2，吡啶基或苯基，而其它基团是H。
10.根据权利要求1-9的任一项的螺环环己烷衍生物，特征在于R1和R2表示CH3和R4表示苯基。
11.根据权利要求1-10的任一项的螺环环己烷衍生物，特征在于W表示NR4，其中R4表示H，CH3，C2H5，乙酰基，苯基，苄基或COR12，和X表示O，NH或NCOR12。
12.根据权利要求1-11的任一项的螺环环己烷衍生物，选自下列组中1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴L-酒石酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-氧杂-9-硫杂芴三氟甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氧杂芴半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴盐酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲氧基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚盐酸盐，1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，6-溴-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐，1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-6-硝基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，6-氯-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，3，9-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐，1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚柠檬酸盐1，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐2-乙酰基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-7-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴二盐酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-3-甲基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐3，6-二甲基-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3-甲基-9-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂芴甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-9-氧杂-2-硫杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]呋喃并[2，3-c]吡啶柠檬酸盐6，6-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，2，3，4，4a，6，7，11c-八氢-5-氧杂-7-氮杂苯并[c]芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-溴-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-6-醇柠檬酸盐(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-3-甲氧基羰基-1H-2，9-二氮杂芴柠檬酸盐(3S)-1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴-3-甲醇柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯乙基-五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二氮杂芴1，1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚半柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴甲磺酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-1，3，4，9-四氢-2-硫杂-9-氮杂-芴2-氧化物柠檬酸盐1，1-(3-二甲基氨基-3-苄基五亚甲基)-3，4-二氢-1H-2，9-二硫杂芴，所述衍生物以消旋体；对映体，非对映体，对映体或非对映体的混合物或单一对映体或非对映体；生理可接受的酸或阳离子的碱和/或盐的形式存在。
13.制备根据权利要求1-12的任一项的螺环环己烷衍生物的方法，特征在于通式A的加合物 其中基团R01和R02具有对于R2给出的含义和另外能够表示保护基团，与通式B的加合物，在适合的溶剂，例如二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈，乙醚或硝基甲烷中反应，同时添加酸或它们的三甲基甲硅烷基酯，例如三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，三氟甲烷磺酸，乙酸，磷酸，甲磺酸或三氟乙酸， 其中基团R1-R10具有在权利要求1中给出的含义。
14.用于制备根据权利要求1的螺环环己烷衍生物的方法，其中X表示NR17和R17表示COR12或SO2R12，特征在于其中X表示NH的螺环环己烷衍生物与酸酐或酰氯优选在中波辐射下反应，同时添加碱例如三乙胺。
15.用于制备根据权利要求1的螺环环己烷衍生物的方法，其中X表示SO或SO2，特征在于其中X表示S的螺环环己烷衍生物借助氧化剂例如H2O2被氧化。
16.包含根据权利要求1-12的任一项的至少一种螺环环己烷衍生物的药剂，其中所述衍生物任选以它的消旋体，纯立体异构体，尤其任何合乎需要混合物比率的对映体和非对映体的形式；以它的酸或它的碱的形式或以它的盐，尤其生理可接受的盐或生理可接受的酸或阳离子的盐的形式；或以它的溶剂化物，尤其水合物的形式存在，并且任选包含适合的添加剂和/或辅助物质和/或任选其它活性化合物。
17.根据权利要求1-12的任一项的螺环环己烷衍生物用于制备治疗疼痛，尤其急性、神经原性或慢性疼痛的药剂的用途，其中所述衍生物任选以它的消旋体，纯立体异构体，尤其任何合乎需要混合物比率的对映体和非对映体的形式；以它的酸或它的碱的形式或以它的盐，尤其生理可接受的盐或生理可接受的酸或阳离子的盐的形式；或以它的溶剂化物，尤其水合物的形式存在。
18.根据权利要求1-12的任一项的螺环环己烷衍生物用于制备治疗焦虑状态，应激和应激相关综合症，抑郁，癫痫症，阿尔茨海默病，老年性痴呆，一般认知功能障碍，学习和记忆损害(作为智能改善药)，戒断综合症，酒精和/或药物和/或药剂滥用和/或依赖性，性机能障碍，心血管疾病，血压过低，高血压，耳鸣，瘙痒，偏头痛，听力损害，肠动力不足，食品摄入损害，厌食，肥胖，运动障碍，腹泻，恶病质，尿失禁的药剂，或者作为肌肉松弛药，抗惊厥药或者麻醉剂，或用于在用阿片类镇痛剂或用麻醉剂治疗时共同给药，用于多尿或抗尿钠排泄，抗焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质分泌和治疗相关神经变性疾病，用于治疗戒断综合症和/或用于降低阿片样物质的成瘾潜力的用途。
全文摘要
本发明涉及螺环环己烷衍生物，它们的生产方法，含有所述化合物的药剂和螺环环己烷衍生物用于生产药剂的用途。
文档编号C07D471/10GK1735619SQ200380108583
公开日2006年2月15日 申请日期2003年11月5日 优先权日2002年11月11日
发明者C·欣策, O·奥伦巴赫, B·宗德尔曼, S·奥伯贝尔施, E·弗里德里希斯, W·恩格尔伯格, B·-Y·克格尔, K·林茨, H·施克, H·宗南沙因, B·亨克尔, V·S·罗斯, M·J·利普金 申请人:格吕伦塔尔有限公司